transporte de glucosa

MECANISMOS MOLECULARES QUE INTERVIENEN EN ELTRANSPORTE DE LA GLUCOSA*

Vicente Castrejón, Roxana Carbó, Martín Martínez1

RESUMENEl transporte de la glucosa a través de la membranaplasmática de las células de mamífero representa unode los eventos más importantes del transporte denutrientes ya que este azúcar tiene un papel central enel metabolismo y en la homeostasis celular. El ingresode la glucosa a las células se realiza mediante dos tiposde proteínas acarreadoras: los transportadores de glu-cosa asociados a sodio (SGLT) y los sistemas facilitadoresdel transporte de glucosa (GLUT). Esta revisión presentalas principales características moleculares, bioquímicas yfuncionales de cada transportador.

PALABRAS CLAVE: Transportadores de glucosa, GLUT,SGLT, insulina.

*Recibido: 9 de agosto de 2006 Aceptado: 8 de mayo de 2007Instituto Nacional de Cardiología, Departamento de Fisiología. Juan Badiano No1, Colonia Sección XVI, Tlalpan, México, D. F.14080. Teléfono 5573-2911 Ext. 1278, Fax: 5573-0926. Correo E: [email protected]

ABSTRACTThe transport of glucose across the plasma membraneof mammalian cells represents one of the mostimportant nutrient transport events since this sugar playsa central role in cellular homeostasis and metabolism.Glucose enters the cells through two types of carrierproteins, the sodium - coupled glucose transporters(SGLT) and glucose transporter facilitators or carriers(GLUT). This review shows the principal molecular,biochemical and functional properties of eachtransporter.

KEY WORDS: Glucose transporters, GLUT, SGLT,insulin.

49REB 26(2): 49-57, 2007

INTRODUCCIÓNLa glucosa es el principal monosacáridoen la naturaleza que proporciona ener-gía a las células de una amplia gamade organismos, que va desde los mássimples como la levadura hasta losmás complejos como el ser humano.Esto hace que el transporte de esteazúcar al interior celular constituya unproceso esencial para el metabolismoenergético y en consecuencia, para losprocesos que mantienen la vida. El transporte de la glucosa a travésde la membrana celular se lleva a cabopor dos familias de proteínas de mem-brana: los transportadores de glucosaacoplados a sodio (SGLT) y las pro-teínas facilitadoras del transporte deglucosa (GLUT). Los primeros se ex-

presan principalmente en epitelios quese encargan de la absorción y de lareabsorción de nutrientes, esto es, elepitelio del intestino delgado y el epi-telio tubular renal respectivamente.Los GLUT se expresan en todas lascélulas del organismo y permiten mo-ver la glucosa de un compartimiento aotro. Un resumen de las propiedadesde los miembros de estas dos familiasse encuentran en la Tabla 1.

OBTENCIÓN Y ABSORCIÓN DECARBOHIDRATOS En el ser humano los monosacáridosde la dieta como la glucosa, lagalactosa y la fructosa, se absorbenen el duodeno y en la parte superiordel yeyuno en el intestino delgado. La

glucosa y la galactosa entran en lascélulas epiteliales intestinales en con-tra de sus gradientes de concentraciónpor un mecanismo de cotransportedependiente de sodio (Na+). El ion Na+

proporciona la fuerza motriz para elmovimiento de la glucosa al interiorcelular. El gradiente químico de Na+

que impulsa el transporte de la gluco-sa se mantiene por acción de la bom-ba de Na+ y potasio (K+), llamada tam-bién ATPasa de Na+/K+ por utilizartrifosfato de adenosina (ATP) comofuente de energía. El Na+ que ingresóal interior celular junto con la glucosao la galactosa es bombeado hacia fueranuevamente, manteniéndose elgradiente a favor de la entrada de esteión. La glucosa y la galactosa se mueven

50 Castrejón V, Carbó R, Martínez M

posteriormente hacia los vasos san-guíneos intestinales siguiendo sugradiente de concentración. Inicial-mente se mueven hacia el espaciointersticial cruzando la membranabasolateral de las células intestinalesy de ahí a los capilares por difusión.La fructosa se absorbe desde la luzintestinal mediante difusión facilitadaindependiente de Na+ y posteriormen-te por difusión alcanza la circulaciónsanguínea de manera similar a la glu-cosa y galactosa.

REGULACIÓN DE LA GLUCOSAPLASMÁTICAAdemás de la dieta, la glucosa san-guínea proviene también de lagluconeogénesis hepática y/o de sumovilización a partir del glucógeno al-macenado. Por lo tanto, los niveles dela glucosa sanguínea en cualquier mo-mento son la resultante del equilibriode estos procesos. El rango de varia-ción de los niveles de la glucosa en lasangre es muy estrecho gracias a laacción orquestada por varias hormo-nas, como el glucagón, la adrenalina,el cortisol y la insulina, entre otras. Detodas ellas, la insulina resalta por supotente acción hipoglucemiante, esdecir por su capacidad para reducir laconcentración de la glucosa en la san-gre después de una ingesta decarbohidratos. El efecto hipoglucemiantede la insulina se debe principalmentea que induce la incorporación de lostransportadores de glucosa (GLUT) ala membrana plasmática de las célu-las musculo esqueléticas, de losadipocitos y de los hepatocitos, produ-ciendo la entrada masiva de la gluco-sa a estos tejidos y bajando el nivel enla sangre (1).

MECANISMOS DE TRANSPOR-TE DE LA GLUCOSAComo ya se mencionó, además deltransporte de glucosa asociado a Na+,la glucosa entra a las células por lossistemas facilitadores del transporte de

glucosa o GLUT. Estos transportado-res se expresan en todos los tejidosdel organismo, constituyendo el prin-cipal mecanismo de entrada de la glu-cosa a todas las células. Los GLUTtransportan la glucosa a favor de sugradiente de concentración, de ahí elnombre de difusión facilitada (2). Has-ta la fecha se ha reportado la existen-cia de 14 miembros de esta gran fa-milia de proteínas acarreadoras. A continuación se describe de ma-nera general estos dos sistemas detransporte para la glucosa, mencionan-do su estructura, sus propiedadescinéticas, la especificidad del sustrato,su regulación hormonal y su disfunciónen algunos estados patológicos (Tabla 1).

La familia de los transporta-dores de glucosa asociadosa Na+ (SGLT)Como se mencionó, son transportado-res que acoplan el ingreso de Na+ yglucosa o galactosa aprovechando elgradiente electroquímico a favor de laentrada del Na+ transportando a lahexosa en contra de un gradiente de

concentración. A la familia de genesque codifican para estos transporta-dores se le llama acarreadores desoluto del grupo 5A (SLC5A, por sussiglas en inglés: SL de "solute" y C de"carrier"). Esta familia incluye a lostransportadores de glucosa intestinal yrenal SGLT1 (SLC5A1) y SGLT2(SLC5A2), al SGLT3 (SLC5A4), elcual se considera un sensor de la glu-cosa en tejidos como el muscular. Estafamilia incluye también a los transpor-tadores de inositol SGLT4 (SLC5A3),de yodo SGLT5 (SLC5A5) y demultivitaminas SGLT6 (SLC5A6)(Fig. 1).

La estructura propuesta de losSGLTs contiene 14 cruces trans-membranales tipo α-hélice con susgrupos amino y carboxilo terminalesdel lado extracelular y un sitio deglicosilación entre los segmentos 6 y7. El transporte de Na+ se realiza enuna región cercana al amino terminaly la glucosa entra por la región cerca-na al carboxilo terminal. Inicialmentela interacción con el Na+ promueve uncambio conformacional en la proteína

sitio de glucosilación

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

EXTRACELULARNH2

C O O H

Figura 1. Representación de la estructura de los sistemas de transporte SGLT. Presentan 14cruces transmembranales. Los sitios carboxilo y amino terminal se encuentran del ladoextracelular. En el asa que conecta a los segmentos transmembranales 6 y 7 se encuentra un sitiode glicosilación.

INTRACELULAR

C O O H

51REB 26(2): 49-57, 2007 Transportadores de glucosa

TABLA 1

Características funcionales de los GLUTS y SGLT

HPTG+ (Hipertrigliceridemia) e HPINS* (Hiperinsulinemia)

Transportador Transporta Km

Localización Tisular

Enfermedades Relacionadas

Ref.

SGLT1 (SLC5A1)

Una glucosa o galactosa por 2 Na+

0.3 mM intestino delgado, corazón, riñón

síndrome de mala absorción de glucosa y

galactosa

(3)

SGLT2 (SLC5A2)

Una glucosa por un Na+

2 mM túbulo contorneado proximal glucosuria renal primaria (4)

SGLT3 (SLC5A4)

Una glucosa por 2 Na+

6 mM neuronas colinérgicas del intestino delgado, uniones

neuromusculares

no descritas (5)

GLUT1 (SLC2A1)

Glucosa y galactosa

2 mM eritrocitos, células endoteliales del cerebro,

neuronas, riñón, linfocitos

síndrome de deficiencia del transporte de glucosa

tipo I

(7, 8)

GLUT2 (SLC2A2)

Glucosa 17 mM células β pancreáticas , hígado, riñón, intestino

delgado

síndrome de Fanconi - Bickel

(9)

GLUT3 (SLC2A3)

Glucosa y galactosa

2 mM sistema nervioso central, placenta, hígado, riñón,

corazón, linfocitos

restricción del crecimiento intrauterino

fetal

(10)

GLUT4 (SLC2A4)

Glucosa 5mM tejidos sensibles a la insulina, linfocitos

diabetes tipo II (11,12)

GLUT5 (SLC2A5)

Fructosa 10 mM intestino delgado, testículo, riñón

algunas células cancerígenas, HPTG + e

HPINS*

(14)

GLUT6 (SLC2A6)

Glucosa 5 mM cerebro, bazo, leucocitos células tumorales de cáncer de mama

(17)

GLUT7 (SLC2A7)

Glucosa y fructosa 0.3 mM y 0.06 mM

intestino delgado, colon, testículo, próstata

no descritas (15)

GLUT8 (SLC2A8)

Glucosa 2 mM testículo y tejidos dependiente de insulina

no descritas (18)

GLUT9 (SLC2A9)

Fructosa no descrita riñón, hígado, intestino delgado, placenta, pulmones,

leucocitos

participa en la preimplantación del

embrión

(16)

GLUT10 (SLC2A10)

Glucosa 0.3 mM hígado, páncreas diabetes tipo II (19)

GLUT11 (SLC2A11)

Fructosa y glucosa alta afinidad a fructosa y baja

afinidad a glucosa

corazón, músculo esquelético, riñón, tejido adiposo,

placenta, páncreas

no descritas (17)

GLUT12 (SLC2A12)

Glucosa alta afinidad a glucosa

músculo esquelético, tejido adiposo, intestino delgado

nefropatía diabética, hiperglucemia,

hipertensión

(20)

HMIT GLUT13

(SLC2A13)

Mio-inositol acoplado a H+

100 μM cerebro no descritas (21)

GLUT14 (SLC2A14)

Glucosa no descrita testículo no descritas (13)


que aumenta la afinidad por la gluco-sa. El Na+ transportado al interior delas células es bombeado por la ATPasade Na+/K+ a través de la membranabasolateral, lo que recupera elgradiente electroquímico para este ión.La glucosa acumulada en las célulasepiteliales se moviliza fuera de la cé-lula mediante los facilitadores deltransporte de glucosa que se descri-ben más adelante (Fig. 2). Los siste-mas SGLT más estudiados son elSGLT1, el SGLT2 y el SGLT3.

SGLT1 (SLC5A1). Se codificapor un gen localizado en el cromosoma22 y está compuesto por 664aminoácidos. Una forma de caracteri-zar la eficiencia de los SGLT1 o GLUTpara transportar glucosa es medianteel valor de su Km o constante deMichaelis-Menten. Este parámetroexpresa la concentración de glucosa,galactosa o fructosa a la cual se tienela mitad de la velocidad máxima detransporte. La Km del SGLT1 es de0.3 mM, transporta una glucosa ogalactosa por dos Na+ y se expresaprincipalmente en el intestino delgado,en el corazón y en el riñón. Su defi-

ciencia congénita provoca la enferme-dad autosómica recesiva conocidacomo síndrome de mala absorción deglucosa-galactosa. La deficiencia seubica mayormente en las célulasepiteliales de la mucosa intestinal. Estesíndrome se presenta principalmenteen neonatos, ocasionando severoscuadros diarreicos, que suelen ser fa-tales en las primeras semanas de vidaa menos que la glucosa o galactosa,así como diversos carbohidratos, seaneliminados de la dieta (3).

SGLT2 (SLC5A2). Este cotranspor-tador presenta una similitud del 59 %con el SGLT1. Se codifica por un genlocalizado en el cromosoma 16 y estáformado por 672 aminoácidos. Su Kmpara la glucosa es de 1.63 mM, trans-porta una molécula de glucosa por unión Na+. Se expresa principalmente enel túbulo contorneado proximal de lasnefronas reabsorbiendo la glucosa fil-trada. Su defecto congénito en la mem-brana apical del segmento S1 de lascélulas del túbulo renal proximal pro-duce una glucosuria renal primaria. Lospacientes con este padecimiento pre-sentan niveles normales de glucosa en

la sangre, así como resultados norma-les de tolerancia oral a la glucosa, peropresentan glucosuria persistente. Enlos casos graves, los pacientes pue-den excretar una alta cantidad de laglucosa filtrada (4).

SGLT3 (SLC5A4). Tiene una si-militud del 70 % con el SGLT1. Estáformado por 674 aminoácidos y se co-difica por un gen localizado en elcromosoma 22. Transporta dos ionesde Na+ por una molécula de glucosa.Tiene una Km de 6 mM para la gluco-sa. Corresponde a un canal iónico sen-sible a glucosa expresado principal-mente en las neuronas colinérgicas delplexo mientérico y submucoso del in-testino delgado y en las unionesneuromusculares del músculo esquelé-tico, donde la concentración de gluco-sa plasmática modula el potencial demembrana. La entrada de la glucosaproduce una corriente que despolarizala membrana hasta en 50 mV. Estosugiere que el SGLT3 en el ser huma-no se comporta como un sensor de laglucosa, enviando información a lacélula nerviosa acerca de la concen-tración externa de la glucosa directa-mente a través del potencial de mem-brana o indirectamente a través deotra molécula, como podría ser unaproteína G (5). No se conocen patolo-gías relacionadas directamente coneste transportador.

Los sistemas facilitadoresdel transporte de glucosa(GLUT)Corresponden a las proteínas encarga-das del transporte de los monosacáridosal interior de todas las células del or-ganismo. Se han identificado 14 de ellas(GLUT 1-GLUT 14) divididas en tressubfamilias de acuerdo a las similitu-des en su secuencia y a sus caracte-rísticas funcionales, como su especifi-cidad al sustrato (glucosa, fructosa y/o galactosa), sus valores de Km, o surespuesta a los bloqueadores especí-ficos citocalasina B y forskolina (1)

Figura 2. Transporte de glucosa a través del epitelio intestinal. La entrada de la glucosa a lascélulas epiteliales se realiza por los SGLT localizados en la membrana apical de cada célula. Laglucosa sale de las células epiteliales por los sistemas facilitadores del transporte de glucosalocalizados en la membrana basolateral.

Na+

ATPADP + PiK+

2 Na+

Glucosa/Galactosa

SGLT 1

MEMBRANAAPICAL

MEMBRANABASOLATERAL

GlucosaGlucosa

GLUT 2

GLUT 5

Fructosa

Na+

ATPADP + PiK+

2 Na+

Glucosa/Galactosa

SGLT 1

MEMBRANAAPICAL

MEMBRANABASOLATERAL

GlucosaGlucosa

GLUT 2

GLUT 5

Fructosa


(Fig. 3). A la familia de genes que co-difican para estos transportadores seles denomina acarreadores de solutodel grupo 2A (SLC2A, por sus siglasen inglés).

Estos transportadores son glico-proteínas cuya masa molecular fluc-túa entre 45 y 55 kDa, el análisis dehidropatía predice una estructura con12 cruces transmembranales conec-tados entre sí por asas hidrofílicas; laprimera asa es externa y en algunosGLUT presenta un sitio de glicosilación(Fig. 4). Tienen sus grupos amino ycarboxilo terminales del lado citosólicode la membrana. Presentan sensibili-dad a la citocalasina B. La selectivi-dad a la glucosa está determinada poruna serie de secuencias de aminoácidosaltamente conservadas; por ejemplo,la secuencia QLS de la hélice 7 es im-portante para el reconocimiento de laglucosa en el GLUT 1, en el GLUT 3y en el GLUT 4; asimismo, se hadescrito que la arginina y la glicina de lossegmentos 4 y 10, así como el triptofanode la hélice 10 y las secuencias glicina/

arginina o arginina/lisina localizadas enlas asas que unen a las hélices 2 y 3 ylas que unen a las hélices 8 y 9, sontambién sitios de unión a la glucosa.Por otro lado, el arreglo dileucinaintracelular, cerca del carboxilo termi-

nal, es crítico para la internalizaciónde los transportadores en el recicladode los mismos. Se ha sugerido que cin-co de los cruces forman un poro acuo-so por donde es transportada la gluco-sa (6) (Fig. 4).

95 % 55 %

59 %

45 %

41 % 35 %

35 – 42 %

29 %

GLUT 1

GLUT 3 GLUT 14 GLUT 2

GLUT 5 GLUT 7 GLUT 9 GLUT 11

Sitios de expresión

Hígado, riñón, intestino delgado.

Páncreas, riñón, placenta, músculo.

Eritrocitos, cerebro - Adipositos, músculo, corazón

Cerebro (neuronas), testículos

Testículos

Testículos, intestino, músculo

Intestino, testículos, próstata

Hígado, riñón

Cerebro, bazo, leucocitos periféricos

Testículos, cerebro (neuronas), adipositos

Hígado, páncreas

Corazón, próstata, cáncer de mama

Cerebro

Clase I

Clase II

Clase III

HMIT

65 %

42 %

GLUT 4

GLUT 6 GLUT 8 GLUT 10

GLUT 12

Figura 3. Clasificación de la familia de los sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT) del humano en función de la similitud de susecuencia. Los números dentro de los corchetes del árbol indican el porcentaje de identidad.

Figura 4. Estructura hipotética de los GLUT. Se componen de 12 regiones transmembrana(RTM), conectadas por lazos hidrofílicos. Las terminaciones amino y carboxilo se encuentran enla parte citoplasmática y presentan una serie de aminoácidos muy conservados entre todos lostransportadores. G = glicina; R = arginina; Q = glutamina; L = leucina; K = lisina; S = serina;W = triptofano.

RTM

GR(K/R)

QLSW

sitio de glicosilación

Unión a citocalasina B

Q GG W

LL

21 3 4 5 6 7 8 910

11 12

GR(K/R)

RTM

GR(K/R)

QLSW

sitio de glicosilación

Unión a citocalasina B

Q GG W

LL

21 3 4 5 6 7 8 910

11 12

GR(K/R)

Sitio de reconocimientode la glucosa

INTRACELULAR

EXTRACELULAR

adipocitos


Clasificación de los GLUTLOS GLUT CLASE I. Estos siste-mas de transporte comprenden a lasbien caracterizadas isoformas GLUT1 a GLUT 4 y al recientemente identi-ficado GLUT 14.

GLUT 1 (SLC2A1). Se codificapor un gen localizado en el cromosoma22 y está formado por 664aminoácidos. Tiene una Km de 1 a 2mM y además transporta galactosa. Seexpresa en muchos tejidos, como en loseritrocitos, en las células endotelialesdel cerebro y en las células neuronales,entre otras. En el músculo esqueléticosu mayor expresión se presenta du-rante la gestación y disminuye despuésdel nacimiento. En el riñón se ha en-contrado en todos los segmentos de lanefrona. El defecto congénito en elGLUT 1 se relaciona con el síndromede deficiencia del transporte de glu-cosa tipo 1, cuyos signos incluyen con-vulsiones, retraso en el crecimiento,microcefalia adquirida, hipotonía y des-órdenes motores. Este síndrome setrata con una dieta rica en cuerposcetónicos (7). Por otra parte, las alte-raciones en el gen que codifica parael GLUT 1 se relaciona con el desa-rrollo de la diabetes mellitus tipo II (8).

GLUT 2 (SLC2A2). Está consti-tuido por 522 aminoácidos y se codifi-ca por un gen localizado en elcromosoma 3. Tiene una Km de 17mM. Se expresa principalmente enlas células pancreáticas, en el híga-do, en el riñón y en la membranabasolateral del intestino delgado.Transporta también galactosa yfructosa. La deficiencia congénita delGLUT 2 está relacionada con el sín-drome de Fanconi-Bickel, una enfer-medad autosómica recesiva caracteri-zada por hepatomegalia producida porla acumulación de glucógeno, intole-rancia a la glucosa y a la galactosa,hipoglucemia durante el ayuno y unanefropatía tubular característica, ade-más de una disminución significativadel crecimiento (9).

GLUT 3 (SLC2A3). Presentaalta afinidad por la glucosa y se ex-presa en tejidos que tienen un alto re-querimiento de este azúcar, aunquetambién transporta galactosa. Estáformado por 596 aminoácidos y secodifica por un gen localizado en elcromosoma 12. Tiene una Km para laglucosa de 2 mM. En el ser humanose presenta su mayor expresión en elsistema nervioso central, en laplacenta, en el hígado, en el riñón y enel corazón. En el cerebro su funciónestá acoplada al GLUT 1, permitien-do el transporte vectorial de la gluco-sa desde la sangre hasta las neuronas.La deficiencia del GLUT 3 está rela-cionada con la restricción del creci-miento intrauterino fetal (IUGR), unacomplicación frecuente durante elembarazo. Los infantes expuestos aIUGR presentan hipoglucemia en elperiodo neonatal, aumento en el ries-go de retraso mental y físico, así comoenfermedades cardiovasculares y dia-betes mellitus tipo II (10).

GLUT 4 (SLC2A4). Es uno delos transportadores más estudiados.Presenta alta afinidad por la glucosa yse expresa en aquellos tejidos sensi-bles a la insulina, como el músculo es-quelético, el tejido adiposo o el cora-zón. Actualmente se sabe que lainsulina estimula la incorporación delGLUT 4 a la membrana plasmática apartir de vesículas intracelulares,incrementando de 10 a 20 veces eltransporte de la glucosa. El GLUT 4está formado por 509 aminoácidos yse codifica por un gen localizado en elcromosoma 17. Tiene una Km para laglucosa de 5 mM. El mecanismo porel cual la insulina induce la incorpora-ción de GLUT 4 a la membrana no seha descrito en su totalidad, sin embar-go en la actualidad se conocen varioseventos en el proceso: una vez que lainsulina se une a su receptor membranalhay un cambio conformacional que es-timula la actividad de tirosinacinasa.El receptor se autofosforila y a su vez

fosforila a otras proteínas, donde lamás importante es llamada sustrato delreceptor de la insulina 1 (IRS-1). LaIRS-1 activa a dos vías intracelulares:La cascada de las cinasas activadaspor mitógenos (MAP cinasas) que in-tervienen en la regulación de la expre-sión genética de diversas proteínas,entre las cuales se encuentran elGLUT 1 y el GLUT 4. La otra víaactivada por IRS-1 es la de lafosfatidil-inositol 3 cinasa (PI3 cinasa)la cual está involucrada en diversosefectos metabólicos, principalmente enla translocación y exocitosis de losGLUT 4 que llevan a su inserción enla membrana (11). Por otra parte, laactivación de esta vía disminuye laendocitosis de vesículas que contienenmoléculas del GLUT 4, incrementandosu número en la membrana celular. Seha descrito en pacientes diabéticos tipoII que en tejidos blanco de la insulinase encuentra disminuida la expresióny los niveles de fosforilación del IRS-1,de la PI3 cinasa y de la proteína cinasaB, los cuales constituyen elementos deseñalización temprana de la insulina,lo que explicaría la falta de respuestaa esta hormona (12).

GLUT 14 (SLC2A14). El gen hu-mano que codifica a este sistema detransporte está localizado en elcromosoma 12p 13.3 (17.1M), aproxi-madamente 10 Mb antes del inicio delgen de GLUT 3, con el que tiene unaalta identidad. El GLUT 14 consistede 11 exones y hasta hace poco seconsideraba un pseudo-gen, ya que nose había encontrado un producto pro-teico derivado. Actualmente se sabeque la expresión de GLUT 14 tienedos formas editadas alternativas: unacorta (GLUT 14-S) que tiene 10exones y codifica para una proteínade 497 aminoácidos, que es 94.5 %idéntica al GLUT 3 y una forma larga(GLUT-L) que tiene un exón más ycodifica para una proteína de 520aminoácidos y que difiere con elGLUT 14-S sólo en el amino terminal.


A diferencia del GLUT 3 que se ex-presa en muchos tejidos, las isoformasdel GLUT 14 se expresan especí-ficamente en el testículo, con mayorpredominancia que el GLUT 3 (13).No se han descrito patologías relacio-nadas con las alteraciones en estetransportador.

LOS GLUT CLASE II. Dentrode esta clase encontramos al transpor-tador selectivo de la fructosa, el GLUT5 y a los transportadores GLUT 7,GLUT 9 y GLUT 11.

GLUT 5 (SLC2A5). La expresiónde este transportador es altamente re-gulada durante el desarrollo. Se encar-ga de transportar exclusivamente a lafructosa y no a la glucosa en el intes-tino delgado, en los testículos y en elriñón. Está formado por 501aminoácidos y está codificado por ungen localizado en el cromosoma 1. Porotra parte, se ha propuesto que el au-mento de la actividad metabólica encélulas tumorales está acompañadopor el aumento en la expresión detransportadores de la glucosa y parti-cularmente el aumento en el GLUT 5.Estudios realizados in situ han de-mostrado que este transportador seexpresa abundantemente en pacien-tes con cáncer de mama, lo cual su-giere que la fructosa podría ser unbuen sustrato energético para estetipo de células (14). Por otro lado, elaumento en la fructosa en la dieta oc-cidental conlleva a un aumento en laincidencia de hipertrigliceridemia ehiperinsulinemia.GLUT 7 (SLC2A7). El transportadorGLUT 7 que fue clonado del intestinohumano, corresponde a un transpor-tador de alta afinidad a la glucosa y ala fructosa, originalmente fué descritocomo un transportador del retículoendoplásmico. Está formado por 524aminoácidos y tiene un 53% de identi-dad con el GLUT 5. Presenta una afi-nidad para la glucosa de 0.3 mM y parala fructosa de 0.06 mM. Su inusualespecificidad de sustrato y su cerca-na identidad con el GLUT 5, sugieren

que el GLUT 7 representa un inter-mediario entre las clases I y II de lostransportadores de la glucosa. El RNAmensajero del GLUT 7 ha sido detec-tado en el intestino delgado, en el co-lon, en los testículos y en la próstata;en el intestino delgado se expresa pre-dominantemente en las células de bor-de en cepillo (15).

GLUT 9 (SLC2A9). El gen quecodifica para este transportador estálocalizado en el cromosoma 4p 15.3-p16 y consiste de 12 exones que codifi-can una proteína de 540 aminoácidos.El análisis de diferentes tejidos huma-nos muestra que el GLUT 9 se expre-sa principalmente en el riñón, en el hí-gado, en el intestino delgado, en laplacenta, en los pulmones y en losleucocitos. El transportador GLUT 9presenta un 44 % de similitud con elGLUT 5 y un 38 % de similitud con elGLUT 1. En el ratón se observó suexpresión durante la pre-implantacióndel embrión, lo cual sugiere su impor-tancia en este proceso (16).

GLUT 11 (SLC2A11). Es untransportador que tiene una alta simi-litud con el transportador de la fructosaGLUT 5 (aproximadamente en 42%).Está constituido por 496 aminoácidosy se codifica por un gen localizado enel cromosoma 22. Se han detectadotres isoformas de este transportador(GLUT 11-A, GLUT 11-B y GLUT11-C) que difieren entre sí por su se-cuencia de aminoácidos del amino ter-minal. GLUT 11-A se expresa princi-palmente en el corazón, en el músculoesquelético y en el riñón; GLUT 11-Bse expresa en el riñón, en el tejido adi-poso y en la placenta; GLUT 11-C seexpresa en el tejido adiposo, en el co-razón, en el músculo esquelético y enel páncreas. Tienen baja afinidad porla glucosa y baja afinidad a lacitocalasina B. La fructosa inhibe eltransporte de la glucosa, sugiriendo queesta proteína transporta principalmentea la fructosa y con muy baja afinidad,a la glucosa, aunque esto no se ha de-terminado aún (17).

LOS GLUT CLASE III. Estostransportadores comprenden al GLUT6, al GLUT 8, al GLUT 10, al GLUT12 y al transportador de mio-inositolacoplado a protones (HMIT). En com-paración con las clases I y II, estostransportadores se caracterizan porpresentar en su estructura secundariauna asa 1 extracelular más corta, porlo que carecen del sitio de glicosilación.Presentan una alta identidad con lostransportadores encontrados en la le-vadura, en las bacterias y en laDrosophila melanogaster, conside-rándose evolutivamente más antiguosque los otros transportadores.

GLUT 6 (SLC2A6). Correspon-de a una proteína formada por 507aminoácidos. Tiene baja afinidad porla glucosa, aunque no se ha determi-nado si transporta a la fructosa. Seexpresa predominantemente en el ce-rebro, en el bazo y en los leucocitos.Al igual que el GLUT 5, los GLUT6han sido encontrados en las célulastumorales, como las del cáncer demama, sugiriendo que su expresión estárelacionada con la utilización de lafructosa como sustrato energético enestas células (14).

GLUT 8 (SLC2A8). Se le cono-ce también como GLUTX1. Es unaproteína de 42 kDa, formada por 477aminoácidos y cuyo gen se localiza enel cromosoma 9 de humano. Estetransportador presenta un 29.4% desimilitud con el GLUT 1. Al encontrar-se localizado intracelularmente, secree que no está involucrado en elconsumo basal de la glucosa y su ex-presión, migración y reciclado depen-de de diversos estímulos hormonalesy nerviosos (insulina entre ellos), aun-que otros factores estresantes comola hipoxia y la hipoglucemia puedeninducir su función. Presenta alta afini-dad por la glucosa y es inhibidoespecíficamente por la D-fructosa yla D-galactosa. Se expresa principal-mente en los testículos, de maneramoderada en el sistema nervioso cen-tral, en la glándula adrenal, en el híga-


do, en el bazo, en el tejido adiposo caféy en el pulmón, aunque también se hadetectado una expresión muy baja enel músculo esquelético. En el casoparticular del testículo humano, su ex-presión depende de la secreción de lasgonadotropinas y en los blastocistosdepende de la insulina; por otro lado,en las glándulas mamarias su expre-sión está regulada por las hormonaslactogénicas (18). La expresión de estetransportador puede encontrarse au-mentada en los tejidos sensibles a lainsulina en el caso de diabetes tipo II,posiblemente para compensar las de-ficiencias funcionales de los GLUTsensibles a esta hormona.

GLUT 10 (SLC2A10). Es untransportador de glucosa expresado demanera importante en pacientes condiabetes mellitus tipo II. El gen se lo-caliza en el cromosoma 20q12-13.1.Este transportador está formado por541 aminoácidos. Tiene un 35 % desimilitud con el GLUT 3 y con el GLUT8. Se expresa predominantemente enel hígado y en el páncreas. Tomandoen cuenta su localización tisular y sufunción, se considera que las altera-ciones en el gen del GLUT10 estáninvolucradas en la susceptibilidad a ladiabetes mellitus tipo II. Por otra lado,la deficiencia de este transportadorestá relacionada con la sobre-regula-ción de la síntesis del TGF-β en lasparedes arteriales, conocido como el

síndrome Loeys-Dietz o el síndromede tortuosidad arterial, en el cual sepresentan aneurismas aórticos (19).

GLUT 12 (SLC2A12). Estetransportador fue originalmenteclonado de una línea celular de cán-cer de mama y su expresión se hadetectado en la glándula mamaria deratas (20). Es una proteína formadapor 621 aminoácidos con una masamolecular de aproximadamente 67kDa. Está considerado como un se-gundo sistema de transporte de la glu-cosa dependiente de la insulina. Seexpresa en el músculo esquelético, enel tejido adiposo y en el intestino del-gado. Tiene relación con la nefropatíadiabética progresiva, en la que se pre-senta hiperglucemia, hipertensión y laactivación exacerbada del sistemarenina-angiotensina (20).

HMIT (SLC2A13). También lla-mado GLUT 13, se le conoce como eltransportador a mio-inositol acopladoa H+. Está formado por 629aminoácidos. Tiene un 36% de simili-tud con el GLUT 8. Se expresa pre-dominantemente en el cerebro. Trans-porta específicamente mio-inositol yestereoisómeros relacionados, sintransportar ningún tipo de azúcar. Losfosfoinosítidos sintetizados a partir demio-inositol desempeñan un papel crí-tico en el desarrollo de los conos delcrecimiento neuronal y en la actividadsináptica. Se ha demostrado su locali-

zación en vesículas intracelulares quese liberan a la membrana celular me-diante la despolarización de la célula,por la activación de la proteína cinasaC o por el incremento en la concen-tración del calcio intracelular (21).

CONCLUSIONESLos transportadores de la glucosaSGLT y GLUT participan en el con-trol hormonal del metabolismo al sermediadores de la entrada, utilización yalmacenamiento de la glucosa. Permi-ten un transporte de la glucosa alta-mente regulado al expresarse de ma-nera diferencial en los tejidos y al de-pender de estímulos humorales diver-sos para regular su función. Actual-mente se han caracterizado con deta-lle varios aspectos de estos transpor-tadores, como la distribución de suexpresión en los tejidos, su especifici-dad al sustrato, su cinética, y en el casode algunos, su papel fisiológico. Sinembargo, aun falta por conocer diver-sos aspectos, como por ejemplo, losmecanismos mediante los cuales seregula su síntesis, el mecanismo de in-corporación a las vesículas intracelulares,los mecanismos de translocación,internalización, degradación, etc. Elconocimiento detallado de estos siste-mas de transporte y el de su regula-ción en el futuro, nos permitirán dise-ñar estrategias terapéuticas más efi-cientes en el caso de su disfunción.

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transporte de glucosa

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