tis

n-M

Med Clin (Barc). 2012;138(14):633637

s /mIntroduccion

El virus de la hepatitis B (VHB) es la decima causa de mortalidada escala mundial, principalmente por complicaciones secundariasa la infeccion cronica, como la cirrosis, la insuciencia hepatica o elcarcinoma hepatocelular (CHC)1. La infeccion aguda en el adulto esun trastorno en descenso, que mayoritariamente evoluciona a lacuracion pero que puede condicionar una insuciencia hepaticaaguda (IHA) en un pequeno numero de pacientes2. Dado el malpronostico de la IHA y la posibilidad de recurrencia en los pacientesque reciban un trasplante, la pertinencia de un tratamientofarmacologico que complemente el manejo conservador empleado

habitualmente se ha planteado con resultados favorables enestudios internacionales.

A escala nacional, el VHB tambien es una importante causa demorbimortalidad. En un reciente estudio epidemiologico se estimouna prevalencia del antgeno de supercie del VHB (HBsAg) del1,7%3, mientras que en otros publicados en 1996 y 1997 se calculoen 0,9 y 1,2%, respectivamente4,5. La hepatitis B aguda es una de lasprimeras causas de IHA en nuestro pas6, lo que aumenta si cabe elinteres de un tratamiento adecuado de esta infeccion en nuestromedio.

Epidemiologa

La incidencia de la infeccion aguda por el VHB se calculahabitualmente a partir de estudios de seroprevalencia, ya que, alser la mayora asintomaticos o paucisintomaticos, no se diagnos-tica el cuadro agudo.

Historia del artculo:

Recibido el 29 de junio de 2011

Aceptado el 27 de septiembre de 2011

On-line el 25 de noviembre de 2011

Palabras clave:

Hepatitis B aguda

Tratamiento

Lamivudina

La hepatitis B aguda es una enfermedad en descenso gracias a las mejoras socioeconomicas y los

programas poblacionales de vacunacion. Sin embargo, es potencialmente grave, siendo responsable de

aproximadamente el 30% de los casos de insuciencia hepatica aguda en nuestro pas. El tratamiento

farmacologico de la hepatitis B aguda es un tema que ha cobrado importancia en la ultima decada. En

este texto se revisan los trabajos publicados, as como las recomendaciones de las guas clnicas

internacionales. La mayora de los textos analizados son de baja calidad metodologica y en todos se

empleo la lamivudina como tratamiento. Se ha observado un benecio en la supervivencia con un inicio

precoz del tratamiento en la insuciencia hepatica aguda y probablemente en la hepatitis aguda grave

(bilirrubina total > 10 mg/dl e INR > 1,5). Las guas internacionales coinciden en recomendar el

tratamiento en estos casos, aunque existen discrepancias sobre el farmaco a emplear y la duracion.

2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Pharmacological treatment of acute hepatitis B

Keywords:

Acute hepatitis B

Treatment

Lamivudine

A B S T R A C T

The incidence of acute B hepatitis is decreasing due to socioeconomical changes and the implementation

of vaccination programs. Nevertheless it is potentially severe, causing approximately 30% of acute liver

failures in Spain. Pharmacological treatment of acute B hepatitis has become a matter of issue over the

last decade. This text offers a review of the published data and international guidelines. Most published

studies have a low methodological quality and lamivudine was used as treatment in all of them. A

survival improvement with prompt treatment has been shown in acute liver injury and probably in

severe acute hepatitis (total bilirubin > 10 mg/dl and INR > 1.5). International guidelines support

treatment in these cases, but there is no consensus on the drug to use or the length of treatment.

2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: fj.garcia.alonso@gmail.com (F.J. Garca-Alonso).

0025-7753/$ see front matter 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.medcli.2011.09.026Revision

Tratamiento farmacologico de la hepati

Francisco Javier Garca-Alonso *, Rosa Mara Mart

Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E N

ww w.els evier .e B aguda

ateos y Vctor Moreira Vicente

ed i c in ac l in i c a

F.J. Garca-Alonso et al / Med Clin (Barc). 2012;138(14):633637634Segun datos de EE.UU., mientras en 2006 se comunicaron untotal de 4.716 casos, la incidencia estimada era de 46.000 nuevasinfecciones. Esta relacion de 1:10 entre casos comunicados yestimados es estable, pero el numero de casos estimados ha idodisminuyendo, de tal forma que si en 1980 eran 10,4 casos por100.000 habitantes, en 2006 eran 1,6. Este descenso es especial-mente importante en los pacientes de 15 a 24 anos y en losmenores de 15, en los que se ha pasado de 1,2 casos por 100.000 en1990 a 0,02 casos en 20067. En nuestro pas, los datos disponiblesmuestran un descenso paulatino desde 1997, con 1.158 casos,hasta 2005, con 659. En los siguientes anos se observa un repunte,con un total de 871 casos en 20098.

Segun Mele et al.9, los condicionantes mas importantes de estedescenso son la mejora de las condiciones socioeconomicas y losprogramas de vacunacion a gran escala, que se generalizaron enlos pases desarrollados desde 1991. A pesar de este logro, destacaque aun en 2006, solo en el 42% de los pases (representandoaproximadamente el 32% de los recien nacidos) se inoculaba laprimera dosis vacunal en las primeras 24 horas de vida, con elriesgo que ello supone, especialmente en los pases de altaprevalencia10.

La infeccion aguda por el VHB cronica en < 5% de los adultos11,produciendose una curacion espontanea sin tratamiento especcoen 95% de los casos, por lo que su importancia radica en laposibilidad de inducir una IHA, que se presenta en < 0,4-1% de loscasos sintomaticos2,12. A escala nacional, Escorsell et al. estimaronque la incidencia de la IHA en nuestro pas es de 1,4/100.000,siendo el VHB responsable del 28% de los casos (32% si incluimos lacoinfeccion por VHB y virus de la hepatitis D [VHD])6. Este datoresulta especialmente signicativo cuando se compara con cifrasde otros pases, donde no llega al 10%13, y si tenemos en cuenta quepresenta una mortalidad de hasta el 40,2%14.

Diagnostico

En pacientes con elevacion de transaminasas, la presencia deHBsAg e IgM antiHBc resulta altamente especca para eldiagnostico de hepatitis B aguda. Sin embargo, una reagudizacionde una infeccion cronica puede presentar un patron analtico similar,siendo difcil de distinguir, especialmente en sujetos provenientesde areas de endemicidad alta o intermedia sin datos analticos oecogracos sugestivos de hepatopata cronica. Una concentracion deADN del VHB > 1,4 105 copias/ml (2,5 104 UI/ml) tiene unasensibilidad y especicidad mayores del 85 y 95%, respectivamente,para el diagnostico de la exacerbacion de la infeccion cronica15. Otrocriterio propuesto, un cociente de los valores de IgM antiHBc entre ellmite superior ofrecido por el laboratorio mayor de 10, presenta unasensibilidad y especicidad superiores al 95% para conrmar lainfeccion aguda16. La cuanticacion del HBsAg no se ha empleado enel diagnostico de la infeccion aguda, pero s ha demostrado utilidaden el seguimiento y valoracion del tratamiento antivrico17.

Tratamiento farmacologico de la hepatitis B aguda

Revision bibliograca

El tratamiento farmacologico de la hepatitis B aguda enpacientes inmunocompetentes es un tema relativamente recienteen la literatura medica, si bien previamente se comunicaron varioscasos de pacientes inmunodeprimidos u oncologicos que respon-dieron con exito al tratamiento18.

Las primeras comunicaciones de pacientes previamente sanosmostraban resultados favorables, la mayora como series de casos yunicamente un ensayo clnico aleatorizado (publicado comoabstract)1923. Entre todas incluyen un total de 61 pacientes, con3 casos de IHA. Los pacientes fueron tratados con 100-200 mgdiarios de lamivudina, iniciando el tratamiento entre 10 das y2 meses tras el diagnostico. En los resultados se comunican 47curaciones, un fallecimiento (uno de los pacientes con IHA) y uncaso que cronico la infeccion, siendo el resto hasta completar los61 pacientes perdidas durante el seguimiento.

Es en 2004 cuando Schmilowitz-Weiss et al.24 publicaron elprimer documento prospectivo, incluyendo 15 pacientes. Solo seaceptaron cuadros graves, denidos como la presencia de 2 de lossiguientes criterios: ratio normalizada internacional (internationalnormalized ratio [INR]) > 1,6, bilirrubina total (BT) > 10 mg/dl oencefalopata hepatica (EH). Cinco presentaban EH al inicio delestudio. Los criterios de exclusion fueron: IgG antiHBc, coinfeccionpor virus de la hepatitis A, C (VHC), VHD, citomegalovirus, virus deEpstein-Barr, virus de la inmunodeciencia humana (VIH) u otrascausas de hepatopata.

Los pacientes fueron tratados con 100 mg diarios de lamivudinadurante un plazo de 3 a 6 meses, iniciandose el tratamiento entre 2y 6 semanas tras el diagnostico. En el 86,7% de los pacientes laencefalopata y la coagulopata desaparecieron en un plazomaximo de una semana, siendo el ADN viral indetectable en 4.Dos pacientes precisaron trasplante hepatico (TOH); uno de ellosfallecio. Estos 2 pacientes fueron los que mas tardaron en iniciar eltratamiento (6 semanas).

Tillman et al. publicaron un estudio que incluyo 17 pacientes en200625. El tratamiento consistio en 100-150 mg diarios delamivudina hasta el aclaramiento del HBsAg, sin especicar elintervalo entre el diagnostico y el inicio del tratamiento. Comocontroles historicos se incluyeron 20 pacientes tratados sinantivricos en el mismo centro desde 1993 hasta 2001. Seestablecio un segundo grupo control de pacientes tratados enotros centros.

Los pacientes incluidos presentaban HBsAg y una INR > 2. Loscriterios de exclusion incluan infeccion por el VIH, VHC ohepatopata previa.

Los 17 pacientes que recibieron tratamiento presentaban unaedad media de 34 anos y 7 presentaban EH al inicio del estudio. Lascaractersticas analticas basales no mostraban diferencias signi-cativas respecto al grupo control, pero no se especica queporcentaje de estos ultimos presentaba IHA al ingreso. Entre lospacientes tratados con lamivudina se observo una mortalidad del5,9%, con un 11,8% de trasplantes hepaticos (en los pacientesprovenientes de otros hospitales, un 10 y un 20%, respectiva-mente), mientras que en el grupo control se trasplantaron el 61,9%y fallecieron el 25%. Tomando unicamente los 7 pacientes tratadosque presentaban IHA al inicio, el 29% (2/7) recibio un TOH, con unamortalidad del 0%.

El primer ensayo clnico aleatorizado fue publicado en 200726.Se incluyeron 71 pacientes que se aleatorizaron en 2 grupos,tratados durante 3 meses con lamivudina 100 mg/da (31pacientes) o con placebo. El tratamiento se inicio de 1 a 4 semanastras el diagnostico (media 2,5 semanas).

Los criterios de inclusion fueron: hepatitis B aguda con BTmayor de 5 mg/dl e IgM antiHBc positiva. Se establecio unsubgrupo de 47 pacientes con hepatitis aguda grave, denidasegun los criterios empleados por Schmilovitz-Weiss et al.22.Unicamente 3 pacientes presentaban EH. Los criterios de exclusionfueron: consumo de hepatotoxicos, infeccion por otros virushepatotropos o evidencia de hepatopata cronica.

No se identicaron diferencias signicativas en la evolucion dela BT, la coagulopata o en el aclaramiento al cabo de un ano delHBsAg. Esta ausencia de diferencias se mantuvo al analizar lashepatitis agudas graves.

Si bien cabe la posibilidad de que algunos pacientes incluidosfueran reagudizaciones, el porcentaje de pacientes en el grupocontrol que aclara el HBsAg sugiere que la mayora de aquellos eranverdaderas infecciones agudas.

El estudio de cohortes retrospectivo publicado por Miyake et al.en 200827 valoro unicamente pacientes con IHA, denida como EHde grado II de inicio en las primeras 8 semanas desde el comienzodel cuadro, con coagulopata (actividad de protrombina < 40% deltiempo control). Se recogio una cohorte de 33 pacientes atendidosentre 1990 y 2006.

Se excluyeron los pacientes con datos de hepatopata cronica,VIH, presencia previa de HBsAg o historia familiar de infeccion porVHB. Los tratados con lamivudina recibieron dosis de 100-150 mgdiarios, iniciando el tratamiento en los 3 das posdiagnostico, sinespecicarse la duracion del mismo.

De los 33 pacientes analizados, 10 recibieron lamivudina. Lascaractersticas basales de ambos grupos son similares en cuanto aedad, BT y actividad de protrombina. Sin embargo, los pacientesque no recibieron lamivudina presentaban al ingreso sndrome derespuesta inamatoria sistemica (SIRS) mas frecuentemente (48frente a 20%), aunque sin alcanzar signicacion estadstica.

Los unicos factores pronosticos que resultaron signicativosfueron la presencia de SIRS (riesgo relativo [RR] 4,01; intervalo deconanza del 95% [IC 95%] 1,63-9,88), la edad mayor de 45 anos (RR2,82; IC 95% 1,02-7,82) y el tratamiento con lamivudina (RR 0,28;

(p = 0,034). Entre los pacientes tratados con lamivudina destacaque los que iniciaron el tratamiento en la primera semanapresentaron IHA en el 8,7% (2/23), mientras que la desarrollaronel 35% (6/17) de los que lo iniciaron tras mas de una semana.

En resumen, los estudios analizados (tabla 1), si bien solo 2 sonensayos clnicos aleatorizados, muestran que el tratamientofarmacologico aumenta la supervivencia en los casos de IHA yprobablemente en los casos graves (BT > 10 mg/dl e INR > 1,5). Laduracion del tratamiento vara segun los estudios, una duracion jade 3 meses o hasta aclarar el HBsAg, pero el inicio precoz parecemejorar el pronostico. En los casos que no cumplen los criteriosanteriormente expuestos, que constituyen la mayora de lasinfecciones agudas, el tratamiento farmacologico no mejora lasupervivencia ni la tasa de curacion espontanea ( 95%).

Guas clnicas

El espacio dedicado a la infeccion aguda en las guas clnicassobre el VHB es, en general, escueto (tabla 2).

La revision de 2009 de la gua publicada por la AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases (AASLD) en 200729, la mas

BT

18

14

19

10

12

8,7

10

14

13

lo in

da; I

F.J. Garca-Alonso et al / Med Clin (Barc). 2012;138(14):633637 635IC 95% 0,08-0,97). La edad y el tratamiento con lamivudinaresultaron determinantes a largo plazo, mientras que la presenciadel SIRS aumento el riesgo de mortalidad ya en la primera semana.Cabe preguntarse si la mayor presencia de SIRS en pacientes delgrupo control pudiera lastrar los resultados conseguidos en estegrupo.

El ultimo estudio publicado a la hora de realizar esta revisiondata de 201028. Se trata de un ensayo clnico prospectivoaleatorizado a doble ciego de lamivudina en hepatitis B agudagrave (INR > 1,4 con BT > 10 mg/dl).

Los criterios de inclusion fueron los siguientes: HBsAg positivo,ADN VHB > 10.000 copias/ml, gamma glutamil transpeptidasa > 5veces el lmite superior de la normalidad e IgM antiHBc. Comocriterios de exclusion destacan: la presencia de IgG antiHBc,superinfeccion o coinfeccion por otros virus hepatotropos, ictericiaobstructiva o de origen hemoltico o datos de hepatopata cronica.

Se incluyo un total de 80 pacientes, 40 en el grupo tratado conlamivudina, 100 mg diarios hasta el aclaramiento del HBsAg. No seobservaron diferencias signicativas en las caractersticas basalesde ambos grupos. Entre los resultados obtenidos destacan lasdiferencias signicativas en la incidencia de fallo hepaticosubagudo, 20% en el grupo tratado con lamivudina y 42,5% en elcontrol, y en las cifras de mortalidad, 7,5 y 25%, respectivamente

Tabla 1Estudios publicados sobre el tratamiento farmacologico de la hepatitis B aguda

Tipo de

estudio

Tratamiento Pacientes

(pacientes

con IHA)

Schmilowitz-Weiss et al.24 Serie de

casos

Lamivudina

100 mg/24 h

15 (5)

Tillman et al.25 Cohortes

historicas

Lamivudina

100-150 mg/24 h

17 (7)

Sin tratamiento 20

Kumar et al.26 Ensayo clnico

aleatorizado

Lamivudina

100 mg/24

31 (2)

Placebo 40 (1)

Miyake et al.27 Cohortes

retrospectivo

Lamivudina

100-150 mg/24 h

10 (10)

Sin tratamiento 23 (23)

Yu et al.28 Ensayo clnico

aleatorizado

Lamivudina

100 mg/24 h

40

Placebo 40

*Mediana intervalo. **23/40 pacientes iniciaron tratamiento en una semana; 17/40 BT: bilirrubina total (mg/dl); DE: desviacion estandar; IAH: insuciencia hepatica agu

ortotopico hepatico.reciente en el momento de escribir esta revision, es la masexplcita. Especica los pacientes a tratar, aquellos que presentanhepatitis fulminante o grave prolongada, con ictericia y coagulo-pata de mas de 4 semanas. Como opciones para el tratamientoespecica la lamivudina o la telbivudina cuando se anticipa uncurso de tratamiento corto o el entecavir si se preve mas largo. Laduracion recomendada es hasta el aclaramiento del HBsAg o demanera indenida si el paciente es trasplantado. Contraindicaformalmente el tratamiento con interferon alfa por el riesgo deempeorar el cuadro agudo y los frecuentes efectos secundarios.

La publicada por la European Association for the Study of the Liver(EASL) en 200930 recomienda el tratamiento en la necrosis hepaticasubaguda grave y en la IHA. Los farmacos que recomienda son elentecavir o el tenofovir, especicando una duracion del trata-miento de hasta 3 meses tras la seroconversion a Ig antiHBs o, encaso de mantener el HBsAg, hasta 6 meses tras la seroconversion aIg antiHBe. La recomendacion de emplear farmacos distintosa lamivudina se debe a que son substancias mas potentes, con unamenor tasa de aparicion de resistencias.

Otras guas clnicas consultadas presentan indicaciones pare-cidas, aunque menos detalladas. La gua publicada en consenso porlas distintas sociedades alemanas de patologa digestiva31mencionaunicamente la lamivudina como tratamiento recomendado,

media

DE, mg/dl

INR media

DEInicio

tratamiento

(semanas

posdiagnostico)

Duracion

tratamiento

(meses)

Mortalidad

y/o TOH

6,8 4,5 6,4 2-6 3-6 3/15

,44 7,77 4,15 2,19 No recogido Hasta aclararHBsAg

3/17

,18 12,04 3,91 1,59 16/20,9 5,7 2 0,86 1-4 3 0/31

,3 6,7 1,89 0,41 1-4 0/40 (4-17,4)* No recogido 3 das No recogido 3/10

,7 (3,7-50,5)* No recogido 17/23

,56 3,42 1,5 0,10 ** Hasta aclararHBsAg

3/40

,5 3,65 1,48 0,12 No recogido 10/40iciaron pasada una semana, sin especicarse la demora.

NR: international normalized ratio, ratio normalizada internacional; TOH: trasplante

vu

vir

nt

la

F.J. Garca-Alonso et al / Med Clin (Barc). 2012;138(14):633637636indicandolo en el fallo hepatico fulminante, cuando exista deteriorode la coagulacion, sin llegar a precisar a partir de que valores de INR, oen el contexto de estudios clnicos. No especica la duracionrecomendada del tratamiento.

Por otro lado, en la gua publicada en 2006 por la AsociacionEspanola para el Estudio del Hgado32, se recomienda eltratamiento con lamivudina a pacientes diagnosticados dehepatitis fulminante o con hepatitis aguda de curso grave, sinespecicar los criterios de esta o la duracion del tratamiento.

En los documentos de otras sociedades gastroenterologicas,como la de Asia-Pacco33, no se hace mencion al tratamiento de lainfeccion aguda.

Conclusiones

La hepatitis B aguda es una enfermedad de incidencia endescenso. La importancia de la infeccion en el adulto radicaprincipalmente en la posibilidad de una IHA, siendo una de lascausas principales de este trastorno en nuestro medio. Aunque lamayora de los estudios publicados son de baja calidad metodo-logica, los datos sugieren que el tratamiento con lamivudinapresenta efectos favorables en los casos de IHA y probablemente enlas hepatitis agudas graves, denidas como aquellas conBT > 10 mg/dl y coagulopata con INR > 1,5, mientras que notendra efectos beneciosos en las infecciones mas leves. En loscasos en los que esta indicado el tratamiento, el inicio precoz deeste incrementa las posibilidades de respuesta. Las guas clnicasactuales coinciden mayoritariamente en recomendar el trata-miento en los casos que cursen con IHA y en las infecciones agudasgraves. Aunque todos los ensayos publicados emplean lamivudina,las recomendaciones de la EASL y la AASLD incluyen farmacos conmenor probabilidad de desarrollar resistencias. Aun no existe unconsenso en cuanto a la duracion optima del tratamiento, variandoen los estudios publicados desde 3 meses hasta el aclaramiento delHBsAg.

Tabla 2Recomendaciones de las principales sociedades internacionales

Sociedad Indicacion Farmaco

AASLD29 Insuciencia hepatica aguda.

Hepatitis aguda prolongada*

Lamivudina. Telbi

Entecavir

EASL30 Insuciencia hepatica aguda.

Necrosis hepatica subaguda grave

Entecavir. Tenofo

Sociedad alemana31 Insuciencia hepatica aguda.

Deterioro INR

Lamivudina

AEEH32 Insuciencia hepatica aguda.

Hepatitis aguda de curso grave

Lamivudina

*Ictericia y coagulopata (alteracion de la ratio internacional normalizada [INR, por i

AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases; AEEH: Asociacion EspanoConicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.

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Duracion

dina. Hasta aclaramiento HBsAg. Indenido si trasplante

3 meses tras seroconversion a Ig antiHBs

6 meses tras seroconversion a Ig antiHBe (si permanencia de HBsAg)

No especicada

No especicada

ernational normalized ratio]) superior a 4 semanas.

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Tratamiento farmacolgico de la hepatitis B agudaIntroduccinEpidemiologaDiagnsticoTratamiento farmacolgico de la hepatitis B agudaRevisin bibliogrficaGuas clnicas

ConclusionesConflicto de interesesBibliografa