tygacil no está indicado para el tratamiento de neumonía

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Título del documento de producto: Polvo de tigeciclina para solución para inyecciónN.° del documento del producto: LAB-0458-4.0

Fecha de la última revisión: USPI 26 de septiembre de 2013Sustituye a: N/A

1 INDICACIONES Y USO

TYGACIL es un medicamento antibacteriano de la clase de tetraciclina indicado para el tratamiento de infecciones causadas por cepas aisladas susceptibles de los microorganismos designados en las condiciones que se detallan a continuación para pacientes mayores de 18 años de edad:

1.1 Infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas

Infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (cepas aisladas susceptibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus(cepas aisladas susceptibles y resistentes a la meticilina), grupo de Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, y Bacteroides fragilis.

1.2 Infecciones intraabdominales complicadas

Infecciones intraabdominales complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis(cepas aisladas susceptibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (cepas aisladas resistentes y susceptibles a la meticilina), grupo de Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, y Peptostreptococcus micros.

1.3 Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad

Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad causada por Streptococcus pneumoniae (cepas aisladas susceptibles a la penicilina), que incluye casos con bacteriemia concurrente, Haemophilus influenzae (cepas aisladas betalactamasa negativo) y Legionella pneumophila.

1.4 Limitaciones de uso

TYGACIL no está indicado para el tratamiento de infecciones del pie diabético. Un ensayo clínico no pudo demostrar la ausencia de inferioridad de TYGACIL para el tratamiento de las infecciones del pie diabético.

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TYGACIL no está indicado para el tratamiento de neumonía adquirida en el hospital o asociada a ventilador. En un ensayo clínico comparativo, se informó una mayor mortalidad y una menor eficacia en los pacientes tratados con TYGACIL [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].

Para reducir el desarrollo de una bacteria resistente al medicamento y mantener la eficacia de TYGACIL y otros medicamentos antibacterianos, TYGACIL debería utilizarse solo para tratar o prevenir infecciones que están comprobadas o se supone que están causadas por bacterias susceptibles. Cuando el cultivo y la información de susceptibilidad están disponibles, deben considerarse para seleccionar o modificar el tratamiento antibacteriano. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica del tratamiento.

Se deben obtener muestras adecuadas del examen bacteriológico para aislar e identificar los organismos causantes y para determinar su susceptibilidad a tigeciclina. El TYGACIL puede iniciarse como una monoterapia empírica antes de saber los resultados de estas pruebas.

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis y administración general

La pauta posológica recomendada para TYGACIL es una dosis inicial de 100 mg, seguida por 50 mg cada 12 horas. Las infusiones intravenosas de TYGACIL deberían administrarse aproximadamente en 30 a 60 minutos cada 12 horas.

La duración recomendada del tratamiento con TYGACIL para las infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas o para las infecciones intraabdominales complicadas es de 5 a 14 días. La duración recomendada del tratamiento con TYGACIL para neumonía bacteriana adquirida en la comunidad es de 7 a 14 días. La duración del tratamiento debería estar guiada por la gravedad y el lugar de la infección y el progreso clínico y bacteriológico del paciente.

2.2 Pacientes con deterioro hepático

No se garantiza ningún ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático leve a moderado (Child Pugh A y Child Pugh B). En pacientes con deterioro hepático grave (Child Pugh C), la dosis inicial de TYGACIL debería ser de 100 mg seguido por una dosis de mantenimiento reducida de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con deterioro hepático grave (Child Pugh C) deberían tratarse con precaución y controlar la respuesta al tratamiento [consulte Farmacología clínica (12.3) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

2.3 Pacientes pediátricos

La seguridad y la eficacia de las pautas posológicas pediátricas propuestas no se han evaluado debido al aumento observado en la mortalidad relacionada con la tigeciclina en pacientes adultos. La tigeciclina no debería usarse en pacientes pediátricos a menos que no haya medicamentos antibacterianos alternativos disponibles. Bajo estas circunstancias, se sugieren las siguientes dosis:

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Los pacientes pediátricos de entre 8 y 11 años deben recibir 1.2 mg/kg de tigeciclina cada 12 meses por vía intravenosa a una dosis máxima de 50 mg de tigeciclina cada 12 horas.

Los pacientes pediátricos de entre 12 a 17 años deben recibir 50 mg de tigeciclina cada 12 horas.

Las dosis pediátricas propuestas de tigeciclina se eligieron en función de las exposiciones observadas en ensayos farmacocinéticos, los cuales incluyeron pequeñas cantidades de pacientes pediátricos [consulte Uso en poblaciones específicas (8.4) y Farmacología clínica (12.3)].

2.4 Preparación y manipulación

Cada vial de TYGACIL debería reconstituirse con 5.3 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP, inyección de dextrosa al 5%, USP, o inyección de Ringer lactato, USP para lograruna concentración de 10 mg/ml de tigeciclina. (Nota: cada vial contiene un excedente del 6%. Por lo tanto, 5 ml de solución reconstituida equivale a 50 mg del medicamento). El vial debería verterse suavemente hasta que el medicamento se disuelva. Retire 5 ml de la solución reconstituida del vial y añada a una bolsa intravenosa para infusión de 100 ml (para una dosis de 100 mg, reconstituya dos viales; para una dosis de 50 mg, reconstituya un vial). La concentración máxima en la bolsa intravenosa debería ser de 1 mg/ml. La solución reconstituida deberá tener un color amarillo a naranja, de no ser así, deseche la solución. Los productos de medicamentos parentales deben inspeccionarse visualmente en busca de material particulado y decoloración (p. ej., verde o negro) antes de la administración. Una vez reconstituido, el TYGACIL puede almacenarse a temperatura ambiente (que no exceda los 25 °C/77 °F) durante un máximo de 24 horas (hasta 6 horas en el vial y el tiempo restante en la bolsa intravenosa). Si las condiciones de almacenamiento superan los 25 °C (77 °F) después de la reconstitución, la tigeciclina debería usarse inmediatamente. Opcionalmente, TYGACIL mezclado con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP, o inyección de dextrosa al 5%, USP, puede almacenarse refrigerado de 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F) hasta 48 horas después de la transferencia inmediata de la solución reconstituida en una bolsa intravenosa.

TYGACIL puede administrarse por vía intravenosa a través de una línea dedicada o un sitio Y. Si se usa la misma línea intravenosa para la infusión secuencial de varios medicamentos, la línea debe lavarse antes y después de la infusión de TYGACIL con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP, inyección de dextrosa al 5%, USP, o inyección de Ringer lactato, USP. La inyección debería hacerse con una solución de infusión compatible con tigeciclina y con cualquier otro medicamento administrado a través de esta línea común.

Compatibilidades

Las soluciones intravenosas compatibles incluyen inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP, inyección de dextrosa al 5%, USP, e inyección de Ringer lactato, USP. Cuando se administra a través de un sitio Y, TYGACIL es compatible con los siguientes medicamentos o diluyentes cuando se utiliza con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP, o inyección de dextrosa al 5%, USP: amikacina, dobutamina, clorhidrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, Ringer lactato, clorhidrato de lidocaína, metoclopramida, morfina, norepinefrina,

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piperacilina/tazobactam (formulación con EDTA), cloruro de potasio, propofol, clorhidrato de ranitidina, teofilina y tobramicina.

Incompatibilidades

Los siguientes medicamentos no deberían administrarse simultáneamente a través del mismo sitio Y que TYGACIL: amfotericina B, complejo lipídico de amfotericina B, diazepam, esomeprazol y omeprazol.

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

Cada dosis única de un vial de vidrio de 5 ml contiene 50 mg de tigeciclina como un polvo liofilizado de color naranja para reconstitución.

4 CONTRAINDICACIONES

El TYGACIL está contraindicado para usarlo con pacientes que tienen hipersensibilidad conocida a la tigeciclina.

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Mortalidad de todas las causas

Se ha observado un aumento en la mortalidad por todas las causas en un meta-análisis de ensayos clínicos de la Fase 3 y 4 en pacientes tratados con TYGACIL frente a los pacientes tratados con el comparador. En los 13 ensayos de la Fase 3 y 4 que incluyeron un comparador, se produjo la muerte en el 4.0% (150/3788) de los pacientes que reciben TYGACIL y el 3.0% (110/3646) de pacientes que reciben el comparador . En un análisis globalizado de estos ensayos, en función de un modelo aleatorio de los efectos por peso del ensayo, la diferencia de riesgos ajustados de mortalidad de todas las causas fue del 0.6% (IC del 95% 0.1, 1.2) entre los pacientes tratados con TYGACIL y el comparador. Se realizó un análisis de mortalidad en todos los ensayos para las indicaciones aprobadas (cSSSI, cIAI y CABP), incluso los ensayos poscomercialización mostraron una tasa de mortalidad ajustada de 2.5% (66/2640) para tigeciclina y 1.8% (48/2628) para comparador, respectivamente. La diferencia de riesgo ajustado para la mortalidad estratificada por peso del ensayo fue del 0.6% (IC del 95% 0.0, 1.2).

La causa de esta diferencia en la mortalidad no se ha establecido. Generalmente, las muertes fueron el resultado de empeoramiento de la infección, complicaciones de infecciones o comorbidades subyacentes. TYGACIL debería reservarse para usarse en situaciones en las que los tratamientos alternativos no son aptos [consulte Indicaciones y uso (1.4), Advertencias y precauciones (5.2) y Reacciones adversas (6.1)].

5.2 Desequilibrio de la mortalidad y menores tasas de cura en neumonía adquirida en el hospital

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Un ensayo de pacientes con neumonía adquirida en el hospital, incluso asociada a ventilador, no pudo demostrar la eficacia de TYGACIL. En este ensayo, los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir TYGACIL (100 mg inicialmente, luego 50 mg cada 12 horas) o un comparador. Además, se les permitió a los pacientes recibir tratamientos complementarios especificados. El subgrupo de pacientes con neumonía asociada a ventilador que recibió TYGACIL tuvieron menores tasas de cura (47.9% en comparación del 70.1% para la población evaluable clínicamente).

En este ensayo, se observó una mayor mortalidad en pacientes con neumonía asociada a ventilador que recibieron TYGACIL (25/131 [19.1%] en comparación con 15/122 [12.3%] en pacientes tratados con comparador) [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Se observó una mortalidad particularmente alta entre los pacientes tratados con TYGACIL que tienen neumonía asociada a ventilador y bacteremia en el momento basal (9/18 [50.0%] en comparación con 1/13 [7.7%] en pacientes tratados con comparador).

5.3 Reacciones anafilácticas/anafilactoides

Se han informado reacciones anafilácticas/anafilactoides con casi todos los agentes antibacterianos, incluso TYGACIL, y pueden ser potencialmente mortales. TYGACIL es estructuralmente similar a los antibióticos de la clase de tetraciclina y debería administrarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a los antibióticos de esta clase.

5.4 Efectos hepáticos

Se han observado aumentos en la concentración total de bilirrubina, el tiempo de protrombina y las transaminasas en pacientes tratados con tigeciclina. Se han informado casos aislados de disfunción hepática e deterioro hepático importantes en pacientes tratados con tigeciclina. Algunos de estos pacientes estaban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes que presentaron pruebas de la función hepática anormales durante el tratamiento con tigeciclina deberían controlarse para detectar evidencia de empeoramiento de la función hepática y se debería evaluar el riesgo/beneficio de la continuidad del tratamiento con tigeciclina. Pueden ocurrir eventos adversos después de la suspensión del medicamento.

5.5 Pancreatitis

Han ocurrido casos de pancreatitis aguda, que incluyen casos mortales, en asociación con el tratamiento con tigeciclina. El diagnóstico de pancreatitis aguda debería considerarse en pacientes que toman tigeciclina que desarrollan síntomas clínicos, signos o anormalidades de laboratorio que sugieren pancreatitis aguda. Se han informado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos para contraer pancreatitis. Los pacientes generalmente mejoran después de la suspensión de la tigeciclina. Se debe considerar el cese del tratamiento con tigeciclina en casos de sospecha de haber desarrollado pancreatitis [consulte Reacciones adversas (6.2)].

5.6 Uso durante el embarazo

El TYGACIL puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando tigeciclina, se le debe informar sobre el riesgo

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potencial para el feto. Los resultados de estudios en animales indican que la tigeciclina atraviesa la placenta y se encuentra en los tejidos fetales. Con tigeciclina se ha observado una disminución en el peso de fetos en ratas y conejos (asociado con retraso en la osteogénesis ) y pérdidas fetales en conejos [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)].

5.7 Desarrollo de los dientes

El uso de TYGACIL durante el desarrollo de los dientes (última mitad del embarazo, infancia y niñez hasta los 8 años) puede causar decoloración permanente de los dientes(color amarillo a grisáceo). Los resultados de los estudios en ratas con TYGACIL han mostrado decoloración de los huesos. No debe administrarse TYGACIL durante el desarrollo de los dientes a menos que los otros medicamentos no sean efectivos o estén contraindicados.

5.8 Diarrea asociada con Clostridium difficile

Se han informado casos de diarrea asociada con Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluso TYGACIL, y puede variar en gravedad de diarrea leve a colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce las toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de DACD. La hipertoxina que produce cepas de C. difficile causa un aumento en la morbilidad y la mortalidad, como estas infecciones pueden ser resistentes el tratamiento antimicrobiano y pueden requerir una colectomía. La DACD debe considerarse en todos los pacientes que presentaron diarrea después del uso de los antibióticos. Es necesario tener antecedentes médicos detallados desde que se informó de la ocurrencia de DACD y durante los dos meses posteriores a la administración de los agentes antibacteriales.

Si se sospecha o se confirma la DACD, es posible que sea necesario suspender el uso en curso de antibióticos no dirigidos contra C. difficile. Se debería instituir la administración adecuada de líquido y electrolitos, la complementación con proteínas, el tratamiento con antibióticos de C. difficile y la evaluación quirúrgica según se indique clínicamente.

5.9 Pacientes con perforación intestinal

Se debe tener precaución cuando se considera el tratamiento con TYGACIL en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (cIAI) consecuencia de una perforación intestinal clínicamente evidente. En los estudios de cIAI (n=1642), 6 pacientes tratados con TYGACIL y 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina presentaron perforaciones intestinales y desarrollaron sepsis/choque séptico. Los 6 pacientes tratados con TYGACIL tuvieron unos puntajes APACHE II mayores (mediana =13) versus los 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina (puntajes APACHE II = 4 y 6). Debido a las diferencias en los valores basales de los puntajes APACHE II entre los grupos de tratamiento y los pequeños números globales, la relación de este resultado con el tratamiento no puede ser establecida.

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5.10 Efectos clase tetraciclina

El TYGACIL es estructuralmente similar a los antibióticos de clase tetraciclina y puede tener efectos adversos similares. Dichos efectos pueden incluir: fotosensibilidad, pseudotumor cerebri, pancreatitis y acción antianabólica (que ha llevado a un BUN incrementado, azotemia, acidosis e hiperfosfatemia). Al igual que con las tetraciclinas, se han informado casos de pancreatitis con el uso de TYGACIL [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

5.11 Sobreinfección

Al igual que con otros medicamentos antibacterianos, el uso de TYGACIL puede ocasionar el exceso de crecimiento de organismos no susceptibles, que incluyen hongos. Los pacientes deben controlarse minuciosamente durante el tratamiento. Si ocurre una sobreinfección, se deben tomar las medidas apropiadas.

5.12 Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos

Recetar TYGACIL en la ausencia de una infección bacteriana comprobada o supuesta es poco probable que le ofrezca algún beneficio al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.

6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia de ensayos clínicos

Como los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y no pueden reflejar las tasas observadas en la práctica.

En los ensayos clínicos, 2514 pacientes se trataron con TYGACIL. El TYGACIL se suspendió debido a las reacciones adversas en el 7% de los pacientes en comparación con el 6% de todos los comparadores. La Tabla 1 muestra la incidencia de las reacciones adversas aparecidas durante el tratamiento a través de la prueba de curación informada en el ≥2% de los pacientes en estos ensayos.

Tabla 1. Incidencia (%) de las reacciones adversas a través de la prueba de cura informada en el ≥2% de los pacientes tratados en estudios clínicos

Sistema corporal Reacciones adversas

TYGACIL (N=2514)

Comparadoresa

(N=2307)

Cuerpo en generalDolor abdominal 6 4

Absceso 2 2

Astenia 3 2

Dolor de cabeza 6 7

Infección 7 5

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Tabla 1. Incidencia (%) de las reacciones adversas a través de la prueba de cura informada en el ≥2% de los pacientes tratados en estudios clínicos

Sistema corporal Reacciones adversas

TYGACIL (N=2514)

Comparadoresa

(N=2307)

Sistema cardiovascular

Flebitis 3 4

Sistema digestivo

Diarrea 12 11

Dispepsia 2 2

Náuseas 26 13

Vómitos 18 9

Sistema hemal y linfático

Anemia 5 6

Metabólico y nutricional

Fosfatasa alcalinaaumentada

3 3

Aumento de la amilasa 3 2

Bilirrubinemia 2 1

Aumento del nitrógeno ureico en sangre (BUN) 3 1

Cicatrización anormal 3 2

Hiponatremia 2 1

Hipoproteinemia 5 3

Aumento de la transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)b

4 5

Aumento de la transaminasa piruvato glutamato sérico (SGPT)b

5 5

Sistema respiratorio

Neumonía 2 2

Sistema nervioso

Mareos 3 3

Piel y anexos

Erupción 3 4 a Vancomicina/aztreonam, imipenem/cilastatina, levofloxacina, linezolidb Se informaron anormalidades de LFT en pacientes tratados con TYGACIL más frecuentemente en el período posterior al tratamiento que aquellos en los pacientes tratados con comparador, las cuales ocurrieron más frecuentemente en el tratamiento.

En los 13 ensayos de la Fase 3 y 4 que incluyeron un comparador, se produjo la muerte en el 4.0% (150/3788) pacientes que reciben TYGACIL y el 3.0% (110/3646) de pacientes que reciben medicamentos de comparación. En un análisis globalizado de estos ensayos, en función de un modelo aleatorio de los efectos por peso del ensayo, una diferencia de riesgos ajustados de mortalidad de todas las causas fue del 0.6% (IC del 95% 0.1, 1.2) entre los pacientes tratados con

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TYGACIL y comparador (consulte la Tabla 2). La causa del desequilibrio no se ha establecido. Generalmente, las muertes fueron el resultado de empeoramiento de la infección, complicaciones de infecciones o comorbidades subyacentes.

Tabla 2. Pacientes con desenlace de muerte por tipo de infección

TYGACIL Comparador Diferencia de riesgos*

Tipo de infección n/N % n/N % % (IC del 95%)

cSSSI 12/834 1.4 6/813 0.7 0.7 (-0.3, 1.7)

cIAI 42/1382 3.0 31/1393 2.2 0.8 (-0.4, 2.0)

NAC 12/424 2.8 11/422 2.6 0.2 (-2.0, 2.4)

NAH 66/467 14.1 57/467 12.2 1.9 (-2.4, 6.3)

No NAVa 41/336 12.2 42/345 12.2 0.0 (-4.9, 4.9)

NAVa 25/131 19.1 15/122 12.3 6.8 (-2.1, 15.7)

RP 11/128 8.6 2/43 4.7 3.9 (-4.0, 11.9)

IPD 7/553 1.3 3/508 0.6 0.7 (-0.5, 1.8)

General ajustado 150/3788 4.0 110/3646 3.0 0.6 (0.1, 1.2)**

NAC = neumonía adquirida en la comunidad; cIAI = infecciones intraabdominales complicadas; cSSSI = infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas; NAH = neumonía adquirida en el hospital; NAV = neumonía asociada a ventilador; RP = patógenos resistentes; IPD = infecciones del pie diabético.* La diferencia entre el porcentaje de pacientes que murieron en los grupos de tratamiento de TYGACIL y comparador. Se calculó un IC del 95% para cada tipo de infección usando el método de aproximación normal sin corrección de continuidad.** Cálculo de diferencia de riesgo general ajustado (modelo de efectos aleatorios por peso del ensayo) y un IC del 95%.a Estos son subgrupos de la población con NAH. Nota: Los estudios incluyen 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 y 313 (NAC), 311 (NAH), 307 [Estudio de patógenos Gram positivos resistente en pacientes con SARM o Enterococcus resistente a la vancomicina (ERV)] y 319 (IPD con y sin osteomielitis).

Se realizó un análisis de mortalidad en todos los ensayos para las indicaciones aprobadas (cSSSI, cIAI y CABP), incluso los ensayos poscomercialización (315, 400, 900) mostraron una tasa de mortalidad ajustada de 2.5% (66/2640) para tigeciclina y 1.8% (48/2628) para comparador, respectivamente. La diferencia de riesgo ajustado para la mortalidad estratificada por peso del ensayo fue del 0.6% (IC del 95% 0.0, 1.2).

En estudios clínicos comparativos, se informaron más frecuentemente eventos adversos graves relacionados con la infección para sujetos tratados con TYGACIL (7%) en comparación con comparadores (6%). Se informaron más frecuentemente eventos adversos graves de sepsis/choque séptico para sujetos tratados con TYGACIL (2%) en comparación con comparadores (1%). Debido a las diferencias del momento basal entre los grupos de tratamiento en este subgrupo de pacientes, la relación de este resultado con el tratamiento no pudo establecerse [consulte Advertencias y precauciones (5.9)].

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Las reacciones adversas más comunes aparecidas durante el tratamiento fueron náuseas y vómitos, las cuales ocurrieron durante los primeros 1 o 2 días del tratamiento. La mayoría de los casos de náuseas y vómitos relacionados con TYGACI y comparadores fueron de gravedad leve o moderada. En pacientes tratados con TYGACIL, la incidencia de las náuseas fue del 26% (17% leve, 8% moderada, 1% grave) y la incidencia de los vómitos fue del 18% (11% leve, 6% moderada, 1% grave).

En pacientes tratados para infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas (cSSSI), la incidencia de las náuseas fue del 35% para TYGACIL y el 9% para vancomicina/aztreonam; la incidencia de los vómitos fue del 20% para TYGACIL y del 4% para Vancomicina/aztreonam. En pacientes tratados para infecciones intraabdominales complicadas (cIAI), la incidencia de las náuseas fue del 25% para TYGACIL y el 21% para imipenem/cilastatina; la incidencia de los vómitos fue del 20% para TYGACIL y del 15% para imipenem/cilastatina. En pacientes tratados para neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP), la incidencia de las náuseas fue del 24% para TYGACIL y el 8% para levofloxacina; la incidencia de los vómitos fue del 16% para TYGACIL y del 6% para levofloxacina.

La suspensión de la tigeciclina estuvo más frecuentemente asociada con náuseas (1%) y vómitos (1%). Para los comparadores, la suspensión estuvo más frecuentemente asociada con náuseas (<1%).

Se informaron las siguientes reacciones adversas con poca frecuencia (<2%) en pacientes que recibieron TYGACIL en estudios clínicos:

Cuerpo en general: inflamación en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección, choque séptico, reacción alérgica, escalofríos, edema en el lugar de la inyección, flebitis en el lugar de la inyección

Sistema cardiovascular: tromboflebitis

Sistema digestivo: anorexia, ictericia, materia fecal anormal

Sistema metabólico/nutricional: aumento de la creatinina, hipocalcemia, hipoglicemia

Sentidos especiales: tergiversación del gusto

Sistema hemal y linfático: tiempo parcial de tromboplastina (aTPT), tiempo prolongado de protrombina (TP), eosinofilia, aumento del Índice Normalizado Internacional (INR), trombocitopenia

Piel y anexos: prurito

Sistema urogenital: moniliasis vaginal, vaginitis, leucorrea

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6.2 Experiencia poscomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de TYGACIL posterior a la aprobación. Como estas reacciones son informadas voluntariamente de una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible calcular de manera confiable su frecuencia o establecer la relación informal con la exposición al medicamento.

reacciones anafilácticas/anafilactoides

pancreatitis aguda

colestasis hepática e ictericia

reacciones cutáneas graves, incluso síndrome de Stevens-Johnson

hipoglucemia sintomática en pacientes con y sin diabetes mellitus

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Warfarina

El tiempo de protrombina u otra prueba anticoagulante apta deben controlarse si la tigeciclina se administra con warfarina [consulte Farmacología clínica (12.3)].

7.2 Anticonceptivos orales

El uso concurrente de medicamentos antibacterianos con anticonceptivos orales puede disminuir la efectividad de los anticonceptivos orales.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Efectos teratogénicos [consulte Advertencias y precauciones (5.6)]

La tigeciclina no fue teratogénica en la rata o el conejo. En los estudios de seguridad preclínicos, la tigeciclina etiquetado 14C cruzó la placenta y se encontró en los tejidos fetales, incluso las estructuras óseas fetales. La administración de tigeciclina estuvo asociada con reducciones en los pesos fetales y un aumento de la incidencia de las anomalías esqueléticas (retrasos en laosteogénesis ) a exposiciones 5 veces la dosis diaria y 1 vez la dosis diaria en humanos basada en el AUC en ratas y conejos, respectivamente (28 mcg·hr/ml y 6 mcg·hr/ml y 12 y 4 mg/kg/día). Se observó una mayor incidencia de pérdida fetal en dosis tóxicas para la madre en los conejos con exposición equivalente a la dosis humana.

No hay estudios adecuados y bien controlados de tigeciclina en mujeres embarazadas. El TYGACIL debería usarse durante el embarazo solamente si el posible beneficio justifica el posible riesgo al feto.

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8.3 Madres lactantes

Los resultados de estudios en animales usando tigeciclina etiquetada 14C indican que la tigeciclina se excreta inmediatamente a través de la leche de ratas lactantes. Coherente con la biodisponibilidad oral limitada de tigeciclina, existe poca o ninguna exposición a la tigeciclina en cachorros lactantes como resultado a la exposición a través de la leche materna.

Se desconoce si el medicamento se excreta en la leche humana. Como muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando el TYGACIL se administra a una madre lactante [consulte Advertencias y precauciones (5.7)].

8.4 Uso pediátrico

No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años de edad. No se ha establecido la seguridad y la efectividad en pacientes pediátricos menores de 18 años. A causa del aumento en la mortalidad observado en los pacientes adultos tratados con tigeciclina en ensayos clínicos, no se realizaron ensayos pediátricos de tigeciclina para evaluar la seguridad y eficacia de la tigeciclina.

En situaciones en las que no hay otros medicamentos antibacterianos alternativos, se ha propuesto una dosis pediátrica en función de los datos de los estudios de farmacocinética pediátrica [consulte Dosis y administración (2.3) y Farmacología clínica (12.3)].

A causa de los efectos en el desarrollo de los dientes, no se recomienda el uso en paciente menores de 8 años de edad [consulte Advertencias y precauciones (5.7)].

8.5 Uso geriátrico

De la cantidad total de sujetos que recibieron TYGACIL en los estudios clínicos de Fase 3 (N=2514), 664 tenían más de 65 años, mientras que 288 tenían más de 75 años. No se observaron diferencias generales inesperadas en la seguridad o la eficacia entre estos sujetos y sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad a los eventos adversos de algunas personas mayores.

No se observó una diferencia importante en la exposición a tigeciclina entre sujetos mayores sanos y sujetos más jóvenes después de una dosis única de 100 mg de tigeciclina [consulte Farmacología clínica (12.3)].

8.6 Deterioro hepático

No se garantiza ningún ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático leve a moderado (Child Pugh A y Child Pugh B). En pacientes con deterioro hepático grave (Child Pugh C), la dosis inicial de tigeciclina debe ser de 100 mg seguido por una dosis de mantenimiento reducida de 25 mg cada 12 horas. Los pacientes con deterioro hepático grave (Child Pugh C) deben tratarse con precaución y controlar la respuesta al tratamiento [consulte Farmacología clínica (12.3) y Dosis y administración (2.2)].

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10 SOBREDOSIS

No hay información específica disponible acerca del tratamiento de la sobredosis con tigeciclina. La administración intravenosa de TYGACIL en una dosis única de 300 mg durante 60 minutos en voluntarios sanos ocasionó una mayor incidencia de náuseas y vómitos. En los estudios de toxicidad intravenosa de dosis única realizados con tigeciclina en ratones, la mediana de la dosis letal (DL50) estimada fue de 124 mg/kg en machos y 98 mg/kg en hembras. En las ratas, la DL50

estimada fue de 106 mg/kg para ambos sexos. La tigeciclina no se elimina en cantidades importantes por hemodiálisis.

11 DESCRIPCIÓN

El TYGACIL (tigeciclina) es un derivado de la tetraciclina (una glicilciclina) para infusión intravenosa. El nombre químico de la tigeciclina es (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(tert-butilamino)acetamido]-4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenecarboxamida. La fórmula empírica es C29H39N5O8 y el peso molecular es de 585.65.

Lo siguiente representa la estructura química de la tigeciclina:

El TYGACIL es un polvo o una torta liofilizado de color naranja. Cada vial de TYGACIL contiene 50 mg de polvo liofilizado de tigeciclina para reconstitución para infusión intravenosa y 100 mg de lactosa monohidrato. El pH se ajusta con ácido hidroclórico, y de ser necesario hidróxido de sodio. El producto no contiene conservantes.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

La tigeciclina es un medicamento antibacteriano [consulte Farmacología clínica (12.4)].

14


12.2 Farmacodinámica

Electrofisiología cardiaca

No se detectó ningún efecto importante de una dosis intravenosa de TYGACIL 50 mg o 200 mg sobre el intervalo QTc en un estudio aleatorio, controlado por placebo y principio activo de cuatro grupos cruzado a través de QTc de 46 sujetos sanos.

12.3 Farmacocinética

La mediana de los parámetros farmacocinéticos de tigeciclina después dosis única y múltiples intravenosas basada en los datos reunidos de los estudios de farmacología clínica se resumen en la Tabla 3. Las infusiones intravenosas de tigeciclina se administraron aproximadamente en 30 a 60 minutos.

Tabla 3. Mediana (CV%) de los parámetros farmacocinéticos de tigeciclina

Dosis única Dosis múltiplea

100 mg 50 mg cada 12 horas

(N=224) (N=103)

Cmáx (mcg/ml)b 1.45 (22%) 0.87 (27%)

Cmáx (mcg/ml)c 0.90 (30%) 0.63 (15%)

AUC (mcg·h/ml) 5.19 (36%) - -

AUC0-24h (mcg·h/ml) - - 4.70 (36%)

Cmín (mcg/ml) - - 0.13 (59%)

t½ (h) 27.1 (53%) 42.4 (83%)

CL (l/h) 21.8 (40%) 23.8 (33%)

CLr (ml/min) 38.0 (82%) 51.0 (58%)

Vss (l) 568 (43%) 639 (48%) a 100 mg inicialmente, seguido por 50 mg cada 12 horasb infusión de 30 minutos c infusión de 60 minutos Distribución

La unión de la proteína plasmática in vitro de tigeciclina oscila aproximadamente del 71% al 89% en las concentraciones observadas en los estudios clínicos (0.1 a 1.0 mcg/ml). El volumen de distribución de estado de equilibrio de tigeciclina fue en promedio de 500 a 700 l (7 a 9 l/kg), lo que indica que la tigeciclina se distribuye ampliamente más allá del volumen de plasma y en los tejidos.

Después de la administración de 100 mg de tigeciclina seguida por 50 mg cada 12 horas a 33 voluntarios sanos, la AUC0-12h de tigeciclina (134 mcg·h/ml) en células alveolares fue aproximadamente 78 veces más que el AUC0-12h en el suero, y el AUC0-12h (2.28·h/ml) en el fluido del revestimiento epitelial fue aproximadamente el 32% mayor que el AUC0-12h en el

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suero. El AUC0-12h (1.61 mcg·h/ml) de tigeciclina en flictenas cutáneas fue aproximadamente el 26% inferior que el AUC0-12h en el suero de 10 sujetos sanos.

En un estudio de dosis única, se administró tigeciclina 100 mg a sujetos antes de someterse a una intervención quirúrgica programada o un procedimiento médico para la extracción de tejido. Las concentraciones a las 4 horas después de la administración de tigeciclina fueron superiores en vesícula biliar (38 veces, n=6), pulmón (3.7 veces, n=5) y colon (2.3 veces, n=6), e inferiores en el líquido sinovial (0.58 veces, n=5) y huesos (0.35 veces, n=6) relativos al suero. La concentración de tigeciclina en estos tejidos después de múltiples dosis no se ha estudiado.

Metabolismo

La tigeciclina no se metaboliza extensamente. Los estudios in vitro con tigeciclina usando microsomas de hígado humano, cortes de hígado y hepatocitos demostraron la formación de metabolitos en cantidades solamente mínimas. En voluntarios hombres sanos que recibieron tigeciclina 14C, la tigeciclina fue el principal material etiquetado 14C recuperado en la orina y la materia fecal, pero también había presente un glucurónido, un metabolito N-acetil y un epímero de tigeciclina (cada uno en menos del 10% de la dosis administrada).

Eliminación

La recuperación de la radioactividad total en la materia fecal y la orina después de la administración de tigeciclina 14C indica que el 59% de la dosis se elimina mediante excreción biliar/fecal y el 33% se excreta en la orina. Aproximadamente el 22% de la dosis total se excreta como tigeciclina no modificada en la orina. En general, la principal vía de eliminación de tigeciclina es excreción biliar de tigeciclina no modificada y sus metabolitos. La glucuronidación y excreción renal de tigeciclina sin modificar son vías secundarias.

Poblaciones específicas

Pacientes con deterioro hepático

En un estudio que comparó a 10 pacientes con deterioro hepático leve (Child Pugh A), 10 pacientes con deterioro hepático moderado (Child Pugh B), y 5 con deterioro hepático grave (Child Pugh C) con 23 sujetos control sanos de edad y peso similares, la disposición farmacocinética de dosis única de tigeciclina no se vio alterada en pacientes con deterioro hepático leve. Sin embargo, la depuración sistémica de tigeciclina disminuyó en 25% y su vida media se prolongó en 23% en pacientes con deterioro hepático moderado (Child Pugh B). La depuración sistémica de tigeciclina disminuyó en 55% y su vida media se prolongó en 43% en pacientes con deterioro hepático grave (Child Pugh C). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro hepático grave (Child Pugh C) [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6) y Dosis y administración (2.2)].

Pacientes con deterioro renal

Un estudio de dosis única comparó 6 sujetos con deterioro renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min), 4 pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) que recibieron tigeciclina 2

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horas antes de hemodiálisis, 4 pacientes con ESRD que recibieron tigeciclina 1 hora después de hemodiálisis, y 6 sujetos control sanos. El perfil farmacocinético de tigeciclina no se alteró de manera importante en ninguno de los grupos de pacientes con deterioro renal, y la tigeciclina tampoco se eliminó por hemodiálisis. No se necesita hacer ningún ajuste de la dosis de TYGACIL en pacientes con deterioro renal o en pacientes que se están realizando hemodiálisis.

Pacientes geriátricos

No se observaron diferencias importantes en la farmacocinética entre los sujetos de edad avanzada sanos (n=15, 65-75 años; n=13, >75 años) y sujetos más jóvenes (n=18) que reciben una dosis única de 100 mg de TYGACIL. Por lo tanto, no es necesario hacer un ajuste en la dosis en función de la edad [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Pacientes pediátricos

Se realizó un estudio de dosis única, de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la tigeciclina en pacientes pediátricos de entre 8 y 16 años que recientemente se recuperaron de infecciones. Las dosis administradas fueron de 0.5, 1, o 2 mg/kg. El estudio demostró que para los niños de entre 12 y 16 años (n=16) una dosis de 50 mg dos veces por día ocasionarían exposiciones comparables con aquellas observadas en adultos con la pauta posológica aprobada.La gran variabilidad observada en niños de entre 8 y 11 años (n=8) requirió un estudio adicional para determinar la dosis adecuada.

Se realizó un estudio posterior de determinación de la dosis de tigeciclina en pacientes de 8 a 11 años de edad con cIAI, cSSSI o CABP. Las dosis de tigeciclina estudiadas fueron 0.75 mg/kg (n = 17), 1 mg/kg (n = 21) y 1.25 mg/kg (n=20). Este estudio demostró que para los niños de entre 8 y 11 años, una dosis de 1.2 mg/kg ocasionaría exposiciones comparables con aquellas observadas en adultos, resultante con la pauta posológica aprobada [consulte Dosis y administración (2.3)].

Sexo

En un análisis agrupado de 38 mujeres y 298 hombres que participaron en estudios de farmacología clínica, no hubo una diferencia importante en la mediana de depuración de tigeciclina (±SD) entre las mujeres (20.7±6.5 l/h) y los hombres (22.8±8.7 l/h). Por lo tanto, no es necesario hacer un ajuste de la dosis en función del sexo.

Raza

En un análisis agrupado de 73 sujetos asiáticos, 53 sujetos negros, 15 sujetos hispanos, 190 sujetos blancos y 3 sujetos clasificados como “otro” que participaron en estudios de farmacología clínica, no hubo una diferencia importante en la mediana de depuración de tigeciclina (±SD) entre los sujetos asiáticos (28.8±8.8 l/h), sujetos negros (23.0±7.8 l/h), sujetos hispanos (24.3±6.5 l/h), sujetos blancos (22.1±8.9 l/h) y “otro” (25.0±4.8 l/h). Por lo tanto, no es necesario hacer un ajuste de la dosis en función de la raza.

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Interacciones medicamentosas

Se coadministró TYGACIL (100 mg seguido por 50 mg cada 12 horas) y digoxina (0.5 mg seguido por 0.25 mg, por vía oral, cada 24 horas) a sujetos sanos en un estudio de interacciones medicamentosas. La tigeciclina disminuyó ligeramente la Cmáx de digoxina en un 13%, pero no afectó el AUC o la depuración de digoxina. Este pequeño cambio en la Cmáx no afectó los efectos farmacodinámicos de estado de equilibrio de digoxina tal como se mide por los cambios en los intervalos de ECG. Además, la digoxina no afectó el perfil farmacocinético de la tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario hacer un ajuste de la dosis de ningún medicamento cuando TYGACIL se administra con digoxina.

La administración concomitante de TYGACIL (100 mg seguida por 50 mg cada 12 horas) y warfarina (dosis única de 25 mg) a sujetos sanos ocasionó una disminución en la depuración de warfarina R y warfarina S en un 40% y 23%, un aumento en la Cmáx en un 38% y 43% y un aumento en el AUC en un 68% y 29%, respectivamente. La tigeciclina no alteró de manera importante los efectos de la warfarina sobre el INR. Además, la warfarina no afectó el perfil farmacocinético de la tigeciclina. Sin embargo, el tiempo de protrombina u otra prueba anticoagulante apta deben controlarse si la tigeciclina se administra con warfarina.

Los estudios in vitro en microsomas de hígado humano indican que la tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las siguientes 6 isoformas de citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Por lo tanto, no se espera que TYGACIL altere el metabolismo de los medicamentos metabolizados por estas enzimas. Además, como la tigeciclina no se metaboliza ampliamente, la depuración de tigeciclina no se ve afectada por los medicamentos que inhiben o inducen la actividad de estas isoformas de CYP450.

12.4 Microbiología

Mecanismo de acción

La tigeciclina, una glicilciclina, inhibe la traslación de proteínas en las bacterias al unirse a la subunidad ribosómica 30S y bloquear la entrada de las moléculas tARN aminoacil en el sitio A del ribosoma. Esto impide la incorporación de residuos de aminoácidos a cadenas peptídicas en elongación. La tigeciclina transporta un componente activo de glicilamido unido a la posición 9 de minociclina. El patrón de sustitución no está presente en ninguna tetraciclina de origen natural o semisintética, y confiere ciertas propiedades microbiológicas a tigeciclina. En general, la tigeciclina es considerada como un antibiótico bacteriostático; sin embargo, TYGACIL ha demostrado actividad bactericida contra los aislados de S. pneumoniae y L. pneumophila.

Mecanismo(s) de resistencia

Hasta la fecha no se ha observado una resistencia cruzada entre la tigeciclina y otros antibacteriales. La tigeciclina no se ve afectad por los dos principales mecanismos de resistencia a la tetraciclina, la protección ribosómica y el eflujo. Además, la tigeciclina no se ve afectada por mecanismos de resistencia tales como beta lactamatos (incluso beta lactamatos de espectro extendido), modificaciones del lugar objetivo, bombas de eflujo de macrólidos o cambios al objetivo enzimático (p. ej., girasa/topoisomerasas). La resistencia de la tigeciclina en algunas

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bacterias (p. ej., complejo de Acinetobacter calcoaceticus-Acinetobacter baumannii) está asociada con las bombas de eflujo resistentes a múltiples medicamentos (MDR).

Interacción con otros antimicrobianos

Los estudios in vitro no han demostrado antagonismo entre la tigeciclina y otros antibacterianos de uso común.

Se ha demostrado que la tigeciclina es activa contra la mayoría de las siguientes bacterias, tanto in vitro como en infecciones clínicas [consulte Indicaciones y uso (1)].

Bacterias grampositivas facultativas

Enterococcus faecalis (cepas aisladas susceptibles a la vancomicina) Staphylococcus aureus (cepas aisladas susceptibles y resistentes a la meticilina) Streptococcus agalactiae Grupo de Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus)Streptococcus pneumoniae (cepas aisladas susceptibles a la penicilina) Streptococcus pyogenes

Bacterias Gram negativas facultativas

Citrobacter freundiiEnterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae (cepas aisladas de beta lactamato negativo) Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniaeLegionella pneumophila

Bacterias anaerobias

Bacteroides fragilisBacteroides thetaiotaomicronBacteroides uniformisBacteroides vulgatusClostridium perfringensPeptostreptococcus micros

Al menos el 90% de las siguientes bacterias presentan concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) in vitro que están en concentraciones que pueden alcanzarse usando las pautas posológicas prescripta. Sin embargo, la importancia clínica de esto se desconoce porque la seguridad y la efectividad de la tigeciclina para tratar infecciones clínicas debido a estas bacterias no se han establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.

Bacterias grampositivas facultativas

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Enterococcus aviumEnterococcus casseliflavusEnterococcus faecalis (cepas aisladas resistentes a la vancomicina) Enterococcus faecium (cepas aisladas susceptibles y resistentes a la vancomicina) Enterococcus gallinarumListeria monocytogenesStaphylococcus epidermis (cepas aisladas susceptibles y resistentes a la meticilina) Staphylococcus haemolyticus

Bacterias Gram negativas facultativas

Acinetobacter baumannii*Aeromonas hydrophilaCitrobacter koseriEnterobacter aerogenesHaemophilus influenzae (resistente a la ampicilina)Haemophilus parainfluenzaePasteurella multocidaSerratia marcescensStenotrophomonas maltophilia

Bacterias anaerobias

Bacteroides distasonis Bacteroides ovatusPeptostreptococcus spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Otras bacterias

Mycobacterium abscessusMycobacterium fortuitum

*Ha habido informes del desarrollo de la resistencia de la tigeciclina en infecciones de Acinetobacter observadas durante el transcurso del tratamiento estándar. Dicha resistencia aparentemente puede atribuirse a un mecanismo de bomba de eflujo MDR. Dado que es importante monitorear que no se produzca una recaída de la infección para todos los pacientes infectados, en este caso se sugiere un control más frecuente, Si se sospecha de una recaída, se deben obtener muestras de sangre y de otro tipo y cultivarse para detectar la presencia de bacterias. Todas las cepas aisladas de bacterias deben identificarse y probarse para ver la susceptibilidad a tigeciclina t otros antimicrobianos adecuados.

Métodos de prueba de susceptibilidad

Cuando esté disponible, el laboratorio de microbiología clínica debería proporcionar resultados acumulativos de los resultados de la prueba de susceptibilidad in vitro para los medicamentos

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antimicrobianos usados en los hospitales locales y las áreas de práctica al médico como informes periódicos que describan el perfil de susceptibilidad de patógenos nosocomiales y adquiridos en la comunidad. Estos informes deberían ayudar al médico a seleccionar el antimicrobiano más efectivo.

Técnicas de dilución

Se utilizan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones antimicrobianas inhibitorias mínimas (CIM). Estas CIM brindan estimativos de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. La CIM debe determinarse usando un procedimiento estandarizado basado en los métodos de dilución (caldo, agar o microdilución)1,3,4 o equivalente usando un inóculo estandarizado y concentraciones de tigeciclina. Para las pruebas de dilución de organismos aerobios, las CIM deben determinarse en un medio de prueba que sea fresco (<12 horas de antigüedad). Los valores de CIM deben interpretarse de acuerdo con los criterios proporcionados en la Tabla 4.

Técnicas de difusión

Los métodos cuantitativos que requieren la medición de diámetros zonales también proporcionan estimativos reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. El procedimiento estandarizado2,4 requiere el uso de concentraciones de inóculo estandarizado. Este procedimiento usa discos de papel impregnados con 15 mcg de tigeciclina para probar la susceptibilidad de las bacterias a la tigeciclina. La interpretación implica la correlación del diámetro obtenido en la prueba del disco con la CIM para tigeciclina. Los informes del laboratorio que proporcionan los resultados de la prueba de susceptibilidad de disco único con un disco de tigeciclina de 15 mcg deberían interpretarse de acuerdo con los criterios en la Tabla 4.

Técnicas anaerobias

La prueba de susceptibilidad para anaerobios con tigeciclina debería realizarse mediante el método de dilución de agar3 ya que los parámetros de dilución en caldo no están establecidos.

Tabla 4. Criterios de interpretación de los resultados de la prueba de susceptibilidad para tigeciclina

Concentraciones inhibitorias

mínimas (mcg/ml)

Difusión de disco(diámetros zonales

en mm)

Patógeno S 1 R S 1 R

Staphylococcus aureus (incluso cepas aisladas resistentes a la meticilina)

≤0.5a - - ≥19 - -

Streptococcus spp. además de S. pneumoniae ≤0.25a - - ≥19 - -

Streptococcus pneumoniae ≤0.06a - - ≥19 - -

Enterococcus faecalis (cepas aisladas susceptibles a la vancomicina)

≤0.25a - - ≥19 - -

Enterobacteriaceaeb ≤2 4 ≥8 ≥19 15-18 ≤14

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Tabla 4. Criterios de interpretación de los resultados de la prueba de susceptibilidad para tigeciclina

Concentraciones inhibitorias

mínimas (mcg/ml)

Difusión de disco(diámetros zonales

en mm)

Patógeno S 1 R S 1 R

Haemophilus influenzae ≤0.25a - - ≥19 - -

Anaerobiosc ≤4 8 ≥16 n/a n/a n/a a La ausencia actual de aislados resistentes imposibilita definir cualquier resultado que no sea “Susceptible”. Los aislados que arrojan resultados de CIM que sugieren una categoría “No susceptible” deben enviarse al laboratorio de referencia para realizar más pruebas.b La tigeciclina ha disminuido la actividad in vitro contra Morganella spp., Proteus spp. y Providencia spp. c Dilución en agar Un informe de “susceptible” indica que es probable que el patógeno se inhiba si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones que generalmente se alcanzan. Un informe de “Intermedio” indica que el resultado debería considerarse equívoco y que, si el microorganismo no es completamente susceptible a medicamentos alternativos, clínicamente factibles, la prueba debería repetirse. Esta categoría implica una posible capacidad de aplicación clínica en lugares del cuerpo en los que el medicamento se concentre fisiológicamente o en situaciones en las que se pueda usar una dosis alta del medicamento. Esta categoría también proporciona una zona de amortiguación que previene que los pequeños factores técnicos no controlados causen discrepancias importantes en la interpretación. Un informe de “ Resistencia ” indica que no es probable que el patógeno se inhiba si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones que generalmente se alcanzan; se debería seleccionar otro tratamiento.

Control de calidad

Al igual que con otras técnicas de susceptibilidad, el uso de microorganismos de control en el laboratorio es necesario para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos estandarizados del laboratorio.1,2,3,4 El polvo de tigeciclina estándar debería proporcionar valores de CIM en la Tabla 5. Para la técnica de difusión usando el disco de tigeciclina de 15 mcg, se deberían alcanzar los criterios proporcionados en la Tabla 5.

Tabla 5. Rangos de control de calidad aceptables para la prueba de susceptibilidad

Organismos de CC Concentraciones inhibitorias

mínimas (mcg/ml)

Difusión de disco(diámetros

zonales en mm)

Staphylococcus aureusATCC 25923

No se aplica 20-25

Staphylococcus aureusATCC 29213

0.03-0.25 No se aplica

Escherichia coli ATCC 25922 0.03-0.25 20-27

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Tabla 5. Rangos de control de calidad aceptables para la prueba de susceptibilidad

Organismos de CC Concentraciones inhibitorias

mínimas (mcg/ml)

Difusión de disco(diámetros

zonales en mm)

Enterococcus faecalisATCC 29212

0.03-0.12 No se aplica

Streptococcus pneumoniaeATCC 49619

0.016-0.12 23-29

Haemophilus influenzaeATCC 49247

0.06-0.5 23-31

Bacteroides fragilisa

ATCC 25285 0.12-1 No se aplica

Bacteroides thetaiotaomicrona


Eubacterium lentuma

ATCC 43055 0.06-0.5 No se aplica

Clostridium difficilea


ATCC = Colección americana de cultivos tipoa Dilución en agar 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de por vida en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la tigeciclina. No se encontró ningún potencial mutagénico o clastogénico en una batería de pruebas, que incluyeron el ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino (CHO), ensayo de mutación frontal in vitro en células de CHO (locus HGRPT), en ensayos de mutación frontal in vitro en células de linfoma de ratón y ensayo de micronúcleo in vivo en ratones. La tigeciclina no afectó el apareamiento o la fertilidad en ratas en exposiciones como máximo 5 veces la dosis diaria de seres humanos con base en el AUC (28 mcg·hr/ml a 12 mg/kg/día). En las ratas hembra, no hubo efectos relacionados con el compuesto sobre los ovarios o los ciclos menstruales en exposiciones máximas de hasta 5 veces la dosis diaria de seres humanos con base en el AUC.

13.2 Toxicología o farmacología animal

En estudios de dos semanas, se han observado reducciones en eritrocitos, reticulocitos, leucocitos y plaquetas, en asociación con hipocelularidad de médula ósea, con tigeciclina a exposiciones 8 y 10 veces la dosis diaria en humanos basada en el AUC en ratas y perros (AUC de aproximadamente 50 y 60 mcg·hr/ml en dosis de 30 y 12 mg/kg/día), respectivamente. Se demostró que estas alteraciones son reversibles después de dos semanas de administración de la dosis.

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14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas

El TYGACIL se evaluó en adultos para el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas (cSSSI) en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con producto activo, multinacionales, multicéntricos (Estudios 300 y 305). Estos estudios compararon TYGACIL (dosis inicial intravenosa de 100 mg seguida por 50 mg cada 12 horas) con vancomicina (1 g por vía intravenosa cada 12 horas)/aztreonam (2 g por vía intravenosa cada 12 horas) durante 5 a 14 días. En el estudio se inscribieron pacientes con infecciones del tejido blanco profundo complicadas, que incluyen infecciones de heridas y celulitis (≥10 cm y que requieren intervención quirúrgica o drenaje o con una enfermedad subyacente complicada), abscesos importantes, úlceras infectadas y quemaduras. El criterio de valoración de la eficacia principal fue la respuesta clínica en la visita de prueba (TOC) en las poblaciones principales de los pacientes clínicamente evaluables (CE) y clínica con intención de tratar modificada (c-mITT). Consulte la Tabla 6. Las tasas de cura clínica en la TOC por patógeno en los pacientes microbiológicamente evaluables se presentan en la Tabla 7.

Tabla 6. Tasas de cura clínica de dos estudios en infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas después del día 5 a 14 del tratamiento

TYGACILa

n/N (%) Vancomicina/aztreonamb�n/N (%)

Estudio 300

CE 165/199 (82.9) 163/198 (82.3)

c-mITT 209/277 (75.5) 200/260 (76.9)

Estudio 305

CE 200/223 (89.7) 201/213 (94.4)

c-mITT 220/261 (84.3) 225/259 (86.9) a 100 mg inicialmente, seguido por 50 mg cada 12 horasb Vancomicina (1 g cada 12 horas)/Aztreonam (2 g cada 12 horas)

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Tabla 7. Tasas de cura clínica mediante la infección de patógenos en pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones de la piel y tejidos blandos complicadasa

Patógeno TYGACIL

n/N (%) Vancomicina/aztreonam

n/N (%)

Escherichia coli 29/36 (80.6) 26/30 (86.7)

Enterobacter cloacae 10/12 (83.3) 15/15 (100)

Enterococcus faecalis (solamente cepas aisladas susceptibles a la vancomicina)

15/21 (71.4) 19/24 (79.2)

Klebsiella pneumoniae 12/14 (85.7) 15/16 (93.8)

Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina (SAMS)

124/137 (90.5) 113/120 (94.2)

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM)

79/95 (83.2) 46/57 (80.7)

Streptococcus agalactiae 8/8 (100) 11/14 (78.6)

Grupo de Streptococcus anginosus b 17/21 (81.0) 9/10 (90.0)

Streptococcus pyogenes 31/32 (96.9) 24/27 (88.9)

Bacteroides fragilis 7/9 (77.8) 4/5 (80.0) a Dos estudios fundamentales de cSSSI y dos estudios de patógenos resistentesb Incluye Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus

14.2 Infecciones intraabdominales complicadas

El TYGACIL se evaluó en adultos para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (cIAI) en dos estudios aleatorios, doble ciego, controlado con producto activo, multinacionales, multicéntricos (Estudios 301 y 306). Estos estudios compararon TYGACIL (dosis inicial intravenosa de 100 mg seguida por 50 mg cada 12 horas) con imipenem/cilastatina (500 mg por vía intravenosa cada 6 horas) durante 5 a 14 días. En estos estudios se inscribió apacientes que presentaron padecimientos complicados, incluyendo apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforación gástrica/duodenal, absceso intraabdominal, perforación de intestino y peritonitis. El criterio de valoración de la eficacia principal fue la respuesta clínica en la visita TOC en las poblaciones principales de los pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y con intención de tratar microbiológica modificada (m-mITT). Consulte la Tabla 8. Las tasas de cura clínica en la TOC por patógeno en los pacientes microbiológicamente evaluables se presentan en la Tabla 9.

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Tabla 8. Tasas de cura clínica de dos estudios en infecciones intraabdominales complicadas después del día 5 a 14 del tratamiento

TYGACILa

n/N (%) Imipenem/Cilastatinab

n/N (%)

Estudio 301

ME 199/247 (80.6) 210/255 (82.4)

m-mITT 227/309 (73.5) 244/312 (78.2)

Estudio 306

ME 242/265 (91.3) 232/258 (89.9)

m-mITT 279/322 (86.6) 270/319 (84.6) a 100 mg inicialmente, seguido por 50 mg cada 12 horasb Imipenem/cilastatina (500 mg cada 6 horas)

Tabla 9. Tasas de cura clínica mediante la infección de patógenos en pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones intraabdominales complicadasa

Patógeno TYGACIL

n/N (%) Imipenem/Cilastatina

n/N (%)

Citrobacter freundii 12/16 (75.0) 3/4 (75.0)

Enterobacter cloacae 15/17 (88.2) 16/17 (94.1)

Escherichia coli 284/336 (84.5) 297/342 (86.8)

Klebsiella oxytoca 19/20 (95.0) 17/19 (89.5)

Klebsiella pneumoniae 42/47 (89.4) 46/53 (86.8)

Enterococcus faecalis 29/38 (76.3) 35/47 (74.5)

Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina (SAMS)

26/28 (92.9) 22/24 (91.7)

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM)

16/18 (88.9) 1/3 (33.3)

Grupo de Streptococcus anginosus b 101/119 (84.9) 60/79 (75.9)

Bacteroides fragilis 68/88 (77.3) 59/73 (80.8)

Bacteroides thetaiotaomicron 36/41 (87.8) 31/36 (86.1)

Bacteroides uniformis 12/17 (70.6) 14/16 (87.5)

Bacteroides vulgatus 14/16 (87.5) 4/6 (66.7)

Clostridium perfringens 18/19 (94.7) 20/22 (90.9)

Peptostreptococcus micros 13/17 (76.5) 8/11 (72.7) a Dos estudios fundamentales de cIAI y dos estudios de patógenos resistentesb Incluye Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus

14.3 Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad

El TYGACIL se evaluó en adultos para el tratamiento de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP) en dos estudios aleatorios, doble ciego, controlado con producto activo, multinacionales, multicéntricos (Estudios 308 y 313). Estos estudios compararon TYGACIL

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(dosis inicial intravenosa de 100 mg seguida por 50 mg cada 12 horas) con levofloxacina (500 mg por vía intravenosa cada 12 o 24 horas). En un estudio (Estudio 308), después de al menos 3 días de tratamiento intravenoso, se permitió el cambio a la levofloxacina oral (500 mg diarios) para ambos grupos de tratamiento. El tratamiento total fue de 7 a 14 días. En este estudio se reclutaron pacientes con neumonía bacteriana adquirida en el hospital que requerían internación y tratamiento intravenoso. El criterio de valoración de la eficacia principal fue la respuesta clínica en la visita de prueba (TOC) en las poblaciones principales de los pacientes clínicamente evaluables (CE) y con intención de tratar clínica modificada (c-mITT). Consulte la Tabla 10. Las tasas de cura clínica en la TOC por patógeno en los pacientes microbiológicamente evaluables se presentan en la Tabla 11.

Tabla 10. Tasas de cura clínica de dos estudios en neumonía bacteriana adquirida en la comunidad después del día 7 a 14 del tratamiento total

TYGACILa

n/N (%) Levofloxacinab

n/N (%) 95% CIc

Estudio 308d

CE 125/138 (90.6) 136/156 (87.2) (-4.4, 11.2)

c-mITT 149/191 (78) 158/203 (77.8) (-8.5, 8.9)

Estudio 313

CE 128/144 (88.9) 116/136 (85.3) (-5.0, 12.2)

c-mITT 170/203 (83.7) 163/200 (81.5) (-5.6, 10.1) a 100 mg inicialmente, seguido por 50 mg cada 12 horasb Levofloxacina (500 mg por vía intravenosa cada 12 o 24 horas)c Intervalo de confianza del 95% para la diferencia del tratamientod En el Estudio 308, después de al menos 3 días de tratamiento intravenoso, se permitió el cambio a la levofloxacina oral (500 mg diarios) para ambos grupos de tratamiento.

Tabla 11. Tasas de cura clínica mediante la infección de patógenos en pacientes microbiológicamente evaluables con neumonía bacteriana adquirida en la comunidada

Patógeno TYGACIL

n/N (%)

Levofloxacinan/N(%)

Haemophilus influenzae 14/17 (82.4) 13/16 (81.3)

Legionella pneumophila 10/10 (100.0) 6/6 (100.0)

Streptococcus pneumoniae (solamente resistente a la penicilina)b 44/46 (95.7) 39/44 (88.6)

a Dos estudios de CABPb Incluye casos de bacteriemia concurrente [tasas de cura de 20/22 (90.9%) en comparación con 13/18 (72.2%) para TYGACIL y levofloxacina, respectivamente]

Para evaluar aún más el efecto del tratamiento de tigeciclina, se realizó un análisis post-hoc en pacientes con CABP con un mayor riesgo de mortalidad, para los cuales el efecto del tratamiento

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de antibióticos está respaldado por evidencia histórica. El grupo de mayor riesgo incluyó pacientes con CABP de los dos estudios con cualquiera de los siguientes factores:

Edad ≥50 años

Puntaje de PSI ≥3

Bacteriemia de Streptococcus pneumoniae

Los resultados de este análisis se muestran en la Tabla 12. La edad ≥50 fue el factor de riesgo más común en el grupo de mayor riesgo.

Tabla 12. Análisis post-hoc de las tasas de cura clínica en pacientes con neumonía bacteriana adquirida en la comunicad en función del riesgo de mortalidada

TYGACILn/N (%)

Levofloxacinon/N(%) 95% CIb

Estudio 308c

CE

Riesgo más alto

Sí 93/103 (90.3) 84/102 (82.4) (-2.3, 18.2)

No 32/35 (91.4) 52/54 (96.3) (-20.8, 7.1)

c-mITT

Riesgo más alto

Sí 111/142 (78.2) 100/134 (74.6) (-6.9, 14)

No 38/49 (77.6) 58/69 (84.1) (-22.8, 8.7)

Estudio 313

CE

Riesgo más alto

Sí 95/107 (88.8) 68/85 (80) (-2.2, 20.3)

No 33/37 (89.2) 48/51 (94.1) (-21.1, 8.6)

c-mITT

Riesgo más alto

Sí 112/134 (83.6) 93/120 (77.5) (-4.2, 16.4)

No 58/69 (84.1) 70/80 (87.5) (-16.2, 8.8) a Los pacientes con mayor riesgo de muerte incluyen pacientes con cualquiera de las siguientes características: ≥50 años de edad, puntaje de PSI ≥3 o bacteriemia debido a Streptococcus pneumoniaeb Intervalo de confianza del 95% para la diferencia del tratamientoc En el Estudio 308, después de al menos 3 días de tratamiento intravenoso, se permitió el cambio a la levofloxacina oral (500 mg diarios) para ambos grupos de tratamiento.

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15SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

El TYGACIL (tigeciclina) para inyección se suministra en un vial de vidrio de dosis única de 5 ml que contiene 50 mg de polvo tigeciclina liofilizada para reconstitución.

Suministrada:

5 ml - 10 viales/caja.

La tigeciclina debe conservarse a menos de 30 °C antes de su reconstitución. La solución reconstituida debe transferirse y diluirse adicionalmente para la infusión IV.

16INFORMACIÓN DE ASESORÍA PARA PACIENTES

Se debe asesorar a los pacientes con respecto a que los medicamentos antibacterianos como TYGACIL solamente deben usarse para tratar infecciones bacterianas. No tratan infecciones virales (p. ej., un resfrío común). Cuando se receta TYGACIL para tratar una infección bacteriana, se debe informar a los pacientes que, aunque es común sentirse mejor al principio del tratamiento, el medicamento debe tomarse exactamente como se indica. Saltearse dosis o no completar todo el tratamiento puede (1) disminuir la eficacia del tratamiento inmediato y (2) aumentar la probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia y no puedan tratarse con TYGACIL u otro medicamento antibacteriano en el futuro.

La diarrea es un problema común causado por los antibióticos, la cual generalmente termina cuando el antibiótico se suspende. Algunas veces, después de empezar el tratamiento con antibióticos, los pacientes pueden tener materia fecal acuosa o con sangre (con o sin retortijones y fiebre) incluso dos o más meses después de haber tomado la última dosis del antibiótico. Si esto ocurre, los pacientes deben comunicarse con el médico lo antes posible.

17 REFERENCIAS

1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Ninth Edition. CLSI document M07-A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard – Eleventh Edition.CLSI document M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard - Eight Edition. CLSI document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 USA, 2012.

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4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-third Informational Supplement. CLSI document M100-S23. CLSI document M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2013.

tygacil no está indicado para el tratamiento de neumonía

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