Khorana AA. Cancer 110:2339-2346, 2007

La ETEV influye de forma decisiva en la

historia natural de la neoplasia:

Aquellos pacientes con neoplasia activa

que desarrollan un TEV tienen 3 veces

más probabilidad de morir que aquellos

que no lo tienen.

Sørensen. N Engl J Med 2000;343:1846-1850.

La trombosis es la segunda causa de muerte de los

pacientes con cáncer, tras la progresión de la

enfermedad. (1)

Además, los pacientes con cáncer que sufren un

evento trombótico tienen:

- Riesgo incrementado de recurrencia

- Mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas

- Mayor uso de recursos sanitarios

(1) Khorana AA. J Thromb Haemost 2007 Mar;5(3):632-4

Fases del tratamiento anticoagulante

FASE AGUDA: 5-10 primeros días

Objetivos:

Mejorar los síntomas

Evitar la progresión del trombo

Prevenir la embolia pulmonar mortal.

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO: 3 – 6 meses

Objetivos:

Prevenir las recurrencia de la ETV

Disminuir las complicaciones a largo plazo

- síndrome postrombótico

- hipertensión pulmonar

ENOXAPARINA TINZAPARINA NADROPARINA BEMIPARINA DALTEPARINA FONDAPARINUX HNF

DOSIS

TERAPÉUTICAS

100 UI/ Kg/ 12h

150 UI/ Kg/ 24h 175 UI/ Kg/ 24h

85.5 UI/Kg/ 12h

171 UI/ Kg/ 12h 115 UI/ Kg/ 24h

100 UI/ Kg/ 12h

200 UI/ Kg/ 24h

<50 kg: 5 mg

cada 24 horas s.c.

50-100 kg: 7,5 mg

cada 24 horas s.c.

>100 kg: 10 mg

cada 24 horas s.c.

80 UI/kg i.v. en

bolo, después18

UI/kg i.v. por

hora, ajustar

según TTPA

Ensayo Fármaco N

ETEV

recurrente

(AVK vs

HBPM)

Reducción

de riesgo HR

Hemorragia

mayor Mortalidad

CANTHANOX (1)

Enoxaparina

146 5.1% vs

3.5% 30%

0,70 (0.12-

4.08) p= 0.09

7% vs 16%

P=0.09

22.7% vs

11.3%

P= 0.07

CLOT (2)

Dalteparina

672 17% vs 9% 52%

0.48 (0.30-

0.77)

p=0.002

6% vs 4%

P= 0.27

41% vs 39%

P=0.53

ONCENOX (3)

Enoxaparina

122 10% vs 6.9%

(LD) vs 6.3%

(HD)

31% 0.69

p= NS

2.9% vs

6.5% vs 11%

P= NS

32.4% vs

22.6%

P= NS

LITE (4)

Tinzaparina

200 16% vs 7% 56%

0.44 (0.17-

0.99)

p=0.044

7% vs 7%

P= NS

47% vs 47%

P= NS

CATCH (5)

Tinzaparina

900 10% vs 6,9% 35%

0,65 (0,41-

1,03)

p=0,07

2,4% vs

2,7%

p=NS

30,6% vs

33,4%

p=0,54

(1) Meyer G. Arch Intern Med. 2002. (2) Lee AY. N Engl J Med. 2003. (3) Deitcher SR. Clin Appl Thromb Hemost. 2006.(4) Hull RD. Am J Med. 2006. (5) Lee A. JAMA 2015;

314 (7): 677-686

• No existen estudios que hayan comparado las diferentes HBPM entre sí.

HBPM son el tratamiento de elección a largo plazo de la ETV en los pacientes con cáncer

• Tratamiento a largo plazo con dosis plenas o 25% reducción de dosis?

• Ambas pautas de dosificación pueden considerarse adecuadas, valorando de forma específica en cada caso el riesgo de sangrado.

Dosis:

• La duración del tratamiento anticoagulante no está bien establecida en los pacientes con cáncer.

• Se recomienda continuar la anticoagulación mientras se mantengan los factores de riesgo o el alto riesgo de recurrencia

• Estudio DALTECAN

Duración:

EP incidental

• Evidencia limitada.

• La EP incidental tiene un riesgo de recidiva de ETEV, hemorragia y mortalidad similar a aquellos con EP sintomática.

• Las guías clínicas recomiendan el tratamiento anticoagulante con HBPM desde el diagnóstico, como si fuera sintomático.

Trombopenia

• Pueden utilizarse dosis completas de anticoagulante si el recuento de plaquetas es >50.000/ml y no hay evidencia de sangrado.

• Con recuentos de plaquetas entre 20000 – 50000/ml, pasar la anticoagulación a dosis profilácticas.

• Con recuentos < 20.000/ml, se trata de una contraindicación absoluta.

Anticoagulantes orales directos

• Ninguno de estos agentes ha sido testado específicamente en paciente con cáncer

• En todos los estudios el brazo control eran VKA en lugar de HBPM

• Escaso % de pacientes con cáncer

• La definición de cáncer activo no era igual en todos los estudios

• Por tanto, la eficacia de los DOACs en los pacientes con cáncer es incierta.

Características Odds ratio Puntuación

Localización del tumor

Bajo riesgo: mama, colorrectal, cabeza y cuello 1,0 0

Alto riesgo: pulmón, linfoma, ginecológico, genitourinario 1,5 1

Muy alto riesgo: páncreas, gástrico 4,3 2

Recuento plaquetario prequimioterapia > 350.000/ mm3 1,8 1

Hemoglobina < 10 g/dl o tratamiento con factores estimulantes de la

eritropoyesis 2,4 1

Recuento leucocitario prequimioterapia > 11.000/ mm3 2,2 1

Índice de masa corporal > 35 kg/ m2 2,5 1

Riesgo Puntuación Tasa de

TEV

Bajo 0 0,3-0,8%

Alto 1-2 1,8-2,0%

Muy alto > 3 67-7,1%

Khorana AA. Blood 2008; 111: 4902-7

El tratamiento con bevacizumab se asocia a un incremento moderado, pero significativo, de trombosis ARTERIAL, sobre todo en pacientes >65 años y antecedentes de trombosis arteriales.

No se ha confirmado la relación causal entre bevacizumab y enfermedad trombótica venosa.

Aflibercept y ramucirumab: Mayor incidencia, no significativa, de trombosis arterial, pero no de ETV.

Los Ac monoclonales no antiangiogénicos (cetuximab, panitumumab): Mayor riesgo de ETV sobre todo cuando se combinan con QT basada en cisplatino e irinotecán.

Hormonoterapia, mayor riesgo de trombosis con tamoxifeno que con inhibidores de aromatasa.

Tratamientos de soporte: Mayor riesgo de trombosis con el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, G-CSF y glucocorticoides

ESTUDIO Nº

PACIENTES

TIPO DE

TUMOR

RIESGO DE

TROMBOSIS

SEGÚN

NEOPLASIA

HBPM DOSIS

DURACIÓN

DE LA

PROFILAXIS

ETV (%) QT +

HBPM vs QT

SANGRADOS

MAYORES QT

+ HBPM vs

QT

SANGRADOS

MENORES QT

+ HBPM vs

QT

PROTECHT (1) 1150

Pulmón,

páncreas,

gástrico,

colon, mama,

ovario, cabeza

y cuello

Alto (páncreas,

gástrico)

Bajo (mama,

cabeza y cuello) Nadroparina 3800 UI/ 24h 4 meses

2% vs 3.9%

p= 0,02

0,7% vs 0%

p= 0,18 7,4% vs 7.9%

FRAGEM UK (2) 123 Páncreas Alto Dalteparina

200 UI/ Kg/ 24h

x 4 semanas

seguido de 150

UI/ Kg/ 24h x 8

semanas

12 semanas 3,4 % vs 23%

p= 0,002

3,4% vs 3,2%

p= NS 9% vs 3%

CONKO 004 (3) 312 Páncreas Alto Enoxaparina

1 mg/ Kg/ 24h x

3 meses,

seguido de 40

mg/ 24h

Durante el

tratamiento QT

5% vs 14,5%

p< 0,05

No diferencia

p= NS NR

SAVE ONCO (4) 3212

Pulmón, colon,

gástrico,

páncreas,

ovario y renal

Moderado

-alto Semuloparina 20 mg/ 24h

Hasta cambio de

QT

1,2% vs 3,4%

p= 0,001

No diferencia

p= NS

1,6% vs 0,9%

ETV: enfermedad tromboembólica venosa; QT: quimioterapia; HBPM: heparina de bajo peso molecular; NR: no reportado; NS: no significativo

(1) Agnelli G. Lancet Oncol. 2009;10:943-9. (2) Maraveyas A. Eur J Cancer. 2012;9:1238-92. (3) Riess H. J Clin Oncol. 2010;28:15s. (4) Agnelli G. N Eng J Med. 2012;366:601-9

Valorar en todos aquellos pacientes en tratamiento con quimioterapia sistémica en un medio ambulatorio considerados de alto riesgo

• No define el concepto de «alto riesgo».

Valorar en pacientes con «factores de riesgo adicional»

• antecedentes de ETV

• inmovilización,

• terapia hormonal

• tratamiento con inhibidores de la angiogénesis, talidomida o lenalidomida.

No recomienda la tromboprofilaxis sistemática

• Valorar de manera individualizada.

No recomienda la profilaxis sistemática

• Valorar en los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico o de pulmón en tratamiento con quimioterapia y bajo riesgo de sangrado

Plantear profilaxis en aquellos pacientes con una puntuación de Khorana >3, e implicar al paciente en la decisión tras una evaluación conjunta de los riesgos y los beneficios del tratamiento anticoagulante.

La colocación de un catéter venoso central (CVC) se asocia a un aumento de la incidencia de episodios tromboembólicos en los miembros superiores.

•En los últimos años se observa una reducción en la aparición de nuevos casos, probablemente por la utilización de materiales menos trombogénicos.

Los ensayos más recientes no demuestran beneficio con la anticoagulación.

• Enoxaparina vs placebo. No diferencias significativas para TVP

•Dalteparina vs placebo. No diferencias significativas.

•Warfarina vs placebo. No beneficio en prevención de trombosis, riesgo significativo de sangrado

Las guías ASCO, ESMO, NCCN, ISTH, SEOM y ACCP no recomiendan el uso sistemático de profilaxis en los pacientes con cáncer portadores de un CVC.

ESTUDIO Nº

PACIENTES

PACIENTES

CON CÁNCER

TRATAMIENT

O RESULTADOS

REDUCCIÓN

DEL RIESGO

SANGRADOS

MAYORES NNT

MEDENOX (1) 1102 12,4%

Enoxaparina 20

mg vs

enoxaparina 40

mg vs placebo

Enoxaparina 40

mg: menor

incidencia de

TVP y TEP que

placebo (5,5% vs

14.9%).

0,37 1,7% vs 1,1%;

p= NS 11

PREVENT (2) 3706 5,1% Dalteparina vs

placebo

La incidencia de

ETV se redujo

del 5% al 2,8%

con dalteparina.

p = 0,0015

0,55 0,5% vs 0,2%,

p= NS 45

ARTEMIS (3) 849 13,4% Fondaparinux vs

placebo

Reducción

significativa de

eventos en grupo

de tratamiento

(10,5% vs 5,6%,

p = 0,029

0,47 0,2% vs 0,2%,

p= NS 20

NNT= Número de pacientes que es necesario tratar para prevenir un evento; NS= No significativo

(1) Alikhan R. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003;14:341-6.(2) Leizorovicz A. Circulation. 2004;110:874-9. (3) Cohen AT. BMJ. 2006;332:325-9.

Diferentes guías clínicas la recomiendan, en ausencia de sangrado u otras contraindicaciones

El beneficio de la tromboprofilaxis en

pacientes con cáncer hospitalizados se asume

• Ausencia de estudios aleatorizados específicos

Los fármacos recomendados son las

HBPM, el fondaparinux o la HNF

• Mantener durante todo el ingreso y puede continuar tras el alta en función de las características del paciente.

Incidencia elevada:

Por el estado protrombótico asociado al cáncer

Por la gran complejidad y frecuente morbilidad de las intervenciones quirúrgicas oncológicas.

La presencia de enfermedad maligna dobla el riesgo de ETV

Incidencia de trombosis venosa distal asintomática del 40% al 80%

Incidencia de trombosis venosa proximal del 10% al 20%

Incidencia de TEP del 4% al 10% Incidencia deTEP mortal del 1% al 5%

Según el estudio ENDORSE, sólo el 58,5% de los pacientes con riesgo recibieron la profilaxis recomendada para la ETV.

Cuatro categorías de riesgo

Muy bajo riesgo: incidencia de ETV <0,5%.

Bajo riesgo: incidencia de ETV ~1,5%.

Moderado riesgo: incidencia de ETV ~3,0%.

Alto riesgo: incidencia de ETV ~6,0%.

Estas categorías se fundamentan en dos escalas de

riesgo.

La más utilizada en nuestro medio es la escala de

Caprini, que incluye los factores de riesgo más

importantes.

1 punto 2 puntos 3 puntos 5 puntos

Edad 41 – 60 años Edad 61 – 74 años Edad > 75 años Ictus (< 1 mes previo)

Cirugía menor Cirugía artroscópica Antecedentes de ETV Artroscopia electiva

Índice de masa corporal > 25 kg/ m2 Cirugía abierta importante (> 45 minutos) Antecedentes familiares de ETV Fractura de cadera, pelvis o extremidad

inferior

Edema Cirugía laparoscópica (> 45 minutos) Factor V de Leiden Traumatismo agudo de médula espinal

(< 1 mes previo)

Varices Neoplasia Mutación 20210A de la protrombina

Embarazo o puerperio Paciente encamado (> 72 h) Anticoagulante lúpico

Antecedentes de aborto espontáneo o

recidivante inexplicado

Inmovilización con escayola Anticuerpos anticardiolipina

Anticonceptivos orales o terapia hormonal

sustitutiva

Acceso venoso central Hiperhomocisteinemia

Sepsis (< 1 mes previo) Trombopenia inducida por heparina

Neumonía grave y/o < 1 mes previo Otras trombofilias congénitas o adquiridas

Pruebas funcionales respiratorias

alteradas

Infarto agudo de miocardio

Insuficiencia cardiaca congestiva (< 1

mes previo)

Antecedentes de enfermedad inflamatoria

intestinal

Reposo en cama por patología médica

Adaptado de Caprini JA. Semin Thromb Hemost. 1991;17(Suppl 3):304-12.

Puntuación Nivel de riesgo Recomendaciones

0 Muy bajo No utilizar ninguna profilaxis farmacológica ni mecánica específicas, salvo la deambulación precoz.

1 - 2 Bajo Es mejor utilizar la profilaxis mecánica que no emplear profilaxis

3 - 4 Moderado

Si no tienen riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia: HBPM o profilaxis mecánica.

Si riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia o para aquellos en quienes se cree que las

consecuencias de la hemorragia son especialmente graves: profilaxis mecánica.

> 5 Alto

Si no tienen riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia, se recomienda HBPM. Se sugiere

que debería añadirse profilaxis mecánica

Si riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia o para aquellos en quienes se cree que las

consecuencias de la hemorragia son especialmente graves: profilaxis mecánica hasta que el riesgo de

hemorragia disminuya y pueda iniciar profilaxis farmacológica.

Si riesgo alto de ETV tratados con cirugía abdominal o pélvica para un cáncer y que por lo demás no

tienen riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia: profilaxis farmacológica de duración

prolongada (cuatro semanas) con HBPM

HBPM o HNF en cirugía mayor por cáncer

•Al menos 7-10 días. Hasta 4 semanas en cirugía mayor oncológica abdominal o pélvica

•Profilaxis mecánica sólo si tromboprofilaxis contraindicada

HBPM o HNF en pacientes sometidos a cirugía laparoscópica o laparotomía

•Al menos 7-10 días. Prolongar hasta 4 semanas después de cirugía mayor en pacientes con riesgo elevado de ETV y bajo riesgo hemorrágico

•Profilaxis mecánica sólo si tromboprofilaxis contraindicada.

HBPM, HNF o fondaparinux

•4 semanas, especialmente en pacientes sometidos a cirugía abdominal o pélvica con otros factores de riesgo

•Profilaxis mecánica como tratamiento complementario o cuando tromboprofilaxis contraindicada.

HBPM o HNF

•Al menos 10 días. Ampliar a 4 semanas si cirugía mayor abdominal o pélvica.

•Profilaxis mecánica como tratamiento complementario o en monoterapia si riesgo de sangrado.

HBPM, HNF o fondaparinux

•Al menos 7 – 10 días. Ampliar hasta 4 semanas en cirugía abdominal o pélvica y otros factores de riesgo.

•Profilaxis mecánica como tratamiento complementario; monoterapia si contraindicación de tratamiento farmacológico

Los pacientes con cáncer tienen un riesgo elevado de fenómenos trombóticos y esto les expone a una supervivencia menor.

La enfermedad tromboembólica es la segunda causa de muerte en los

pacientes con cáncer. Son necesarios biomarcadores que nos indiquen qué pacientes tiene un riesgo

mayor de trombosis, de cara a establecer una profilaxis primaria. Profilaxis primaria NO recomendada de forma sistemática en pacientes

ambulantes o portadores de catéteres centrales (considerar cada caso) Profilaxis primaria indicada en pacientes hospitalizados, durante todo el

ingreso y ampliar hasta 4 semanas en pacientes quirúrgicos (cirugía abdominal o pélvica).

Tratamiento a largo plazo: Con HBPM mejor que con AVK