trastornos-neurohipofisis

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Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de los trastornosde la neurohipófisisMIGUEL CATALÀ BAUSET, ALBERTO GILSANZ PERAL, FREDERICTORTOSA HENZI, ANA ZUGASTI MURILLO, BASILIO MORENOESTEBAN, IRENE HALPERIN RAVINOVICH, TOMÁS LUCASMORANTE, GABRIEL OBIOLS ALFONSO, CONCECPCIÓN PÁRAMOFERNÁNDEZ, ANTONIO PICÓ ALFONSO, CARLOS DEL POZO PICÓ,ELENA TORRES VELA, CÉSAR VARELA DA COSTA, SUSAN WEBBYOUDALE Y CARLOS VILLABONA ARTERO (COORDINADOR)Grupo de Trabajo de Neuroendocrinología de la SociedadEspañola de Endocrinología y Nutrición

La homeostasis del agua corporal se halla regulada por la ingesta de aguaque depende principalmente de la sed y de la excreción urinaria modulada,fundamentalmente, por la vasopresina (AVP). En ausencia de AVP el túbulocolector es impermeable a la difusión de agua, dando lugar a una diuresisacuosa o diluida con osmolalidades urinarias menores a 100 mOsm/kg. Por elcontrario, en presencia de AVP, la permeabilidad se incrementaconsiderablemente, el agua es reabsorbida libre de solutos y la orina alcanzaosmolalidades superiores a 1.000 mOsm/kg. La diabetes insípida es el síndrome resultante de la alteración corporal delagua debido a una deficiencia en la secreción de AVP (diabetes insípidacentral o neurogénica) o por falta de acción de la AVP en el túbulo colectordel riñón (diabetes insípida nefrogénica). El síndrome se caracteriza porpoliuria con eliminación de grandes volúmenes de orina (> 3,5 l/día),polidipsia y síntomas de tipo general.Respecto a la etiología, en la diabetes insípida central existen formasfamiliares, y con mucha mayor frecuencia formas adquiridas: tras cirugíahipotálamo-hipofisaria o traumatismos craneoencefálicos, tumores,granulomas, idiopáticas y otras. La diabetes insípida nefrogénica puede estarproducida, a su vez, por causa genéticas o familiares o adquiridas secundariasa fármacos, alteraciones metabólicas y otras. Las pruebas diagnósticas en los estados poliúricos incluyen un estudio basalcon determinaciones simultáneas de la osmolalidad plasmática y urinaria, y siéstas no son concluyentes, la prueba de deprivación del agua o prueba de lased, que permite discernir entre el cuadro de potomanía, y la diabetesinsípida, bien central o bien nefrogénica.El diagnóstico de una diabetes insípida neurogénica obliga a la realización deuna resonancia magnética hipotálamo-hipofisaria y al estudio hormonal de lahipófisis anterior. El análogo de la vasopresina, la desmopresina, es eltratamiento de elección de la diabetes insípida central. El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) es elcuadro derivado de la secreción no fisiológica de AVP y se caracteriza por lapresencia de hiponatremia debida a la disminución en la excreción de agua libre.El síndrome puede estar producido por tumores, procesos neurológicos,pulmonares y fármacos. El diagnóstico se realiza con la demostración dehiponatremia, con hipoosmolalidad plasmática, osmolalidad urinaria elevada yausencia de estados de depleción de volumen, hipervolémicos o insuficienciarenal, así como función tiroidea y adrenal normal. El tratamiento se basa en la restricción hídrica en casos de hiponatremia levey moderada, precisando aporte de suero salino hipertónico en caso dehiponatremia grave.

Palabras clave: Metabolismo del agua. Diabetes insípida. Secreción inadecuada de ADH.

Documentos de losGrupos de Trabajo

CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FORTHE DIAGNOSIS AND TREATMENTOF NEUROPITUITARY DISORDERS

Body fluid homeostasis is regulated bywater intake, which depends mainly onthirst and urine excretion mainly modulatedby arginine vasopressin (AVP). In theabsence of AVP, the collecting tubule isimpermeable to water diffusion, giving riseto water diuresis with a urinary osmolalityof less than 100 mOsm/Kg. In contrast, inthe presence of AVP, permeability isconsiderably increased, water is reabsorbedfree of solutes, and urinary osmolality isabove 1000 mOsm/Kg.Diabetes insipidus results from analteration in body water due to inadequateAVP release (central or neurogenicdiabetes insipidus) or to a lack of AVPactivity in the renal collecting tubule(nephrogenic diabetes insipidus). Thesyndrome is characterized by polyuria withexcretion of large volumes of urine (>3.5L/day), polydipsia, and general symptoms.The etiology of central diabetes insipiduscan be familial but this disease is morefrequently caused by acquired forms afterhypothalamic-pituitary surgery, headinjuries, tumors, granulomas, andidiopathic and other forms. Nephrogenicdiabetes insipidus can be produced bygenetic, familial, or acquired formssecondary to drugs, metabolic alterations,and other factors.Diagnostic tests in polyuric states includebaseline evaluation with simultaneousdetermination of plasma and urinaryosmolality and, if these tests areinconclusive, the water deprivation testallows symptoms of potomania anddiabetes insipidus, whether central ofnephrogenic, to be distinguished.Diagnosis of neurogenic diabetes insipidusrequires hypothalamic-pituitary magneticresonance imaging and hormonal study ofthe anterior pituitary gland. The treatmentof choice for central diabetes insipidus isthe vasopressin analog, desmopressin.The syndrome of inappropriate secretionof antidiuretic hormone (SIADH) resultsfrom non-physiological AVP secretion andis characterized by the presence ofhyponatremia due to impaired free waterexcretion. This syndrome can be caused bytumors, neurological processes,pulmonary disease, and drugs. Diagnosisis based on findings of hyponatremia withplasma hypoosmolality, elevated urineosmolality, absence of volume depletionstates and hypervolemia, and normalrenal, adrenal, and thyroid function.Treatment consists of water restriction inmild and moderate hyponatremia.Hypertonic saline is required in severehyponatremia.

Key words: Water metabolism. Diabetes insipidus.Inappropriate ADH secretion.

Correspondencia: Dr. C. Villabona Artero.Servei d’ Endocrinologia i Nutrició. Hospital Universitari de Bellvitge.Feixa Llarga, s/n. 08907 L’ Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Manuscrito recibido el 24-10-2006 y aceptado para su publicación el 13-11-2006.

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RECUERDO FISIOPATOLÓGICO DEL METABOLISMO DEL AGUA Y SU REGULACIÓN

La acción más importante de la vasopresina (AVP)u hormona antidiurética (ADH) es el mantenimientode una cantidad adecuada de agua corporal mediantela modulación de la cantidad de orina producida. Esteefecto antidiurético se produce a través de la activa-ción de mecanismos de reabsorción de agua en la par-te distal de la nefrona. En ausencia de ADH la por-ción final del túbulo contorneado distal y del túbulocolector son altamente impermeables a la difusión deagua y solutos. Por consiguiente, el filtrado hipotóni-co formado en la porción proximal de la nefrona pro-gresa sin modificarse hasta la porción final de ésta,dando lugar a una diuresis acuosa o diluida, con osmolalidades urinarias entorno a los 50-80 mOs-mol/kg. Por el contrario, en presencia de AVP, la per-meabilidad de la nefrona distal se incrementa extraor-dinariamente, permitiendo el paso de agua hacia elcórtex y la médula debido al gradiente osmótico exis-tente entre ambos compartimientos. Dado que el aguaes reabsorbida libre de solutos, la orina así producidapuede alcanzar osmolalidades entre 1.200 y 1.400mOsmol/kg.

La AVP actúa a través de 2 tipos diferentes de re-ceptores: los V1 y V2. La activación de receptores V1produce vasoconstricción y aumenta la liberación deprostaglandinas, especialmente de PGE-2 y prostaci-clina que, a su vez, pueden actuar como reguladoreslocales de la AVP, al inactivar la adenilciclasa1. Lascélulas epiteliales principales del túbulo colector ex-presan receptores de AVP del tipo V2 que intervienendirectamente en la respuesta antidiurética. La fijaciónde AVP al receptor V2 activa la enzima adenilatocicla-sa y, por tanto, aumenta las concentraciones intracelu-lares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). ElAMPc induce la fusión de las vesículas intracitoplas-máticas que contienen acuaporina-2 en el polo luminalde la célula epitelial. Gracias a este proceso se produ-ce un incremento importante del número de porosconductores de agua en esta zona, y aumenta extraor-dinariamente la permeabilidad al agua2.

Las organelas intracelulares que reabsorben el aguaa través de las células del conducto colector son lasdenominadas acuaporinas, una familia de canales delagua ampliamente expresados y que median el trans-porte rápido del agua a través de algunas membranascelulares3. La acuaporina-2 está regulada por la AVP ymodula el transporte de agua a través de la zona lumi-nal de la membrana plasmática de las células epitelia-les de los conductos colectores. La a77cuaporina-2puede determinarse en orina y su excreción urinariarefleja la regulación fisiológica que ejerce la AVP enel riñón4.

Un tercer receptor, el V3, parece mediar el efecto dela AVP circunscrito a la hipófisis, facilitando la libera-ción de corticotropina (ACTH).

En el riñón, la AVP también actúa favoreciendo lareabsorción de sodio y la secreción de potasio e hidro-geniones, abriendo canales de sodio y potasio en lamembrana luminal, al parecer mediado por receptoresV1. Se desconoce la relevancia fisiológica de este últi-mo efecto de la AVP ya que su papel en el manteni-miento del equilibrio electrolítico o ácido-base corpo-ral no parece importante en humanos.

Control de la secreción de ADH

El control de la secreción de ADH es multifactorial y,por consiguiente, complejo. Intervienen numerosos es-tímulos de entre los que cabe destacar los siguientes:

– La osmolalidad plasmática, que está reguladadentro de un margen relativamente estrecho. Los os-morreceptores, que se localizan prioritariamente enel hipotálamo, son extremadamente sensibles, y res-ponden a cambios de la osmolalidad plasmática infe-riores a un 1%. El umbral osmótico para la libera-ción de AVP se sitúa entre los 280-290 mOsmol/kg.Osmolalidades inferiores conllevan valores plasmáti-cos de AVP circulante muy bajos o ausentes, lo quecomporta orinas diluidas con osmolalidades urinariasinferiores a 100 mOsmol/kg. Osmolalidades plasmá-ticas superiores a las descritas estimulan de forma li-neal la secreción de ADH5. Este sistema es tan efi-ciente que la osmolalidad plasmática no varía más deun 1%, pese a las amplias fluctuaciones en la ingestade agua. Tal y como es de esperar, la sed se estimulapor la mayoría de los estímulos que provocan secre-ción de AVP; el más potente es la hiperosmolalidad,que refleja concentraciones elevadas de sodio plas-mático. El valor absoluto a partir del cual se percibela sensación de sed se cifra alrededor de 295 mOs-mol/kg. Este valor se considera el umbral osmóticodipsogénico y se halla por encima del umbral de li-beración de la AVP5.

– El volumen plasmático: disminuciones importan-tes de volumen o hemorragias graves provocan libe-ración de AVP. Los barorreceptores o receptores devolumen se localizan en el corazón derecho y aurícu-la izquierda (receptores de baja presión) y en el ca-yado aórtico y seno carotídeo (receptores de alta pre-sión). Estos receptores mandan impulsos inhibitoriosa los núcleos supraóptico y paraventricular del hipo-tálamo a través de los pares craneales IX y X. La de-pleción de volumen plasmático interrumpe el impul-so inhibitorio, y da lugar a secreción de AVP. Lasensibilidad de este sistema es menor que la de lososmorreceptores. Así pues, cambios de presión arte-rial, actuando a través de los barorreceptores carotí-deos y aórticos, modulan también la secreción deAVP. La hipotensión estimula la secreción de AVP yen casos graves inducidos por hemorragias graves seliberan concentraciones muy elevadas de AVP queinducen una respuesta vasoconstrictora por activa-ción de receptores V1.

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Diversos estímulos fisiológicos como el dolor y lasnáuseas, las emociones, el estrés, actuando por víaneural y que involucra a diferentes neurotransmiso-res, neuropétidos y hormonas, estimulan la secreciónde AVP. Cabe recordar que esta hormona, en condi-ciones normales, se libera de forma pulsátil y si-guiendo un ritmo circadiano que es máximo durantela noche, lo que explica la menor diuresis duranteeste periodo y que suele coincidir con el sueño. LaAVP es un nonapéptido con una vida media plasmá-tica de 15 min.

No se puede olvidar que diversos péptidos con ac-ción vasoactiva, como el péptido natriurético atrialcon efecto vasodilatador y natriurético, el sistema re-nina-angiotensina-aldosterona y la propia endotelinacon acción más paracrina que endocrina, se hallan in-volucrados de alguna forma en la modulación de la se-creción y acción de la AVP. Además, siempre hay quetener en cuenta la importante influencia estimuladorao inhibidora que ejerce un gran número de fármacos ysustancias sobre la secreción de AVP.

DIABETES INSÍPIDA

Concepto

La diabetes insípida es el síndrome resultante de laalteración de la conservación corporal de agua, como

consecuencia de una deficiencia en la secreción de laAVP o de su acción en el túbulo colector. Se caracterizapor la eliminación de grandes volúmenes de orina (>3,5 l/día, 40-50 ml/kg/día) diluida (osmolalidad urina-ria < 300 mOsmol/kg). Por consiguiente, la poliuria yla polidipsia son sus manifestaciones más importantes.

La diabetes insípida puede ser la primera manifesta-ción de una enfermedad sistémica. El clínico debe co-nocer las causas que la pueden ocasionar, ya que suidentificación puede influir en las decisiones terapéu-ticas y a menudo las actuaciones dirigidas a corregir laenfermedad causal puedan mejorar o normalizar lasalteraciones del metabolismo del agua6.

Se reconoce varias formas de diabetes insípida: cen-tral neurohipofisaria o hipotalámica, nefrogénica yasociada a la gestación. La polidipsia primaria se debeincluir en este grupo dado que plantea su diagnósticodiferencial. Cada una de ellas tiene una causa y un tra-tamiento diferentes6-9.

Etiología

En la tabla 1 se expone la etiología de las diferentesformas de diabetes insípida.

Diabetes insípida central

Se debe a un déficit parcial o total en la secreción deAVP, en respuesta a estímulos osmóticos y no osmóti-


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TABLA 1. Etiología de la diabetes insípida

Diabetes insípida central Genética o familiar: transmisión autosómica:

– Dominante (mutaciones del gen codificador de la AVP-neurofisina II)

– Recesiva – Mutaciones inactivadoras del gen AVP– Ligada al cromosoma X q28 (gen no identificado) – Deleción del cromosoma 7q – Síndrome de Wolfran (mutaciones del gen WFS, región del

cromosoma 4p16) Congénita

– Displasia septoóptica– Hipogenesia hipofisaria – Defectos en la línea media craneal– Holoprosencefalia

Adquirida – Traumatismos craneoencefálicos– Neurocirugía– Neoplasias

Craneofaringioma, adenoma hipofisario, pinealoma,disgerminoma, meningiomaMetástasis (carcinoma de pulmón en el varón y de mama

en la mujer)Hematológicas: linfoma, leucemiaGranulomas: histiocitosis,

granulomatosis de Wegener, sarcoidosis– Infecciones: meningitis crónica, tuberculosis, sífilis, encefalitis

viral, toxoplamosis– Enfermedades vasculares: síndrome de Shehan, aneurisma

en carótida interna, derivación aortocoronaria, encefalopatía hipóxica

– Autoinmunitaria: infundibulohipofisitis linfocitíca– De origen inflamatorio: lupus eritematoso, esclerodermia– Toxinas: tetradotoxina, veneno de serpiente– Fármacos: etanol, fenitoína, corticoides, agonistas alfa– Idiopática

Diabetes insípida nefrogénicaGenética o familiar:

– Ligada al cromosoma X por mutaciones en el gen del receptor V2

– Forma autosómica recesiva por mutaciones en el gen de laacuaporina 2

Adquirida– Fármacos: litio, cisplatino, anfotericina, demeclociclina,

rifampicina y otros– Alteraciones metabólicas: hipercalcemia e hipopotasemia – Enfermedades renales: amiloidosis, pielonefritis,

poliquistosis renal, uropatía obstructiva, necrosis tubularaguda, anemia de células falciformes

– Granulomas: sarcoidosis– Displasia septoóptica– Neoplasias: sarcoma – Infiltración: amiloidosis– Idiopática– Ingesta excesiva de líquidos o pérdida forzada de sodio y

agua (diuréticos)Polidipsia primaria

– Polidipsia psicógena o potomanía– Diabetes insípida dipsogénica – Iatrógena

Diabetes insípida gestacional

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cos. Generalmente, se debe a la destrucción o pérdidade las neuronas magnocelulares de la neurohipófisis.Los valores plasmáticos de AVP son bajos o ausentes.

Diabetes insípida nefrogénica

Se origina por la insensibilidad o resistencia renal(túbulos colectores y médula) a la acción antidiuréticade la AVP. Los valores de esta hormona están norma-les o elevados.

– La poliuria por ingesta excesiva de líquidos o pérdi-da forzada de sodio y agua por la administración de undiurético, pueden originar una deficiencia secundaria derespuesta a la AVP al anular el gradiente de concentra-ción medular y suprimir la función de la acuaporina. Sesoluciona a las 24-48 h después de corregir la poliuria7,10.

Polidipsia primaria

Se caracteriza por la inhibición de la secreción deAVP por ingesta excesiva de líquidos.

– Polidipsia psicógena o potomanía.– Polidipsia dipsogénica.

Diabetes insípida gestacional

Ocurre como consecuencia del aumento del metabo-lismo de la AVP por acción de la aminopeptidasa N-terminal producida por la placenta. Los valores plas-máticos de AVP están más elevados que en gestantesnormales.

Clínica

El síndrome de diabetes insípida6-9, se caracteriza por:

– Poliuria hipotónica: emisión de grandes volúmenesde orina muy diluida y sin sabor (insípida). Si la recolec-ción de orina se realiza sin restringir la toma de líquidos,el volumen urinario supera generalmente los 40-50ml/kg/día, con frecuencia la osmolalidad urinaria es in-ferior a 300 mOsm/kg, y la densidad urinaria es inferiora 1.010. La diuresis total puede oscilar entre 2,5-20 l/día.

La poliuria puede ocasionar polaquiuria, nicturia yenuresis, que pueden alterar el sueño y causar fatiga osomnolencia diurna de carácter leve.

En ocasiones, la intensa poliuria puede provocar di-lataciones de la vejiga y de los uréteres, para poderexpulsar gran cantidad de orina en una micción.

– Polidipsia (sed intensa compensadora, generadapor la poliuria): los pacientes beben grandes cantida-des de líquidos, similares a las que orinan. La sed sue-le ser más intensa durante el día, pero persiste durantela noche. Las grandes cantidades de líquidos ingeridaspueden causar dilataciones gástricas.

– Síntomas de tipo general: astenia, adelgazamiento,estreñimiento, alteraciones de la personalidad, etc.

No son frecuentes los signos clínicos de deshidrata-ción, a menos que la ingestión de líquidos esté altera-

da. Si fracasa el mecanismo de la sed o en otras situa-ciones como pérdida de conciencia, anestesia, falta delíquidos, etc., y no se ingiere el volumen de líquido ne-cesario, aparece la deshidratación con hipernatremiagrave, que si no se corrige puede causar la muerte.

En cualquier caso, se debe investigar la presencia desíntomas del proceso causal o manifestaciones de lalesión hipotalámica o hipofisaria.

SÍNDROMES CLÍNICOS DE DIABETESINSÍPIDA

Central

La sintomatología dependerá de la intensidad de lalesión. Experimentalmente se ha demostrado que la dia-betes insípida central se manifiesta de forma clínica-mente evidente, cuando se destruyen alrededor del 90%de la neuronas magnocelulares de los núcleos supraóp-tico (SO) y paraventricular (PV)11.

La lesión aislada de la hipófisis posterior no siem-pre produce una diabetes insípida central. Las lesionescausadas por neurocirugía suelen producir una diabe-tes insípida central transitoria, por la posterior recupe-ración de las neuronas de los núcleos SO y PV, quepueden reorganizar sus terminales para liberar AVP enzonas más altas de la eminencia media del hipotála-mo. La diabetes insípida central permanente se produ-ce cuando la lesión afecta al tallo hipofisario lo bas-tante craneal como para provocar una degeneraciónneuronal bilateral de los núcleos SO y PV6.

El inicio de la sintomatología suele ser brusco y es-pectacular, y no es raro que los adultos recuerden eldía exacto e incluso la hora en que apareció la polidip-sia y la poliuria. Suelen tener preferencia por el agua,sobre todo fría. En situaciones muy especiales, se hadescrito que beben su propia orina.

Familiar

– Forma autosómica dominante: es infrecuente y lasmanifestaciones clínicas aparecen en la infancia o mástardíamente, como consecuencia de la degeneraciónselectiva de las neuronas magnocelulares productorasde AVP.

– Síndrome de Wolfram (DIDMOAD): es una enfer-medad rara, progresiva y neurodegenerativa, produci-da por anormalidades en el ADN mitocondrial. Setransmite con carácter recesivo. Se caracteriza por dia-betes insípida central, diabetes mellitus, atrofia óptica(optic atrophy), sordera neurosensorial (deafness) yalteraciones neurológicas y psiquiátricas.

Adquirida

– Cirugía hipotálamo-hipofisaria y traumatismoscraneoencefálicos (TCE): la diabetes insípida centraltras cirugía o postraumática de la zona hipotálamo-hi-pofisaria puede ser12:


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1. Transitoria: es la más frecuente, con el 50-60%de los casos; aparece en las primeras 24 h y cede es-pontáneamente en unos días, especialmente en la ciru-gía transesfenoidal de tumores intraselares.

2. Permanente: se manifiesta de forma brusca y esconsecuencia del daño sobre el tallo hipofisario, hipo-tálamo o por cirugía de macroadenomas hipofisarioscon extensión supraselar.

3. Trifásica: producida por la sección completa deltallo hipofisario, evoluciona en 3 fases:

Fase diurética: aparece a las 24 h y dura hasta 5-6días, se atribuye al daño axonal y la consiguiente inca-pacidad para liberar AVP.

Fase antidiurética: dura aproximadamente de 6 a 12días, y se debe a la liberación no controlada de AVPen el proceso degenerativo axonal. La administraciónde líquidos en exceso puede provocar una hiponatre-mia.

Fase de retorno a la diabetes insípida, que puedeser permanente, parcial o poco sintomática.

Los TCE causan el 2,2% de los casos de diabetes in-sípida central en niños y el 17% en adultos13. En estospacientes, se debe considerar que el 90% está encoma, no percibe la sed y con frecuencia se les admi-nistra gran cantidad de líquidos. En ellos, se debeidentificar la fase antidiurética, evitar que la hiponatre-mia pueda provocar edema cerebral y considerar queexiste la posibilidad de hipopituitarismo asociado12.

– Tumores: los tumores cerebrales son la causa másimportante de diabetes insípida central13: el 49,5% enniños (33,5% antes y 16% después de la cirugía) y del30% en adultos (un 13% antes y un 17% después de lacirugía).

Los tumores localizados en el hipotálamo o los su-praselares pueden presentar síntomas de diabetes insí-pida e hipopituitarismo, asociados o precediendo a laclínica típica de cada caso.

Las metástasis hipotálamo-hipofisarias son causan-tes del 8% de diabetes insípida en el adulto y suelencrecer rápidamente13.

– Granulomas: la histiocitosis de células de Langer-hans es el origen del 16% de la diabetes insípida enniños13, que es permanente en la mayoría de los casos.El 25% de los pacientes con neurosarcoidosis presentadiabetes insípida14. En esta entidad se han descrito,asimismo, casos de diabetes insípida nefrogénica y dealteración del mecanismo de la sed.

– Enfermedades infecciosas: son causa infrecuentede diabetes insípida en el adulto, pero son causa del2,2% de los casos en niños13.

– Infundibulohipofisitis linfocítica: se origina porinfiltración linfocítica de la neurohipófisis, originandoun engrosamiento del tallo hipofisario. Puede coexistircon adenohipofisitis y con otras enfermedades autoin-munitarias.

– Idiopática: cuando no se asocia con una etiologíadefinida. Representa aproximadamente el 30% de los

casos de diabetes insípida central en niños y el 25%en adultos13. En un tercio de estos pacientes se puededetectar anticuerpos circulantes hacia la AVP15, lo quesugiere enfermedad autoinmunitaria; en alguno deellos se ha demostrado mediante biopsia la infiltraciónlinfocitaria del infundíbulo de la neurohipófisis16. Clí-nicamente, es similar a la forma familiar, pero de apa-rición más tardía.

Nefrogénica

Se caracteriza por poliuria hipotónica y polidipsiasimilar a las de la diabetes insípida central, pero el ini-cio de la clínica es más gradual. La incapacidad paraconcentrar la orina se debe a la resistencia del riñón ala acción de la AVP circulante. La filtración y la ex-creción renal de solutos son normales.

Genética o familiar

Se manifiesta en la primera semana de vida, lospacientes suelen presentar vómitos, estreñimiento,alteraciones del desarrollo, hipertermia e hipernatre-mia8. Si el diagnóstico se realiza tardíamente, losepisodios continuos de deshidratación pueden origi-nar retraso físico y mental, así como insuficiencia re-nal13.

– Mutaciones en el gen del receptor V2, causantesde más del 90% de diabetes insípida nefrogénica con-génita ligada al cromosoma X en varones. La mayoríade las mujeres portadoras son asintomáticas8.

– Mutaciones en el gen de la acuaporina 2; puedenser heterocigotos respecto a dos mutaciones recesivasdistintas u homocigotos de la misma anomalía.

Adquirida

– Fármacos: la causa más frecuente es la adminis-tración de litio. El 10-20% de los pacientes tratadoscon litio pueden presentar una diabetes insípida nefro-génica17. El litio origina una marcada reducción de laacuaporina por interferencia en la producción deAMPc18 y además puede provocar hipercalcemia.

– Alteraciones metabólicas: la hipercalcemia decualquier origen, por un mecanismo no conocido, pro-bablemente multifactorial, puede provocar una diabe-tes insípida nefrogénica. La sintomatología es eviden-te cuando la calcemia es superior a 11 mg/dl. Sueleser reversible y mejora con el tratamiento de la hiper-calcemia y la hidratación adecuada6. Si no se trata co-rrectamente, se origina un círculo vicioso deshidrata-ción-exacerbación de la hipercalcemia, que puede sergrave.

La hipopotasemia grave y persistente (K < 3 mEq/l)puede dar lugar a una diabetes insípida nefrogénicacuando el déficit corporal es mayor de 200 mEq. Elmecanismo probablemente sea multifactorial. Es me-nos grave que la hipercalcémica y revierte al corregirla deficiencia de potasio6.


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Polidipsia primaria

El trastorno primario es la polidipsia y la ingesta degrandes cantidades de líquidos que inhiben la secre-ción de AVP, apareciendo una diuresis acuosa con di-lución del volumen extracelular.

Polidipsia psicógena o potomanía

Ingesta compulsiva de grandes cantidades de líquidos,que no se acompaña de sed7, característica de la psicosis(esquizofrenia, fase maníaca en los trastornos bipolares).Suele aparecer de forma progresiva en el curso de sema-nas o meses, e incluso puede cursar de forma intermi-tente. Los pacientes no suelen tomar agua durante la no-che, por lo que la densidad y osmolalidad urinarias estánmás elevadas por la mañana que durante el día.

Polidipsia dipsogénica

Se produce un incremento inapropiado de la sed,por reducción del dintel del mecanismo osmorregula-dor. En la mayoría de los casos es idiopática, aunquese relaciona con enfermedades multifocales del encé-falo, como neurosarcoidosis, meningitis tuberculosa oesclerosis múltiple7.

Iatrógena

Ingesta excesiva de líquidos con “supuestos” finespreventivos o curativos de otras alteraciones7.

Gestacional

Se manifiesta durante la gestación y cede varias semanas después del parto7. El parto y la lactancia sonnormales8. En algunos casos coexiste con preeclamp-sia, degeneración grasa hepática y coagulopatías8.

Muchas de estas pacientes suelen tener un déficitsubclínico de AVP en situación no gestante, lo que in-dica una lesión de la neurohipófisis, por lo tanto se debe realizar una evaluación para establecer eldiagnóstico etiológico. Si no se diagnostica y se trataadecuadamente, puede producirse una deshidratacióncrónica, con el consiguiente riesgo para la gestante7.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico de la diabetes insípida central se plan-tea ante un paciente con poliuria y polidipsia, y supone

excluir previamente otras causas de poliuria osmótica(hiperglucemia, hipercalcemia, nefropatía pierde sal).La respuesta a la administración de AVP o un análogoconstatando la disminución de la poliuria no constituyeun diagnóstico de diabetes insípida central, pues pa-cientes con polidipsia primaria y postoperados con ba-lance de líquidos positivo responden a la AVP, y dismi-nuyen el volumen urinario pero con el riesgo de unaintoxicación acuosa9,19-22. La historia clínica y las con-centraciones de sodio (Na) plasmático son fundamen-tales para investigar la etiología de la poliuria. El co-mienzo súbito sugiere diabetes insípida central, sobretodo después de cirugía o traumatismo del área hipotá-lamo-hipofisaria. Cuando el inicio es más gradual sesospechará una diabetes insípida nefrogénica o una po-lidipsia primaria. En los casos familiares el cuadropuede comenzar tras el nacimiento9,21.

En la diabetes insípida central existe una deficientesecreción de AVP, con poliuria hipotónica, densidad yosmolalidad urinarias bajas y osmolalidad plasmáticanormal o ligeramente alta (tabla 2). Los valores plas-máticos de Na son ligeramente elevados, aunque pue-da existir hipernatremia franca si el mecanismo de lased está alterado o el paciente no tiene acceso al agua.El comienzo de una poliuria nocturna, en ausencia deafección prostática en varones mayores de 50 años ode infecciones urinarias en niños, es un dato que su-giere este cuadro. Normalmente la falta de ingesta lí-quida nocturna hace que la orina tenga una mayorconcentración por la mañana; la primera manifesta-ción de pérdida de capacidad de concentración urina-ria es la nicturia9,19-22.

En la diabetes insípida nefrogénica hay una secre-ción normal de AVP, pero existe un grado variable deresistencia renal a su efecto (tabla 2). La AVP plasmá-tica es inadecuadamente alta respecto a la osmolalidadurinaria22.

En la polidipsia primaria, psicógena o dipsógena, eltrastorno inicial es la ingesta excesiva de agua y, con-secuentemente, aparece poliuria (tabla 2). La concen-tración plasmática de Na es generalmente baja (< 135mEq/l) por sobrecarga hídrica. La secreción de AVPestá suprimida por la osmolalidad plasmática baja y suacción renal puede también estar alterada si la ingestaexcesiva de líquidos es prolongada, puesto que la con-centración de solutos en la médula intersticial renalestá reducida. Igualmente la capacidad de concentra-


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TABLA 2. Diagnóstico diferencial de la diabetes insípida

Normal Diabetes insípida central Diabetes insípida nefrogénica Polidipsia primaria

Osmolalidad plasmática (mOsm/kg) Normal Aumentada Aumentada DisminuidaOsmolalidad urinaria (mOsm/kg) Normal Disminuida Disminuida DisminuidaOsmolalidad urinaria (mOsm/kg)

tras restricción hídrica > 750 < 300 < 300 300-750Osmolalidad urinaria (mOsm/kg) > 750 > 750 < 300 < 750

tras AVPAVP plasmática (pmol/l) Normal Disminuida o nula Normal o aumentada Disminuida

AVP: vasopresina.

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ción urinaria está alterada. Los antecedentes psicoló-gicos o psiquiátricos recogidos en la historia clínicaayudan al diagnóstico en este tipo de pacientes19,21.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LOS ESTADOS POLIÚRICOS

Son necesarias para confirmar el diagnóstico y laetiología.

Estudio basal

Está indicado en pacientes que basalmente se presen-tan con síndrome polidipsia-poliuria, Na y osmolalidadplasmáticos superiores a lo normal, y osmolalidad uri-naria inferior a la plasmática. En estas condiciones, quereflejan una insuficiente compensación de la poliuriamediante ingesta de agua, es suficiente con una deter-minación basal de AVP, que puede seguirse de unaprueba terapéutica con una dosis única de desmopresi-na (véase más adelante).

Prueba de deprivación del agua, dedeshidratación o de la sed (prueba de Miller)(fig. 1)

Se inicia a las 8.00 h de la mañana. Medidas hora-rias de presión arterial y peso, diuresis, osmolalidad ydensidad urinarias, osmolalidad y Na plasmáticos22.

En el sujeto normal la privación de agua provocadeshidratación y liberación de AVP, con incremento dela osmolalidad urinaria. La osmolalidad urinaria no semodifica en la diabetes insípida central ni en la diabe-tes insípida nefrogénica.

La prueba finaliza cuando:

– La osmolalidad urinaria alcanza valores normales(> 600 mOsm/kg), lo cual indica que la liberación deAVP y su efecto están íntegros.

– Densidad urinaria > 1.020.– Osmolalidad plasmática > 295 mOsm/kg.– Na plasmático > 150 mEq/l.– El paciente pierde el 5% del peso corporal o

muestra signos de deshidratación.

Por ello la duración de la prueba es variable, entre 4y 16 h, dependiendo del grado de déficit de AVP.

Si se logra concentrar la orina (densidad > 1.010;osmolalidad urinaria > 300 mOsm/kg) antes de quehaya perdido el 5% del peso corporal, existiría un de-fecto parcial de la secreción o acción de AVP o unapolidipsia primaria. Para distinguir la diabetes insípidacentral de la diabetes insípida nefrogénica se adminis-tra desmopresina (DDAVP) 10 µg en insuflación na-sal, o 1 µg de DDAVP, por vía subcutánea. Posterior-mente, se determina diuresis y osmolalidad urinariaentre los 30 y 60 min de la inyección o insuflación. Si ésta se incrementa ≥ 9%, se trata de una diabetesinsípida central. Si la respuesta es escasa o ausente (< 9%), es una diabetes insípida nefrogénica. En la polidipsia primaria no hay respuesta a la AVP exó-gena puesto que la liberación endógena está in-tacta19,22.

La dificultad surge para diferenciar la polidipsia pri-maria de la diabetes insípida central/diabetes insípidanefrogénica leves. En la polidipsia primaria puede ha-ber un defecto de concentración pequeño secundario ala pérdida de solutos. La medida de AVP plasmáticaen respuesta a la estimulación osmótica ayuda a dife-renciar estos trastornos19,22.

Prueba de infusión de suero salino hipertónico

La infusión de suero salino hipertónico durante 2 horas, a razón de 0,05 ml/kg/min, midiendo cada 30 min osmolalidad y AVP plasmáticas durante 3 h,incrementa rápidamente la natremia a valores superio-


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Osm. U. Osm. U. no varía

Déficit parcial ADH PPNormalidad

↓ Osm. U. ADH = Osm. U.

ADH Osm. U.

Prueba de deprivación del agua

DIC DIN

Dar Desmopresina

DINDIC

Fig 1. Prueba de deprivación del agua. ADH: hormona antidiurética; DIC: diabetes insípida central; DIN: diabetes insípida nefrogénica; Na: sodio plasmático; Osm. P.: osmola-lidad plasmática; Osm. U.: osmolalidad urinaria; PP: polidipsia primaria.

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res a 145-150 mEq/l. En la diabetes insípida nefrogé-nica parcial y en la polidipsia primaria los valores deAVP se duplican, mientras que en la diabetes insípidacentral no se modifican. Esta prueba no debe realizar-se en pacientes con insuficiencia cardíaca o con hiper-tensión arterial9,19,21,22.

En ocasiones, el diagnóstico puede realizarse me-diante un ensayo terapéutico con AVP. La administra-ción de una dosis estándar de desmopresina producela desaparición del síndrome poliuria-polidipsia en ladiabetes insípida central, y no en la nefrogénica. Enla polidipsia primaria, aunque desciende la poliuria,persiste la polidipsia y puede aparecer hiponatremia.Debido a esta última complicación esta prueba se de-saconseja.

En la figura 2 se muestra el algoritmo diagnósticode la diabetes insípida.

Exploración morfológica de la regiónhipotálamo-hipofisaria

La realización de una resonancia magnética (RM)hipotálamo-hipofisaria puede ayudar en el diagnósticoetiológico. En la mayoría de los adultos y niños sanos,la neurohipófisis emite una señal hiperintensa en lasimágenes sagitales en T1. Esta “mancha brillante” estáausente o es muy pequeña en pacientes con diabetesinsípida central y está presente en el 80-90% de lossujetos con polidipsia primaria23,24.

La detección de un tumor en esa localización, el en-grosamiento del tallo hipofisario evocador de un pro-ceso inflamatorio o tumoral infiltrativo, o la seccióndel tallo tras un TCE, ayuda en el diagnóstico de dia-betes insípida central23,24.

Tratamiento

En la diabetes insípida central la desmopresina(DDAVP, Minurin) es el tratamiento de elección. Esun análogo sintético de la vasopresina que actúa se-lec-tivamente sobre los receptores V-2, aumentando la concentración urinaria y descendiendo el volumenurinario, de forma dependiente de la dosis. Tiene un po-tente efecto antidiurético sin activar la vasopresina9,20.

Se presenta en comprimidos, inhalación nasal e in-yecciones por vía subcutánea e intravenosa. Las dosisson variables pues dependen del paciente y de la víade administración (tabla 3):

– Nasal (nebulizador o insuflación nasal): 10-20 µg,2-3 veces al día.

– Solución intranasal: 0,05-0,40 µg, 2-3 veces/día.– Oral: 100-400 µg, 2-3-veces al día.– Inyección: 1-2 µg, 1-2 veces al día.

El comienzo de acción es rápido, con disminuciónde la sed y descenso de la poliuria, a los 15 min tras lainyección y a los 60 min tras la administración oral.La forma oral tiene un 10-20% de la potencia de la víanasal pues sólo es absorbido el 5% en el intestino.Una tableta de 0,1 mg equivale a 2,5-5 µg en nebuli-zador nasal25.

No todos los pacientes tienen una respuesta adecuadaa la vía oral. La absorción oral disminuye un 40-50%cuando se toma junto con las comidas. Por ello es pre-ferible usarla 2-3 h después de la ingesta alimentaria.

El riesgo de la DDAVP es la hiponatremia, por re-tención hídrica, con dosis altas. Por lo tanto, debe dar-se la dosis mínima eficaz.


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PPDIC

↓ Osm. U. Osm. P.

Na↓ AVP

↓ Osm. U.↓ Osm. P.

↓ NaAVP ↓/normal

Osm. U.Osm. P.

NaAVP

Tratar causa

Sí No

Poliuria osmótica(hiperglucemia, hipercalcemia)

Poliuria-polidipsia

↓ Osm. U. Osm. P.

AVP normal

DIN

Fig. 2. Algoritmo diagnósticode los síndromes de poliuria-polidipsia. DIC: diabetes insí-pida central; DIN: diabetesinsípida nefrogénica; Na: so-dio plasmático; Osm. P.: os-molalidad plasmática; Osm.U.: osmolalidad urinaria; PP:polidipsia primaria.

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En la actualidad no parecen adecuados otros trata-mientos, como vasopresina (tanato, en inyección intra-muscular), clorpropamida, sola o asociada a un diuré-tico tiazídico, carbamacepina o clofibrato20.

En la poliuria psicógena no debe utilizarse DDAVPpues provocaría intoxicación hídrica (24-48 h). Hayque tratar el trastorno de base y asesorar conveniente-mente al paciente. En la polidipsia dipsogénica la po-liuria noctuna puede controlarse con una pequeña do-sis de DDAVP a la hora de acostarse para, así, evitarla intoxicación hídrica20.

En la diabetes insípida nefrogénica no son útiles ladesmopresina ni la clorpropamida. Puede usarse undiurético tiazídico (hidroclorotiazida) a dosis de 25-50mg/día, o amilorida, así como una dieta pobre en sal.A veces son de utilidad los inhibidores de la síntesisde prostaglandinas, como la indometacina20,21.

SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADADE HORMONA ANTIDIURÉTICA (SIADH)

Concepto

Es un cuadro derivado de la secreción no fisiológicade AVP, es decir no secundaria a estímulos osmóticoso no osmóticos (hipotensión, hipovolemia, náuseas,etc.).

Se caracteriza por la presencia de hiponatremia de-bida a la alteración en la excreción de agua libre enausencia de hipovolemia, hipotensión, cirrosis o dis-función tiroidea, suprarrenal, cardíaca o renal. Es lacausa más frecuente de hiponatremia.

Etiología

En la tabla 4 se detallan las diferentes etiologías delSIADH26,27.

Diagnóstico

Los criterios diagnósticos clínicos y de laboratorioincluyen hiponatremia (< 135 mEq/l), hipoosmolalidadplasmática (< 280 mOsm/kg), orina inapropiadamenteconcentrada (> 100 mOsm/kg) y natriuresis elevada (>40 mmol/l) en ausencia de edemas, hipovolemia, hipo-tensión o disfunción renal, suprarrenal o tiroidea.

Criterios de sospecha diagnóstica

– Hiponatremia: signo de sospecha diagnóstica fun-damental.

– Hipoosmolalidad plasmática.– Osmolalidad urinaria mayor que plasmática.– Valores plasmáticos bajos de urea, ácido úrico,

proteínas totales y hematocrito.– Normovolemia y ausencia de edemas.

Criterios de exclusión diagnóstica

– Disminución del volumen extracelular (diuréticos,vómitos, diarreas, etc.).

– Edemas (cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca,síndrome nefrótico).

– Insuficiencia renal.– Seudohiponatremia (hiperglucemia, hipertriglice-

ridemia).– Hipotiroidismo.– Insuficiencia suprarrenal.– Polidipsia primaria.

Confirmación diagnóstica

– Los valores plasmáticos de AVP no suelen ser deayuda para diferenciar la SIADH de otras situacioneshiponatrémicas.

– Una osmolalidad urinaria mayor que la plasmá-tica es prácticamente confirmativa. Si es mayor de100 mOsm/kg significa diagnóstico casi seguropero, si es < 100 mOsm/kg se aconseja la realiza-ción de una prueba de deshidratación, con determi-nación horaria de la osmolalidad en plasma y orina.Si la osmolalidad urinaria comienza a incrementarseantes de que la osmolalidad plasmática haya alcan-zado los 270 mOsm/kg y la natremia los 130 mEq/l,


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TABLA 3. Tratamiento de la diabetes insípida central

Desmopresina (DDAVP)

Vía Dosis Frecuencia

Oral 100-400 µg 2-3 veces/díaInsuflación nasal 10-20 µg 2-3 veces/díaInyección (por vía subcutánea) 1-2 µg 1-2 veces/día

TABLA 4. Causas del síndrome de secrecióninadecuada de hormona antidiurética

Oncológicas: cáncer microcítico de pulmón, mesotelioma,timoma, gastroduodenal, páncreas, vejiga, uréter, uretra,próstata, útero, recto, linfoma, neuroblastoma, sarcoma deSwing, nasofaringe

Neurológicas: infecciones (encefalitis, absceso, meningitis),accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico,tumores cerebrales, hematoma subdural, hemorragiasubaracnoidea, esclerosis múltiple, arteritis de la temporal,epilepsia, síndrome de Guillain-Barré, lesiones de la médulaespinal, sección del tallo pituitario, adenomectomíatransesfenoidal, hidrocefalia

Pulmonares: infecciones (tuberculosis, neumonía bacteriana yviral, absceso, empiema), aspergilosis, asma, atelectasia, fallorespiratorio agudo, neumotórax, ventilación mecánica conpresión positiva, fibrosis quística

Farmacológicas: oxitocina, clorpropamida, clofibrato,carbamacepina, tiazidas, vincristina, vinblastina,ciclofosfamida, morfina, trimetropin-sulfametoxazol, IMAO,nicotina, “éxtasis”, omeprazol

Quirúrgicas: cirugía mayor abdominal o torácica, hipofisariatransesfenoidal

Infecciosas: virus de la inmunodeficiencia humana, varicela,listeriosis, mononucleosis infecciosa, criptococosis, lepra

Otras: enfermedades psiquiátricas (psicosis aguda, etc.) deliriumtremens, autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico,síndrome de Sjögren), porfiria aguda intermitente, pericarditis,estrés, dolor, náuseas, sida, atrofia senil, idiopático, ejercicioprolongado extenuante (maratón, etc.)

IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa.

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con gran seguridad se trata de un SIADH por reajus-te del osmostato.

– Ante una hiponatremia limítrofe o cuando sesospeche un trastorno subyacente de excreción deagua, puede ser útil una sobrecarga hídrica. Se ad-ministra agua por vía oral (20 ml/kg de peso) duran-te 10-20 min (hasta 1.500 ml). Los individuos sanosexcretan al menos un 65% del agua ingerida en lasprimeras 4 h o un 80% al final de la quinta hora, y laosmolalidad urinaria es inferior a 100 mOsm/kg.Los pacientes con SIADH, en general, eliminan me-nos del 40% del volumen administrado y la orina noes hipotónica.

Tratamiento

La mayor preocupación acerca del tratamiento agu-do de la hiponatremia severa es el riesgo de producirmielinosis central pontina que cursa con cuadriplejía oparaplejía, disfagia, disartria y alteración variable delnivel de consciencia. Presentan mayor riesgo los al-cohólicos, pacientes con desnutrición grave y pacien-tes con hiponatremia crónica en los que la reposicióndel sodio se realiza de forma rápida28.

Tratamiento de hiponatremia aguda:

– Hiponatremia leve (Na > 125 mEq/l): restricciónhídrica (800-1000 ml/día).

– Hiponatremia moderada (Na 115-125 mEq/l): res-tricción hídrica y administración de 500 ml/día desuero salino hipertónico. Corregir 1-2 mmol/l/h ensintomáticos y 0,3 mmol/L/h en asintomáticos con lí-mite de 12 mmol/l en 24 h para evitar el edema cere-bral. El objetivo del tratamiento es aumentar el sodiosérico hasta 125 mEq/l. Una fórmula útil para calcularel sodio necesario es:

(125- Na sérico [mEq/l] ) × 0,6 peso corporal (kg) = Na requerido (mEq/l)

Recordar que las ampollas de 10 ml de ClNa al 10%tienen 17 mEq de ClNa, el suero salino al 3% tiene513 mmo/l y al 20% tiene 3400 mmol/l.

Puede ser beneficiosa la administración simultáneade furosemida por vía intravenosa a dosis de 1 mg/kgde peso en presencia de convulsiones o coma y en pa-cientes en los que la expansión de volumen producidapor el uso de suero salino hipertónico pueda precipitarun cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva.

– Hiponatremia grave (Na < 115 mEq/l): 500 ml desuero salino al 3%, a pasar en 4 h y seguir con 100ml/h hasta Na > 120 mEq/l. Eventualmente, se puedeañadir furosemida 40-80 mg/día.

– Opciones farmacológicas:

1. Demeclociclina: interactúa con la AVP en el riñóny produce una diabetes insípida nefrogénica reversi-ble. Debe administrarse a dosis de 600-1.200 mg/día,teniendo en cuenta que el efecto es dependiente de la

dosis, desapareciendo tras la retirada del fármaco. Sedebe vigilar la función renal y su utilidad en hipona-tremias crónicas es limitada porque tarda algunas se-manas en ejercer su efecto. Existe dificultad de dispo-ner del fármaco en nuestro país.

2. Diuréticos de asa: si la restricción hídrica no essuficiente. De elección es la furosemida en dosis de40-80 mg/día y deben administrarse suplementos demagnesio y potasio.

3. Carbonato de litio: interactúa con la AVP en el ri-ñón produciendo una diabetes insípida nefrogénica,aunque con más efectos colaterales que la demecloci-clina. Sólo es efectivo en el 20% de los pacientes. Noestá aconsejado su uso por los efectos tóxicos adyu-vantes.

4. Análogos de la vasopresina: poseen función anta-gonista inhibiendo competitivamente la acción de lavasopresina a nivel del receptor, provocando un au-mento en la excreción renal del agua. Existen varioscompuestos en fase experimental.

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trastornos-neurohipofisis

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