JORNADAS 2013 DE ACTUALIZACIÓN EN ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON PATOLOGÍAS VÍRICASFARMACÉUTICA AL PACIENTE CON PATOLOGÍAS VÍRICAS

Tratamiento de la HTratamiento de la Hepatitis epatitis C en el C en el i t i f t di t i f t d VIHVIHpaciente coinfectado por paciente coinfectado por VIHVIH

Dr Juan González GarcíaDr Juan González GarcíaDr. Juan González GarcíaDr. Juan González GarcíaUnidad de infección por VIH.Unidad de infección por VIH.Servicio de Medicina Interna.Servicio de Medicina Interna.Servicio de Medicina Interna. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La PazHospital Universitario La Paz

MadridMadrid

Tratamiento de la Hepatitis C en el Tratamiento de la Hepatitis C en el paciente coinfectado por VIHpaciente coinfectado por VIHpaciente coinfectado por VIHpaciente coinfectado por VIH

INDICEINDICE1.Prevalencia y características de la hepatitis C en1.Prevalencia y características de la hepatitis C en

coinfectados por VIH2.Experiencia del tratamiento con interferón y2.Experiencia del tratamiento con interferón y

ribavirina3.Particularidades del tratamiento de la hepatitis C3.Particularidades del tratamiento de la hepatitis C

en coinfectados4 Experiencia con los nuevos antivirales4.Experiencia con los nuevos antivirales

5. Interacciones con los antirretrovirales

Prevalencia de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España

Coinfección VHC/VIH: epidemiología en España

AproximadamenteAproximadamente un 30% de los un 30% de los pacientespacientes con VIH con VIH estanestan coinfectadoscoinfectados

p g p

VIH Hep C

~130.000 pacientes

~ 700.000 pacientes

~ 40.000 pacientes

>50% >50% genotipogenotipo 11

Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España

GENOTIPOS

Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España

AÑO ESTIMADO INFECCION VHC

Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España

SITUACION DEL VIH

% en TAR 93 3 87 9 93 0 89 9% en TAR 93.3 87.9 93.0 89.9

Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España

SITUACION DE LA FIBROSIS

Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España

LA FOTO

- Mucho tiempo de evolución (> 20 años de

infección)infección)

- Alta prevalencia de fibrosis significativa y cirrosis

- Alta prevalencia de tratamiento previo

Alt l i d ti 1 4- Alta prevalencia de genotipo 1 o 4

- Buen control de la infección por el VIH con ARVp

Experiencia del tratamiento con interferón y ribavirina en pacientes coinfectados por VIH y VHCp p y

PP <<0.00010.0001PP <<0.00010.0001

60%60%

40%40%PP = 0.0084= 0.0084

onse

onse 40%40%

50%50%

12%12%

20%20%

% R

espo

% R

espo

20%20%

30%30%

12%12%

n = 285 n = 286 n = 289

%%

0%0%

10%10%

* Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT* Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT

0%0%IFN alfaIFN alfa--2a + RBV2a + RBV PEGASYSPEGASYS

(40 kDa) + (40 kDa) + PlaceboPlaceboPEGASYSPEGASYS

(40 kDa) + COPEGUS(40 kDa) + COPEGUS* Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT* Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT

Torriani et al. New England Journal of Medicine 2004

Experiencia del tratamiento con interferón y ribavirina en pacientes coinfectados por VIH y VHCp p y

Factores predictores de respuesta en análisis multivariante:Gentipo no 1 (RR 3,37; IC 1,96-5,80)HCVRNA < 800.000 UI/ml (RR 3,56; IC 2,00-6,36)( )No predictores CD4>200, Haart, no cirrosis (p=0.08), GPT más alta (p=0.06)....

Torriani et al. New England Journal of Medicine 2004

Cohorte GeSIDA VHC/VIH

RecidivaRVS100

tes (%

)

80

de pacient

3740

60 P = 0,816P = 0,011

rcen

taje d

31 33

21

37

20

40

Por

0

PegIFNα2a PegIFNα2aPegIFNα2bPegIFNα2a

Berenguer et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 1256–1263

Respuesta viral (ITT) Todos los genotiposRFT: Respuesta Fin de Tratamiento; RVS: Respuesta Viral Sostenida

Cohorte GeSIDA VHC/VIH:RVS por genotipo y carga viral basal

Peg‐IFN α 2b + RBV

Peg‐IFN α 2a + RBV

46 48 46

60 P = 0,996 P = 0,893P = 0,792

46 45 4448 46

4240

P = 0,933

1924

27

20

RVS(%) P = 0,311

P = 0,316

1419

10

1620

0

Genotipos 1‐4

n/N=

Genotipos 1‐4 Genotipos 1‐4 Genotipos 2‐3 Genotipos 2‐3 Genotipos 2‐3

21/146 37/193 9/37 14/51 10/96 20/125 39/85 48/107 14/32 16/33 23/50 25/60

Berenguer et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 1256–1263

pGlobal

p<500.000 UI/ml 

p≥500.000 UI/ml 

pGlobal

p<500.000 UI/ml

p≥500.000 UI/ml

PARTICULARIDADES EN EL TRATAMIENTO CON INTERFERON Y RIBAVIRINA DE LA HCC ENINTERFERON Y RIBAVIRINA DE LA HCC EN

COINFECTADOS VIH/VHC

Predictores de respuesta al tratamiento con interferón y ribavirina en pacientes coinfectados por VIH y VHC

Aldamiz T et al CROI 2013

Pineda CID 2010

IMPACTO DE LA ERRADICACION DEL VHC EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIHPACIENTES COINFECTADOS POR VIH

Berenguer J et al. CID 2012

IMPACTO DE LA ERRADICACION DEL VHC EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIHPACIENTES COINFECTADOS POR VIH

Crude Adjusted*

Event HR 95% CI P HR 95% CI P

New AIDS-defining conditions 2.86 1.39 - 5.9 .004 1.90 (0.89 - 4.1) .095

Non–liver-related deaths 4.08 1.59 - 10.5 .003 3.19 (1.21 - 8.4) .019

Non–liver-related non–AIDS-related 3 42 1 32 8 9 012 2 85 (1 07 7 6) 036

deaths3.42 1.32 - 8.9 .012 2.85 (1.07 - 7.6) .036

Berenguer J et al. CID 2012

INTERACCIONES CON ARV

Incremento de toxicidad con DDI (toxicidad mitocondrial)

– Pancreatitis– - Descompensaciones hepáticas en cirróticos

T i id d h t ló i ( i ) AZTToxicidad hematológica (anemia) con AZT

Dudosa interacción en eficacia con abacavir

Experiencia con los nuevos antivirales en HC en coinfectadoscoinfectados

Datos preliminares– Sólo en genotipo 1– Sólo en pacientes naive*– Sólo con telaprevir y boceprevir*

Estudios en marchaEn pacientes pretratados– En pacientes pretratados

– Con PegIF+RBV+ 3º fármaco (Telaprevir, boceprevir, TMC435, Daclatasvir, Faldaprevir, MK5172)

– Con pautas sin IF: sofosbuvir y Rib (pangenotípico), ABT-450/Ritonavir, ABT-267 y/o ABT-333 y/o Ribavirina (geno 1)

High Early Virological Response withg y g pTelaprevir--Pegylated--Interferon--Ribavirinin Treatment--experienced Hepatitis C Virus

Genotype 1/HIV Co--infected Patients:Genotype 1/HIV Co infected Patients:ANRS HC26 TelapreVIH Study

Laurent Cotte*1, J Braun2, C Lascoux--Combe3,4, C Vincent2,S Pol3 5 M--A Valentin3 6 K Lacombe3 D Nau7 J--P Aboulker2S Pol3,5, M--A Valentin3,6, K Lacombe3, D Nau7, J--P Aboulker2,

J--M Molina3,4, and ANRS HC26 Study Group

Monday, 10 am-12:15 pm; Ballroom 1-2 Session 9–Oral AbstractsAdvances in Hepatitis TherapyAdvances in Hepatitis Therapy

ANRS--HC27 BocepreVIH Interim Analysis:p yHigh Early Virologic Response with Boceprevir+ Pegylated Interferon + Ribivirin in Hepatitis

C Virus/HIV Co--infected Patients with PreviousC Virus/HIV Co infected Patients with PreviousFailure to Pegylated Interferon + Ribivirin

Isabelle Poizot--Martin*1, E Bellissant2, L Piroth3, A Renault2,Y Quertainmont4 E Rosenthal5 L Alric6 D Guyader2 M Bourliere7Y Quertainmont4, E Rosenthal5, L Alric6, D Guyader2, M Bourliere7,

J--M Molina8, and ANRS--HC27 BOCEPREVIH Study Group

Monday, 10 am-12:15 pm; Ballroom 1-2 Session 9–Oral AbstractsAdvances in Hepatitis TherapyAdvances in Hepatitis Therapy

Simeprevir (TMC435) withSimeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin in patients co-infected

with chronic genotype-1 HCV and HIV-1:with chronic genotype 1 HCV and HIV 1: Week-24 interim analysis of the

TMC435-C212 studyTMC435-C212 study

Douglas Dieterich1, Jürgen Kurt Rockstroh2, Chloe Orkin3, Felix Gutierrez4, M i B Kl i 5 J R 6 W lf J 7 Oli L 7Marina B Klein5, Jacques Reynes6, Wolfgang Jessner7, Oliver Lenz7,

Monica Peeters7, Maria Beumont-Mauviel7

1Mount Sinai School of Medicine New York NY USA; 2Department ofMount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA; Department of Medicine I, University of Bonn, Bonn, Germany; 3Royal London Hospital,

London, UK; 4Hospital General de Elche and UMH, Alicante, Spain; 5MUHC Montreal Chest Institute, Montreal, Canada; 6Hôpital Gui De Chauliac,

Montpellier, France; 7Janssen Infectious Diseases BVBA, Beerse, Belgium g

C212 study design

Week12

Interim analysis 24 36 6048 72

Follow-upPR• HCV treatment-naive• Relapse RGT*

SMV 150 mg/PR

PRSMV 150 mg/PR

Follow-up

PRSMV 150 mg/PR

• Partial response• Null response• Cirrhotic patients (F4)

50 g/

Follow-up

• Primary endpoint: SVR12, safety, and tolerability • Secondary endpoints: virologic response at other time points, y p g p p

on-treatment failure, and relapse rates • Interim analysis:

– All patients included in the analysis had completed 24 weeks of treatmentAll patients included in the analysis had completed 24 weeks of treatment or had discontinued prior to that point

– No. of patients: Week 24: N=100Week 28: N=71Week 28: N 71 Week 36: N=27

*Response-guided therapy criteria: HCV RNA <25 IU/mL (detectable or undetectable) at Week 4 and undetectable at Week 12 PR, pegIFN-α2a + ribavirin; SMV, simeprevir

SVR4 and SVR12 rates in RGT-eligible patients treated with SMV/PR

SVR4 SVR12

8590

100

4

Patients who met RGT criteria

75

60

70

8052/59 (88.1%) met RGT

criteria and ing

SVR

4(%

)

40

50

60criteria and ended

treatment at Week 24* ts

ach

iev

or S

VR12

10

20

30Week 24Pa

tient o

29/34 9/120

29/34 9/12

*Eligible patients were non-cirrhotic treatment-naive and non-cirrhotic relapsersPR, pegIFN-α2a + ribavirin; SMV, simeprevir

INTERACCIONES PK NUEVOS ANTIVIRALES VHC Y ANTIRRETROVIRALES

Basado en estudios en voluntarios sanos

Media de perfiles PK TVR y estadística4000

2000

3000 TVR 750 mg q8h (n=20, referencia)

ón

TVR

1000

2000

TVR 1500 mg q12h + E/T TVR 1125 mg q8h o

nce

ntr

ació

ng/m

L)

00 2 4 6 8 10 12

q12h + E/T (n=16)

g q+ E/T (n=15)

Tiempo

C (n

Tiempo(horas)

Dosis TVREfecto de EFV/TDF en TVR

Cmin Cmax AUC8hCmin Cmax AUC8h

1125 mg q8h

0.75 (0.66–0.86)

0.86 (0.76–0.97) 0.82 (0.73–0.92)

1500 mg 0 52 (0 42 0 97 (0 88 1 06) 0 80 (0 73 0 88)*1500 mgq12h

0.52 (0.42–0.64)

0.97 (0.88–1.06) 0.80 (0.73–0.88)*

* Media de la concentración plasmática en estado estacionario (Cssaverage)

Media de los perfiles de los IP del VIH

LPV/r

ATV/r

n=19

12000 (n

g/

mL)

(n

g/

mL) 4000

3000IP soloIP+ TVRn=19

n=12 n=7

4000

8000

ntr

aci

ón

LP

V

ntr

aci

ón

ATV

2000

IP solo

AUC AUC 17% n=11

Ti (h )

0

Co

nce

n

0 2 4 6 8 10 12

Co

nce

n

0 6 12 18 24Ti (h )

1000

0

IP soloIP+ TVR

DRV/r fAPV/rTiempo (horas) Tiempo (horas)

ng

/m

L)

6000

V (

ng

/m

L)

4000IP soloIP+ TVR

IP soloIP+ TVR

n=20n=16

aci

ón

DR

V (

4000

ntr

aci

ón

AP

V

3000

2000

0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12

AUC 47%AUC 40%n=11

n=18

Co

nce

ntr

a 2000

0

Co

nce

n

1000

00 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (horas) Tiempo (horas)APV =

amprenavir

Media de los perfiles PK de TVR) LPV ATV DRV fAPV

0 2 4 6 8 0 2 4 6 8

n=14 n=17 n=16 n=20

3000

ng

/m

L) LPV ATV DRV fAPV

TVR solo

TV

R (

n

TVR + ARV

2000

ció

nd

e

ARV

n=12 n=14 n=11 n=18

1000

cen

trac

AUC54%

AUC20%

AUC32%

AUC35%

0

Co

nc

AUC = área bajo la curvaTiempo(horas)0 2 4 6 8 0 2 4 6 8

Ultimos estudios de interacciones con ARVs:Telaprevir‐Raltegravir

5000

Telaprevir‐Raltegravir

4000

tica

de)

3000

plas

mát

(ng/

mL)

2000

ntra

ción

elap

revi

r

1000 750 mg TVR q8h (n=20)400 mg raltegravir b i d + 750 mg TVR q8h (n=20)C

once

n te

00 1 2 3 4 5 6 7 8

Ti (h )

400 mg raltegravir b.i.d. + 750 mg TVR q8h (n=20)

Tiempo (horas)

van Heeswijk R, et al. 51st ICAAC 2011. Abstract A1-1738a

ENSAYOS CLÍNICOS DE INTERACCIONES ENTRE TELAPREVIR Y ARVs

Antirretrovirales Recomendación

ENTRE TELAPREVIR Y ARVs

Estudios finalizadosTenofovir (TDF) No se requiren ajustes de dosis.

Se recomienda aumentar la supervisión clínica y analíticaSe recomienda aumentar la supervisión clínica y analítica

Efavirenz (EFV) Requiere ajuste de dosis de TVRSe debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos) cada 8 horas

Etravirina y Rilpivirina No se requiren ajustes de dosisEtravirina y Rilpivirina No se requiren ajustes de dosis.

Atazanavir/r (ATV/r) No se requiren ajustes de dosis.Se recomienda un seguimiento clínico y analítico por si aparece hiperbilirrubinemiap

Raltegravir (RAL) No se requiren ajustes de dosis.

Fosamprenavir/r (FPV/r)Lopinavir/r (LPV/r) No se recomiendanLopinavir/r (LPV/r)Estudios en marchaDarunavir Estudios en marcha

Boceprevir en la coinfección VHC/VIH: interacciones farmacológicas con IPsinteracciones farmacológicas con IPs

Antirretroviral Estudio DDI Hallazgos Recomendación

en ficha técniaal g en ficha técnia

Lopinavir Sí

<43% Cmin Lop<33-44% AUC Lop ?PN08384 Sí <25-36% Cmax Lop

<45% AUC Boc

?

Atazanavir <49% Cmin ATZAtazanavirPN08384 Si <33-44% AUC ATZ

<25-36% Cmax ATZ< NS AUC Boc

?

DarunavirPN08384 Si

<59% Cmin DRV<33-44% AUC DRV

<25-36% Cmax DRV32% AUC B

?

<32% AUC Boc

Fosamprenavir No Probablemente similar

a darunavir ?

F.T. Boceprevir

r a darunavir

DDI: estudio de interacciones farmacológicas

Tratamiento de la hepatitis C en el coinfectado naïve con genotipo 1: ¿Diferir o tratar ya?naïve con genotipo 1: ¿Diferir o tratar ya?

TratamientoTratamiento inmediatoinmediato DiferirDiferir y y monitorizarmonitorizar fibrosisfibrosis

•• La progresión de la fibrosis La progresión de la fibrosis hepática está acelerada en el hepática está acelerada en el

•• Coste del tratamiento masivo difícil Coste del tratamiento masivo difícil de asumir.de asumir.

El d ú d f tEl d ú d f tcoinfectado, incluso con TAR.coinfectado, incluso con TAR.

•• La RVS cambia dramáticamente La RVS cambia dramáticamente l hi i l d ll hi i l d l

•• Elevado número de efectos Elevado número de efectos adversos e interacciones.adversos e interacciones.

•• Necesidad de PegNecesidad de Peg IFN y RBVIFN y RBVla historia natural de la la historia natural de la hepatopatía por VHC del hepatopatía por VHC del coinfectado.coinfectado.

•• Necesidad de PegNecesidad de Peg--IFN y RBV.IFN y RBV.

• Posibilidad de tratamientos más cortos, con menos efectos

•• La RVS La RVS podríapodría aportaraportar beneficiosbeneficiossobresobre la la evoluciónevolución de de

f d df d d h átih áti

cortos, con menos efectos adversos e interacciones y libres de interferón a medio plazo.

enfermedadesenfermedades no no hepáticashepáticas.. • Posibilidad de tratamientos más baratos a más largo plazo.

Criterios de la AEMPS para uso de los IPs del VHC en coinfectados por IPs del VHC en coinfectados por genotipo 1 naïve: Marzo 2012*

•• Opción prioritaria: Ensayo clínico.Opción prioritaria: Ensayo clínico.

•• Fibrosis F3Fibrosis F3--F4 o RH >9.5 F4 o RH >9.5 KpaKpa o manifestaciones o manifestaciones extrahepáticasextrahepáticasgraves.graves.

•• ChildChild AA•• ChildChild A.A.

•• HbHb >11 g/>11 g/dLdL en mujeres y en mujeres y >>12 g/12 g/dLdL en hombres.en hombres.

•• CD4 >100/ml o >12%*.CD4 >100/ml o >12%*.

•• CV de VIH <1000 copias/CV de VIH <1000 copias/mLmL*.*.

•• TAR con fármacos compatibles con el antiviral directo de VHC TAR con fármacos compatibles con el antiviral directo de VHC propuestopropuesto

*En pacientes que requieran TAR.*En pacientes que requieran TAR.