Tromboz ve DIC

Prof. Dr. Tiraje Celkan

kanama Tromboz

pıhtılaşmaantikoagülanlar

Prokoagülanlar

kanama

antikoagülanlar

Prokoagülanlar

Damar duvarı

Kollajen

TF

pıhtıtrombositler

intrensek

Ekstrensek

Ortak yol

Fibrinojen FibrinThrombin

Pıhtılaşma sistemi

Virchow Triadı

1. Damar duvarında zedelenme (endotel lezyonu).

2. Kan akımında yavaşlama (Staz).

3. Kanın bileşimindeki değişiklikler.

HİPERKOAGULABİLİTEPRE-TROMBOTİK DURUM

Rudolf Virchow - 1856

Epidemiyoloji

• Insidens– 0.7 – 1.9 /100000 çocuk

– 0.51 / 10000 yenidoğan•1-2/ 1000 erişkin• her 100 kişiden 2-5 i hayatında en az bir

kere tromboz

Erişkin – çocuk trombozu

• Erişkinlere göre daha nadir• Erişkinlerdeki trombozların %40’ının

nedeni ??? % 80 nedeni belirli• Çocuklarda hipertansiyon, diabet, sigara gibi

nedenler daha az• Erişkin alt ekstremite,• Çocuk alt-üst eks.

Çocuklarda tromboz

• en sık yenidoğan ve ergenlik döneminde

Tromboz nedenleri

• edinsel ve kalıtsal.

• Çocukluk çağı trombozları hemen hepsi MULTİFAKTÖRYELDİR.

Trombofili

enfeksiyonHazırlayıcı faktörler

Etyolojide

• Çocukluk çağı trombozların %76’sında medikal nedenler özellikle enfeksiyon ve kateter

• Ancak %25-56’sında kalıtsal neden

Enfeksiyonda Artanlar

• vWf artar• Faktör VIII artar• PAI-1 artar• C4bp artar

Enfeksiyonda Azalanlar

• Alb. Azalır• Pr. C azalır• Pr. S azalır

En sık nedenler

• AT eksikliği• PC, PS eksikliği• Faktör V Leiden• Protrombin 20210 A mutasyonu• Hiperhomosisteinemi• Fak 8 yüksekliği• Antifosfolipid Ak

Risk

Bozukluk Toplum sıklığı % Trombozlu hastada sıklık %

APC direnci 3-8 20

F VIII yüksekliği 11 25

Protrombin 20210 1-2 6

hiperhomosistein 5-10 10-25

AT eksikliği 0,02 1

Pr C 0,2 3

Pr S 0,1 1-2

VENA KAVA SUPERİOR TROMBOZU BEHÇET HASTALIĞI

tanı

•ÖNCE DÜŞÜN

Tromboz

• Vücudun her bölgesinde damarlanma var• Her hastalık saptandığında ayırıcı tanıda akıla

gelmeli

Tanı koyan hekim

• % 74 hemato-onko• %11 yd• %7 yoğun bakım

amaç

•Erken dönemde saptamak

tanı

• Görüntüleme yöntemleri• Kan tetkikleri

tanıTE yeri İdeal tanı a. Geçerli uygulama

üst DVT venografi intratorasic:venog.boyun d.:ultrason

alt DVT venografi US; venog.

PE Pulm.angio ?V/Q scan

V/Q scan, spiral BT

sağ atrial TE ekokardiog. ekokardiografi

arteriel anjiografi klinik b.,doppler,

isk.art.inme anjiografi MRA,MR

SVT anjiografi ? MRV,MR

Testler

• 1.Basamak testler– Tam kan sayımı, per. yayma, akş,lipidler– APCR , FVL – Protrombin 20210 gen araştırması– 12 saatlik açlık homosistein düzeyi– AT, PRC, PRS ve serbest PRS düzeyleri– FVIII aktivitesi– Lupus antiloagülanları ve antikardiyolipin ak– Hb elektroforezi, orak h.anemi

2. Basamak testler:

– Lipoprotein (a)– Plasminojen aktivitesi– Fibrinojen – PNH– FXII, XI,IX,VII,vWF – spontan tromb. agreg.– Heparin kofakt.-II– t-PA

– DFYI– Trombomodulin– MTHFR ? – Öglobin lizis zamanı

D-dimer• Fibrinin plazminle parçalanması ile oluşan FYÜ• olayın fibrin oluşumuna kadar gerçekleştiğine işaret• akut trombozda D-dimer artmalıdır• D-dimer yüksek değilse tromboz tanısı şüphelidir• kanama, postop, malinite ve sepsiste D-dimer artar.• Tromboza özgü değil ama (-) se tanıdan uzaklaş (negatif

prediktif )• <normalde 0,5 altında olmalı

D E DE DD

DE DD E

D E

D

D

D

E

D D

D

FIBRIN POLİMER

D-DIMER

D-dimer

FIBRIN yıkım ürünleri

tromboz nedeni

•En sık F VIII yüksekliği, FVL ve antikardiolipin

Arteriyel

•Lpa ve homosisteinemi

VENÖZ TROMBOEMBOLISMtedavi

• Heparin• Heparin-düşük moleküler ağırlıklı• Trombolitik-doku plasminojen aktivatörü• trombolizis• Oral antikoagülan-warfarin• Direkt trombin inhibitörü• Direkt Faktör Xa inhibitörü• Indirekt Faktör Xa inhibitörü

Faktör XIIa

Faktör XIa

Faktör IXa

Faktör Xa

TROMBIN (IIa)

Faktör VII

Faktör IX

Faktör X

PROTROMBIN (II)

Faktör Xa

ANTIKOAGÜLAN

HEPARIN-ANTITROMBIN

LMWH

WARFARIN

PTT

Anti Xa düzeyi PT/INR

Tedavi süresi ????• Eğer risk Faktörleri bertaraf edilirse 3 aylık

tedavi yeterli (6-12 hafta)• Eğer risk Faktörleri devam ediyorsa 3 aylık

tedavi 6 aya uzatılmalı• Genetik faktör ve hazırlayıcı neden varlığı 4-

6 ay• Kesin ????• Hastaya bağlı• Oluşumunu engelllemek daha önemli

DIC DEATH is COMING

• Kazanılmış bir sendrom • Olay pıhtılaşma ile

başlar • morbidite ve mortalite

damar içi thrombozun yaygınlığına bağlıdır

• Bir çok nedeni var

6

ThrombosisThrombosis

FibrinFibrin

Red Blood CellRed Blood Cell

PlateletPlatelet

WWW. Coumadin.com

iki mekanizma• sitokin ağının aktivasyonu ve bunun sonucunda koagulasyon

sisteminin uyarılması (sepsis ve majör travmalar • Prokoagulan maddelerin kan akımına karışması (örneğin

kanser ve obstetrik vakalar)

DIC

DIC patogenezi

DIC

UYARAN

TF Salınımı Sitokinler

Monosit ve Makrofajlar

Endotel

TF+ FVIIa

Tenaz

Protrombinaz

Trombin

TFPI

Trombomodulin Aktive Protein C Protein S ATIII

Trombomodulin ATIII HCII

Fibrin monomerleri Trombosit agregasyonu

Endotelyel prostasiklin Plazmin

t-PA

Hemostaz

• Damar Endoteli • Reoloji damar kan akım

mekanizmaları• Trombositler • Koagulasyon kaskadı

• Antikoagülan sistem • Fibrinolitik Sistem

3

HemostasisHemostasisSubendothelialSubendothelial matrix matrix

PlateletsPlatelets

HemostaticHemostatic plug plug

FibrinFibrin

Endothelial cellEndothelial cell

RBCRBCWBCWBC

WBCWBC

WWW. Coumadin.com

PLT

VIIa/TF XIa

IXIX

IXa

VIIVII

XX Xa

XIXITFTF

Fibrinojen Fibrin

Trombin

ProtrombinProtrombin

VIIIa

VaV

VIIIVIIITFPITFPI

PLT

PLT

PLT

Heparin

Trombin

XII

XIIa

VIIa/TF XIa

IXIX

IXa

VIIVII

XX Xa

XIXITFTF

Fibrinojen Fibrin

Trombin

ProtrombinProtrombin

VIIIa

TrombomodulinTrombomodulin

VaV

VIIIVIIITFPITFPIAT

PCPC

APCAPC PlazminojenPlazminojen

PlazminPlazmin

tPA

FDPFDP

PS PLT

pZ

tPA-i

TAFİ

DIC

• Kazanılmış damar içi problemi

• Başlatıcı olay aktif koagülasyon sistemi

Koagülasyonun aktivasyonu

Damar içinde fibrin birikmesi

Trombosit ve pıhtılaşama

faktörlerinde azalma

Küçük ve orta boy damarlarda

tıkanma kanama

Organ yetmezliği ölümölüm

Trombotik olaylar Kanama

Organyetmezliği

Kanamayayatkınlık

Altta yatan hastalıkAltta yatan hastalık

Hemostatik sistem aktivasyonu

Trombosit ve KFtüketimi

Fibrinemi

Mikrodolaşımda trombüs

Fibrinin parçalanamaması FYÜ oluşumu

Fibrinolizinaktivasyonu

Fibrinolizininhibisyonu

Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs

Antikoagülan sistemdeyetersizlik

trombin oluşumu (DF aracılığı ile)

Fibrin oluşumu

• AT-III düzeyinde düşüklük • Sürekli trombin oluşumuna bağlı tüketim• Aktive nötrofillerden salınan elastaza bağlı yıkım• AT sentezinin bozulması

• Protein C sisteminde bozulma• Endotelde trombomodulin sunumunda azalma• PC sentezinde bozulma• Serbest PS düzeyinde azalma

• TFPI yetersizliği• TFPI düzeyi normal

Fibrinojen Fibrin

Trombin

DF + FVIIa

FIXa + (FVIII) FXa + (FV)

Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs

Fibrinolitik sistemin baskılanması (PAI-1 ile)

Antikoagülan sistemdeyetersizlik

trombin oluşumu (DF aracılığı ile)

Fibrin oluşumuFibrin uzaklaştırılmasında

yetersizlik

AT-III düzeyinde düşüklük Protein C sisteminde bozulmaTFPI yetersizliği

Plazminojen

Plazmin

Fibrin FYÜ

Plazminojenaktivatörleri

PAI-1

Fibrinojen Fibrin

Trombin

DF + FVIIa

FIXa + (FVIII) FXa + (FV)

İnflamasyon- Koagulasyon İlişkisi

Proinflamatuar sitokinler

Plazminojen/PAI-1 inh.

CRP

Doku faktör

PNL

Elastaz

Trombomodülin inhibisyonu

Fibrinoliz inhibisyonu

AT-III / C1 inhibitör

azalması

Protein C azalması

DİK

Hemostatik Denge

ATIIIPıhtılaşma faktörleri

Doku faktörü*

PAI-1

AntiplasminTFPI

Prot. CProt. S

ProkoagülanProkoagülan AntikoagülanAntikoagülan

Fibrinolitik sis.

DIC

• Kabaca 2 evre • 1. evrede artmış trombin….trombüs • 2. evrede artmış plazmin ……kanama

Patofizyoloji

• Koagülasyonun aktifleşmesi • Fizyolojik antikoagülan sistemin devre dışı

kalması • Bozuk fibrinoliz• Aktifleşen sitokinler

Patofizyoloji

• Koagülasyonun aktifleşmesi – Doku faktörü/ faktör VIIa trombin oluşmasına neden

olur…..ekstrensek mekanizma çalışmaya başlar • Daha sonra 9 ve 10. faktörleri aktifleştirir

– Doku faktörü • Endotel hücreler • monosit• Ekstravasküler:

– Akciğer – Böbrek – Epitel hücrelerinde bulunur.

Patofizyoloji

• Fizyolojik antikoagülan sistemin bozulması – Azalmış antithrombin III düzeyi – protein C-protein S sisteminde azalmış aktivite – (TFPI) doku faktör yolağında doku faktörünün

inaktive edilmesinde sorun

Patofizyoloji

• Bozuk fibrinoliz – Koagülasyonun en aktif olduğu sırada plazminojen

aktivatör inhibitör tip 1 de artma sonucunda

Normalde

• Trombin....endotel....TM....TM+ trombin ....Pr. C aktifleştirir....aktive FV ve FVIII inaktive edilir

• TM+ trombin.......fibrin oluşumunu engeller

Sepsiste Sitokinler

Koagülasyonun aktivasyonu

Fibrinolitik sis. baskılanması

Antikoagülan sis. baskılanması

IL-6

TNF

sepsis• Endotel hasarı....trombin• FX ve FVII hücre memb. ( PAR proteaz

aktivated reseptör) Bağlanıp hücre içi sinyal• Hücrede p C resep artar ..Kanda p C azalır• Hücre pıhtılaşma fak. Bağlar.....lökosit

kemotaksisi artar • sitokin salınımı artar• NO ve serbest O radikalleri artar

Sepsis

• Endotel hasar TM azalır• TM azalınca P C aktifleşmez• Pr C kanda azalır• Fibrinoliz azalır• Trombüs artar• APC FV, FVIII protrombinaz ve tenaz

komplekslerini inhibe eder

DIC le ilişkili durumlar

• Malign hastalıklar – Lösemi– Metastatik hastalık

• Kardiovasküler– Kalp durmasından sonra – Akut MI– Prostatik kalp kapakçık

varlığı

• Hipotermi/Hipertermi

• akciğer– ARDS/RDS– Pulmonary embolism

• Ağır asidoz• Ağır anoreksi• Kollagen vasküler hast• Anafilaksi

DIC nedenleri

• Infesiyöz/Sepsis– Bakteriyal

• Gm - / Gm +

– Viral• CMV• Varisella• Hepatitis

– Fungal

• Intravaskülar hemoliz• Akut kc hast

• Doku hasarı– travma– cerrahi– Doku nekrozu– Kafa travması

• Obstetrik– Amniotik sıvı embolisi– Plasental abrupyon– Eklamsi– Ölü fetus

• Kanama Hastaların %70-90’nında vardır. Deri (peteşi, ekimoz, hematom)Gastrointestinal (hematemez, melena, rektoraji)Ürogenital (hematüri, vajinal kanama) Pulmoner (hemoptizi, pulmoner hemoraji)Katater giriş yerleri ve cerrahi girişim bölgeleri

• Tromboembolik komplikasyonlar Hastalarda %10-40 gibi daha düşük oranlardadır Özellikle maligniteli hastalarda sık görülür Doku ve organların disfonksiyonuna yol açar

Klinik

DIC kliniğiORGAN ISCHEMIC HEMOR. Skin Pur. Fulminans

Gangrene Acral cyanosis

Petechiae Echymosis Oozing

CNS Delirium/Coma Infarcts

Intracranial bleeding

Renal Oliguria/Azotemia Cortical Necrosis

Hematuria

Cardiovascular Myocardial Dysfxn Pulmonary Dyspnea/Hypoxia

Infarct Hemorrhagic lung

GI Endocrine

Ulcers, Infarcts Adrenal infarcts

Massive hemorrhage.

Erkenden iskemik bulgular

Kanama en önemli Geç bulgu

DIC kliniği

DIC bulguları

• Eritrositlerde Parçalanmalar • Şistositler • Trombositlerde azalma

• DIC’de kompleks fizyopatolojisinden ve alta yatan hastalıkların çeşitliliğinden dolayı değişken Laboratuar bulgularını etkileyen faktörler

• Koagülasyon sistemini aktive eden stimulusun süre ve yoğunluğu

• Doğal koagülasyon inhibitörlerinin durumu• Fibrinolitik sistem aktivasyonu• Karaciğer fonksiyonlarının düzeyi• Kemik iliği trombosit üretim kapasitesi• Makrofaj sisteminin aktivasyonu

Laboratuar

• TARAMA TESTLERİ

Trombosit SayısıProtrombin ZamanıaPTTTrombin ZamanıFibrinojen Düzeyi

Kolay, basit ve her yerde yapılan testler Hemostatik kompenentlerin durumu hakkında değerli bilgiler

verir.

Laboratuar

• TROMBİN OLUŞUMUNU GÖSTEREN TESTLER D-dimerFibrin Monomerleri Fibrinopeptid AProtrombin fragment 1-2Trombin-Antitrombin kompleksi

Bu testler daha kompleks Rutin laboratuarlarda kullanılmaz DIC tanısında spesifiteleri yüksek

Laboratuar

Trombositopeni• DIC için sabit bir bulgudur.• İnisyal değerlerin hızlı bir şekilde azalması DIC için çok

sensitivdir.• Başlangıçta trombositopenin derinliği alta yatan hastalığa

bağlı olarak değişir (APL, sepsis,KChastalığı )• Trombositopeni dışında trombosit fonksiyon bozukluğuda

kanamalara katkıda bulunur.

PT, aPTT ve TT• Her üç testinde uzaması koagülasyon faktörlerinin ciddi

tüketimini gösterir.• Replasman tedavisinin yönlendirilmesinde çok yararlıdırlar.• Kronik DIC’de kullanımları sınırlıdır.

Laboratuar

Fibrinojen• DIC’li olguların %50’sinde düzeyleri azalır.• Akut faz reaktanı olması dolayısıyla infeksiyon, cerrahi girişim ve gebelik

gibi durumlarda normal veya yüksek değerlerde bulunabilir.• KC hastalığında fibrinojen düzeyleri dikkatli değerlendirilmelidir.• %100mg altına inen kötü prognoz işaretidir.FYÜ• DIC’de % 85-100 olguda artar.• Plazminin fibrin(ojen) üzerine etkisi ile oluşan X,Y,D,E fragmantlarını

gösterir.• Duyarlılığı yüksek olmasına rağmen özgüllüğü düşüktür.• Kanamalarda, cerrahi girişimlerde, kr. karaciğer hastalığında, AMI’de,

PE’de renal yetersizlikte ve arteryal ve venöz tromboz ve tromboembolik olaylarda düzeyi artar.

Laboratuar

D-Dimer• Çapraz bağlı fibrin monemerlerinin plazmin tarafından

parçalanması ile oluşur• Uygun klinik bulguların varlığında DIC tanısı koymak için

günlük pratikte en değerli test• 2000 ng/ml üstündeki değerler DIC için spesifik• Cerrahi sonrası, VTE, PE ve kanama varlığında 2000 ng/ml

altında değerler görülebilir.

Laboratuar

DIC tanısı koymak için en az olması gereken kriterler

Alta yatan hastalığın saptanması

Klinik olarak belirgin kanama, tromboz veya her ikisininde

olması Tarama testlerinden bir veya birkaçının positiv olması

Trombin oluşumunun en az bir testle gösterilmesi

Laboratuar • Trombositopeni– <100,000 veya hızlı düşüyorsa – Uzamış (PT, APTT)

• FYÜ veya D-dimer varlığı• Koagülasyon inhibitörlerinin azalması – AT III, protein C

• Koagülasyon faktörlerinin azalması – F V,VIII,X,XIII

• Fibrinojen düzeyi herzaman tanıda yardımcı olmayabilir

Ayırıcı tanı

• Karaciğer yetersizliği• Vitamin K eksikliği• Karaciğer hastalıkları • TTP• Fibrinojenin konjenital bozuklukları • HELLP sendromu

tedavi

• Tetikleyici faktörü durdurmak– Kanıtlanmış tek tedavi

• Destek tedavisi• Spesifik bir tedavi yok – Plazma ve trombosit süsp– Antikoagülanlar – Fizyolojik koagülasyon inhibitörleri

Plazma tedavisi

• Endikasyonlar – Aktif kanama– İnvazif girişim yapılacaksa – Kanama komplikasyonları bekleniyorsa

• Profilaktik TDP tedavisinin yararı gösterilmemiş• Yangına benzinle gitmek ????????• TDP: – Pıhtılaşma faktörleri , fibrinojen, inhibitörler– Doz : 10-15 ml/kg

Trombosit süspansiyonu

• Endikasyonlar – Aktif kanama– İnvazif girişim yapılacaksa

Kanama komplikasyonları bekleniyorsa

– Doz: 1 unit/10kg

Eritrosit süspansiyonu

• Oksijen gereksiniminde – Kanamaya ikincil – Hemoliz varsa

Koagülasyon Inhibitör Tedavisi

• Antithrombin III• Protein C konsantratı• (TFPI)• Heparin

• Koagülasyonun en önemli inhibitörü– Düzey DIC de azalır .– Antikoagülan ve antiinflammatuar etkili

• Tedavide amaç AT III düzeyini normalin üzerine çıkarmak (>125-150%).– Deneysel çalışmalarda DIC te septik şoku engelleme ve

tedavi amaçlı– DIC süre, skor ve organ fonksiyonlarında düzelme – Kesin bir fayda klinik çalışmalarda gösterilememiş

Antitrombin III

Protein C

– Thrombin/Trombomodulin birleşmesi ile aktifleşir – Antikoagülan ve fibrinolitik aktivite.– Vitamin K ve Protein S kofaktörü

• Faktör Va, VIIIa inhibe eder • PAI-1 DIC de kullanımı deneysel– Sepsise ikincil gelişen DIC te mortalite ve morbiditeyi

azaltıyor

TFPI

• TF endotel ve makrofajda • TFPI trombin oluşumunu engeller • TF inhibe edilmesi antikoagülan etkili • R TFPI umut verici

Heparin

• Kullanımı tartışmalı• Farklı sonuçlar • Fibrin depolanan veya tromboz olan

hastalarda endike • Kanayan veya SSS tutulumu olanlarda tehlikeli • Doz ve kullanım şekli değişik • Etki için AT III düzeyi normal olmalı

Antifibrinolitik Tedavi

• DIC te nadiren kullanım– Fibrinoliz trombüsü dolaşımdan temizlemede etkili – Kullanımı fatal yaygın tromboza neden olabilir– Tedavi amaçlı ancak : – Diğer tedavilere yanıt vermeyen kanamada – Laboratuar olarak artan bir fibrinoliz varsa – İntravasküler koagülasyonun azaldığı bulgusu varsa

• İlaç: tranexamic asid, EACA

Sepsis ve koagülasyonla ilişkili yeni tedaviler

• Sentetik TFPI ( Tifacogin ) • APC ( Drotecogin ) • Recombinant TM• AT3 ( Atenativ ve Kybernin)• C1 inhibitörü : C1 PK, ve FXII inhibitörü

Özet

• DIC sistemik intravasküler koagulasyon• Koagulasyonla başlayıp vasküler trombozla devam eden bir

süreç• İnflamasyonla koagülasyon ilişkili. • Morbidite ve mortalite riski yüksek • En önemli tedavi tetikleyen nedeni tedavi etmek