tratamiento farmacológico del insomnio 2a parte - … · se utilizan técnicas no farmacológicas...

ACTUALIZACIÓN UNIVERSIDADNACIONALDE COLOMBIARevista de la Facultad deMedicina 2001; 49 (3):147-154

Tratamiento farmacológico del insomnio 2A parte

Franklin Escobar, Profesor Asistente de Psiquiatría, Laboratorio de Neurofisiología Clínica. Jorge Echeverry, Profesor Asociado. DirectorDepartamento de Psiquiatría, Universidad Tecnológica de Pereira. Clínica de Trastornos del Sueño. Hospital Universitario San Jorge.Pereira. Pablo Lorenzana, Profesor Asociado de Neurología. Director Unidad de Neurología del Departamento de Medicina Interna,Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Laboratorio de Neurofisiología Clínica. Hospital San Juan de Dios. Bogotá

SUMMARY

Sleep disorders are a frequent pathology.Nearly 35% Colombians will have a sleepdisorder at any time in their lives. Insomnia isthe main complaint in adults and the elderly.

The prevalence of insomnia in women is 40%,in men 30% and goes up to 50% in people over50 years of age. The more frequentIy associatedfactors are female gendre, mental disorders,general medical conditions, substance abuseand advanced age. An adequate interventionneeds careful diagnosis and etiologicaltreatment.

There is a direct relationship between insomniaand medical, neurological, pneumological andpsychiatric conditions. The sleep expert goesthrough these pathologies with the ananmesis,physical exam, sleep agenda, psychologicalexams and occasionally polysomnography.

Current treatment of insomnia entails acomprehensive and etiological approach.Predisposing, precipitating and perpetuatingfactors are evaluated. Sleep hygiene, hypnotics,CPAP, BiPAP, luminotherapy, chronotherapyand melatonin are used. This artiele considersthe mechanisms of action of hypnotic drugsupon GABA A receptors, chloride channels andomega sites. Nowadays we have a wide varietyof old and new hypnotics, the latter, quiteselective sleep inducers, with fewer side effects,Iike zolpidem, zopielone and zaleplon.

Los trastornos del sueño son una patologíafrecuente. Cerca del 35% de los colombia-

nos presentará en cualquier momento de suvida una alteración del sueño. El insomnioes la queja principal en adultos y ancianos.La prevalencia del insomnio en mujeres esdel 40%, se presenta en 30% de los hom-bres y en 50% de personas mayores de 65años. Los factores asociados con mayorprevalencia son género femenino, presen-cia de trastornos mentales, condicionesmédico generales, abuso de sustancias yedad avanzada. Una adecuada intervenciónexige el diagnóstico cuidadoso y el trata-miento según la causa.

Existe relación directa entre insomnio y al-teraciones médicas, neurológicas,neumológicas ypsiquiátricas. El somnólogodescarta estas patologías cuando examinaun paciente mediante la anamnesis,heteroanamnesis, examen físico, agenda desueño, exámenes somáticos y psicológicosy en ocasiones la polisomnografía.

Para su manejo se evalúan factorespredisponentes, precipitantes yperpetuadores que afectan el curso del in-somnio. El tratamiento actual considera unabordaje integral y etiológico. Se usa higie-ne del sueño, hipnóticos, CPAP - BiPAP -AutoCPAP, luminoterapia, cronoterapia yen ocasiones la melatonina.

En este artículo se muestra el mecanismode acción de los hipnóticos. Su acción so-bre receptores GABA - A, canal de Cl y

SItIOS omega Actualmente se cuenta congran cantidad de hipnóticos antiguos y mo-dernos, estos últimos bastantehipnoselectivos y con pocos efectos cola-teralescomo zolpidem, zopiclona y zaleplon.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICODEL INSOMNIO

El tratamiento del insomnio debe seretiológico. Se utilizan técnicas nofarmacológicas y sustancias hipnóticas. Elprincipio general es realizar un abordajecomportamental y utilizar los medicamen-tos hipnóticos cuando es necesario. Prime-ro hay que identificar cuales son las causasdel insomnio. En la actualidad se describenalrededor de 42 causas.

Tratamiento no farmacológico delinsomnio

Las técnicas conductuales lideran el campodel tratamiento no farmacológico del insom-nio, el control de estímulos, intenciónparadojal, restricción del sueño, relajaciónmuscular, biofeedback y reglas de higienede sueño (1, 2)

El control de estímulos consiste en estable-cer con el paciente un horario fijo para le-vantarse y otro para acostarse. Los estímu-los ambientales deben estar disminuidos,procurar poco ruido, retirar el televisor y elteléfono de la habitación. Se necesita que el

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ESCOBAR. F, ECHEVERRY. J, LORENZANA. P.

paciente empiece a asociar la cama con el hecho de dormir, Evitarque la habitación y la cama se conviertan en oficina donde elpaciente hace todo tipo de actividades como atender visitas,desayunar, navegar por Internet y ver televisión. Esto haceque la persona no pueda dormir cronificando el insomnio (3).

Otras técnicas usadas son la relajación muscular, la prácticadel yoga, la sofrología, la autohipnosis, la acupuntura y otrastécnicas cognoscitivas para modificar ideas erróneas o falsasrespecto al dormir (1-5). Las reglas de higiene del sueño seutilizan en todos los pacientes insomnes. Se debe considerarcada una de estas normas en los pacientes y en cada cita iracordando cual se va a poner en práctica, realizando un che-queo del cumplimiento con el mismo paciente. En pacientescuya etiología es la apnea obstructiva de sueño se utilizanmascarillas de presión positiva continua tipo CPAP, en dos ni-veles de presión tipo BiPAP o autoregulable tipo AutoCPAP yen pacientes con alteraciones del ritmo circadiano se puedeutilizar la melatonina, la luminoterapia o la cronoterapia (6).

Tratamiento farmacológico del insomnio

Los hipnóticos son sustancias que ayudan a dormir, inducen y/o mantienen el sueño. En ocasiones se confunde el conceptode hipnótico con sedante. El sedante es una droga que sirvepara controlar la actividad motora, tranquilizando al individuoque la ingiere. La mayoría de los sedantes tienen además efectohipnótico. Los hipnóticos producen sueño y actúan sobre elcomplejo GABA - A - Canal de Cloro y los más específicos anivel de los receptores omega uno. Estos receptores, reciente-mente clasificados, se descubrieron hace pocos años y se de-nominan receptores omega 1, 2 y 3 y las sustancias que actúana dicho nivel se conocen como agonistas de los receptoresbenzodiacepínicos o mejor agonistas de los receptores omega(7-9).

El Receptor GABA - A - Canal de CI - Omega

Es un gran complejo macromolecular donde actúan numero-sas sustancias psicotrópicas. Vea figura No. 1. Allí actúa elalcohol etílico, los barbitúricos, los anticonvulsivantes, lasbenzodiacepinas (BZD), las ciclopirrolonas, las irnidazopiridinas,las pirazonpirazolonas y otras. Los receptores GABA - A tienencanales iónicos como acoples compuerta que controlan el flujode el a través de la membrana celular. Existen varios sitiosmoduladores de las uniones como los sitios omega. El meca-nismo de acción de los hipnóticos consiste en ligarse a recepto-res específicos denominados inicialmente benzodiacepínicos yposteriormente llamados receptores tipo omega, los cuales seencuentran ampliamente difundidos en todo el SNC. Estos re-ceptores hacen parte del gran complejo macromolecular GABA -

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Figura 1. Receptor GABA A - Canal Cl - Omega.

A - Canal de Cloro. Las BZD por ejemplo, al ligarse a losreceptores omega, producen una apertura del canal de Cloro,permitiendo la hiperpolarización de la membrana de las neuronaspostsinápticas y desencadenando el sistema de segundos y ter-ceros mensajeros (7-9). Vea tabla No 1.

Las primeras drogas utilizadas para el insomnio fueron barbitú-ricos como el secobarbital, amobarbital y el pentobarbital, conbuenos resultados. Los barbitúricos tienen acción directa so-bre el canal de cloro. Aparece luego el hidrato de cloral, laglutetirnida, los derivados de la piperidina y más tarde las BZD.Las primeras en salir al mercado fueron el clordiazepóxido, eldiazepam y el flurazepam. Su eficacia se medía por los repor-tes del paciente (10).

Las BZD son agonistas GABA, se acoplan a los receptoresbenzodiazepínicos inespecíficamente. Causan efectos como se-dación, alteraciones de la memoria, sueño, ataxia, etc. La dife-rencia radica en la farmacocinética y en la farmacodinarnia decada compuesto. Hay que tener en mente la absorción, la dis-tribución, la excreción y la eliminación renal para una buenaformulación. Las BZD hipnóticas más utilizadas en EstadosUnidos fueron el triazolam, temazepam, quazepam yestazolam(11,12).

Tabla 1.Mecanismo de acción de los hipnóticos.

Medicamento 001 002 w3 GABA - A - Canal a H1 AchBarbitúricos XBenzodiacepinas X X XZolpidem XZopiclona X XZaleplon XTrazodone X XDoxepina X XHidroxicina X X

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL INSOMNIO

Tabla 2. Clasificación de los hipnóticos.

Barbitúricos (Hipnóticos de Primera Generación):

Secobarbital, Amobarbital, Pentobarbital

Benzodiacepinas (Hipnóticos de Segunda Generación):

Triazolam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Midazolam

Hipnóticos de nueva generación (Hipnóticos de Tercera Generación):

Zolpidem, Zopiclona, Zaleplon

Otros medicamentos con efectos sedantes y usados como hipnóticos:

Antidepresivos Sedantes:

Trazodone, Doxepina, Mianserina, Nefazodone,

Trimepramina, Mirtazapina

Neurolépticos Sedantes:

Levomepromazina, Ciamemazina

Medicamentos moduladores del sueño:

Melatonina

Delta sleep inducing peptide (DSIP)

Ritanserine

S-adenosyl-homocysteine (SAH)

Triptófano

Hipnóticos de mostrador (OTC):

Mezclas de antihistamínicos, antipiréticos y

analgésicos

Antihistamínicos:

Hidroxicina, Prometazina, Difenhidramina

Fitoterapéuticos:

Valeriana

Clasificación de los hipnóticos

Se pueden clasificar según la época de aparición histórica. Exis-ten a la fecha tres generaciones de hipnóticos. También se cla-sifican según las características químicas. De acuerdo con laprimera clasificación se tienen hipnóticos de primera genera-ción que ya no se usan. Las BZD, hipnóticos de segunda gene-ración y que se siguen utilizando bastante. El Triazolam duran-te varias décadas fue el hipnótico más formulado en los Esta-dos Unidos (12). En los últimos años aparecen nuevas familiasquímicas con propiedades hipnóticas, son los llamadoshipnóticos de tercera generación, modernos o hipnoselectivos.Existen también otras sustancias sedantes e hipnóticos comoson algunos antidepresivos usados con acierto cuando se es-coge bien su indicación. Vea Tabla No 2

Elección y Buen Uso del Hipnótico

Nunca se debe usar un hipnótico como terapia única. Se utilizapor un período corto de tiempo que en el caso de las BZD nodebe ser mayor de 4 semanas (13). La dosis debe ser la míni-ma eficaz. Debe ingerirse la medicación solamente un cuartode hora antes de acostarse. La elección de un hipnótico depen-

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de de múltiples variables. En la actualidad no se usan los barbi-túricos por sus efectos colaterales poco tolerables. Algunosautores recomiendan aún el uso del Hidrato de Cloral, sin em-bargo, presenta efectos colaterales peligrosos si se comparacon los nuevos hipnóticos. Utilice hipnóticos de tercera gene-ración (Zolpidem, Zopiclona o Zaleplon) como primera elec-ción por ser seguros, con pocos efectos colaterales y preser-var la arquitectura del sueño (14-16). Los de segunda genera-ción de la clase de las BZD se consideran actualmente como desegunda elección, por sus efectos colaterales dañinos como ladependencia física, abstinencia e insomnio de rebote (13). Losotros medicamentos hipnóticos como los Antidepresivos Se-dantes con efectos hipnóticos (Trazodone, Doxepina,Nefazodone, Mianserina, Mirtazapina) tienen indicaciones pre-cisas, principalmente en pacientes depresivos o ansiosos coninsomnio de difícil manejo (17-21 ).Vea Tabla No 3.

Tabla 3. El hipnótico ideal.

Preserva la arquitectura del sueñoInduce rápidamente y de forma segura el sueñoMantiene el sueño y previene los despertares repetidos por unperíodo de 7 a 8 horasNo induce efectos residuales la mañana después de la toma delmedicamentoTiene pocas interacciones con otras drogasNo produce tolerancia ni abstinenciaNo produce dependenciaNo produce insomnio de reboteEs seguro en caso de sobredosisRespeta el estado de alerta durante la jornada diurnaTiene bajo costo

HIPNOTICOSDE PRIMERA GENERACIÓN

Fueron sintetizados en 1912. Si se comparan los barbitúricoscon las BZD, obviamente que los primeros no tienen ningunaventaja hoy en día. Las BZD representaron un gran salto en elmanejo sintomático del insomnio. Los barbitúricos se usaroncomo hipnóticos hace ya bastante tiempo y hoy en día ya no seusan con tal indicación. Fueron reemplazados por las BZDhipnóticas. Presentaban numerosos efectos secundarios,adicción, cambios en el sueño MOR, tolerancia, abstinenciaparcial y completa, etc.

HIPNOTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓNBenzodiazepinas

Desde 1960 con la aparición del clordiazepóxido comienza eluso extenso de estos medicamentos. Las BZD son agonistasdel receptor de BZD tipo BZD (ro). Se conocen comoansiolíticos, agentes antiansiosos o tranquilizantes menores. Sonclasificadas como sedantes e hipnóticos. Las BZD son sustan-cias bastante seguras si se usan con buen juicio clínico. Para

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su manejo adecuado se debe conocer lavida media de cada una de las BZDhipnóticas (22-24).

Se clasifican en las que tienen vida mediaultracorta, corta, media y larga. Para elmanejo del insomnio se requiere un hip-nótico que le permita al paciente al díasiguiente conducir su vehículo, manipu-lar maquinaria peligrosa, trabajar o estu-diar. Así las BZD de vida media larga vana producir somnolencia asociada con altaaccidentabilidad. Existen dos grupos desustancias que actúan sobre el ReceptorBenzodiazepínico ((1)): las agonistas yantagonistas. Las BZD tienen un sitiocomún de acción sobre el complejo GABA- A. Este tiene un lugar de acción para elGABA, otro para las BZD ((1))Yun canaliónico para el cloro. Las BZD mejoran laactividad GABA -A. Las BZD tienen efec-tos sobre los 3 receptores omega ((1)):BZD3((1)3): ansiolítica-sedante, BZD2 ((1)2):miorrelajante - anticonvulsivante y BZD1((1)1):hipnótico. Existe el flumazenil unantagonista del receptor BZD ((1))utiliza-do para revertir las sobredosis ointoxicaciones por BZD (10). La dosisrecomendada es de 0.2 mg IV en 30 se-gundos, si no hay recuperación hasta 3mg. La mayoría de pacientes respondeentre 1 a 3 mg.

Las BZD tienen numerosas indicacionesterapéuticas. Actúan como anestésicos,relajantes musculares, anticonvulsivantes,ansiolíticos, en trastornos afectivos, enla abstinencia alcohólica como el deliriumtremens, en acatisia y diskinesia tardía.Se usan como sedantes e hipnóticos,porque tienen un alto índice terapéuticoy un potencial de abuso menor que losbarbitúricos. Los efectos farmacológicosde las BZD dependen de la vida media yde la potencia de las mismas (24-26).

Química, Farmacocinesiay Farmacodinamia de las BZD

Las BZD poseen un núcleo que consisteen un anillo de benceno fusionado a unanillo diazepínico de siete lados. Las másimportantes tienen otro anillo de benceno

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en posición 5 del anillo diazepínico. Seclasifican según las sustituciones que serealicen sobre el anillo diazepínico.

Se absorben completamente sin cambios enel tracto gastrointestinal. Las siguientesBZD: diazepam, lorazepam, alprazolam,triazolam y estazolam son velozmente ab-sorbidas. Su acción ansiolítica es bastanterápida La vida media de las BZD es diversay se pueden clasificar de acuerdo con ésta.Las diferencias clínicas dependen de lafannacocinecia: absorción, metabolismo yvida media.

Las BZD se ligan a un sitio específico delreceptorGABA -A aumentando la afinidadde este por el GABA. Esto lleva a una acti-vación sostenida del canal iónico,incrementando el paso de cloro a la neuro-na. Los efectos colaterales y farmacológicosdependen de la acción ejercida sobre los di-ferentes tipos de receptores BZD ((1)1,(1)2Y(1)3).El Quazepam y Halazepam, por ejem-plo, son más afines por los receptores (1)1,tienen menos efectos adversos de tipocognoscitivo y son hipnóticos específicos.

Precauciones y Efectos Adversos

El más común es la somnolencia en 10%de los pacientes. Mareos (1%) Y ataxia(2%). Los efectos adversos más seriosocurren cuando se asocia su consumocon el alcohol etílico. Producen tambiéndeterioro cognoscitivo y amnesiaanterógrada principalmente. En ocasio-nes se puede observar un efecto paradó-jico principalmente en pacientes condelirium, demencia yen ancianos. Se debetener cuidado con ancianos y pacientescon hepatopatías, enfermedad pulmonary apnea del sueño. Usar con cuidado enadictos, trastornos cognoscitivos, enfer-medad renal, hepatopatías, porfiria, de-presión del SNC, miastenia gravis y em-barazo (13, 24, 25, 27).

Los efectos secundarios son somnolen-cia, sedación, fatiga, disminución de lasfunciones intelectuales, vértigo, disartria,ataxia, depresión, síndrome de abstinen-cia, tolerancia, disminución de la respuesta

al C02 y amnesia antérograda. Existenproblemas ligados al uso crónico comoel insomnio de rebote durante la absti-nencia y por inducir una dependencia.Kales describió el insomnio de rebotecomo: "Un empeoramiento marcado delinsomnio luego de haber suspendidoabruptamente el consumo de ciertasbenzodiacepinas" (23). Los determinan-tes del insomnio de rebote son la dosis,la vida media, la duración de la adminis-tración y las diferencias individuales. Sedebe tener precaución al indicar BZD enpacientes con antecedentes de consumoexcesivo de alcohol, cuando existe nece-sidad de estar alerta durante el día, enancianos con historia de ronquido cróni-co, cuando se usan drogas que poten-cien sus efectos y en personas con ocu-paciones peligrosas.

Contraindicaciones Tolerancia, Depen-dencia y Abstinencia

Las BZD tienen contraindicaciones absolu-tas en pacientes con apnea obstructiva delsueño (peligroso), pseudoinsomnio y"dormilones breves", embarazo y lactancia,tienen alto riesgo en personas con tenden-cias suicidas y de adicción. Las contraindi-caciones relativas son la insuficiencia hepá-tica, renal y pulmonar

En general, la abstinencia no se presentadurante el primer mes de tratamiento. Seprecipita más con las BZD de vida mediacorta y puede ocurrir hasta dos semanasdespués del tratamiento. El alprazolam es elmás comprometido en abstinencia (13, 26).

Sobredosis e interacciones

La sobredosis tiene pronóstico favorable.Se presenta con depresión respiratoria,coma, convulsiones y muerte. Si se asociacon alcohol etílico y/o antidepresivos au-menta la letalidad. La disponibilidad delflumazenil en las salas de urgencias facilitael manejo. Presentan interacciones concimetidina, disulfiram, eritromicina,fluoxetina, isoniazida, estrógenos, antiácidos,alimentos, fenitoina, digoxina, sedantes, car-bonato de litio y antipsicóticos.


Dosis y Administración

Se debe decidir cuidadosamente el uso en insomnes. Comen-zar con dosis bajas. Instruir al paciente sobre los riesgos.Reevaluar la indicación semanalmente. La duración del trata-miento no debe ser mayor a cuatro semanas. La suspensión dela terapia deberá ser gradual. El 90% de los pacientes experi-mentan abstinencia. Se recomienda retirar el 25% de la dosistotal alcanzada cada semana. En ocasiones se deben sustituirlas de vida media corta por una más larga como clonazepam obromazepan, luego disminuirla gradualmente y al tiempo ins-taurar un antidepresivo sedante. Las BZD mas potentes sonalprazolam, lorazepam, triazolam, estazolam y clonazepam (26).

Las BZD recomendadas por su efecto hipnótico son las de vidamedia ultracorta y corta y que tengan alguna especificidad por losreceptores m] , como el triazolam, flurazepam, temazepam,quazepam, estazolam, nitrazepam, quetazolam y midazolam. LasBZD hipnóticas de vida media ultracorta y corta se deben utilizar uncuarto de hora antes de acostarse. El paciente debe tomar la medi-cación sin estar en la cama.Vea Tabla No 4.

Efectos de las BZD sobre los parámetros del sueño

Producen una disminución de la latencia del sueño, del número dedespertares nocturnos, de la duración de la vigilia por aumentoimportante del estadio 2, de los estadios S3, S4, MOR y producenmejoría de la calidad subjetiva del sueño.

Tabla No 4. Dosis y vida media de algunos hipnóticos.

Producto Vida media (horas) Dosis hipnóticaAcción cortaMidazolam 1,2-2,5 7.5mgTriazolam 2,1-6,0 0.25 mgBrotizolam 3,1-6,1 0.25 mgZopiclona 3,5-6,0 7.5mgZolpidem 1,5-2,4 lOmgZaleplon 1,0 lOmg

Acción intermediaFlunitrazepam 9,0-31,0Lormetazepam 9,9Temazepam 10,0-20,0

Acción largaFlurazepam 40,0-150,0Quazepam 47,0-100,0

HIPNOTICOS DE TERCERA GENERACIÓN

Los nuevos inductores del sueño zolpidem, zopiclona yzaleplon tienen una actividad bastante selectiva sobre losreceptores omega uno y pocos efectos colaterales. Estasnuevas sustancias reemplazaron al triazolam, hipnótico másusado durante los años 70 Y80 como primera elección en pacientes

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con insomnio. Si se comparan los nuevos hipnóticos se encuentraque la zopiclona y el zolpidem se conocen hace más de diez añosmientras que el zaleplon es mas reciente (6, 7,8,14,15). Vea TablaNoS.

WLPIDEM

Es un nuevo hipnótico que actúa sobre el receptor complejo GABA- A - Cl-Omega. Se acopla a la subunidad alfa de este complejoionóforo. No es una BZD ni tiene sus efectos colaterales. Es unaimidazopiridina. Presenta una mayor afinidad por los receptoresrol. Su única indicación es como hipnótico. Respeta la arquitecturadel sueño y aumenta los estadios S3 y S4 del sueño lento profundo.La dosis de 10mg en la noche es suficiente para inducir y mantenerel sueño en adultos jóvenes y en ancianos. En estos últimos serecomienda lamitad de la dosis. Prácticamente reemplazó el uso delTriazolam en los Estados Unidos (6-8).

El Zolpidem fue sintetizado en 1980. Los efectos secundarios sonpocos cefalea, mareo, somnolencia, delirium. Tiene un mínimoriesgo de adicción (28). Aumenta el sueño de ondas lentas (SOL) ypreserva la arquitectura del sueño. No presenta tolerancia, ni absti-nencia y no se acumula. Presenta un rápido inicio del sueño. Pre-serva la actividad psicomotora diuma. Tiene pocas interaccionesmedicamentosas y es segura usándola asociada a Fluoxetina y lamayoría de antipsicóticos (18). Actualmente se plantea el uso alargo plazo a libre demanda o interdiario (29, 30). Tiene una vidamedia de 1.5a 2.4 horas. El Zolpidem no produce depresión afectivani depresión respiratoria por lo cual se puede usar en pacientes conEPOC y apnea del sueño (31, 32). Los efectos psicomotores sonmínimos (33). Los efectos miorrelajantes débiles. El potencial sui-cida es muy bajo y no hay alteraciones de memoria

Thbla No S Principales Hipnótico

Triazolam Zolpidem Zopiclona Zaleplon

Efectos 20s. +++ + ++ +Abstinencia ++ - + -

Dependencia +++ - + -

Tolerancia +++ - + -

Insomnio de rebote ++ - + -

Somnolencia diurna ++ - + -

Apareció en 1960 1980 1980 1998Depresión respiratoria + - - -

Potencial suicida + - - -

Alteraciones de memoria + - - -

Aprobado por la FDA si si no siVidaMedia 2,la6h 1.5a2.4h 3a5h I hEfectos psicomotores + - - -

Efectos miorrelajantes + - - -

Despertares nocturnos si no no siTTS normal normal normal menorDepresión + - - -

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ZALEPLON

Es un hipnótico moderno de reciente apari-ción, aprobado por la Food and DrugAdministration (FDA) como hipnótico en1999. Presenta como características impor-tantes un rápido inicio del sueño. Preservala actividad psicomotora al día siguiente. Losefectos secundarios más frecuentes soncefalea, mareo y somnolencia. Producenmenos adicción que las BZD. Presentainteracciones con imiprarnina, tioridazina, al-cohol y paroxetina, CYP3A4 (rifampicina,cimetidina). Su vida media es bastante cor-ta: 1 hora (34-37).

WPICLONA

Es un nuevo hipnótico perteneciente a lafamilia de las cicIopirrolonas. Actúa sobreel receptor complejo GABA A-Cl- BZD,no es una BZD ni tiene sus efectos colatera-les. Presenta una mayor afinidad por los re-ceptores 001y 002 . Su única indicación escomo hipnótico. La dosis de 7.5 mg en lanoche es suficiente para inducir y mantenerel sueño en adultos jóvenes y en ancianosse recomienda la mitad. Prácticamente re-emplazó el uso del triazolamenEuropa Tieneun rápido inicio del sueño. Preserva la acti-vídad psicomotora al día siguiente. Los efec-tos secundarios son mucho menores quelos presentados por las BZD. Se describenprincipalmente cefalea, mareo y somnolen-cia Existe mucho menos adicción que conlas BZD y la vida media es de 3,5 a 6 horas(6, 7).

OTROS MEDICAMENTOS PARA ELINSOMNIO

Antidepresivos sedantes

Están indicados en pacientes con insomniocrónico y depresión (17,19,20). Pueden serutilizados en pacientes con algunos sínto-mas depresivos pero que no reúnen crite-rios del DSM IV (38) para Episodio Depre-sivo Mayor. Son efectivos en mejorar la ca-lidad del sueño en dosis más bajas que lasusadas para el manejo de la depresión. Pue-

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den ayudar a mejorar otros síntomasafectivos (21,39, 40). Se han utilizadoantidepresivos antiguoscomo laamitriptilina,trimiprarnina y la doxepina y nuevos comoel trazodone, la nefazodona, la mianserina,la rnirtazapina y la venlafaxina. También seusan en la descontinuación de BZD (41-44).

Antihistamínicos

Un gran número de medicamentos de ven-ta libre, denominados hipnóticos de mos-trador, generalmente incluyen algúnantihistamínico como clorfeniramina odifenhidramina. Usualmente usados en an-cianos pueden causar problemas graves porlos efectos anticolinérgicos. Losantihistamínicos más utilizados comohipnóticos por sus efectos sedantes sondifenhidrarnina,cIorfeniramina,prometazina,hidroxicina y doxilamina. Losantihistamínicos actúan sobre los recepto-res H1 y son sedantes (45,46) y su efectohipnótico no es mayor de 10 días.

Melatonina y otras sustancias capacesde modular el sueño

La melatonina está indicada como hipnóti-co en las alteraciones del ritmo circadiano yen los casos de ancianos con insuficienciade la glándula pineal. Esta hormona se se-grega únicamente durante la oscuridad ini-ciando su episodio secretor continuo mo-mentos antes del inicio del dormir y alcan-zando su máximo pico durante la noche.Se encuentran presentaciones en varias do-sis y su producción no está certificada (47-51).

Los nuevos productos susceptibles de mo-dular el sueño son: el "delta sleep inducingpeptide" (DSIP), lamelatonina, la ritanserinay la S-adenosyl-homocysteine (SAH) ac-tualmente en proceso de investigación (52).Otras sustancias empleadas comohipnóticos por su potente efecto sedante sonel hidrato de cloral, los barbitúricos yneurolépticos como la levomeprozina y laciamemazine. Sin embargo, sus efectos co-

laterales son tan severos que hoy en día prác-ticamente no se deben utilizar.

Aminoácidos como el triptofano inducensueño pero se requieren grandes dosis, difí-ciles de suministrar (53). En el ámbito de lafitoterapia la valeriana se usa frecuentementecomo inductor del sueño, sin embargo, eshepatotóxica y requiere supervisión en suuso. Un reciente articulo demuestra que notiene utilidad como hipnótico (54). Puestoque su efecto no fue mayor que el placebo

Uso de Hipnóticos en los Ancianos

En esta población es importante tener encuenta los cambios en el metabolismo he-pático y tasa de eliminación renal por lo quese recomienda disminuir las dosis general-mente a la mitad o una tercera parte de lausada en adultos jóvenes. En ancianos sepuede utilizar Zolpidem en pacientes conSAOS (31,32). Se debe tener en cuenta elefecto sobre el estado de'alerta y el funcio-namiento diario y el incremento en la fre-cuencia de caídas y fracturas de huesos porelusodeBZD (55,56). Losantihistarnfuicossedantes y las fenotiazinas alifáticas estáncontraindicadas en el momento actual.

CONCLUSIONES

Identifique y trate la etiología del insom-nio. Luego elija un abordaje terapéuticono farmacológico que incluya técnicasde modificación de la conducta y en aso-cio a un hipnótico teniendo en cuentassus indicaciones, efectos adversos comopresencia de somnolencia diurna, insom-nio de rebote, potencial de abuso y depen-dencia. Siempre se recomiendan medidasde higiene de sueño en todos los pacientes.En los casos de insomnio crónico y severosiempre considere un abordaje combinadoconductual e hipnótico. La mayoría delos efectos adversos de los hipnóticos sondosis - dependientes. Utilice la dosis mí-nima efectiva por el menor tiempo posi-ble en el caso de las BZD. En la actualidadlos hipnóticos de primera elección en in-somnio son los de tercera generación.


1. Morin Ch, Culbert J, Sehwartz S.Nonpharmacological interventions forinsomnia: A meta-analysis of treatmentefficacy. Am J Psychiatry: 1994; 151: 1172-1180.

2. Murtagh D, Greenwood K. Identifyingeffective psychological treatments forinsomnia: a meta-analysis. J Consult ClinPsycho!. 1995; 63: 79-89.

3. Verbeek 1, Sehreuder K, Declerk G.Evaluation of short-term nonpharmacologicaltreatment of insomnia in a clinical setting. JPsychosom Res. 1999; 47: 369-383.

4. Attele A, Xie J, Yuan C. Treatment ofinsomnia: an altemative approach. AltemMed Rev. 2000; 5: 249-259.

5. Lin Y. Acupuncture treatment for insomniaand acupuncture analgesia. Psychiatry ClinNeurosci. 1995; 49: 119-120

6. Hauri P. Insomnia. Clin Chest Med 1998;19: 1: 157-168.

7. Laeks P, Morin C. Recent advances in theassessment and treatment of insomnia. JConsult Clin Psychol. 1992; 60: 586-594.

8. Holrn K, Goa K. Zolpidem: an update ofits pharrnacology, therapeutic efficacy andtolerability in the treatment of insomnia.Drugs. 2000; 59: 865-889.

9. Salva P, Costa J.Clinical pharrnacokineticsand pharmacodynamics of zolpidem.Therapeutic implications.ClinPharmacokinet.1995; 29: 142-153.

10. Gillin J. The long and short of sleepingpills. N Engl J Med. 1991; 324: 1735-1737.

11. Lader M. Limitations on the use ofbenzodiazepines in anxiety and insomnia: arethey justified? Eur Neuropsychopharrnacol.1999; 9 (suppl ó): S399-S405.

12. Me Clusky, Milby J, Switzer P, WilliarnsV,Wooten V. Efficacy ofbehavioral versustriazolam treatment in persistent sleep onsetinsomnia. Am J Psychiatry: 1991; 148: (1):121-126.

13. Livingston M. Benzodiazepine dependence.Br J Hosp Med. 1994; 51: 281-286

14. Corser B, Mayleben D, Doghrarnji K, etal. No next-day residual sedation four hoursafter middle-of-the-night treatment withzaleplon. Sleep. 2000; 23 (suppl 2): A309.

15. NoweUP,Mazurndar S, Buysse D, Dew M,Reynolds e, Kupfer D. Benzodiazepines andzolpidem forchronic insomnia: ameta-analysisof treatment efficacy. JAMA. 1997; 278:2170-2177.

16. Walsh J, Sehweitzer P. Ten-year trends inthe pharrnacological treatment of insomnia.Sleep. 1999; 22: 371-375.

17. Gillin J, Rapaport M, Errnan M,

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Winokur A, Albala B. A comparison ofnefazodone and fluoxetine on mood and onobjective, subjective, and clinician-ratedmeasures of sleep in depressed patients: adouble-blind, 8-week clinical tria!. J ClinPsychiatry. 1997; 58: 185-192.

18. Allard S, Sainati S, Roth-Seheeter B,Maclntyre J. Minimal interaction betweenfluoxetine and multiple-dose zolpidem inhealthy women. Drug Metab Dispos. 1998;26: 617-622.

19. Kerkhofs M, MendIewiez J. The effectsof the antidepressant treatment on sleepdisturbances in depression. Eur Psychiatry1995; 10: 391-396.

20. Nierenberg A, Adler L, Peselow E,Zornberg G, Rosenthal M. Trazodone forantidepressant-associated insomnia. Am JPsychiatry. 1994; 151: 1069-1072.

21. Viot-Blane V. Modeles biologiques de ladépression: 1 'effet des antidépresseurs surle sommei!. L'Encéphale 1995 Sp 8: 35-40.

22. Grad R. Benzodiazepines for insomnia incommunity-dwelling elderly: a review ofbenefitandrisk. JFam Pract. 1995; 41: 473-481.

23. Kales A, Kales J. Insomnia: Evaluation andTreatment. Oxford University Press. NewYork. 1984.

24. Osuna E, Rubiano A. El paciente con in-somnio. En Principios de la Medicina delSueño. Upjohn Company. Bogotá - Colom-bia. 1994; 91-136.

25. Neutel e. Risk of traffic accident injuryafter a prescription of a benzodiazepine.Ann Epidemiol. 1995; 5: 239-244.

26. Morin eh, Colecchi e, Ling W, Sood R.Cognitive behavior therapy to facilitatebenzodiazepine discontinuation amonghypnotic-dependent patients withinsomnia. Behav Ther. 1995; 26: 733-745.

27. Moskowitz H, Linnoila M, Roehrs T.Psychomotor performance in chronicinsomniacs during 14-day use of flurazepamand midazolam. J Clin Psychopharrnaco!.1990; 10 (suppI4): S44-S55.

28. Vartzopoulos D, Bozikas V, Phoeas e,Karavatos A, Kaprinis G. Dependence onzolpidem in high dose. Int ClinPsychopharrnacol. 2000; 15: 181-182.

29. Walsh J, Errnan M, Erwin e, et al.Subjective hypnotic efficacy of trazodoneand zolpidem in DSM-IlI-R in primaryinsomnia. Hum Psychopharmacol.1998;13: 191-198.

30. Seharf M, Roth T, Vogel G, Walsh J. Amulticenter, placebo-controlled studyevaluating zolpidem in the treatment of

Rev Fac Med UN Col 2001 Vol 49 N°3

chronic insomnia. J Clin Psychiatry. 1994;55: 192-1999.

31. Cirignotta F, Mondini S, Zueeoni M,Gerardi R, Farolfi A, Lugaresi E.Zolpidem-polysomnographic study of theeffect of a new hypnotic drug in sleep apneasyndrome. Pharmacol Biochem Behav.1988; 29 (4): 807-809.

32. Steens R, Pouliot Z, Millar T, KrygerM, George e. Effects of zolpidem andtriazolam on sleep and respiration in mildto moderate chronic obstructive pulmonarydisease. Sleep. 1993; 16 (4): 318-26.

33. Troy S, Lueki 1, Unrush M, et al.Comparison of the effects of zaleplon,zolpidem, and triazolam on memory,learning, and psychomotor performance. JClin Psychopharrnacol 2000; 20: 328-337.

34. Aneoli-Israel S, Walsh J, Mangano R,Fujimori M. Zaleplon Clinical Study Group.Zaleplon, a novel nonbenzodiazepinehypnotic, effectively treats insomnia in elderlywithout causing rebound effects. PrimaryCare Companion to the J Clin Psychiatry.1999; 1: 114-120.

35. Damgen K, Lüddens H. Zaleplon displaysa selectivity to recombinant GABAAreceptors different from zolpidem,zopiclona, and benzodiazepines. NeurosciRes Commun. 1999; 25: 139-148.

36. Elie R, Ruther E, Farr 1, Emilien G, Sa-linas E. Sleep latency is shortened during 4weeks of treatment with zaleplon, a novelnonbenzodiazepine hypnotic. ZaleplonClinical Study Group. J Clin Psychiatry.1999; 60: 536-544.

37. Fry J, Seharf M, Mangano R, FujimoriM, and the Zaleplon Clinical StudyGroup. Zaleplon improves sleep withoutproducing rebound effects in patients withinsomnia. lnt Clin Psychopharrnaco!. 2000;15: 141-152.

38. American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Men-tal Disorders: DSM-IV. 4th ed. Washing-ton, DC: American Psychiatric Association;1994.

39. Thase M. Antidepressant treatment of thedepressed patient with insomnia. J ClinPsychiatry. 1999; 60 (suppl 17): 28-31.

40. Neylan T. Treatment of sleep disturbancesin depressed patients. J Clin Psychiatry.1995; 56 (suppl 2): 56-61.

41. Warner M, Peabody e, Whiteford H,Hollister L. Trazodone and priapismo J ClinPsychiatry. 1987; 48: 244-245.

42. Winokur A, Sateia M, Hayes J, et al.Effects of mirtazapine on sleep architecture

153


in patients with major depression: a pilotstudy [abstraet]. Biol Psyehiatry. 1998; 43:I06S.

43. Salin-Pascual R, Galicia-Polo L, Drucker-eolio R. Sleep changes after 4 consecutivedays of venlafaxine administration in normalvolunteers. J Clin Psyehiatry. 1997; 58: 348-350.

44. Rush A, Armitage R, Gillin J, et al.Comparative effeets of nefazodone andfluoxetine on sleep in outpatients with majordepressive disorder. Biol Psychiatry. 1998;44: 3-14.

45. Carruthers S, Shoeman D, Hignite e,AzarnofT D. Correlation between plasmadiphenhydramine and antihistamine effects.Clin Pharrnacol Ther. 1978; 23: 375-382.

46. Gengo F, Gabos e, Miller J. Thepharmacodynamics of diphenhydramine-induced drowsiness and changes in mentalperformance. Clin Pharrnacol Ther. 1989;

45: 15-21.47. Arendt J, Aldhous M, English J, Marks

V,Arendt J, Someeffects ofjet-Iag and theiralleviation by melatonin. Ergonomics. 1987;30: 1379-1393.

48. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, ZisapelN. Improvement of sleep quality in elderlypeople by controlled-release melatonin.Lancet. 1995; 346: 541-544.

49. Dolberg 0, Hirschmann S, GrunhausL. Melatonin for the treatment of sleepdisturbances in major depressive disorder.Am J Psychiatry. 1998; 155: 1119-1121.

50. Dahlitz M, Alvarez B, Vignan J, EnglishJ,Arendt J,Parkes J.Delayed sleep phasesyndrome response to melatonin. Lancet1991; 337: 1121-1124.

51. Haimov 1, Lavie P, Laudon M, et al.Melatonin replacement therapy of elderlyinsomniaes. Sleep 1995; 18: 598-603.

52. Goldemberg F. Autres médicaments de

l'insomnie. En Billiard M. Le sommeil nor-mal et pathologique. Masson. Paris. 1994:200-208

53. George e, Millar T, Hanly P, Dryger M.The effect of L-tryptophan on daytimesleep in normals: correlation with bloodlevels. Sleep, 1989; 12: 345-353

54. Donath F, Quispe S, Diefenbach K,Maurer A, Fietze 1, Roots 1. Criticalevaluation of the effect of valerian extraeton sleep structure and sleep quality.Pharrnacopsychiatry. 2000; 33: 47-53.

55. Wysowski D, Baum e, Ferguson W,Lundin F, Ng M, Hammerstrom T.Sedative-hypnotic drugs and the risk ofhipfracture. J Clin Epidemiol. 1996; 49: 111-113.

56. Ray W, Griffin M, Downey W.Benzodiazepines of long and shortelimination half-life and the risk of hip frac-ture. JAMA. 1989; 262: 3303-3307.

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tratamiento farmacológico del insomnio 2a parte - … · se utilizan técnicas no farmacológicas...

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