TRABAJOS ORIGINALES

Tendencias secular y cíclica de la frecuencia de presentación de las leucemias agudas en la infancia y la adolescencia

Octavio Martínez, Humberto Rocha • Santafé de Bogotá, Colombia

Objetivo: establecer, mediante el estudio de la fluctuación en el tiempo de la frecuencia de leucemias agudas en la infancia y la adolescencia, patrones cronológicos de presentación de la enfermedad.

Diseño: descriptivo retrospectivo de serie en el tiempo discreta univariante. Marco de referencia y participantes: se emplearon los registros mensuales de

notificación de leucemia aguda, documentos fuente siempre recolectados y conservados por el mismo médico, en el Hospital Infantil Lorencita Villegas de Santos de Santafé de Bogotá, desde enero de 1984 hasta diciembre de 1996.

Métodos: la búsqueda de las componentes de tendencia, estacional y cíclico de la serie se efectuó mediante la aproximación aditiva del enfoque clásico de tratamiento de series en el tiempo discretas.

Resultados: la exploración inicial de la secuencia temporal mostró una media serial de cinco y una tendencia a disminuir la frecuencia de diagnósticos de leucemia en un total de 156 retardos, con pendiente de -0.03 mediante el método de suavizamiento exponencial lineal de Holt. No se evidenció componente de estacionalidad en la serie. Se obtuvo una componente de ciclo con un probable período de 5.8 años.

Discusión: en los últimos trece años, el comportamiento de las leucemias agudas de la infancia y la adolescencia, reveló una muy leve tendencia general a disminuir el número promedio de casos, así como a aumentar su frecuencia de presentación en forma cíclica cada 5.8 años. (Acta Med Colomb 1999;24:189-194)

Palabras clave: leucemias agudas, tendencias secular y cíclica.

Introducción En el presente siglo, la frecuencia global de leucemia

aumentó hasta el año 1940 y ha permanecido., invariable durante los últimos treinta años. Dicho aumento inicial no es un incremento real de la ocurrencia de leucemia, sino el resultado combinado de una mayor pericia en el diagnóstico y una mejor disposición médica para informar los casos (1).

El avance en el conocimiento de la etiología de la leucemia aguda se ha logrado a través de observaciones epidemiológicas. Al igual que con otras formas de cáncer, muchos factores diferentes parecen tener papel causal. Es-tos factores pueden caracterizarse en forma general como ambientales o hereditarios (genéticamente determinados) y parece probable que, en cualquier caso en particular, la enfermedad puede aparecer de la acción combinada de varios de tales factores (1,2).

Si, como en el caso de las enfermedades infecciosas, la leucemia aguda mostrara frecuencias oscilatorias, hablaría-mos de un verdadero período de latencia en el cual buscar los potenciales factores etiológicos. Igualmente, si existie-ra un período de latencia entre los factores etiológicos desconocidos de las leucemias agudas y su diagnóstico clínico, podría esclarecerse cuáles, de entre los imputados, serían los causales en un paciente individual.

La finalidad de estudiar las fluctuaciones en el tiempo de la frecuencia de leucemias agudas en la infancia y la adolescencia, es poder detectar patrones cronológicos de presentación de la enfermedad y corroborar potenciales

Dres. Octavio Martínez Betancur y Humberto Rocha Arévalo: Profesores Asistentes. Unidad de Hematología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Santafé de Bogotá.

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similitudes con otras enfermedades, en especial infeccio-sas, de comportamiento epidémico de exposición única.

El objetivo del presente estudio es establecer si en la leucemia aguda de la infancia y la adolescencia puede hablarse de un verdadero período de latencia en el cual sondear la presencia de factores potenciales leucemogénicos.

Material y métodos Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo de serie en

el tiempo discreta univariante, empleando los registros men-suales de notificación de los diagnósticos de las leucemias agudas en el Hospital Infantil Lorencita Villegas de Santos de Santafé de Bogotá, desde enero de 1984 hasta diciembre de 1996.

En comparación con el enfoque estocástico (técnica ARIMA) para el estudio de series en el tiempo, el enfoque clásico utilizado (o determinista), tiene limitaciones en cuan-to a que no permite hacer previsiones respecto del comporta-miento más probable a repetirse en el futuro de la presenta-ción de leucemias agudas de la infancia. Así pues, la técnica ARIMA, la cual supera toda la metodología clásica emplea-da en este estudio, ampliaría las posibilidades de la técnica clásica empleada en cuanto a pretensiones pronosticas (3).

Puesto que los diagnósticos de leucemia aguda, la reco-lección de los datos a través del tiempo y la conservación del documento fuente, se realizaron siempre por el mismo médi-co, se concluyó que la secuencia temporal obtenida, a más de ser suficientemente larga, era consistente y por tanto suscep-tible de tratamiento.

Al ser el objetivo eminentemente descriptivo, se conside-ró suficiente la periodicidad mensual de la secuencia tempo-ral, y adecuado su tratamiento mediante el empleo de los valores directos de la frecuencia de leucemias en los diferen-tes momentos.

La búsqueda de las componentes de tendencia, estacional y cíclica de la serie se efectuó mediante la aproximación aditiva del enfoque clásico de tratamiento de series de tiem-po discretas (4).

Se empleó el programa estadístico para computador SPSS 7.5 (5-7).

Resultados Se inició el tratamiento de la secuencia en el tiempo con la

exploración visual de su gráfico, observándose cierta ten-dencia a disminuir la frecuencia de diagnósticos de leucemia en un total de 156 retardos (Figura 1).

La gráfica de correlación simple de los datos para 60 retardos (Figura 2) muestra que los coeficientes de autocorrelación para los retardos 4, 23 y 49 son signifi-cativamente diferentes de cero. Se concluyó que la secuencia estaba correlacionada y cumplía, por tanto, la condición para ser una serie en el tiempo, hecho corroborado por el correlograma parcial (Figura 3).

Una vez se confirmó estar ante una serie en el tiempo, el siguiente paso fue tratar de detectar la presencia en la serie

de las componentes de tendencia, estacionalidad y ciclo, en ese orden.

Se definió tendencia a la dirección general seguida por los valores directos de la frecuencia de leucemia en la serie. Ya la Figura 1 mostraba una inclinación de los valores de la serie a descender con el tiempo, a ir disminuyendo. Puesto que la exploración visual del gráfico no define la tendencia, se empleó el suavizamiento de la serie con el método exponencial lineal de Holt, empleando constantes de suavizamiento Alfa y Gamma de 0.5 y 0.1, respectivamen-te, lo que implicaba mayor peso en la media del

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suavizamiento a los últimos valores e igual peso a todos, para la tendencia; mostró una media serial de cinco y una tendencia lineal negativa (pendiente, -0.03; F=29.95; va-lor-p de dos colas = 0).

La Figura 4 muestra el efecto del suavizamiento causa-do en la serie con el modelo de Holt, el cual ajustó adecua-damente los datos de la serie con un "error medio" de 0.01 y un estadístico de Durbin-Watson para los residuos de 2.40. Es de esperarse la ligera desviación de los residuos hacia la autocorrelación negativa, siempre y cuando la tendencia no sea la única componente de la serie.

Ya el hecho de tener una pendiente estadísticamente significativa, hace a la serie no estacionaria respecto a la media. Respecto a la homogeneidad de la varianza. se obtuvo un estadístico de Levene de 1.32, con valor-p de dos colas de 0.21, no pudiéndose rechazar la hipótesis nula de homogeneidad de la varianza. Se concluye, ésta es una serie en el tiempo no estacionaria respecto a su media y a su varianza (serie discreta).

Una vez detectada la tendencia de la serie, se le extrajo esta componente, restándole a los valores observados en la serie el valor esperado correspondiente según el modelo de tendencia. La Figura 5 muestra el gráfico de la serie sin la componente de tendencia; la extracción de tendencia ha producido un efecto de "enderezamiento" o "rectificación" de la serie, balanceando sus valores alrededor del eje del tiempo. La finalidad perseguida con la extracción de la tendencia de la serie era prepararla para la detección y extracción de las componentes restantes.

La estacionalidad en una serie temporal discreta es aque-lla componente de movimiento de los valores de su varia-ble, caracterizada por una oscilación o fluctuación de tipo local, en períodos relativamente cortos de tiempo, manifes-tada por cierta regularidad. La determinación de la existen-cia de estacionalidad en una serie va ligada a la definición el lapso en el cual se produce este movimiento regular y reincidente de la variable. A este lapso se le conoce con el nombre de "período estacional".

Al haber estacionalidad en una serie, los valores separa-dos entre sí por lapsos iguales al período estacional deben estar correlacionados de alguna forma, pues tienden a repe-tir un movimiento similar en instantes iguales correspon-dientes a cada período estacional. Entonces, de existir en la serie, los coeficientes de autocorrelación para un retardo igual al período estacional deben resultar significativamente diferentes de cero. El correlograma simple de la serie una

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vez extraído el componente de tendencia (Figura 6), no mostró indicios de componente de estacionalidad del tipo mencionado anteriormente.

Puesto que la ausencia de indicios de estacionalidad en los correlogramas no necesariamente indica su ausencia absoluta en la serie (4), se procedió a eliminar cualquier componente de estacionalidad no detectado, subrepticio, aplicando diferenciación estacional para D=l . La Figura 7 muestra la gráfica de la serie sin tendencia y "deses-tacionalizada".

El ciclo es una componente similar a la estacionalidad, pero manifiesta en períodos considerablemente más exten-sos de tiempo. El período del ciclo se denomina "período cíclico". A diferencia de todos los análisis hasta aquí reali-zados, que fueron hechos en el dominio del tiempo, el análisis de la componente de ciclo fue elaborado en el dominio de frecuencias, utilizando como instrumento el periodograma de la serie sin tendencia y sin estacionalidad. Los pasos seguidos para la construcción del periodograma fueron: 1. Transformación de la serie temporal, carente de las

componentes de tendencia y estacionalidad, al dominio de frecuencias. La gama de frecuencias de la serie temporal se inició con 0.0064 ciclos/mes y terminó en 0.5 ciclos/mes.

2. Estimación de las amplitudes de las medidas de la variable en la serie, el número de leucemias, para cada una de las frecuencias de la serie.

3. Representación gráfica de las amplitudes estimadas para cada valor de la gama de frecuencias, mediante puntos sobre un sistema de coordenadas rectangulares (Figura 8).

Se observan en el periodograma tres amplitudes signifi-cativas o destacables del resto, produciendo picos eviden-tes en las frecuencias de 0.0072, 0.0088 y 0.0144 ciclos/ mes. Los correspondientes posibles períodos oscilatorios, calculados mediante la relación período = 1/frecuencia, son 5.8, 9.5 y 11.6 años/ciclo. Se aprecia que el primer y tercer períodos oscilatorios son múltiplos matemáticos exac-tos, lo que induce heurísticamente (principio de simetría) a considerar el segundo de los períodos como el resultado de una "amplitud fantasma". Así, el período cíclico real obte-nido de la serie es probablemente de 5.8 años.

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Discusión En los últimos trece años, el comportamiento de las

leucemias agudas de la infancia y la adolescencia, revela una muy leve tendencia general a disminuir el número promedio de casos, así como a aumentar su frecuencia de presentación en forma cíclica cada 5.8 años.

Dicho cambio de tendencia general no puede explicar-se por cambios acaecidos en la distribución por edad de la población durante el período estudiado, puesto que no se cuenta con tasas de incidencia de leucemias ajustadas por edad; por lo tanto, la disminución en la tendencia general de la frecuencia de leucemias puede no ser un cambio real.

Los cambios en la incidencia de leucemia aguda pue-den ser debidos a influencias multifactoriales genéticas y ambientales (2, 8); puesto que se trata de un estudio descriptivo, sólo se pueden incriminar dichos factores a manera de hipótesis tentativamente explicativas de lo en-contrado. La mejoría de la situación sanitaria de una población, las adaptaciones de ésta a las condiciones de vida que cambian de forma más o menos rápida, la dismi-nución de exposición a potenciales leucemogénicos am-bientales, la disminución de la frecuencia de enfermeda-des virales incriminadas en el desarrollo de leucemia aguda, pueden todos explicar, aisladamente o en suma de factores, los hallazgos informados (1, 8-10).

Las variaciones cíclicas o periódicas multianuales son conocidas principalmente en las enfermedades infeccio-sas, aceptándose como explicación del fenómeno el cam-bio en el estado inmunitario de la comunidad como un todo (inmunidad de grupo) por agotamiento gradual de susceptibles, requiriéndose entonces un tiempo variable (según la enfermedad) para que los susceptibles alcancen de nuevo un nivel que facilite la transmisibilidad de la infección (11). Al usar la mediana del período de incubación podemos estimar el tiempo de exposición al agente etiológico y luego investigar los hechos ocurridos alrededor de esa época, con el fin de determinar la causa de la epidemia (12).

Cobb, Miller y Wald intentaron emplear esta aproxi-mación a la leucemia, respecto a la cual se reconoce que la exposición a las radiaciones es un factor etiológico para algunas formas de la enfermedad (12). Estos autores ana-lizaron los casos de leucemia ocurridos en Hiroshima después de la explosión de la bomba atómica en 1945, la que puede ser considerada como una sola exposición, destacando que el pico de frecuencia ocurrió entre 1951 y 1952, aproximadamente seis años después de la exposi-ción a radiaciones, y que el modelo de curva de presenta-ción semeja al de la observada en las epidemias por ve-hículo común de exposición única (12).

Si con un razonamiento similar al anterior aceptamos llamar período de incubación al lapso transcurrido desde cuando se sucede una exposición a factores potencial-mente leucemogénicos hasta el momento de aparición de

la leucemia, podríamos sugerir a partir del presente traba-jo que la búsqueda de factores etiológicos desconocidos de la leucemia aguda de la infancia y adolescencia debería concentrarse en el período de cinco a seis años anteriores al comienzo de la enfermedad.

Summary Objective: to establish a chronological pattern of pre-

sentation of acute leukaemia in infancy and adolescence, trough the study of fluctuation of its frecuency in time.

Design: descriptive and retrospective study of discrete univariable time serie.

Reference frame and participants: data were ob-tained from monthly registration of acute leukaemias, document which was always filled and collected by the same haematologist in children's hospital "Lorencita Villegas de Santos" in Santafé de Bogotá, since January 1984 to December 1996.

Methods: the search of tendency, seasonal and cyclic components of the time serie was made with de additive approach of the classical treatment of discrete time series.

Results: the initial search of temporal sequence showed a serial media of five and a decreasing tendency in the frecuency of leukaemia diagnosis in a total number of 156 retards, with an slope of - 0.03, employing the lineal exponential smoothing method of Holt. None seasonal component emerged in this series. It was observed a cy-clic component, with a possible period of 5.8 years.

Discussion: during the last thirteen years, the medial number of cases of acute leukaemias in infancy and ado-lescence showed a very small tendency to decrease, as well as increase its frecuency of presentation with a cyclic pattern each 5.8 years.

Key words: acute leukemias, secular and cyclic tenden-cies.

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