unicca : nueva superficie de implantes para acelerar la

REVISIÓNBIBLIOGRÁFICA

RESUMEN

La superficie de los implantes dentales esun parámetro fundamental a considerar paramejorar la regeneración ósea basada en im-plantes. Junto con las técnicas quirúrgicas ylos materiales y herramientas empleados,las modificaciones superficiales de los im-plantes han ido evolucionando con el tiempopara permitir acortar los tiempos de trata-miento y abordar reconstrucciones cada vezmás complejas.

La superficie unicCa® resulta de la incorpo-ración a la superficie multirrugosa optima®

de una capa de iones de calcio. Las modifi-caciones realizadas en el desarrollo de estanueva superficie hacen que presente venta-jas como: impedimento del envejecimientodel óxido de titanio, mejora de la uniónhueso-implante y aceleración de la fase dela osteointegración. Para demostrar las pro-piedades de esta nueva superficie se reali-zaron estudios en cóndilo femoral de conejoy en tibia de oveja. En ambos casos se de-mostró un incremento y aceleración de laosteointegración.

El calcio, presente en la superficie unicCa®,asegura la estimulación celular desde losprimeros momentos tras la implantaciónhasta la consolidación de los tejidos y la for-mación de la capa calcificada de osteointe-gración de la que es el constituyente princi-pal. Esto implica una regeneraciónperi-implante más rápida y de mejor calidad.

PALABRAS CLAVE

Calcio; Oseointegración; Estimulación celular.

UnicCa®: new surfaceimplants toaccelerate theosseointegration

ABSTRACT

The surface of the dental implants is afundamental parameter to consider forimproving bone regeneration based onimplants. Together with the surgicaltechniques and materials and tools used,surface modifications of the implants haveevolved over time to allow to shortentreatment times and address increasinglycomplex reconstructions.

The unicCa® surface is the result of theaddition to the optima® surface of a layer ofcalcium ions. The modifications made in thedevelopment of this new surface make thisadvantages such as: impairment of the agingof the titanium oxide, improvement of the unionbone-implant and acceleration of the phase ofthe osseointegration. To demonstrate theproperties of this new area studies wereperformed in rabbit femoral condyle and in tibiaof sheep. In both cases showed an increaseand acceleration of the osseointegration.

The calcium, present on the the unicCa®

surface ensures the cellular stimulation fromthe first moments after implantation until theconsolidation of the tissues and theformation of the osseointegration of calcifiedlayer which is the main constituent. Thisimplies a regeneration peri-implant fasterand of better quality.

KEY WORDS

Calcium; Oseointegration; Cellular stimulation.

UnicCa®: nueva superficie deimplantes para acelerar laoseointegración

Anitua E. UnicCa®: nueva superficie de implantes para acelerar la oseointegración. Cient. Dent. 2018; 15; 1; 53-60

Anitua, EduardoLicenciado en Odontología.Licenciado en Medicina. Doctoren Medicina. Investigadorcientífico, Eduardo AnituaFoundation, Vitoria, España.Director científico de BTI-Biotechnology Institute, Vitoria,España.

Indexada en / Indexed in:- IME- IBECS- LATINDEX- GOOGLE ACADÉMICO

Correspondencia:Dr. Eduardo Anitua.

Eduardo Anitua FoundationC/ Jose Maria Cagigal 19

01007 Vitoria, Españ[email protected]

Tel. 945 160 653.

Fecha de recepción: 18 de enero de 2017. Fecha de aceptación para su publicación: 8 de marzo de 2018.

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COD-701 COEM CIENTÍFICA enero-abril 2018.qxp_Maquetación 1 10/4/18 14:01 Página 53

INTRODUCCIÓN

El éxito de los implantes intraóseos reside en una correctaosteointegración, es decir, en la unión directa, duradera yfuncional del hueso preexistente y neoformado con sus su-perficies. La configuración de estas superficies es, por lotanto, un parámetro fundamental a considerar para mejorarla regeneración ósea basada en implantes. Junto con lastécnicas quirúrgicas y los materiales y herramientas emple-ados, las modificaciones superficiales de los implantes hanido evolucionando con el tiempo para permitir acortar lostiempos de tratamiento y abordar reconstrucciones cada vezmás complejas. Después del salto cualitativo que supusieronlas superficies microrrugosas y nanorugosas con la culmi-nación de la superficie multirrugosa y porosa optima®, elpaso siguiente consiste en la modificación adicional de estassuperficies con elementos con capacidad de inducir activa-mente modificaciones en el microentorno del implante quemodulen y conduzcan favorablemente la regeneración. Paraello, la superficie optima® ha sido modificada químicamentecon calcio, un ión bioinorgánico fundamental en la regene-ración ósea. Esta nueva superficie es la superficie unicCa®,por sus propiedades únicas de unión hueso-implante a travésdel calcio.

De entre los elementos más relevantes en los diferentes ycomplejos procesos de regeneración ósea, el calcio es elúnico que está presente en todas las fases, desde la fasehemostática inicial hasta la biomineralización y el remodeladoóseo1-3.

Durante las fases iniciales, la liberación de iones de calciodesde la superficie del implante induce la adhesión y la acti-vación plaquetaria con la consiguiente liberación de los factoresde crecimiento intragranulares en ellas contenidos4-7. Este pro-ceso permite generar un gradiente químico que provoca laatracción a la superficie del implante de las células mesenqui-males y osteoprogenitoras8-10 y la estimulación de su actividadgeneradora de hueso11-13.

A través de la activación plaquetaria se desencadenan losprocesos que llevan a la conversión, mediada por la trombinaendógena, del fibrinógeno en fibrina. Este proceso es esencial

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Figura 2. a) Humectación de discos sin modificar (izquierda) y b) modificados con calcio (derecha) después de un mes expuestos al aire. Se puede observarque un mismo volumen de sangre o plasma rico en factores de crecimiento (PRGF-Endoret) se distribuye de manera completamente distinta en función de lapresencia o no de calcio. El calcio actúa protegiendo e hidrofilizando completamente la superficie de los implantes, lo que permite una humectacióninstantánea y completa.

Figura 1. Esquema ilustrativo de la modificación iónica de la superficie delimplante con calcio. El calcio es un cation bivalente que actúa como puenteelectrostático para la unión de numerosas biomoléculas con importantesfunciones en la regeneración. Modificado a partir de Ellingsen (1991)17.

para la coagulación. De nuevo, si el proceso se induce desdela superficie del implante, la formación del coágulo lleva a laestabilización de todo el implante y supone un estímulo bio-químico y biomecánico para el reclutamiento de más célulasosteogénicas. Además, la estructura tridimiensional de la fibrinacon agregados plaquetarios es un microentorno osteoinductivo,fundamental para las fases proliferativas posteriores.

Por otro lado, el calcio es un constituyente fundamental enla interfase de los implantes osteointegrados. No solo se en-cuentra en la estructura mineral, sino también incorporado alos grupos aniónicos de las proteínas no colágenas ácidasque constituyen las primeras capas de osteointegración14,15.La razón de este fenómeno parece estar ligada al hecho deque los iones de calcio en las superficies de titanio modificansu carga superficial (de ligeramente negativa a positiva) y,por lo tanto, la composición inicial del proteoma adsorbido16,17

(Figura 1).

Por todo ello, modificar la superficie de los implantes con ionesde calcio permite controlar la composición inicial de su micro-entorno ya que este ión bioinorgánico posee importantes fun-ciones reguladoras cruciales para desencadenar todas las fa-ses regenerativas posteriores6,7. EL objetivo de este trabajoes mostrar como las modificaciones realizadas en la superficieUnicCa® afectan a la integración del implante.

A B


CARACTERÍSTICAS DE LA SUPERFICIEUNICCA® DATOS EXPERIMENTALES

La superficie unicCa® resulta de la incorporación a la superficiemultirrugosa optima® de una capa de iones de calcio. Estamodificación química, higroscópica y polar le da al implantesu aspecto húmedo único y característico pero, lo más impor-tante, convierte la superficie en superhidrofílica. Esto implicael contacto completo de la sangre y el plasma con todos lospuntos de la superficie, incrementando al máximo la superficieactiva para la regeneración (Figura 2). Ya desde el posiciona-miento del implante en el lugar de implantación, la superficiese recubre automáticamente por capilaridad.

1. UnicCa® impide el envejecimiento del óxido de titanio

Además, la modificación con iones de calcio justo despuésdel acondicionamiento y fotoactivación del óxido de titanio ensala blanca, permite proteger la superficie en las condicionesmás favorables para la osteointegración. La fotoactivación deltitanio permite obtener mejores resultados de osteintegra-ción18,19 y tiene conocidos efectos antibacterianos (Figura 3)20,21.

Debido a que la fotoactivación del titanio tiene una duración li-mitada en el tiempo, se han desarrollado técnicas para suaplicación en clínica, justo antes de la implantación. Esta téc-nica implica la adquisición de un equipo de ultravioleta y eltratamiento en la misma clínica de cada uno de los implantesa utilizar. Sin embargo, la superficie unicCa® ya incorpora losbeneficios de la fotoactivación sin necesidad de realizar ningúnpaso adicional en la clínica ni comprar equipos específicos.Esto se debe a que modificación iónica con calcio protegecontinuamente la superficie nativa del implante.

2. Interacción del calcio de unicCa® con los tejidos

Mediante la medida de la cinética de liberación del calciodesde las superficies unicCa®, se ha podido determinar quelos iones se liberan al microentorno del implante en dos fases7

Fase 1: Liberación instantánea. La liberación de calcio quese produce desde la superficie en el instante mismo de la co-locación del implante desencadena los procesos de adhesióny activación plaquetaria y la formación del coágulo en directaaposición sobre la superficie del implante (Figura 4).

De esta manera, la formación en unos pocos minutos de lamatriz provisional sobre el implante permite su estabilizacióny condiciona favorablemente las etapas posteriores de la re-generación. Esto se traduce en una osteointegración más tem-prana y de mejor calidad.

Fase 2: Liberación sostenida. La liberación progresiva decalcio se produce durante más de 81 días postimplanta-ción7 y permite el mantenimiento de un gradiente de con-centración que estimula la continuidad del proceso conlas siguientes fases de adhesión celular y mineralizaciónde la matriz extracelular (Figuras 5 y 6).

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Figura 3. Análisis composicional de las superficies mediante ToF·SIMS. Los iones positivos relativos a la presencia de calcio (a) y a la presencia de hidrocarburosprovenientes de la atmósfera ambiente (b) están agrupados y expresados como % del total de iones detectados. (a) Los iones de calcio están naturalmente ausentes en lasuperficie control, mientras que son claramente abundantes en la superficie unicCa®. (b) Mientras en el control, expuesto a la atmósfera ambiente, el óxido de titanioreacciona con los hidrocarburos ambientales y queda cubierto en más de un 30%, la superficie unicCa® reduce ese porcentaje al 12%. Incluso después de lavar la superficieunicCa® y exponerla al aire, la cantidad de carbono adsorbido no sobrepasa el 16%, es decir menos de la mitad que en la superficie control. (Tejero y cols., 20136).

A B

Figura 4. Imagen de microscopía electrónica por electrones secundarios dela espira de un implante unicCa después de entrar en contacto con PRGF-Endoret. Se puede observar la formación de la red de fibrina que cubreparte de la espira con numerosos agregados plaquetarios en su interior.


La presencia de niveles elevados de calcio en las superficiesunicCa® induce condiciones de supersaturación y, con ello, lanucleación más temprana de la fase cristalina ósea, la hidro-xiapatita. La modificación iónica con calcio supone que, enensayos de biomineralización bajo estimulación electroquí-mica22-25, la superficie unicCa® produce una mayor densidadde mineralización (Figura 7).

3. Interacción del calcio de unicCa® con los tejidos

La función principal de los implantes intraóseos es la de inte-grarse en el hueso de manera que puedan soportar la prótesisy sus cargas funcionales asociadas. Esta función deja de cum-plirse cuando, por múltiples factores, se produce la contami-nación bacteriana progresiva de la superficie del implante queacaba con parte del hueso que lo sustentaba. Este fenómeno,conocido como peri-implantitis, es de una relevancia funda-

mental, ya que incide directamente en la calidad de la implan-tación en el medio y largo plazo. Hay múltiples factores queinfluyen en los procesos de mucositis y peri-implantitis y tam-bién métodos para evitarlos y, llegado el caso, tratarlos. Unaguía completa sobre este fenómeno se puede consultar26.

Las superficies de implantes deben por tanto equilibrar por unlado el mantenimiento de los tejidos blandos con una baja onula afinidad para la adhesión bacteriana. Este equilibrio esdifícil de conseguir ya que, generalmente, la adhesión no es se-lectiva. Sin embargo, se puede modular la topografía de las zo-nas más expuestas a los patógenos de la cavidad oral, paramaximizar el mantenimiento de los tejidos y minimizar la adhesiónbacteriana, como es el caso del diseño optima® en el cuello27.

La modificación química con calcio va un paso más allá en estadirección. En este artículo mostramos los resultados de investi-

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Figura 5. Estimulación de la biomineralización ósea in vitro a -5mA durante 20 min en un electrolitode Ca2+/HxPO43-x en condiciones fisiológicas de pH y temperatura según Tejero y cols. (2010)22.Las diferencias de intensidad en los picos a 1090, 1026, 962 y 872 cm-1 revelan una mayorformación de hidroxiapatita en las superficies unicCa® (curva roja) (asignación de picos segúnreferencias 23-25).

Figura 6. Proceso de nucleación de la fase cristalina ósea en la superficie unicCa®. Microscopía electrónica de barrido con electrones secundarios. a) 20.000aumentos. b) 100.000 aumentos.

A B


gación sobre cultivos de células formadoras de tejido queratini-zado de encía en comparación con la adhesión bacteriana dedistintas bacterias típicas de la cavidad oral (Figura 8).

En líneas generales, la superficie unicCa® mejora la función ce-lular fibroblástica con respecto a los ya muy buenos resultadossuperficie optima® cuello27 mediante una mayor estimulación au-tocrina de la síntesis de fibronectina. Y lo que es más importante,la superficie unicCa® consigue una atenuación significativa de laadhesión bacteriana. Estos resultados indican un menor riesgode estas superficies para sufrir fenómenos de peri-implantitis.

4. Interacción del calcio de unicCa® y la capacidad de ose-ointegración

La capacidad de osteointegración de los implantes modificadoscon calcio se ha evaluado in vitro, a través de la estimulaciónde las células osteogénicas e in vivo, a través de dos estudiospreclínicos llevados a cabo en animales.

Estudios in vitro. Los estudios celulares con osteoblastos pri-marios obtenidos con consentimiento a partir de hueso de pa-

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cientes sometidos a cirugía oral, revelan que la superficie mo-dificada con calcio unicCa® permite una mayor adhesión yproliferación de los osteoblastos y también les induce a unamayor síntesis de matriz extracelular27-29. Todos estos datosapuntan a una estimulación mediada por el calcio de la activi-dad celular osteogénica. Para poder confirmar estos datos, elpaso siguiente fue la experimentación in vivo.

Estudios in vivo. El primer modelo de osteointegración fueen cóndilo femoral de conejo ya que la anatomía del huesoy sus dimensiones son muy parecidas al hueso maxilar hu-mano más esponjoso. La osteointegración se evaluó a las 8semanas post-inserción (Figura 9)30. En el segundo estudiose realizó en tibia de oveja31, para evaluar así el comporta-miento de esta nueva superficie en un modelo de huesomás cortical. El tiempo de osteointegración en las tibias fuede 12 semanas. Durante los períodos de curación, no se re-gistraron complicaciones y todos los implantes pudieron ser-vir para el estudio (n=6 por superficie en el caso del modelode conejo y n=8 por superficie en el caso del modelo de

Figura 7. Resultados de ensayos celulares con células primarias extraídas de tejido gingival de pacientes sometidos a cirugía oral. a) Adhesión a los 30 min.b) Proliferación a las 72h * señala diferencias estadísticamente significativas (p<.05) entre superficies. (Anitua y cols28)

A B

Figura 8. Resultados de adhesión bacteriana de tres cepas de la placa subgingival (a. S. Sanguinis, b. S. Mutans, c. Aggregatibacter A.). * señala diferenciasestadísticamente significativas (p<.05) entre superficies. Anitua26.

A B C Aggregatibacter A.


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oveja). Tras el sacrificio de los animales, las muestras fueronfijadas y preparadas para su evaluación histológica. Además,el corte y procesado de las muestras histológicas se llevó acabo sin producción de artefactos, lo que dio lugar a doscortes por implante en cada uno de los estudios (n=12 y 16respectivamente).

Los implantes con superficie optima® (control) y unicCa® (test)tuvieron una osteointegración completa, con trabéculas dehueso neoformado uniendo el hueso subcondral a la superficiedel implante y generando, por tanto una estabilización lateralcorrecta. La Figura 10 muestra cortes histológicos represen-tativos de la superficie control (optima®: a,c) y la superficietest (unicCa®: b,d). En las imágenes se puede observar unamayor aposición ósea en la superficie unicCa®.

El análisis histomorfométrico (datos presentados en la Figura11 a y b) revela que la osteointegración de la superficie unicCa®

en este hueso más esponjoso, fue significativamente superiora la conseguida por los implantes sin modificación de calcio,tanto en las medidas de contacto directo de el hueso nuevocon la superficie como en las de cantidad de hueso formadoentre las espiras.

En el caso del modelo cortical de oveja, el hueso neoformadoestá completamente corticalizado tanto para la superficie op-tima® como para la superficie unicCa®. Las histologías repre-sentativas mostradas en la Figura 12 demuestran un elevadogrado de mineralización derivado del intenso tono azul de latinción. En el análisis histomorfométrico, se vuelve a observaruna diferencia significativa a favor de la superficie unicCa®

en el contacto implante-hueso pero el crecimiento del huesoentre las espiras, al ser una fase avanzada de formación dehueso cortical, no presenta diferencias entre ambos tipos desuperficies.

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A B

C D

Figura 9. Cortes histológicos de los implantes osteointegrados en cóndilofemoral de conejos durante 8 semanas. Tinción de hematoxilina de Harris ytricrómico de Wheatley. El tono rojizo muestra un hueso menos mineralizadoy el tono azulado, un hueso más mineralizado y maduro. a) y c), superficieoptima®, b) y d) superficie unicCa®. Ancho de las imágenes: 3,4 mm. Anituay cols., 201528.

Figura 10. Modelo de cóndilo femoral de conejo. 8 semanas post-implantación. a) Porcentaje de hueso en contacto con las superficies. b) Porcentaje de hueso entre las espiras. * señala diferenciasestadísticamente significativas (p<.05) entre superficies. Anitua y cols., 201528

A

B


CONCLUSIONES

El calcio es un ión bioinorgánico fundamental en la regene-ración de los tejidos. El calcio, presente en la superficieunicCa®, asegura la estimulación celular desde los primerosmomentos tras la implantación hasta la consolidación de lostejidos y la formación de la capa calcificada de osteointegra-ción de la que es el constituyente principal. Esto implica una

regeneración peri-implante más rápida y de mejor calidad.La superficie unicCa® establece un sellado biológico frente alas agresiones bacterianas que asegura la pervivencia delimplante y mitiga el riesgo de peri-implantitis. En definitiva,los resultados de la superficie modificada con calcio unicCa®

permiten mejorar los excelentes resultados de la superficieoptima® y asegurar una más rápida y segura osteointegracióndel implante.

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Figura 11. Cortes histológicos de los implantes osteointegrados en tibia de oveja durante 12 semanas. Tinción de hematoxilina de Harris y tricrómico deWheatley. El tono muy azulado muestra un hueso completamente mineralizado (cortical) a) superficie optima®, b) superficie unicCa®. Ancho de las imágenes:800 µm. Anitua y cols., 201528.

A B

Figura 12. Modelo de tibia de oveja. 12 semanas post-implantación. a) Porcentaje de hueso en contacto con las superficies. b) Porcentaje de hueso entre lasespiras. * señala diferencias estadísticamente significativas (p<.05) entre superficies. Anitua y cols., 201529.

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