TROMBOSIS Y CÁNCER: LO IMPORTANTE PARA EL HEMATÓLOGO

R. Lecumberri

Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra.

“Todo aquello que te preocupa, plantéalo como cuestiones que nos deben ocupar”

J.A. Páramo

• Fisiopatología / Nuevas dianas terapéuticas

• Prevención: ¿cómo ayudar al oncólogo en la toma de decisiones? • Paciente ambulatorio: selección población de alto riesgo (NNT / biomarcadores)

• Paciente hospitalizado: favorecer cumplimentación / eficacia

• Tratamiento: ¿cómo colaborar con el oncólogo? • Incidencia de hemorragias a lo largo del tratamiento y factores de riesgo

• Tratamiento a partir del 6º mes

• Identificación pacientes con riesgo de recurrencia. Manejo de recurrencia durante el tratamiento.

• Seguimiento del paciente. Papel de las Unidades de Tratamiento Antitrombótico

• Manejo situaciones especiales: trombopenia, tumores SNC, sangrado reciente…

• Otros: • Papel antitumoral de las HBPM

• Cribado de neoplasia oculta en pacientes con TEV no provocado

Triada de Virchow en cáncer

Abnormal blood

flow

Abnormal blood

constituents

Abnormal blood

vessel wall

Increased viscosity

Increased stasis

Increased platelet activation

and aggregation

Increased procoagulant factors

Decreased anticoagulant and

fibrinolytic factors

Damaged or dysfunctional

endothelium

Loss of anticoagulant

nature

Angiogenesis?

Situaciones concomitantes de morbilidad: encamamiento, infecciones, catéteres venosos centrales, quimioterapia, cirugías, etc.

Lip GYH et al. Lancet Oncol 2002; 3:27-34.

Fisiopatología de la Trombosis asociada a Cáncer

Fisiopatología de la Trombosis asociada a Cáncer

FACTOR TISULAR

TROMBINA

FIBRINA

Nuevos mecanismos fisiopatológicos

D’Asti E. Semin Thromb Haemost 2014; 40: 319-24.

Oncogenes y Coaguloma

Nuevos mecanismos fisiopatológicos

Demers M. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 13076-81.

NETs

Nuevos mecanismos fisiopatológicos

Prevención: ¿cómo ayudar al oncólogo?

Agnelli G. Lancet Oncol 2009; 10: 943-49. Agnelli G. N Engl J Med 2012; 366: 601-9. Khorana AA. Blood 2008; 111: 4902-7.

• Estudios PROTECHT y SAVE-ONCO

• RRR 50% y 64%, pero baja incidencia de eventos en grupo control (3%)

• Mejorar selección de pacientes: escala Khorana

0 puntos: 0,3% 1-2 puntos: 2% ≥3 puntos: 7%

SAVE-ONCO Bajo riesgo: 1% vs 1,3% Alto riesgo: 1,4% vs 5,4%

Pacientes en tratamiento ambulatorio

Biomarkers as predictors of VTE Características ideales: estandarizable, sencillo de medir, alta S, E y VPP Aisladamente ninguno resulta suficientemente bueno

SSC Haemostasis and malignancy 2016

- DHACS study (ASH 2015). Dalteparina en pacientes con Khorana ≥ 3. - Parado por bajo reclutamiento(N=98). - VTE (sintomática o asintomática)12% vs 21%. HR 0,64; p=ns.

- Estudios en cáncer único:

- Glioblastoma (-) - Fragem y Conko004 (páncreas avanzado) + - Topic y Protecht (pulmón) +

TEV: 3,4 vs 23% y 5,1 vs 15,6% Similar sangrado mayor

Farge D, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 56-70.

Pacientes en tratamiento ambulatorio

• N=1108 • Profilaxis ambulatoria HBPM seguimiento (3 meses): 157 (14%)

• Mediana: 42 días

• TEV durante seguimiento: 58 (5,2%) • Predictores TEV:

• Páncreas: OR, 3.04; 95%CI, 1.20-7,71 • Pulmón: OR, 2.47; 95%CI, 1.21-5.01 • TEV previo: OR, 4.23; 95%CI, 1.26-14.27 • Profilaxis ambulatoria: OR, 0.30; 95%CI, 0.10-0.95

Panizo E, et al. Thromb Res 2015

Characteristics OR 95% CI p

Age (>70) 1.61 0.99 – 2.62 0.053

Tumor site:

Gastrointestinal

Gynecologic

Hematologic

1.76

2.34

0.19

1.11 – 2.80

1.05 – 5.26

0.04 – 1.03

0.017

0.039

0.054

No previous chemotherapy 1.48 0.97 – 2.23 0.072

Past history of VTE 19.11 9.61 – 37.98 <0.001

Intercurrent hospitalization 5.40 3.57 – 8.16 <0.001

Pacientes en tratamiento ambulatorio

SSC Haemostasis and malignancy 2016 Questions for future research: - What is minimal absolute risk reduction considered as clinically

significant to make thromboprophylaxis appealing for physicians, patients and health authorities?

- High risk patients with various cancers or one single cancer type?

- Does one dose fits all or need to adjust the dosage to different cancers? - Use of systematic assessment of VTE or symptomatic+incidental VTE?

• Asumiendo reducción absoluta del riesgo del 10% al 3% • NNT: 14 • Prevención ≈ 4.000 € • Costes directos TEV (población no oncológica) ≈ 7.000 € (6.000 TVP / 9.000 EP)

Florian Posch – Estadística para tromboncólogos 1. Valor añadido de un nuevo biomarcador de CAT Demostrar mejoría en estadísticos de reclasificación 2. Estimación de CAT en el tiempo Competing risk model (Kaplan-Meier sobreestima el riesgo de TEV por influencia de la mortalidad) 3. Complex questions (risk factor <>CAT<> death) Multi-State model (Posch F .Thromb Haemost 2016) 4. Futuro de la estratificación individual del riesgo de CAT Análisis de las trayectorias longitudinales del biomarcador (Joint model assesment)

SSC Haemostasis and malignancy 2016

Pacientes hospitalizados Administrar profilaxis con HBPM a todo paciente con cáncer hospitalizado por patología médica aguda o con movilidad reducida y ausencia de contraindicación.

• Infrautilización tromboprofilaxis adecuada: • CUN (e-alertas): 30 → 65%

• USA: 74% de los pacientes sin contraindicación

Contraindicación (32%) %

Trombopenia<50.000 65,2

Hemorragia activa 17,4

Alto riesgo hemorrágico (excluyendo trombopenia)

13,8

Historia de hemorragia 6,1

Rechazo del paciente 4,9

Paciente con medidas de confort 4,5

Alergia a HBPM / TIH 0.8

Variables predictivas de tromboprofilaxis OR (IC 95%)

Historia previa TEV 5,8 (2-17,1)

Tumor de órgano sólido 2,3 (1,4-3,8)

Infección aguda 1,9 (1,1-3,3)

Trauma/cirugía (6 meses previos) 1,7 (1,0-3,0)

Ingreso exclusivo para Qt 0,4 (0,2-0,6)

Catéter venoso central 0,6 (0,3-0,9)

Zwicker J, et al. J Clin Oncol 2014; 32: 1792-96.

Pacientes hospitalizados

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Active malignancy No malignancy

2005

2006-2010

VT

E ra

te(/

10

00

pa

tie

nts

)

2005* 2006-2010* OR (CI 95%) (pre-post)

N (Active Malignancy) 2384 9265 0.89 (0.42-1.86)

p=0.90 VTE events 9 31 Incidence /1000 patients 3.8 3.3

2005* 2006-2010* OR (IC 95%) (pre-post)

N (No active malignancy) 4061 22902 0.31 (0.15-0.64)

p<0.01 VTE events 11 19 Incidence /1000 patients 2.7 0.8

60% of VTE events in cancer patients in the last years occurred despite appropriate prophylaxis

Lecumberri R, et al. Thromb Haemost 2013; 110: 184-90.

Pacientes hospitalizados

Tratamiento: ¿Cómo colaborar con el oncólogo?

Tratamiento del TEV asociado a cáncer

• Estudios CANTHANOX y ONCENOX (enoxaparina) CLOT (dalteparina), CATCH (tinzaparina): HBPM los primeros 3-6 meses

Lee A, et al. JAMA 2015. Lee A, et al. N Engl J Med 2003, Meyer G, et al. Arch Intern Med 2002 .

Tratamiento del TEV asociado a cáncer: cuestiones con menos evidencia

• ¿Prolongación del tratamiento anticoagulante?, ¿Con qué? • Prolongar >6 meses si cáncer activo. ¿Qué es cáncer activo?

• Estudio Daltecan (JTH 2015): disminución de hemorragias entre 6º y 12º mes.

• ¿Rol de ACODs?

• ¿Tratamiento del TEP incidental? • Sí (excepción EP subsegmentario aislado y ausencia de TVP)

• ¿Tratamiento TEV agudo en pacientes con afectación del SNC? • Sí (práctica habitual: reducción de dosis de HBPM si escasa carga trombótica)

• ¿Tratamiento del TEV agudo en pacientes con trombopenia? • >50.000 plaquetas: dosis terapéuticas

• 30.000-50.000 plaquetas: reducción dosis

• <30.000 plaquetas o sangrado activo: valorar filtro temporal VCI

Cohort Study on the Management of Cancer-Associated Venous Thromboembolism

Aimed at the Safety of Stopping Anticoagulant Therapy in Patients Cured of Cancer Tom van der Hulle, MD,et al. Chest. 2016;149(5):1245-1251.

- Recurrencia TEV = 3,2 x 100 pacientes-año (IC 95% 1,5-5,9) si remisión - Mayoría de recaídas (70%) asociadas con recidiva de la neoplasia

- Recurrencia TEV = 19 x 100 pacientes año (IC95% 9,3-33) si cáncer activo

- Recurrencia de TEV asociado a cirugía oncológica 3%-año vs 16%

• ¿Tratamiento recurrencia en paciente ya anticoagulado? • Si en tratamiento con AVK, cambiar a HBPM

• Si en tratamiento con HBPM, aumentar un escalón terapéutico

• HNF inicial en algunos casos

• Valorar filtro en VCI (evitar en la medida de lo posible)

Tratamiento del TEV asociado a cáncer: cuestiones con menos evidencia

Papel de los ACODs en la prevención y tratamiento del TEV asociado a cáncer

• Prevención en pacientes quirúrgicos

No existen estudios fuera de la cirugía ortopédica

• Prevención en pacientes hospitalizados

Estudios en pacientes con patología médica con resultados negativos (aumento de hemorragias vs HBPM)

• Prevención en pacientes ambulatorios

No existen estudios

• Tratamiento del TEV en pacientes con cáncer

Escaso número de pacientes oncológicos en los estudios

Brazo comparador warfarina en lugar de HBPM.

En marcha estudios específicos.

Potencial utilidad en la extensión del tratamiento >6 meses

Tratamiento del TEV en pacientes con cáncer

Van Der Hulle T. J Thromb Haemost 2014; 12: 1-5.

• Meta-análisis DOACs en tratamiento del TEV en pacientes con cáncer activo: • 973/19060 pacientes (5,3%) (2,5-6,6%).

Recurrencia

Hemorragia mayor + clínicamente relevante

Otros aspectos de interés

HBPM y supervivencia en cáncer

Ch

Ch

Ch

ChCh

P-Gp

Tumor cell

ProliferationAngiogenesis

Immune response

Migration

Mestastasis

Drug resistanceHEPARIN

Lecumberri R, et al. Haematologica 2005; 90: 1258-66

HBPM y supervivencia en cáncer

Sandford D, et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 1-10.

Mortalidad a 1 año

Cribado cáncer oculto en TEV

SSC Haemostasis and malignancy 2016

Why not? - Anxiety - No proven patient-important benefits - Unnecesary invasive procedures - Costs

Why? Earlier detection - Curable cancer - ↑ survival - ↓ morbidity Treatment with LMWH - ↑ recurrences - ↑ survival in patients without metastasis

Multivariable analysis for hidden cancer within 24 months after VTE

95% CI

β Odds ratio Lower Upper p value Points

Underlying conditions

Male gender .378 1.46 1.19 1.79 <0.001 +1

Age >70 years .642 1.90 1.55 2.33 <0.001 +2

Chronic lung disease .338 1.40 1.07 1.84 .015 +1

Anaemia .539 1.71 1.38 2.13 <0.001 +2

Platelets ≥350 .334 1.40 1.03 1.90 .034 +1

Risk factors for VTE

Postoperative -.722 .49 .32 .73 <0.001 -2

Prior VTE -.392 .68 .51 .89 .006 -1

risk of occult cancer. We built a prognostic score assigning points to each variable. The

proportion of patients scoring ≤2 points who had cancer was 5.8% (241 of 4150) and in

those scoring >2 points of 12% (203 of 1713). C-statistic was 0.64 (95% CI, 0.61-0.66). In

men, the most common sites were: lung (26%), prostate (17%) and colorectal (12%). In

women, the most common sites were colorectal (19%), breast (12%), uterus (9.1%),

hematologic (8.6%), pancreas (7.6%) and stomach (6.1%).

DEBATE: Cribado cáncer oculto en TEV

SSC Haemostasis and malignancy 2016

Why not? Anxiety No proven patients-important benefits May lead to unnecesary invasive procedures Costs

Why? Earlier detection - Curable cancer - > survival - < morbidity Treatment with LMWH - < recurrences - > survival in patients without metastasis

¿preferencias del paciente?