Tratamiento del Linfoma Folicular en recaída.

Dr. Delvys Rodríguez-Abreu.Dr. Delvys Rodríguez Abreu.Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

•La supervivencia ha mejorado en los últimos añosp j

Fisher RI, et al. J Clin Oncol. 2005;23:8447-8452.

... pero los pacientes continúan recayendo y muriendo de su enfermedadmuriendo de su enfermedad

• El tiempo a la recaida depende del FLIPI score.• 50% de los pacientes son resistentes a Rituximab en 2–3 años

3Buske et al. Blood. 2006;108:1504-8; Friedberg. Semin Hematol. 2008;45(suppl 2):S2-6.

Con cada linea de tratamiento disminuye la respuesta y se acorta la duración de estarespuesta y se acorta la duración de esta.

Li f M diMedian survival

Line of therapy

n ORR, %Median response

duration, yearsfrom response,

years

First 204 88 2.6 9.6

Second 110 78 1.1 4.9

Third 63 76 1.1 3.5

Fourth 37 68 0 5 1 2Fourth 37 68 0.5 1.2

Johnson et al. J Clin Oncol. 1995;13:140-7.

Enfermedad heterogénea y siempre que sea posible se debe comprobar la recaídase debe comprobar la recaída.

Factores a considerar:Factores a considerar:

•¿Cuáles fueron los tratamientos anteriores.

•¿Qué tal funcionaron?

•¿Cuál es la situación actual?

•La edad del paciente /comorbilidades•La edad del paciente /comorbilidades

•Síntomas relacionados con la enfermedad

•La carga tumoral

•Los factores pronósticos (por ejemplo, LDH

•Preferencias del Paciente

Linfoma Folicular en recaída: Tratamiento

Opciones de tratamiento en la recaída

•Repetir el régimen •Trasplante de célls madresRepetir el régimen anterior.

Trasplante de célls madres.

- Autólogo•Repetir Ac Mo.

Autólogo.- Allogénico.

•Radioinmunoterapia. •Wait and See.

•Nuevos fármacos:-Bendamustina

•Radioterapia.Bendamustina

- Lenalidomida- Nuevos Ac Mo

•Ensayos clínicos. Nuevos Ac Mo

Agentes No tan Nuevos en el tratamientoAgentes No tan Nuevos en el tratamiento del Linfoma Folicular

BendamustinaBendamustinaUn agente de la época de la Guerra Fría

Inicios de 1960s en la Alemania SocialistaInstitute for Microbiology and Experimental Therapy, Jenagy p py,Ozegowski and Krebs synthesize IMET 3393 Comercializado como Cytostasan® by Jenapharm en la Union Sovietica 1971-1991

Bendamustina en monoterapiai LNHi i Ren pacientes con LNHi resistentes a R

ProvidedProvided basis for FDA approval in Oct 2008Oct 2008

Freidberg 08 & Kahl, 2010 Resumen

Kahl,10 Freidberg, 08

Nº de pacientes 100 76Nº de pacientes 100 76Pac. resistentes a Rituximab

2Bendamustina 120 mg/m2 D 1 y 2 cada 3 sem. 6 ciclosRespuesta global 75% 77%RC + RCnc 17% 34%

RG en LNH Folicular 74% 61%RG en LNH Folicular 74% 61%SLP (meses) 9.3 7.1 L i G d 3/4 61% 54%Leucopenia Grado 3/4 61% 54%Trombocitopenia G. 3/4 25% 25%

12

Anemia Grado 3/4 10% 12%Friedberg, et al. J.Clin.Oncol. 26 (2):204-210, 2008.

Bendamustina en combinaciónBendamustina en combinación con rituximab En LNHicon rituximab En LNHi

refractario/recaída

Bendamustina en combinación con rituximab En LNHi f i / ídLNHi refractario/recaída

Bendamustina+ Rituximab en LNHi + LCM

Esquema de tratamiento Rummel 2005 y Robinson 2008

– Bendamustina 90 mg/m2 Días 2 + 3– Rituximab 375 mg/m2 Día 1

Dosis adicional día -7 y + 4 sem tras el último cicloDosis adicional día -7 y + 4 sem. tras el último ciclo

Ciclos 4 semanas4 ciclos

15Rummel et al. J Clin Oncol 2005 May 20;23(15):3383-9.; Robinson et al. J Clin Oncol 2008 Sep 20;26(27):4473-9.

Tasa de respuestaTasa de respuesta

Rummel 2005Rummel 2005 Robinson 2008Robinson 2008Rummel 2005Rummel 2005 Robinson 2008Robinson 2008Rummel, 2005Rummel, 2005 Robinson, 2008Robinson, 2008

EntityEntity n % RCn % RC %% RG %RG % n % RC % RG %n % RC % RG %

Rummel, 2005Rummel, 2005 Robinson, 2008Robinson, 2008

EntidadEntidad n n (%) RCRC(%) RG RG (%) n n (%) RC RC (%) RG RG (%)

FolicularFolicular 3838 7171 9696

Linfocítico cel. peq.Linfocítico cel. peq. 2727 5353 100100 8282 4141 9393

olen

tes

olen

tesMediana SLP:

22.92 mesesMediana SLP: 24 meses

Marginal Marginal 1010 6767 8383 Indo

Indo

22.92 meses 24 meses

Manto Manto 2525 5050 7575 1818 4242 9292

Total (n=63)Total (n=63) 6060 90 (n=66)90 (n=66) 4141 9292Total Total n=63n=63 6060 90 90 n=66n=66 4141 9292( )( ) ( )( )

16Rummel et al. J Clin Oncol 2005 May 20;23(15):3383-9.; Robinson et al. J Clin Oncol 2008 Sep 20;26(27):4473-9.

BR + FR en recaída en LNHi + LCM

Bendamustina-Rituximab

BR FR en recaída en LNHi LCM

90 mg/m2 día 1+2, max 6 ciclos, c 4 sem

+ 2 años RituximabFolicularWaldenströms

RZona MarginalLinfocítico peq.LCM

RFludarabina-Rituximab25 mg/m2 día 1-3, max 6 ciclos, c 4 sem

LCM

+ 2 años Rituximab

Protocolo enmendado en Julio 2006 para permitir el mantenimiento conProtocolo enmendado en Julio 2006 para permitir el mantenimiento con Rituximab tras aprobación de la indicación

17Rummel M. et al. ASH 2010 (abstract 856)

BR vs FR. Respuesta

BB--RR FF--RR

p

BB RR FF RR(n=109)(n=109) (n=99)(n=99) PP valor valor

RG 82 % 49 % < 0.0001

RC 39 % 16 % = 0.0004

RPRP 43 %43 % 33 %33 %RPRP 43 %43 % 33 %33 %

EEEE 6 %6 % 16 %16 %ProgresiónProgresión 7 %7 % 30 %30 % < 0.0001< 0.0001ProgresiónProgresión 7 %7 % 30 %30 % < 0.0001< 0.0001n.e.n.e. 5 %5 % 4 %4 %

18Rummel M. et al. ASH 2010 (abstract 856)

BR vs FR SLPB-R: 30,4 vs F-R: 11,2 meses (mediana)

1.01.0

SLPSLPBR vs FR. SLP

HR = 0.50 (95% CI: 0.34 - 0.68)

p < 0.00010.80.8

0.90.9

0.60.6

0.70.7

dd

0 30 3

0.40.4

0.50.5

Prob

abili

daPr

obab

ilida

0 10 1

0.20.2

0.30.3BB--RR

FF--RR

00 1212 2424 3636 4848 6060 7272 84 meses84 meses

0.00.0

0.10.1 FF RR

19

Periodo de observación (mediana): 33 meses

Rummel M. et al. ASH 2010 (abstract 856)

Estudios con Bendamustina en Linfomas I d l tIndolentes

Otros Agentes en el tratamiento del Linfoma Folicular

EFECTO DE BORTEZOMIB SOBRE DIANAS

T ETUMORALES O DEL ESTROMAMicroambiente ApoptosisMicroambiente

↓ NF-B, ↓ citokinas,↓ moléculas de adhesión celular,↓ VEGF, ↓ TNF-α

↑ p53, ↑ p21, ↑ Bax,↑ tBID, ↑ Bcl-2,↓ MAPK, ↓ survivin,↓ XIAP ↓ cIAP↓ G , ↓ α ↓ XIAP, ↓ cIAP↑ Caspasas

Parada de ciclo celular↑ p53, ↑ p21, ↑ p27,↓ NF-B, ↓ MAPK,

Respuesta al estrés↓ reparación DNA, ↓ Pgp,↑ TopII, ↑ TopI, ↓ NF B, ↓ MAPK,

↑ ciclinas A/B/D/E,↑ c-fos/c-jun, ↑ Myc,↑ beta catenina

p , p ,↓ NF-B, ↓ MAPK,quimio- y radiosensibilización

MAPK=mitogen-activated protein kinase; NF-B=nuclear factor kappa B.Kyle. N Engl J Med. 2004;351:1860; Adams. Drug Disc Today. 2003;8:307; Adams. Invest New Drugs. 2000;18:109; Voorhees. Clin Cancer Res. 2003;6:6316; Leonard. Int J Cancer. 2006;119:971; Richardson. Cancer Control. 2003;10:361; Ling. Mol Cancer Ther. 2002;1:841.

g p ; pp

Estudios de Bortezomib en monoterapia en LF refractario y/o en recaída

Ensayo Tipo de tumor Dosis N TRG RC/RCi RP

LF refractario y/o en recaída

y tumor

Goy et al. (2005) Indolentes

1,5 mg/m2

Bisemanal21

(5 LF)19% (20% LF)( ) ( ) LF)

O’Connor et al (2005) LF 1,5 mg/m2

Bisemanal 9 77% 22% 56%( )

Strauss et al (2006) LF

1,3 mg/m2

Bisemanal 11 18% 0 18%

Di Bella et al (2008) LF 1,3 mg/m2

Bisemanal 36 14% 8% 6%

Gerecitano et al (2009) LF 1,8 mg/m2

Semanal 14 14% 0 14%

G t l J Cli O l 2005 23 667 675Goy et al. J Clin Oncol 2005; 23:667-675O’Connor et al. J Clin Oncol 2005; 23(4): 676-684

Strauss et al. J Clin Oncol 2006; 24(13): 2105-2112Di Bella et al. Blood 2008; 112; Abstract 1572 (Presentación del póster)

Gerecitano et al. Br J Haematol 2009; publicado en línea antes de la impresión

Fase II: Bortezomib + Rituximab en FL y MZL ídMZL en recaída

Brazo A (N=41)Brazo A (N=41)Bortezomib 1.3 mg/m2 bisemanal: 5 ciclos de 3 semRituximab 375 mg/m2 semanal x 4CD 20+ FL o MZL

KPS ≥50%

Brazo B (N=40)Bortezomib 1.6 mg/m2 semanal, 3 ciclos de 5 semRituximab 375 mg/m2 semanal x 4

Respuesta a rituximabcon TTP ≥4 m

Rituximab 375 mg/m semanal x 4

Brazo A (N=37) Brazo B (N=40)( ) ( )

Respuesta FL (N=29) MZL (N=8) FL (N=37) MZL (N=3)

ORR N (%) 14 (48) 4 (50) 15 (41) 2 (67)ORR, N (%) 14 (48) 4 (50) 15 (41) 2 (67)CR/CRu 5 (14) 4 (10)PR 13 (35) 13 (33)

de Vos. J Clin Oncol 2009; 27:5023-5030.

Mediana TTP, meses 7 10

Bortezomib en L. Folicular rec/ref:Semanal vs bisemanal

Conclusiones

Semanal vs bisemanal

Conclusiones

– El tratamiento con Bortezomib semanal tiene eficacia similar pero menor toxicidad que régimen bisemanalbisemanal

– El tratamiento con Bortezomib semanal debe ir combinado con Rituximab si se quiere conseguir co b ado co tu ab s se qu e e co seguuna mayor eficacia (aumentar dosis no sirve)

LYM3001: Diseño del estudio

N = 670

f ó

AL

Estratificación por:

• Grado FLIPI (0–1 vs 2 vs ≥3)

• Terapia previa con rituximab (si vs no)

Bortezomib 1.6 mg/m2, Días 1, 8, 15, 22. 5 sem/ciclo. 5 ciclos.+

EAT(si vs no)

• Tiempo desde la última dosis de terapia anti-linfoma (≤1 vs >1 año)

Rituximab 375 mg/m2,Días 1, 8, 15, 22 (Ciclo 1),y Día 1 sólo (Ciclos 2–5)

ORI

• Región geográfica (US vs EU vs RoW)

ZAC

Rituximab 375 mg/m2,Días 1, 8, 15, 22 (Ciclo 1),y Día 1 sólo (Ciclos 2–5)

CIÓNN

Duración del tratamiento: 25 semanas en ambos brazos

1:1

8 dosis de rituximab en ambos brazos

Oral presentation by Coffier et al. Blood 2010;116(21): Abs 857 (data from oral presentation)

Bortezomib/Rituximab mejor tasas de Respuesta y PFS que Rituximab soloy PFS que Rituximab solo

La duración de la respuesta (>6 meses): 50% bortezomib + rituximab y 38% rituximab (p=0.002)

Oral presentation by Coffier et al. Blood 2010;116(21): Abs 857 (data from oral presentation)

PacientesPacientes

N=30;

Edad: 64 años (44-84) Edad: 64 años (44-84)

FL 16, MCL 7, otros 8

80% (25 p) avanzado (III/IV) 80% (25 p) avanzado (III/IV)

Mediana tratamientos previos: 4

• 2 ptes. Btz previo

DíasDíasVBR: 6 x ciclos de 28 díasVBR: 6 x ciclos de 28 días

2 ptes. Btz previo

• 10 pts refractarios a rituximab

11 44 88 1414 2828

Rituximab 375 mg/m2

VBR: 6 x ciclos de 28 díasVBR: 6 x ciclos de 28 días21211111

Bortezomib 1.3 mg/m2

Bendamustina 90 mg/m2

Rituximab 375 mg/m

Infusión iv 30-60 min Friedberg JW, Blood 2011

La combinación de bendamustina, bortezomib y rituximab para ptes con LNH indolentes y de células del manto en recaída/refractarios.

Resultados:

y /

Resultados:

61% (19) completaron los 6 ciclos

81% (25) recibieron al menos 4 ciclos

Mejor VBR %Mejor Respuesta

VBR, % (evaluables, n=25)

ORR 84%

ORR por subtipo:93% FL

CR/CRu 52%PR 32%

71% MCL

•De los 19 ptes que completaron los 6 ciclos, 18 (95%) alcanzaron PR/CR

•Los ptes. refractarios a Rtx tuvieron respuesta similar al resto de población: 75%p p p %

Friedberg JW, Blood 2011

Otros Agentes en el tratamiento delOtros Agentes en el tratamiento del Linfoma Folicular

Lenalidomida

Lenalidomida en LNH indolentes en recaidas/refractarios(Phase II Study)

ARelapsed/refractory

indolent NHL Lenalidomide 25 mg onDays 1-21 28-day cycle

ASSE

(N = 43)Days 1 21, 28 day cycle

SS

• Primary endpoint: ORR

• Secondary endpoints: tumor control rate, duration of response, PFS, safetyduration of response, PFS, safety

Witzig TE, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5404-5409.

Lenalidomida en LNH indolentes en recaidas/refractarios(Phase II Study)

Response Patients, % AE (Grade 3/4) Patients, %ORR 23 Neutropenia 46p

CR/CRu 7 Thrombocytopenia 19PR 16 Febrile neutropenia 2SD 37 Anemia 9PD 40 Asthenia 5 (all grade 3)

• Median PFS: 4.4 mos

• Median DOR: > 16 5 mos• Median DOR: > 16.5 mos

• 7/10 responses ongoing at 15-28 mos

Witzig TE, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5404-5409.

Estudio Fase II Lenalidomida + Rituximab en LNH indolentes en Rec/Ref.

EligibilityEligibilityRel/ref indolent

TreatmentTreatmentLenalidomide

25 mg/day on days 1 21End pointsEnd points

NHLMeasurable disease≥ 1 prior therapy

25 mg/day on days 1–21 every 28 days

+

Primary: ORR, CR, and PRSecondary: PFS, OS,

response duration, safetyp pyECOG performance

status ≤ 2

Rituximab 375 mg/m2 on day 15 (cycle 1) plus 4 ×

weekly 375 mg/m2

(N = 17, 14 FL)

35Dutia et al. Blood. 2010;116:abstr3967. Poster presented at ASH 2010.

Lenalidomida + Rituximab en LNH indolentes en Rec/Ref : Resultados preliminaresRec/Ref : Resultados preliminares

Histology n ORR, % CR/CRu, n PR, n SD, n PD, ngy , / , , , ,

FLFL 1414 8686 77 55 11 11

Indolent NHL 17 76 7 6 2 2

Rituximab refractory 7 57 1 3 1 2

Heavily pretreated 10 70 3 4 1 2

Adverse events ≥ grade 3 n (%)

Lymphopenia 4 (24)

Neutropenia 4 (24)

Fatigue 4 (24)

Hyponatremia 2 (12)

36Dutia et al. Blood. 2010;116:abstr3967. Poster presented at ASH 2010.

Hyponatremia 2 (12)

CALGB 50401( Fase 2): A Randomized Trial of L lid id Al V L lid id PlLenalidomide Alone Versus Lenalidomide Plus Rituximab in Patients With Recurrent Follicular

Lymphoma

JP L d S H J J L J h N L B l K A Bl B DJP. Leonard, S.H. Jung, J.L. Johnson, N.L. Bartlett, K.A. Blum, B.D. Cheson

Leonard JP, Jung S, Johnson JL, et al. CALGB 50401: A randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma [oral]. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2012; June 1–5; Chicago, IL.; J.Clin.Oncol. 2012 30:8010

L vs. L+R (R2) in Recurrent FL: Study Design( ) y g

• Phase II safety and efficacy of lenalidomide (L) vs. lenalidomide + rituximab (L+R) in patients with recurrent follicular lymphomain patients with recurrent follicular lymphoma

• Key eligibility criteria– Grade 1, 2, or 3a recurrent FL– Prior rituximab alone or in combination with chemotherapy– Time to progression ≥6 months since last rituximab dose– No history within 3 months of deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism (PE)

• Primary endpoint: overall response rate (ORR)– Secondary endpoints: complete response (CR), event-free survival (EFS), safety

• Study design

Leonard et al. J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting Abstracts). 2012;30. Abstract 8000.

ResultadosRespuestas Len (n = 45) Len + RTX (n = 44)ORR, % 51.1 72.7PR, % 37.8 36.4CR, % 13.3 36.4EFS a 2 años, %* 27 44Mediana EFS, años 1.2 2

* The unadjusted EFS hazard ratio of Len versus Len + RTX is 2.1 (p = 0.010); when adjusted for FLIPI, the difference is not significant (p = 0.061).

L + R L + R— L----L + R

— L----L + R

CR: complete response; EFS: event-free survival; FL: follicular lymphoma; FLIPI: follicular lymphoma international prognostic index; Len: lenalidomide; ORR: overall response rate; PR: partial response; RTX: rituximabReproduced with permission from: Leonard JP, Jung S, Johnson JL, et al. CALGB 50401: A randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma [oral]. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2012; June 1–5; Chicago, IL.; J.Clin.Oncol. 2012 30:8010

Eventos Adversos EAs grado 3 o 4 más frecuentes:

– Neutropenia 16% en brazo de Len, 19% en el de Len + RTX ,

– Fatiga 9% en brazo de Len, 14% en el de Len + RTX ,

– Trombosis 7 pacientes (16%) en brazo de Len 7 p c e es ( 6%) e b o de e

– 5/7 recibieron profiláxis con ácido acetil salicílico (ASA) 2 pacientes (4%) en brazo Len + RTX (p = 0.158)

– 1 paciente recibió ASA + otros agentes anti-plaquetariosp g p q Ningún paciente recibió agentes estimulantes de la eritropoyesis Los factores de riesgo o el uso de profiláxis no se correlacionaron con la

trombosis

AE: adverse event; FL: follicular lymphoma; Len: lenalidomide; RTX: rituximabLeonard JP, Jung S, Johnson JL, et al. CALGB 50401: A randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma [oral]. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2012; June 1–5; Chicago, IL.; J.Clin.Oncol. 2012 30:8010

Eficacia de Lenalidomida-Rituximab en portadores del polimorfismo FCγRIIIA-F

con Linfomas Indolentes o del Mantocon Linfomas Indolentes o del Manto refractarios a Rituximab

Elise Chong et al, Abstract 250, gASH 2013

Esquemaq

Elegibilidad1

•R/R CD20+ iNHL o MCL •≤ 6 meses desde la terapia basada en Rituximab

Parte I: Lenalidomida 10 mg/d PO contínua ± dexametasona 8 mg/sem; hasta PD o toxicidad* Respuestas evaluadas 3

meses tras la dosis de basada en Rituximab•Portador FcγRIIIa-F Parte II: Rituximab 375mg/m2/sem

X4 en ciclo 3

Rituximab

Obj ti i i ORR

• Los polimorfismos FCgRIIIA en el aminoacido 158 (V/V vs V/F or F/F) muestran un

Objetivo primario: ORRObjetivos secundarios: FCγRIIIA status, PFS, DOR, seguridad

Los polimorfismos FCgRIIIA en el aminoacido 158 (V/V vs V/F or F/F) muestran un impacto en ORR, CR y TTP

• Estudios previos mostraron la siguiente ORR post-rituximab en 1 año en 43 pacientes FLcon FL:

75% FCgRIIIA-V/V vs 26% FCgRIIIA-V/F or F/F (portador F)2

• Estudio fase II, unicéntrico, prospectivo de R2 en iNHL o MCL refractario/resistente

*Lenalidomida/dexametasona tratamiento contínuo durante y subsiguiente a Rituximab.1. Chong et al. ASH 2013, Abstract 250. 2. Weng et al. J Clin Oncol. 2003;21:3940-3947.

a Rituximab

EficaciaLenalidomida

Sem 1 Sem 9 Sem 21Rituximab

Sem 1 Sem 9 Sem 21

Valoración Valoración Respuesta a Respuesta a R2Respuesta a Lenalidomida

Todos Folicular MCL Otros(N 40) (N 24) (N 10) (N 6)

Chong et al. ASH 2013, Abstract 250.

(N = 40) (N = 24) (N = 10) (N = 6)

Eficacia

Eficacia R2Eficacia R2

ORR 12 meses tras Rituximab 46%

Mediana PFS 20.8 meses

PFS a 2 años 44%

Mediana DOR 24 meses

• La mediana de PFS fue de 20.8 meses para R2, siginificativamente mejor si se compara con series históricas de tratamiento con Rituximab (10 m)

• Las respuestas y el cambio en el volumen tumoral aumentaron con la adición de Rituximab a Lenalidomida

Chong et al. ASH 2013, Abstract 250.

Nuevos anticuerposp

Nuevos anticuerpos

Antibody Type

E b A i CD22Epratuzumab Anti-CD22

Ofatumumab Anti-CD20

Galiximab Anti-CD80

Dacetuzumab Anti-CD40

Inotuzumab-ozogamicin Anti-CD22

V lt b A ti CD20Veltuzumab Anti-CD20

GA-101 Anti-CD20

Datos preliminares de los nuevos Acs como agentes únicos en LNH en recaída o refractarios

Epratuzumab Veltuzumab GA-101 Ocrelizumab Inotuzumab Dacetuzumab

únicos en LNH en recaída o refractarios

N 55 (40 FL) 82 (55 FL) 40 (34 FL) 47 FL 79 (35 FL) 50 (12 FL)

Median age, years 61 64 60.5 58 60 62.5

Stage III/IV % NR 70 88 72 NR NRStage III/IV, % NR 70 88 72 NR NR

Median prior therapies 3.5 2 4 2 61% ≥ 4 3

Neutropenia grade ≥ 3, % NR 0 8 6 45 NR

Thrombocytopenia grade ≥ 3, %

NR 0 3 0 55 4

Leukopenia grade ≥ 3, % NR 0 0 0 18 NR

Anemia grade ≥ 3, % 9 (16) 0 0 0 0 6

ORR, %ORR, % 2424 4444 3838 3838 6868 00

CR, %CR, % 7.57.5 2727 55 1515 NRNR 00

Median PFS, monthsMedian PFS, months NRNR 6.26.2 NRNR 11.411.4 10.410.4 NRNR

Median TTP, months 86.6 NR NR NR NR NR,

Advani et al. J Clin Oncol. 2010;28:2085-93; Advani et al. J Clin Oncol. 2009;26:4371-7; Leonard et al. J Clin Oncol. 2003;21:3051-9; Morschhauser et al. J Clin Oncol. 2009;27:3346-53; Morschhauser et al. Ann Oncol. 2010;21:1870-6; Salles et al. Haematologica. 2010;95[suppl 2]:229,abstr0558.

Datos preliminares de los nuevos Acs con Rituximab en Rel/Ref NHLRituximab en Rel/Ref NHL

Epratuzumab + R Inotuzumab + REpratuzumab + R Inotuzumab + RN 49 (41 FL) 119 (38 FL)

Median age years 60 66Median age, years 60 66

Stage III/IV, % 66 71

Median prior therapies 1 13% ≥ 3Median prior therapies 1 13% ≥ 3

Neutropenia grade ≥ 3, % 2 febrile NR

Thrombocytopenia grade ≥ 3, % 0 46% all gradesg

Anemia grade ≥ 3, % 0 NR

ORR , %ORR , % 5454 8787

CR, %CR, % 2424 NRNR

Median PFS, monthsMedian PFS, months 1010 23.623.6

48Dang et al. Blood. 2009;114:abstr584; Leonard et al. Cancer. 2008;18:2714-23.

Otros nuevos tratamientos en desarrollodesarrollo.

Signal transduction

• ABT-263

– Bcl-2 inhibitor

L th th h ld f

• CAL-101

– Phosphatidylinositol 3-kinase p110 isoform

• PCI 32765

– Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor– Lowers the threshold for

apoptosis induction

pinhibitor

– Induces apoptosis in vitro

( )

– Blockage of B-cell receptor signaling and induction of apoptosis

Proteasome degradation

• Carfilzomib and NPI-0052Carfilzomib and NPI-0052

– Proteasome inhibitor

– Accumulation of proteins promotes apoptosis

51

PI3Kδ Inhibition Impacts Multiple Critical Pathways in iNHLin iNHL

Slide 52

Interim Results from a phase 2 study of p yPI3K-delta inhibitor idelalisib in patients with

relapsed indolent non-hodgkin lymphoma p g y p(iNHL) refractory to both rituximab and an

alkylating agenty g g

Gilles Salles1, Brad Kahl2, Nina Wagner-Johnston3, Stephen Schuster4, Sven de Vos5, Wojciech J rc ak6 Ian Flinn7 Christopher Flo ers8 Peter Martin9 Andreas Viardot10 Kristie Bl m11 AndreJurczak6, Ian Flinn7, Christopher Flowers8, Peter Martin9, Andreas Viardot10, Kristie Blum11, Andre Goy12, Andy Davies13, PierLuigi Zinzani14, Martin Dreyling15, Chris Renner16, Dave Johnson17, Daniel Li17, Roger Dansey17, Wayne Godfrey17, Ajay Gopal18.

1Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre Benite, France, 2University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WI, 3Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, 4Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 5University of California Los Angeles Medical Center Los Angeles 6Jagiellonian University Krakow Poland 7Sarah Cannon5University of California, Los Angeles Medical Center, Los Angeles, 6Jagiellonian University, Krakow, Poland, 7Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, 8Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA, 9Weill Cornell Medical College, New York, NY, 10University Hospital of Ulm, Ulm, Germany, 11Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH, 12Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ, 13University of Southampton, Southampton, United Kingdom, 14University of Bologna, Bologna, Italy, 15University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany, 16Klinik fur Onkologie, Universitäts Hospital Zürich, Zurich, Switzerland, 17Clinical Research Oncology, Gilead Sciences, Seattle, WA, 18University of Washington School of Medicine, Seattle, WA.

Study 101-09: Idelalisib in Patients With Double Refractory Indolent NHLDouble-Refractory Indolent NHL

N = 125

Idelalisib 150 mg BID

M i t i d til i

Criteria:

Previously treated patients with iNHL (FL, SLL, LPL/WM, MZL) Maintained until progression

Cheson and WM criteria used to assess disease at Wk 0, 8,

Long term follow-up

(FL, SLL, LPL/WM, MZL)

Refractory to rituximab and alkylating agent

Measurable disease (minimum ≥ 2 cm16, 14 and every 12 wks thereafter for duration of

study

Measurable disease (minimum ≥ 2 cm lymph node diameter)

ECOG PS 0-2; Karnofsky PS ≥ 60

S t i ≤ 2 5 ULNSerum transaminases ≤ 2.5 x ULN

Neutrophils ≥ 1000 cells/μL

Hemoglobin ≥ 8 g/dL Idelalisib Treatment MosPlatelets ≥ 50K/μL

Serum creatinine < 1.5 x ULN

Idelalisib Treatment Mos

Mean (SD)MedianRange

8.1 (5.7)6.6

0 6 23 9

Gopal A, et al. ASH 2013. Abstract 85.

Range 0.6-23.9

PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patientsith R l d I d l t L hwith Relapsed Indolent Lymphoma

Gopal et al NEJM, 2014

Idelalisib in Double-Refractory Indolent NHL: Duration of Response and PFSNHL: Duration of Response and PFS

Gopal A, et al. ASH 2013. Abstract 85.

Tirosina Kinasa de Bruton (BTK)• BTK: un mediador esencial en la

Tirosina Kinasa de Bruton (BTK)BTK: un mediador esencial en la señalización del receptor de las células B

Honigberg et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:13075-13080; Ponader et al. Blood. 2012;119:1182-1189.

Phase I study (N=56)L. Folicular (n=16)

RR DLBCL 28%

FL 54.5%

MCL 77%

CLL/SLL 79%

LF: ORR: 54.5% (3 CR, 3 PR); DOR: 12.3 mos; median PFS: 13 4 mosmedian PFS: 13.4 mos.

Advani et al., J Clin Oncol, 2013

PD 1/PD L1: Role in T Cell ActivationPD-1/PD-L1: Role in T Cell Activation

[TITLE]

Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

GRACIAS !!

Dr Delvys Rodríguez AbreuDr. Delvys Rodríguez AbreuServicio Oncología Médica

Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

delvysra@yahoo.com