Tratamiento de la hepatitis C en el

paciente polimedicado

Francisco Jorquera Servicio de Aparato Digestivo Complejo Hospitalario Universitario de León

Inhibidores de la

proteasa

Inhibidores de la polimerasa

IN e INN

Inhibidores de NS5A

Agonistas de TLR Vacuna terapéutica

Otros IFN PEG-IFN Inhibidores de

la entrada

Inhibidores de la ciclofilina

Popescu C-L & Dubuisson J. Biol Cell 2009;102:63–74; VHC: virus de la hepatitis C; TLR: receptores de tipo toll; IFN: interferón; PEG-IFN: interferón pegilado; NE: no estructural; IN: inhibidor de la polimerasa nucleós(t)ido; INN: I no N

Desarrollo de nuevos fármacos contra el VHC

NS 3/4A (proteasa) NS5B (polimerasa) NS5A

Sofosbuvir Ledipasvir

Sofosbuvir Daclatasvir

Simeprevir Sofosbuvir

Paritaprevir/ritonavir Dasabuvir Ombitasvir

Harvoni

Regimen 3D

PEG-INF/RBV PEG-INF/RBV BOCEPREVIR

PEG-INF/RBV TELAPREVIR

SOF/SIM SOF/LDV OBV/PTV/rtv

+ DSV SOF/DCV

Anemia, neutropenia,

apetito, ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad, mareos, cefalea,

diarrea, náuseas, vómitos,

sequedad de boca, disgeusia, alopecia, sequedad piel, prurito,

exantema, artralgia, mialgia,astenia, escalofríos, cansancio,

fiebre,Síndrome pseudogripal

Anemia, neutropenia,

apetito, ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad, mareos, cefalea,

diarrea, náuseas, vómitos,

sequedad de boca,

disgeusia,

alopecia, sequedad piel, prurito,

exantema, artralgia, mialgia,astenia, escalofríos, cansancio, fiebre,

S.pseudogripal

Anemia, neutropenia,

apetito, ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad, mareos, cefalea,

diarrea, náuseas, vómitos, sequedad de boca, alopecia, sequedad piel, prurito,

exantema, artralgia, mialgia,astenia, escalofríos, cansancio, fiebre,

S.pseudogripal hemorroides,pr

urito, exantema

Disnea,

náuseas, exantema, prurito

Cefalea y fatiga

Fatiga, náuseas, prurito, elevaciones de GPT

Fatiga, cefalea y náuseas

SUSPENSIÓN

TRATAMIENTO

2,5% vs 12%

vs 1%

Fuente: ficha técnica. AEMPS.

Seguridad

Polifarmacia y comorbilidades : fuente

potential de interacciones

Vutien P, et al. AASLD 2014; Poster #1481.

Depressión

Cirrosis

Hipertensión

portal

Abuso de

Sustancias

Hiperglucemia

Enfermedad

renal

Deterioro

cognitivo

Psicosis

Enfermedad

respiratoria

Dislipemia

Enfermedad

Cardiovascular

Trasplante

Coinfección

VIH

92% HCV pacientes

tenían co-morbilidades

40% tenían 5 o más

co-morbilidades

Altas tasas de comorbilidad y polifarmacia en Pacientes con Hepatitis crónica C en el mundo real:

Consecuencias del envejecimiento

Vutien P et al. AASLD 2014

Lauffenburger JC et al. EJGH 2014 Ampuero et al. AASLD 2015 Patel et al. Infect Dis Ther 2015 (En prensa)

Comorbilidades, fármacos e interacciones N=53.461 pacientes VHC

Comorbidities %

Hipertensión 39%

Hiperlipemia 24%

DM tipo 2 19%

Depresión 14%

Enf. Pulm. crónicas 10%

Familias de fármacos

Analgésicos

antidepresivos

antivirales

Fármacos gastrointestinales

benzodiazepinas

Betabloqueantes

IECAS

Ansiolíticos

Calcioantagonistas

Tasa de efectos graves en función del índice de comorbilidad de Charlson: 20/147 (14%) Com 1: 2/79 Com 2-3: 8/51 Com >4: 10/17

N=4251 SOF-asociados DDI: 4.7% SMV-asociados DDI: 12.6% Factor predictivo independendiente para DDI fue tomar > 6 fármacos

%

ComboAbbVie

Harvoni

Otros

43

46

11

Comorbilidad en León

• Edad: 58 años • 32% > 65 años • Sexo: 41% mujeres, 59% varones • 75% padecen comorbilidades • 32% > de 4 comorbilidades

Paciente polimedicado Concepto

• Cualitativo: tomar más medicamentos de los clínicamente apropiados

• Cuantitativo: 5 o más fármacos tomados de forma crónica

Fialova D,Topinkova E, Gambassi G et al. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA 2005;293:1348-1358.

•

n adecuada, cuando el paciente toma muchos rmacos, pero todos ellos tienen

n

nica. El

objetivo en este caso no es reducir la

n, sino mejorar la

n

utica.

•

n inadecuada, cuando se toman

s

medicamentos de los

nicamente necesarios. El objetivo en este caso es, reducir al

ximo posible el

mero de

rmacos inapropiados.

•

n, que

a el caso del paciente en

cuyo historial

n registrados

s

rmacos de los que realmente toma. El objetivo es entonces, actualizar los registros y coordinar adecuadamente la

n

nica

entre los distintos profesionales y niveles asistenciales involucrados.

Paciente polimedicado Concepto

Rollason V, Vot N.. Drugs Aging 2003;20:817-832.

• Es el que cumpliendo los criterios cualitativos de

n, le faltan

recursos

sicos,

quicos, sociales o del propio sistema sanitario para evitar los riesgos moderados y graves consecuencia de la

n.

Paciente polimedicado fragil Concepto

Rollason V, Vot N. Reduction of polypharmacy in the elderly. A systematic review of the role of the pharmacist. Drugs Aging 2003;20:817-832.

Interacciones farmacológicas. Importancia

• Las interacciones farmacológicas parecen ser la

causa de aproximadamente el 20-30% de las

reacciones adversas1.

• El riesgo de interacciones farmacológicas se

incrementa marcadamente del 5,6% al 84% cuando el

número de fármacos concomitantes aumenta de 2 a

61.

• Existe gran variabilidad interindividual por lo que

es difícil detectar una interacción2

1.- Yap Ky et al. Cancer informatics for the clinician: an interaction database for chemotherapy regimens and antiepileptic drugs. Seizure. 2010 Jan; 19(1):59-67.

2.- Baxter K. Stockley’s Drug Interactions. A source book of interactions, their mechanisms, clinical importance and management. © 2008 Pharmaceutical Press

Estudio APEAS • 96047 pacientes • 452 Médicos de Atención Primaria • 2059 alertas procedentes de 1932

consultas

El 48,2% de los EA tienen que ver con la medicación -El 25,7% con los cuidados -El 24,6% con la Comunicación -El 13,1% con el diagnóstico

Tipos de interacciones

Interacciones farmacodinámicas: Se relacionan con los efectos de los medicamentos (terapéuticos y adversos)

Interacciones farmacocinéticas: Absorción: cambios en el pH gastrointestinal Distribución: importancia en estrecho margen Metabolismo: importante foco de interacciones Excreción: fármacos con eliminación renal

INTERACCIONES

• El citocromo P450

• Es el principal catalizador de las reacciones de biotransformación de medicamentos.

• Se caracteriza por su adaptabilidad y por la capacidad de ser inhibidas e inducidas.

Gp-P (Glucoproteína-P)

MRP2 (proteina de resistencia a multiples

drogas)

BCRP (proteína de resistencia del cáncer de

mama)

OATP (polipéptido transportador de aniones

orgánicos)

OCT (transportador de cationes orgánicos)

Importancia del metabolismo y transporte

Adapted from: Bailey DG, et al. CMAJ 2013;185:1066

Enterocytes

Hepatocytes drug

100%

1

2

CYP3A4

P-gp BCRP MRP2

OATP1A2 OATP2B1

CYP3A4

UGTs

OATP1B1 OATP1B3 OCT1

Enzyme/Transporter induction or inhibition

CYP 1A2

CYP 2A6 CYP 2B6

CYP 2C8

CYP 2C9

CYP 2C19

CYP 2D6

CYP 2E1

CYP 3A

DAA Co-med

Perpetrator

Victima

Interacciones farmacológicas

Interacciones farmacológicas Factores: Genéticos, fármacos co-administrados, co-morbilidades

CYP-Enzima (CYP1A2-CYP2D6-CYP3A4) Proteinas transportadoras

(gp-P;OATP1B1;OATP1B3;OCT1)

Inductor Inhibidor

Pérdida de efecto FARMACOLÓGICO

EFECTOS ADVERSOS

FármacoHepC FármacoCom

Genes

Efecto 360º

Incremento en la expocición

Disminución en la exposición

Substrato

VICTIMA PERPETRATOR

Interacciones farmacológicas. Sofosbuvir

SOF se activa en el hepatocito Hidrolasas (CES1, Cat A; HNT1) Fosforilación GS-4612003 Metabolito circulante GS-331007

SOF no es metabolizado ni inhibe CYP SOF interacciona con P-gp (y BCRP) - Víctima

Posible interacción DÉBIL

Mathias A 14th Int Workshop on Clin Pharm of HIV Ther; April 2013; Sofosbuvir USPI.

Interacciones farmacológicas. Sofosbuvir

• Inductores potentes de P-gp en el intestino

(rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina,

fenitoina) pueder reducir significativamente la

concentración plasmática de sofosbuvir y, por lo

tanto, disminuir el efecto terapéutico.

• Sofosbuvir no debe administrarse con inductores de

P-gp

Ficha técnica de Sovaldi, junio 2014

Interacciones farmacológicas. Simeprevir

Small Intestine Liver

CYP3A

CYP3A UGT

Posible interacción - MODERADA FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting Briefing Document: Simeprevir, October 2013; Simeprevir USPI; Sekar V et al; EASL 2010; Abstract 1076;

• Metabolizado por CYP3A4 Víctima • Inhibidor moderado de CYP3A4 en el intestino delgado • Inhibe OATP1B1 P-gp Causante

Daclatasvir

Frontiers in Drug Development for Antiretroviral Therapy, Florida December 2014

• DCV tiene pocas interacciones relevantes con antiretrovirales, DAAS VHC, inmunosupresores, analgésicos narcóticos y fármacos comunes concomitantes

• DCV ofrece un perfil de interacciones predecible flexibilizando y ajustando la dosis:

Coadministrado con inhibidores potentes del CYP3A4: DCV 30 mg QD. Coadministrado con inductores moderados del CYP3A4: DCV 90 mg QD- Coadministrado con potentes inductores del CYP34A y P-gp (fenitoina, carbamazepina, oxicarbamacepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona, hypericum) DCV está contraindicado.

Viekirax®(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)+Exviera®(Dasabuvir)

241 interacciones farmacológicas relevantes

• Ritonavir Inhibidor de CYP450 3A4 y 2D6 >> incrementa el efecto del paritaprevir

• Ombitasvir and Paritaprevir Substrato de CYP3A4, P-gp, OATP1B1, OAT1B3, BCRP.

Inhibe UGT1A1, OATP1B1 and OATP1B3. • Dasabuvir -> Substrato of CYP2C8>3A4, P-gp, BCRP. Inhibe UGT1A1, BCRP.

◦ Fármacos muy dependientes del CYP3A para el aclaramiento en los que la elevación de sus niveles plasmáticos puede provocar efectos adversos muy serios. ◦ Fármacos inductores moderados o fuertes del CYP3A y potentes inductores del CYP2C8 pueden reducir la eficacia de VIEKIRAX ◦ Fármacos inhibidores potentes de CYP2C8 pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de dasabuvir con el riesgo de prolongar el espacio QT.

CYP3A y CYP2C8

inductor

CYP3A substrato

CYP3A4 y CYP2C8 inhibidor

European Association for the Study of the Liver (EASL). J Hepatol 2015;63:199–236; University of Liverpool drug interaction charts. Available at: www.hep-druginteractions.org/Interactions.aspx (accessed August 2015).

La probabilidad de interacciones varía entre los diferentes DAAs

• Son posibles numerosas y complejas interacciones con los DAAs

• Guías de ayuda: www.hep-druginteractions.org

La probabilidad de interacciones varía entre los diferentes DAAs

European Association for the Study of the Liver (EASL). J Hepatol 2015;63:199–236; University of Liverpool drug interaction charts. Available at: www.hep-druginteractions.org/Interactions.aspx (accessed August 2015).

• Son posibles numerosas y complejas interacciones con los DAAs

• Guías de ayuda: www.hep-druginteractions.org

La mayoría de las interacciones son manejables

(cambiando, discontinuando…)

¿Dónde buscar?

Manejo de las potenciales interacciones

Verde Ambar Rojo

Comenzar tratamiento

Contraindicado

¿Es necesario el fármaco?

¿Hay alternativa?

¿Podemos manejar las interacciones?

Retirarla

Cambiarla

No

Si

No

Si

Cambiar dosis

Plan estrecho de monitorización

Aceptar el riesgo Discutirlo con el paciente

No

Si

D Back –comunicación personal

Manejo de las potenciales interacciones

• Explicar muy bien al paciente el tratamiento que va a seguir

• Revisar y registrar todo lo que toma el paciente, especial cuidado con la automedicación y los productos de herbolario

• Utilizar las herramientas on line: http://www.hep-drugsinteractions.org/

¡¡Aprendamos a desprescribir!!

• Podemos entender

n como el proceso cuidadoso y estandarizado encaminado a suspender algunos de los medicamentos que se han ido acumulando en el tratamiento del paciente.