tratamiento especifico para hap asociada a epd a favor dr. juan antonio mazzei académico titular de...

Tratamiento especifico para HAP asociada a EPDA favor

Dr. Juan Antonio MazzeiAcadémico Titular de la Academia Nacional de Medicina

Profesor Consulto de MedicinaHospital de Clínicas “José de San Martín”

Universidad de Buenos AiresFundación Argentina del Tórax

Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014

Clasificación de Hipertensión Pulmonarrevisada en Niza 2013

1. Hipertensión Arterial Pulmonar1.1. HAP Idiopática1.2. HAP hereditaria1.2.2 ALK-1,ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 Desconocida1.3. Inducida por drogas y toxinas1.4. Asociada con:

1.4.1 Enfermedad del tejido conectivo1.4.2 Infección HIV1.4.3 Hipertensión Portal1.4.4 Enfermedad Cardíaca Congenita1.4.5 Esquistosomiasis

1’ Enfermedad pulmonar veno-oclusiva y/o Hemangiomatosis pulmonar capilar

1’’ Hipertensión Pulmonar persistente del recién nacido (PPHN)

2 Hipertensión Pulmonar debida a enfermedad izquierda

2.1. Disfunción sistólica ventricular izquierda2.2. Disfunción diastólica ventricular izquierda2.3. Enfermedad valvular2.4. Obstrucción del tracto de entrada o de salida

Congénita / Adquirida del corazón izquierdo

3. Hipertensión Pulmonar debida a Enfermedad Pulmonar y/o Hipoxia

3.1. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica3.2. Enfermedad del Intersticio Pulmonar3.3. Otras enfermedades pulmonares con patron mixto

restrictivo y obstructivo3.4. Trastornos respiratorios del sueño3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar3.6. Exposición crónica a grandes alturas3.7. Enfermedades del desarrollo pulmonar

4. Hipertensión Pulmonar tromboembólica crónica

5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales inciertos

5.1. Trastornos hematológicos: anemias hemolíticas crónicas trastornos mieloproliferativos esplenectomía,

5.2. Trastornos sistémicos5.3. Trastornos metabólicos, enfermedades de depósito de

Glucogeno, enfermedad de Gaucher, enfermedades tiroideas

5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosantes, insuficiencia renal crónica, HP segmentaria

4.2%4.2%

79%79%

10 %10 %

0.6%0.6%

6.2%6.2%

Escribano Subías P, et al. Rev. Esp. Card 2010;63(5):583-96

Autor % con HP Método Población

Hamada K,

Chest 2007;131:6508.1% RHC, mPAP > 25 mmHg

IPF, al diagnóstico

(n=70)

Kimura M,

Respiration 2012 Dec 1914.9%

(5%)

RHC, mPAP > 25 mmHg

(RHC, mPAP > 35 mmHg)

IPF, al diagnóstico

(N=101)

Prevalencia de HP en las EPDal diagnóstico

Autor % con HP Método Población

Lettieri CJ,

Chest 2006;129:746

31.6%

(2%)

RHC, mPAP > 25 mmHg


IPF, pretrasplante (n=79)

Lederer D,

AJRCCM 2006;174:65944% RHC, mPAP > 25 mmHg


Nathan SD,

Chest 2007;131:65740.7% RHC, mPAP > 25 mmHg


Shorr AF,

ERJ 2007;30:715

46.1%

(9.1%)

RHC, mPAP > 25 mmHg



Zisman DA,

Respir Med 2007;101:215339% RHC, mPAP > 25 mmHg


Modrykamen AM,

Respir Care 2010;55:58443% RHC, mPAP > 25 mmHg


Minai OA,

Respir Med 2012;106:1613

44%

(5%)

RHC, mPAP ≥ 25 mmHg

(RHC, mPAP ≥ 40 mmHg)

IPF, pretrasplante

(n=124)

Prevalencia de HP en las EPD avanzadas

Hipertensión Pulmonar en la FPI

• 8-15% de pacientes con diagnóstico de FPI 1,2

• 30-45% de los pacientes con evaluación de trasplante pulmonar3

• Impacta la capacidad de ejercicio4

FPI (sobrevida total) 5

Días del eventoP

rob

abili

dad

acu

mu

lati

va d

e so

bre

vid

a

p < 0.001

n = 54

n = 25

No (PAPm ≤ 25 mmHg)

Si (PAPm > 25 mmHg)

1. Hamada K et al. Chest 2007;131-6502. Kimura M et al. Respiration 2012. Dec 193. Nathan SD and Cottin V. Eur Respir Mon 20124. Minai OA et al. Respir Med. 2012;106:16135. Lettieri CJ et añ- Chest 2006;129:746

Hipertensión Pulmonar en FPI

• 8-15% de pacientes al diagnóstico de FPI 1,2

• 30-45 % de los pacientes con evaluación de trasplante pulmonar3

1. Hamada K et al. Chest 2007;131-6502. Kimura M et al. Respiration 2012. Dec 193. Nathan SD and Cottin V. Eur Respir Mon 2012

Fibrosis pulmonar y enfisema combinados CPFE

• Los pacientes con CPFE están particularmente predispuestos a desarrollar HP

• La HP es el mayor determinante de morbilidad y mortalidad

• El riesgo de desarrollo de HP es de alrededor del 50%

Cottin V. Eur Respir Rev 2013;22:128Cottin V. Eur Respir Rev 2013;22:128

Hipertensión pulmonar en la Fibrosis Pulmonar Idiopática

Factores de riesgo

– FPI de larga duración– Mayor edad– Requerimientos de O2

– Poca capacidad de ejercicio– Mala función pulmonar– Baja DLCO

Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:148-160 Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:148-160

n=44

CCD N°1Evaluación pre-trasplante

39% HP

CCD N°2Trasplante (sala de operaciones)

78% HP

Demora: 258 ± 220 días

Aumento de mPAP : 10 ± 8 mmHg

(+ 3.8 ± 6.1 mmHg / mes)

Nathan SD et al, Respiration 2008;76:288

Progresión rápida de la HP en la FPI

Implicancias pronósticas de la HP en la FPI

Kimura M, Respiration 2012

Cottin V, ERJ 2010;35:105

CI >2.4 L/min/m²CI <2.4 L/min/m²

mPAP Indice cardíaco

Lettieri CJ. Chest 2006;129;746-752 Días del evento

Pro

bab

ilid

ad a

cum

ula

tiva

de

sob

revi

da

p < 0.001

n = 54

n = 25

No (PAPm ≤ 25 mmHg)

Si (PAPm > 25 mmHg)

La HP en la FPI es un factor de riesgo de exacerbación aguda

Total

Basal Trasplante

Judge EP, Fabre A, Adamali HI, Egan JJ. Eur Respir J 2012;40:93-100

Hipertensión pulmonar en la Fibrosis Pulmonar Idiopática

• Los pacientes con FPI y HAP presentan:– Peor calidad de vida– Mayor riesgo de exacerbación aguda– Mayor mortalidad

Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:148-160 Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:148-160

• En general HP leve (PAPm 25-30 mmHg)

• 9% HP severa (PAPm > 40 mmHg)

Hipertensión pulmonar en las EPD

Los tres caminos clasicos en el tratamiento de la HAP

Adapted from Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.

Derivados de la prostaciclina

Pre-pro-ET pro-ET

Endotelina-1Vasoconstricción

Proliferación

ETA ETB

Antagonistas receptores de la endotelina

L-arginina L-citrullina

VasodilataciónAnti-proliferación

cGMP

Inhibidores PDE-5

VasodilataciónAnti-proliferación

cAMP

Prostaciclina (PgI2) Oxido Nítrico

Camino de la endotelina Camino de la prostaciclina Camino de NO-cGMP

-

PDE-5

Ácido araquidónicoPgI2

- -+

L-arginina L-citrullina

• Antagonistas de los Receptores de la Endotelina– Bosentan– Ambrisentan

• Derivados de la Prostaciclina– Iloprost inhalado– Prostanoides parenterales– Treprostinil inhalado

• Inhibidores de la PDE 4 – Sildenafil– Tadalafilo

Los medicamentos para la hipertensión arterial pulmonar: son buenos también para la HP asociada con FPI?

HP asociada con IPFEstudio

(año)Tipo de

enfermedadTipo de estudio

Pacientes (n)

Tratamiento Resultados

Jackson et al. (2010)

IPF RCT 29 SildenafilSin diferencias en PM6M o disnea

Krowka et al. (2007)

IPF RCT 51 Iloprost IHSin mejoría en PM6M

ni clase NYHACollard et al. (2007)

IPF RCT abierto 14 Sildenafil57% tuvo aumento

significativo en PM6M

Ghofrani et al. (2002)

IPF RCT abierto 16Sildenafil, iNO, epoprostenol

Sildenafin mejoró el intercambio

hemodinámico y los gases pulmonares

Zisman et al. (2010)

IPF RCT 170 Sildenafil Sin cambios en PM6M

Raghu et al. (2012)

IPF RCT 220 Ambrisentan Mayor mortalidad

Corte et al. (2014)

IPF RCT 60 BosentanSin diferencias en

hemodinamia, clase funcional o síntomas

Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary Hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev.Resp.Med.2011;5(2):179-189Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary Hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev.Resp.Med.2011;5(2):179-189

PM6M: Prueba de marcha de 6 minutos – CTD: Enfermedad del Tejido Conectivo - IH: Inhalado – iNO: Óxido Nítrico inhalado IPF: Fibrosis Pulmonar Idiopática – NYHA: New York Heart Asspciation –

PM6M: Prueba de marcha de 6 minutos – CTD: Enfermedad del Tejido Conectivo - IH: Inhalado – iNO: Óxido Nítrico inhalado IPF: Fibrosis Pulmonar Idiopática – NYHA: New York Heart Asspciation –

Sildenafil en ILD- Efectos agudos -

Ghofrani et al. Lancet 2002; 360: 895

• Estudio “STEP-IPF”• 180 pacientes randomizados, 1:1 sildenafil vs. Placebo• 12 semanas (luego 12 semanas de extensión)• Criterios de inclusión: Dlco < 35%, D-PM6M > 50 m• Objetivos primario:

– Proporción de pacientes con aumento de D-PM6M ≥ 20% a las 12 semanas

– Resultado: 10% sildenafil vs. 7% placebo (p=0,39)

Zisman et al.

Dif. 99 mp <0.01

Cam

bio

en

12

sem

an

as

en

D-P

M6

M (

m)

Sildenafilsin DVSD

Placebosin DVSD

Sildenafilcon DVSD

Placebocon DVSD

Disfunción ventricular derecha: rol de la selección de pacientes?

El sildenafil preserva la capacidad de ejercicio en pacientes con FPI con disfunción ventricular derecha

D-PM6M en 12 semanas 303 sujetos evaluados

Han et al. Chest 2013

180 sujetos randomizados

89 sujetos recibieronsildenafil

91 sujetos recibieron

placebo

56 sujetos con

ecocardiograma disponible e

incluidos en el análisis

63 sujetos con

ecocardiograma disponible e

incluidos en el análisis

Sildenafil en FPI- Efectos a largo plazo -

Han et al. Chest 2013

Dif. 99 mp <0.01

Cambio en PM6M a las 12 semanas con tratamiento y presencia de disfunción ventricular sistólica derecha (DVSD)

Reanálisis de STEP-IPF con valoración ecocardiográfica

Cam

bio

en

12

sem

an

as

en

D-P

M6

M (

m)

Sildenafilsin DVSD

Placebosin DVSD

Sildenafilcon DVSD

Placebocon DVSD

Recomendaciones ESC/ERS 2009:HP debida a enfermedades pulmonares

DeclaraciónClase de

recomendaciónNivel de

evidencia

Se recomienda el Ecocardiograma como herramienta de detección

I C

Se recomienda el Cateterismo cardíaco derecho para el diagnóstico definitivo

I C

Se recomienda el tratamiento óptimo de la enfermedad pulmonar subyacente, incluyendo oxigenoterapia a largo plazo, en pacientes con hipoxemia crónica

I C

Los pacientes con HP “desproporcionada” deberían enrolarse en protocolos controlados, randomizados orientados a drogas específicas para la HAP

IIa C

El tratamiento con drogas específicas para la HAP no está recomendado

III C

Gallié N et al. Eur Heart J 2009:30:2493-537Smehta S, Peacock A. 11th International Pulmonary Hypertension Forum. 2012

EPOC/ EIP sin HP (PAP <25 mmHg)

EPOC/ EIP con HP (PAP ≥25 mmHg; con suplemento de O2 si es necesario)

EPOC/ EIP con HP severa (PAP ≥35 mmHg; con suplemento de O2 si es necesario)*

* Presiones PA menores pueden ser clinicamente significativas en pacientes con EPOC/EIP con índice cardíaco deprimido o disfunción ventricular derecha

Hipertensión pulmonar en las EPDTerminología

Los cuatro caminos actuales del tratamiento de la HAP

Modificado de Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.

Antagonistas receptoresde la endotelina

+

Volumen minuto PAP medio PVR

4,4 ± 1,5 5,5 ± 1,8 L/min(NS)

40 ± 10 41 ± 7 mmHg(NS)

648 ± 207 528 ± 181 dyn.s.cm-5 (p<0,05)

Eur Respir J 2013;41:853

-7 ± 12 mm Hg a las 12 semanas (pz0,05)-3 ± 12 mm Hg a los 12 meses

Efectos del riociguat en la oxigenación

Resultados• A las 12 semanas:

– Volumen Minuto: aumentó (4.4 ± 1.5 L/min a 5.5 ± 1.8 L/min), – PVR: disminuyó (648 ± 207 dyn.s.cm-5 a 528 ± 181 dyn.s.cm-5) – PAPm: sin cambio– SaO2: disminuyó

– SvO2: aumentó ligeramente

– PM6M: aumentó de 325 ± 96 m en el basal a 351 ± 111 m • Bien tolerado por la mayoría de los pacientes. • Se necesitan mas estudios para evaluar la seguridad y eficacia del

Riociguat en pacientes con HP-ILD

Hoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express. 2012 30 de agostoHoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express. 2012 30 de agosto

Riociguat for interstitial lung disease and pulmonary hypertension: a pilot trial

• El Riociguat es el primero de una nueva clase de fármacos, diseñado para estimular la sGC independientemente del NO y sensibilizar la enzima a niveles bajos de NO, restaurando los niveles de cGMP

• Se administró en dosis de 1.0–2.5 mg cada 8 horas durante 12 semanas (n=22)

• Período de extensión en curso (análisis interino a los 12 meses)

Hoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express. 2012 30 de agostoHoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express. 2012 30 de agosto

Clasificación y Tratamiento de la HP en el contexto de enfermedades pulmonares crónicas

Enfermedad pulmonar subyacente

mPAP < 25 mmHg en reposo

mPAP 25 mmHg < 35 mmHg en reposo

mPAP 35 mmHg en reposo

EPOC con FEV1 60% pred

FPI con FVC 70% pred

TC: ausencia de anormalidades en las vías aéreas o parenquimas o anormalidades leves

Sin HPSin tratamiento

recomendado para HAP

HP de clasificación incierta

Sin datos actuales que avalen el tratamiento con drogas aprobadas para HAP

HP de clasificación incierta:

discriminación entre HAP (grupo 1) con

enfermedad pulmonar

concomitante o HP causada por enfermedad

pulmonar (grupo 3)Referir a un centro con

experiencia tanto en HP como en

enfermedades pulmonares crónicas

Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

Enfermedad pulmonar subyacente

mPAP < 25 mmHg en reposo

mPAP 25 mmHg < 35 mmHg en reposo

mPAP 35 mmHg en reposo

EPOC con FEV1 < 60% pred

FPI con FCV < 70% pred

Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema en TC

Sin HPSin tratamiento

recomendado para HAP

HP-EPOC, HP-FPI, HP-CPFE

Sin datos actuales que avalen el tratamiento con drogas aprobadas para HAP

HP-EPOC severa, HP-FPI severa, HP-CPFE

severaReferir a un centro

con experiencia tanto en HP como en enfermedades

pulmonares crónicaspara un tratamiento individualizado del paciente debido al

pobre pronóstico; se requieren estudios

controlados aleatorizados


Clasificación y Tratamiento de la HP en el contexto de enfermedades pulmonares crónicas

Enfoque actualLe

ve

Mod

erad

a Se

vera

• La HP (no la HAP)es una complicacion comun de las EPD

•El desarrollode HP se asocia con deterioro en la capacidad de ejercicio y menor sobrevida

•El ECG, el NT pro BNP y el Ecocardiograma pueden ayudar a identificar pacientes con HP.

•No existen terapias aprobadas para la HP asociada a EPD.

•Los pacientes con HP severa (fenotipo simil HAPI ) y enfermedad pulmonar leve se pueden beneficiar con tratamiento dirigidos a la HAP

En Resumen

Muchas Gracias!

Pregunta realizada en Niza 2013

• Cuándo consideraría tratamiento con una droga específica para HAP en HP debida a enfermedad pulmonar?

1. Nunca – no existe evidencia convincente2. Solo en pacientes con alteración leve en la

función pulmonar e HP severa3. En la mayoría de los pacientes con evidencia de

insuficiencia ventricular derecha4. En todos los pacientes con una PAPm > 25

mmHg

Recomendaciones Niza 2013

• Deberían particularizarse pacientes con formas mas leves de enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva y poco deterioro en las pruebas de función pulmonar en quienes la tomografía computada no muestra alteraciones del parénquima engrosado o de las vías aéreas y que se presentan con HP clínicamente relevante



• Un dilema diagnóstico es si estos pacientes padecen Hipertensión Arterial Pulmonar (grupo 1) o enfermedad pulmonar asociada a HP (grupo 3)



• Estos pacientes deben ser derivados a un centro de referencia, donde deben realizar estudios diagnósticos integrales: TACAR, hemodinamia, estudio completo de función pulmonar y prueba de ejercicio cardiopulmonar.

• La probabilidad de asociación de Hipertensión Pulmonar es menor en FPI que en EPOC



• Deberían clasificarse pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva mas severa (FPI con FVC<70% pred; EPOC con FEV1 < 60% pred) y acompañada con HP menos severa (mPAP 25 mmHg y < 35 mmHg; HP-EPOC, HP-FPI) y pacientes con fibrosis pulmonar combinada con enfisema y acompañada de HP (mPAP 25 mmHg y < 35 mmHg; HP-CPFE; en estos pacientes pueden tener volúmenes pulmonares preservados)



• Este grupo representa la mayoría de los pacientes que padecen enfermedad pulmonar crónica e HP.

• En este grupo, actualmente ningún dato avala el tratamiento con drogas aprobadas para HAP



• Por otra parte, como la limitación en la capacidad de ejercicio de estos pacientes se basa en gran medida en el deterioro ventilatorio y no circulatorio, es cuestionable que se pueda obtener algún beneficio con el tratamiento para HAP

• Además, los vasodilatadores pueden deteriorar el intercambio gaseoso, particularmente en la EPOC



• Esto no excluye el hecho de que los cambios vasculares pueden contribuir a la progresión de la enfermedad y pueden convertirse en un futuro objetivo terapéutico, pero actualmente no existen estudios clínicos controlados dirigidos a este aspecto



• Deben diferenciarse los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva severa o una combinación de la misma con HP severa como se definió anteriormente (mPAP 35 mmHg; HP-EPOC severa; HP-FPI severa; HP-CPFE severa)



• Estos pacientes tienen un pronóstico pobre y deberían ser derivados a un centro con experiencia tanto en HP como en enfermedades pulmonares crónicas para un cuidado individualizado del paciente



• En algunos de estos pacientes, la evaluación de la hemodinamia puede sugerir que un volumen minuto bajo o normal bajo (condición basal) y/o un aumento inadecuado del volumen minuto en la prueba de ejercicio pueden contribuir a la limitación del consumo de oxígeno máximo y, por lo tanto a la actividad física y que el aumento de la porstcarga cardíaca derecha puede ser la causa principal del compromiso hemodinámico



• Estos pacientes deberían, preferentemente ser incluidos en estudios aleatorizados, controlados si los hay disponibles.

• Puede considerarse el uso de una droga aprobada para HAP como tratamiento compasivo en esta subpoblación, con un estrecho control del intercambio gaseoso (PaO2, PaCO2) y su inclusión en registros prospectivos.



• En estos casos, puede presentarse deterioro del intercambio gaseoso (causado por interferencia con vasoconstricción hipóxica) o mejoría (causada por vasodilatación normóxica y mayor saturación central de oxígeno venoso por encima del intervalo de confianza del aumento inducido por droga)



• Deberían incluirse pacientes terminales con enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas o una combinación de ellas.

• En estos pacientes, hasta el momento, cualquier uso de drogas aprobadas para HAP fue desalentado en gran medida debido al la limitada expectativa de vida.



• Sin embargo este punto de vista puede refutarse por estudios recientes de puente al trasplante con el uso de “oxigenador de membrana extracorpórea” (extracorporeal membrane oxygenation) y ventilación mecánica domiciliaria no invasiva (nocturna) a largo plazo que puede prolongar sustancialmente la expectativa de vida de estos pacientes



• Los estudios controlados deberían orientarse a responder el interrogante sobre si las drogas aprobadas para HAP pueden mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, prolongar el tiempo de empeoramiento clínico y mejorar la sobrevida o puente al trasplante en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas terminales e HP asociada que reciben ventilación mecánica o soporte con oxigenador de membrana extracorpórea


tratamiento especifico para hap asociada a epd a favor dr. juan antonio mazzei académico titular de...

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