trab investig a final naranjo
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Universidad Autónoma Metropolitana
Unidad Xochimilco
Evaluación de la calidad de los medicamentos
“Análisis comparativo de la calidad de un medicamento Genérico Intercambiable (GI) y de un medicamento de patente que contienen como
principio activo Clorhidrato de Ranitidina”
Profesores:
M. en C. López Naranjo Francisco
M. en C. Sánchez Herrera Karina
Alumnos:
De La Cruz Hernández Geovanni
Hernández Palacios Stephany Janeth
León Riva Palacio Carmen Lilia
Montalvo Duarte Rosa Esmeralda
Razo Luquín Norma Isela
Grupo BI01Q Trimestre 10-O
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INDICE
Página
INTRODUCCIÓN 5
MARCO TEÓRICO
A. Aspectos generales de las úlceras pépticas 7 o Características del problema de salud 7
- Factores agresivos 8 - Factores defensivos 8
o Bases fisiopatológicas (formas comunes de úlceras pépticas) 8 - Úlcera inducida por Helicobacter pylori 8 - Úlcera inducida por AINE 8 - Úlcera inducida por estrés 9
o Sintomatología y cuadro clínico 9 o Tratamiento farmacológico 10
- Inhibidores de la bomba de protones (IBP) 10 - Antagonistas de los receptores H2 (anti-H2) 11 - Antiácidos 11
o Epidemiología de la úlcera péptica 11
B. Aspectos generales del Clorhidrato de Ranitidina como agente anti-ulceroso o Propiedades físico-químicas (principio activo) 12 o Mecanismo de acción 13 o Propiedades farmacocinéticas 13 o Contraindicaciones 14 o Reacciones adversas 16 o Dosis y vía de administración 17
C. Formas farmacéuticas orales (comprimidos)
o Generalidades 18 o Ventajas 19 o Limitaciones 19
D. Intercambiabilidad entre un medicamento GI y uno de patente 19 E. Estabilidad de medicamentos 22
o Estabilidad acelerada 22 F. Valoración por el método de cromatografía de líquidos de alta resolución
(HPLC) 23
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 26
HIPÓTESIS 26
JUSTIFICACIÓN 27
OBJETIVO GENERAL Y OBJETIVOS ESPECÍFICOS 28
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DESARROLLO EXPERIMENTAL
o Método 29 - Características generales, condiciones de estudio, tiempo
de muestreo y análisis 29 - Parámetros de prueba y método 31 - Diseño reducido del análisis 33
o Material y cristalería 35 o Equipo 35 o Reactivos 36 o materia prima 36
METODOLOGIA
o Pruebas organolépticas 37 - Apariencia y tamaño 37 - Peso promedio 37 - Dureza 37
o Disolución 38 - Procedimiento 38 - Solución estándar 38 - Preparación de la muestra 38 - Diagrama de flujo 49
o Uniformidad de contenido 40 - Procedimiento 40 - Curva de calibración 40 - Preparación de la muestra 40 - Diagrama de flujo 41
o Friabilidad 42 - Procedimiento 42 - Diagrama de flujo 42
o Desintegración 43 - Procedimiento 43 - Diagrama de flujo 43
RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS
o Valoración de la identidad y pureza del clorhidrato de Ranitidina utilizado como estándar de referencia 44
o Pruebas de dureza, tamaño y características organolépticas 45 o Perfiles de disolución 47
- Cálculo del factor de similitud 55 o Uniformidad de contenido 56 o Friabilidad 57 o Desintegración 58
DISCUSION DE RESULTADOS
o Pruebas organolépticas 62
4
o Friabilidad 63 o Desintegración 63 o Contenido de principio activo 63 o Disolución 64
CONCLUSIONES 65
ANEXOS
o Anexo 1: Epidemiologia de la úlcera péptica en siete consultorios del medico de la familia 66
o Anexo 2: Formulation and evaluation of mouth dissolving tablets of ranitidine HCL 66
o Anexo 3: Infección por Helicobacter pylori enfermedad ulcerosa péptica 67
o Anexo 4: Efectividad de los tratamientos farmacológicos de la úlcera duodenal en atención primaria 67
o Anexo 5: Eficacia de la terapia cuádruple en la erradicación del Helicobacter pylori y la prevención de la úlcera duodenal recidivante 68
o Anexo 6: Experiencia cubana en estudios de Bioequivalencia: Intercambiabilidad terapéutica de genéricos 68
o Anexo 7: Preparation and evaluation of combination tablet containing incompatible active ingredients 69
o Anexo 8: Formation and physical stability of the amorphous phase of ranitidine hydrochloride polymorphs prepared by cryo-milling 69
o Anexo 9: Chromatographic methods for determining the identity, strength
and purity of ranitidine hydrochloride both in the drug substance and its
dosage forms--an exercise in method selection, development, definition and
validation. 70
o Anexo 10: Nueva Técnica de HPLC para la Determinación Cuantitativa de
Ranitidina 71
o Anexo 11: Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de
fármacos y medicamentos 71
o Anexo 12: Modelos isotérmicos cinéticos de disolución de Clorhidrato de
Ranitidina en tabletas 72
o Anexo 13: Valoración por HPLC 73
o Anexo 14: Uniformidad de contenido 77
o Anexo 15: Tablas con los valores de tamaño, dureza, peso y
desintegración de cada tableta obtenidos de los medicamentos de patente y
GI (Ranisen® y Ulgastrin) 79
o Anexo 16: Fotografías de los equipos y métodos utilizados 95
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 97
5
INTRODUCCIÓN
A través de los años, el ser humano ha buscado la manera de mitigar toda
clase de problemas que comprometan su bienestar, este se ha valido del
conocimiento que el mismo ha adquirido gracias a su práctica científica y a su
constante búsqueda a la solución de problemas. Por lo que gracias a esto han
surgido con el paso del tiempo los medicamentos tanto de patente como genéricos
intercambiables GI.
Unas de las enfermedades más recurrentes en México es la gastritis y la
ulcera péptica, ya sea por bacteria, estrés o una mala alimentación1 (ver anexo 1),
o una combinación de todo lo anterior además de una dieta rica en grasas e
irritantes, se utilizan diferentes tratamientos para el control, disminución o
eliminación de este padecimiento, uno de los más empleados es el uso de
Ranitidina, ya sea de marca registrada (Patente) o G.I.2 (ver anexo 2)
Uno de los objetivos primordiales de la Ranitidina es el de disminuir la
ausencia laboral del paciente, ocasionada por el dolor incapacitante del
padecimiento y así favorecer su reincorporación laboral y social. La gastritis y la
úlcera péptica han sido un tema central en las ciencias de la salud
contemporáneas tanto por unos costos fármaco-económicos y en términos de
sufrimiento humano altamente elevados.
En la Industria Farmacéutica es de vital importancia poder constatar que
dos productos semejantes en su formulación que contienen el mismo principio
activo tienen el mismo efecto farmacológico en el ser humano, para ello pueden
emplearse numerosas pruebas analíticas de validación y estadísticas para lograr
una equivalencia terapéutica y adaptarse a diferentes tipos de mediciones, sin
embargo, la gran mayoría de los métodos empleados sufren de alguna deficiencia.
Una de las pruebas llevadas a cabo para validar esta Bioequivalencia
farmacológica son los perfiles de disolución.
La prueba in vitro más ampliamente utilizada para determinar la velocidad
de liberación de productos farmacéuticos es la prueba de disolución in vitro. Esta
es utilizada tanto en la industria farmacéutica como por entidades reguladoras
para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos.
Dentro del Departamento de Salud de México, uno de los medicamentos
mayormente prescritos a los pacientes internados es la Ranitidina, la cual es
utilizada generalmente como un agente profiláctico contra el estrés hospitalario,
con el fin de evitar el desarrollo de una gastritis severa.
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Esta investigación pretende establecer la intercambiabilidad terapéutica de
una muestra de un medicamento Genérico (Ulgastrin) que contiene como principio
activo Ranitidina fabricada en un Laboratorio Farmacéutico de México, contra un
medicamento de patente que contiene el mismo principio activo (RANISEN®), al
comparar sus perfiles de disolución. El medicamento Genérico, está representado
como uno de los productos que registra el mayor consumo dentro del Ministerio de
Salud, en las farmacias públicas, privadas y hospitales, así como en el Seguro
Social.
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MARCO TEÓRICO
A. ASPECTOS GENERALES DE LAS ÚLCERAS PÉPTICAS
CARACTERÍSTICAS DEL PROBLEMA DE SALUD
La úlcera péptica (UP) es una enfermedad heterogénea atribuible a una
serie de factores, que de forma aislada o en combinación, actúan produciendo un
desequilibrio entre los elementos agresivos y defensivos de la mucosa
gastrodoudenal que conlleva a la aparición de lesiones en el estómago y/o en el
duodeno.3
El término de úlcera se refiere a la pérdida de sustancia de cualquier parte
de la superficie del cuerpo humano1 (ver anexo 1). Así la úlcera péptica sería
aquella pérdida de sustancia que ocurre en las zonas del aparato digestivo que
están expuestas al ácido y pepsina que se secreta en el estómago.3
Estas zonas son el tercio inferior del esófago, la totalidad del estómago y el
duodeno. Excepcionalmente puede producirse en zonas con mucosa gástrica
ectópica, como en los divertículos de Meckel. La localización más frecuente de la
úlcera péptica es el duodeno, seguido del estómago. Esta pérdida de sustancia
debe, al menos, afectar a la capa muscular de la mucosa y no sobrepasar la
serosa. (Fig. 1).
Fig. 1 La figura muestra las diferentes capas del estómago. Se puede observar que la úlcera
péptica afecta, al menos, la capa muscular de la mucosa, y no sobrepasa a la capa muscular
propia. Fuente: “Guía del seguimiento farmacoterapeútico sobre la ulcera péptica” por la Dra. En
Farmacia María José Faus, Profesora titular de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad
de Granada.
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En la úlcera duodenal (UD) la acción del ácido supondría del factor
agresivo, mientras que en la úlcera gástrica fracasarían los factores defensivos.
Los factores que actúan en la integridad de la mucosa son:
o Factores agresivos: ácido, pepsina, tabaco, alcohol, ácidos biliares, AINE,
isquemia, Helicobacter pylori.
o Factores defensivos: bicarbonato, moco, flujo sanguíneo, prostaglandinas,
regeneración celular, crecimiento celular.
Entre los factores patogénicos más conocidos están los AINE, la infección
por Helicobacter pylori, las alteraciones del vaciamiento gástrico y el reflujo biliar
duodeno-gástrico.3
BASES FISIOPATOLÓGICAS (Formas más comunes de úlceras pépticas)
Las tres formas más comunes de úlceras pépticas (UP) son: la asociada a
la infección por Helicobacter pylori, la causada por AINE y la úlcera por estrés.3
o Úlcera inducida por Helicobacter pylori:
Helicobacter pylori es un bacilo espiral flagelado Gram (-) que se adquiere
principalmente en la infancia, productor de ureasa que se encuentra en el
estómago de cerca del 90-95% de los pacientes con úlcera duodenal y del 60-68%
de aquellos con úlceras gástricas, además la infección por este germen es la más
frecuente a escala mundial.
Actualmente se ha demostrado que la infección por Helicobacter pylori
actúa modificando la secreción del ácido en el estómago4 (ver anexo 3). Este
microorganismo coloniza preferentemente el antro gástrico, donde provoca una
disminución de la concentración de Somatostatina y una disminución de la
población de células D (productoras de Somatostatina). Por este motivo, se pierde
el efecto inhibitorio sobre la gastrina, con la consiguiente hipergastrinemia que
origina un aumento de células parietales y un aumento de la secreción ácida.
o Úlcera inducida por AINE:
Este tipo de lesiones se establecen a consecuencia de la administración de
éstos fármacos incluso a bajas dosis, a corto, medio y largo plazo, pudiéndose
presentar éstas, con diferentes intensidades estando en relación con la
composición química del fármaco y las condiciones específicas de cada paciente.
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Las propiedades fisicoquímicas y el mecanismo de acción de estos
fármacos, están directamente implicados en la patología de las lesiones
gastrointestinales, al inhibir la síntesis de prostaglandinas (PG). Las PG tienen un
efecto citoprotector de la mucosa gástrica ya que aumentan, la secreción de
mucus, la secreción de bicarbonato, el flujo sanguíneo y la restauración epitelial.
Por tanto, su inhibición altera los mecanismos de protección y permite que los
ácidos biliares, la pepsina y el ácido clorhídrico ataquen la mucosa.
o Úlcera inducida por estrés:
Se suele dar en paciente politraumatizados y en grandes quemados,
enfermos con hipertensión endocraneal, después de una cirugía muy mutilante, en
pacientes con sepsis y en aquellos que han sufrido de shock hemorrágico.
Aparece también en enfermos sometidos a ventilación mecánica y en general en
los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos con motivo de
enfermedades graves.
Estas lesiones son indistinguibles de las anteriores y además poseen una
incidencia mucho menor. Los factores psicológicos son sólo agentes
precipitantes.3
SINTOMATOLOGÍA Y CUADRO CLÍNICO
Clásicamente se ha considerado un patrón clínico típico de la enfermedad
ulcerosa, que consistía en la presencia de ardor, “hambre dolorosa” o molestia
epigástrica que aparecía de una a tres horas tras las comidas, período en el que
los alimentos ya han sido evacuados y por tanto no tamponan la acidez gástrica.
Los síntomas típicos son ardor y dolor localizado en el epigastrio, que
despierta por la noche y evoluciona por temporadas. El paciente ulceroso puede
tener además nauseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, hinchazón abdominal,
alteración del ritmo intestinal, flatulencia, meteorismo, pirosis, pesadez gástrica,
sensación de gases, anorexia, perdida de peso y anemia.
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Los síntomas no siempre depende de la dosis de AINE o la existencia de
Helicobacter pylori, ni indican necesariamente la presencia de daño en la mucosa.
Se asocia también a algunas enfermedades crónicas como son la enfermedad
pulmonar obstructiva, la insuficiencia renal crónica, la cirrosis hepática y la artritis
reumatoide.
Por otra parte es importante considerar que esta sintomatología clásica
también se puede presentar en otras enfermedades como la enfermedad por
reflujo y la dispepsia funcional. Por tanto podemos decir que en muchos de los
síntomas con los que se presenta enfermedad ulcerosa son inespecíficos, por lo
que es necesario establecer un diagnóstico diferencial con varias entidades,
fundamentalmente con la dispepsia funcional, el cáncer gástrico y la enfermedad
por reflujo.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO (anti-ulcerosos)
Existen numerosos grupos de medicamentos que superan al placebo en
conseguir los dos objetivos primordiales del tratamiento frente a la úlcera, es decir,
conseguir la cicatrización de la lesión y el alivio sintomático. Alguno de estos
medicamentos van más allá, permitiendo modificar la historia natural de la
enfermedad.3
Las medidas terapéuticas se agrupan en tres grandes grupos:
1. Medidas terapéuticas que reducen la agresividad del medio elevando el pH
por encima de 3, valor denominado pH crítico, porque por encima de él, no
actúa la pepsina.
2. Medidas terapéuticas que aumentan la resistencia de la barrera mucosa.
3. Medidas terapéuticas de erradicación si fuese debido a Helicobacter pylori.
O INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP)
Son los antisecretores más potentes. Actúan en el polo apical de las células
parietales gástricas (células que se encargan de la producción del ácido gástrico)
donde existen unas enzimas, llamadas H+K+ATPasa, las cuales, consumiendo
energía expulsan los hidrogeniones a la luz gástrica para unirse a los iones cloro y
formar así el ácido clorhídrico.
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La inhibición de esta enzima conlleva una fuerte reducción de la secreción
ácida, tanto basal como aquella desencadenada por los diferentes estímulos. Así
los inhibidores de la bomba de protones inhiben irreversiblemente esta enzima,
por lo que su efecto antisecretor perdura hasta que se sintetizan nuevas enzimas,
proceso que dura aproximadamente 24 hrs.
o ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 (anti-H2)
Dentro de este grupo tenemos: Clorhidrato de Ranitidina, famotidina,
cimetidina, nizatidina y roxatidina. Actúan bloqueando los receptores H2 de las
células parietales, provocando una inhibición de la secreción ácida, con lo cual se
reduce el volumen total de secreción y las concentraciones de hidrogeniones,
acelerando la cicatrización de las úlceras.
A largo plazo, reducen también la incidencia de recaídas y las molestias en
caso de reflujo gastroesofágico y disminuyendo la incidencia de hemorragias en
situaciones de riesgo. Se deben de administrar en la noche cuando la secreción
de histamina es más elevada.
O ANTIÁCIDOS
Los antiácidos neutralizan el ácido clorhídrico del estómago, a pesar de no
ser gastroprotectores, sus beneficios para el tratamiento de las úlceras pépticas
radican en la disminución de la acidez, la inactivación de las sales biliares y de la
pepsina. Han sido de los primeros fármacos utilizados en el tratamiento de la
úlcera péptica.
La eficacia depende de la dosis, del tipo de antiácido y de si se da o no con
las comidas. Son fármacos útiles sobre todo para conseguir un alivio sintomático
rápido. Su principal inconveniente es su acción corta (debido al rápido vaciado
gástrico y a la continua secreción ácida) requiriéndose una dosificación repetida a
lo largo del día.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ÚLCERA PÉPTICA3
Se trata de una enfermedad relativamente frecuente, aproximadamente un
10% de la población presenta síntomas de una úlcera péptica a lo largo de su vida
y al menso un 25% de éstos tienen complicaciones graves, que requieren
asistencia hospitalaria en muchos casos.
12
La prevalencia en personas infectadas por el Helicobacter pylori es de l 10-
20%. Actualmente, debido a la mejora en las terapias disponibles, apenas afecta a
la esperanza de vida de los pacientes, siendo su tasa de mortalidad (debido a las
complicaciones) de 2 a 3 casos por 100.000 habitantes.
La úlcera duodenal, es la más frecuente, apareciendo con mayor frecuencia
en varones. Por el contrario no existen diferencias en la úlcera gástrica, en lo que
al sexo se refiere.
La incidencia máxima de la úlcera duodenal se produce entre los 55 y 65
años, mientras que en el caso de la gástrica esta incidencia alcanza una meseta a
los 25 años en el varón y a los 45 años en la mujer.
Se calcula que aproximadamente el 50% de la población adulta, el 20% de
niños menores de 10 años y el 80% de las personas mayores de 70 años, están
infectados por el Helicobacter pylori.
B. ASPECTOS GENERALES DEL CLORHIDRATO DE RANITIDINA COMO
AGENTE ANTI-ULCEROSO
PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS (PRINCIPIO ACTIVO) 5
HCL ·
o Fórmula: C13H22N4O3S∙HCl
o Nombre IUPAC: N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N’-metil-2-
nitro-1,1-etanodiamina
o Peso molecular: 350.869 g/gmol
o Aspecto: Sólido blanco, amarilloso con poco o nulo olor. Puede presentar
un ligero olor a sulfuro mercaptano.
o Pka: 2.19 ± 0.04
o Solubilidad: Soluble en ácido acético y metanol, muy soluble en agua,
escasamente soluble en etanol, insoluble en cloroformo y dioxano.
o Conservación: Alejado de la humedad
o Punto de fusión: Depende de la forma polimórfica. Para la forma cristalina
1 = 135º – 136ºC. Pala la forma cristalina 2 = 143º - 144ºC
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o Estabilidad: Presenta un 11.5% de degradación a 60ºC con 100% de
Humedad Relativa y un 5% de degradación a 40ºC con un rango de 50-
60% de Humedad Relativa.
o Condiciones de almacenamiento: Lugar fresco y seco.
O Nombre genérico: Clorhidrato de Ranitidina
O Nombre Comercial: Zantac
MECANISMO DE ACCIÓN6
El Clorhidrato de Ranitidina inhibe de forma competitiva la unión de la
histamina a los receptores de la células parietales gástricas (denominados
receptores H2) reduciendo la secreción de ácido basal y estimulada por los
alimentos, la cafeína, la insulina o la pentagastrina7 (ver anexo 4). El Clorhidrato
de Ranitidina reduce el volumen de ácido excretado en respuesta a los estímulos
con lo cual, de forma indirecta, reduce la secreción de pepsina.
No tiene ningún efecto sobre la gastrina, ni afecta el vaciado, la motilidad
gástrica, la presión intraesofágica, el peristaltismo o las secreciones biliares y
pancreáticas. Tampoco tiene propiedades anticolinérgicas. Muestra un efecto
cicatrizante sobre la mucosa gastrointestinal, protegiéndola de la acción irritante
del ácido acetil salicílico y de otros fármacos anti-inflamatorios no esteroideos.
Los antagonistas H2 solos no erradican el Helicobacter pylori y se deben
utilizar siempre asociados a un régimen antibiótico adecuado con 2 o más
antibióticos como la Amoxicilina + Claritromicina, Amoxicilina + Metronidazol, u
otras combinaciones.
El Clorhidrato de Ranitidina estimula ligeramente la secreción de prolactina,
pero no tiene ningún efecto sobre la secreción de Gonadotropina, TSH o GL.
Tampoco afecta los niveles plasmáticos de Cortisol, Aldosterona, Andrógenos o
Estrógenos.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS6
El Clorhidrato de Ranitidina es un antagonista de la histamina en el receptor
H2, similar a la cimetidina y la famotidina, siendo sus propiedades muy parecidas a
las de estos fármacos. Sin embargo, es entre 5 y 12 veces más potente que la
cimetidina como antagonista en el receptor H2 y muestra una menor afinidad hacia
el sistema enzimático hepático del citocromo P450, por lo que presenta un menor
número de interacciones con otros fármacos que la cimetidina.
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La administración intramuscular muestra una biodisponibilidad del 90-100%
en comparación con la misma dosis intravenosa, mientras que por vía oral, la
biodisponibilidad es del 50-60% debido a que el fármaco experimenta un
metabolismo de primer paso. La absorción digestiva del Clorhidrato de Ranitidina
no es afectada por los alimentos.
El fármaco se distribuye ampliamente en el organismo, encontrándose
niveles significativos del mismo en el líquido cefalorraquídeo y en la leche
materna. Los efectos inhibidores sobre la secreción gástrica de ácido duran entre
8 y 12 horas.
El Clorhidrato de Ranitidina se metaboliza parcialmente en el hígado y se
excreta a través de la orina y en las heces, parte en forma de metabolitos, parte en
forma de fármaco sin alterar. Después de una dosis intravenosa,
aproximadamente el 70% de la dosis se excreta en la orina sin alterar. La semi-
vida del fármaco es de 2 a 3 horas, aumentando hasta las 5 horas en los
pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 35 ml). La
secreción renal del Clorhidrato de Ranitidina se lleva a cabo por secreción tubular
y por filtración glomerular.
En los pacientes con insuficiencia hepática se observan pequeñas
alteraciones, no significativas desde el punto de vista clínico, en algunos de los
parámetros farmacocinéticos.
CONTRAINDICACIONES6
El Clorhidrato de Ranitidina está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad al fármaco. Dado que se ha observado reacciones cruzadas de
sensibilidad, se debe administrar con precaución a pacientes que sean
hipersensibles a otros antagonistas H2.
El Clorhidrato de Ranitidina puede enmascarar los síntomas de un cáncer
gástrico de manera que un paciente automedicado durante dos semanas o más
por ardor de estómago, acidez o dispepsia deberá consultar a un especialista si
estos síntomas se mantienen. El Clorhidrato de Ranitidina no interfiere con la
prueba de la ureasa u otras pruebas para la detección del Helicobacter pylori. Sin
embargo, los antagonistas H2 por sí solos no son capaces de erradicar los H.
pylori si estas bacterias están presentes.
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Ya que se metaboliza parcialmente en el hígado se debe utilizar con
precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas. Igualmente, en
pacientes con insuficiencia o fallo renal: puede producirse una acumulación del
fármaco y las dosis se deben reducir cuando el aclaramiento de creatinina es < 50
ml/min.
En los pacientes de la tercera edad no son necesarias precauciones
especiales, si bien se debe tener en cuenta que esta población es más propensa a
padecer problemas renales.
Algunos estudios han puesto de manifiesto que en pacientes de la tercera
edad muy enfermos los antagonistas H2 pueden mostrar algunos efectos sobre el
sistema nervioso central.
Ha sido utilizada sin problemas en pediatría, en niños de todas las edades,
desde 1 mes hasta 16 años, pero son escasos los datos en neonatos y
prematuros en los que la prematuridad puede resultar en una reducción del
aclaramiento del Clorhidrato de Ranitidina en comparación con otros niños,
debiéndose reajustar las dosis.
El Clorhidrato de Ranitidina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo
en el embarazo. Los estudios en animales han demostrado que este fármaco no
ocasiona ningún efecto adverso en los fetos. Sin embargo, no existen estudios
bien controlados en mujeres embarazadas. Este fármaco cruza la barrera
placentaria, si bien la evidencia epidemiológica limitada que existe no señala
ninguna asociación entre la exposición al fármaco durante el primer trimestre y
defectos congénitos. En cualquier caso, se debe procurar evitar el Clorhidrato de
Ranitidina durante el embarazo siendo preferible recurrir a los antiácidos. Por lo
que no se aconseja la automedicación durante el embarazo.
Se excreta en la leche materna y se deben usar con precaución durante la
lactancia. Las concentraciones en la leche materna a las 2 y 6 horas después de
una dosis de Clorhidrato de Ranitidina son 1.9 y 6.7 más altas que las
correspondientes en el plasma. Se desconocen los efectos que puede tener la
reducción de la acidez gástrica en el lactante.
La Asociación Americana de Pediatría considera que la cimetidina (un
fármaco que también se excreta en dosis elevadas en la leche materna) es un
fármaco aceptable durante la lactancia debido a la ausencia de efectos adversos
en los lactantes. En el caso del Clorhidrato de Ranitidina, se deberán considerar
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los beneficios para la madre frente al pequeño riesgo que puede suponer para el
lactante.
Se han comunicado en algunas raras ocasiones la exacerbación de la
porfiria aguda en pacientes con esta condición después de la administración de
Clorhidrato de Ranitidina, por lo que se debe evitar su administración a este tipo
de pacientes.
REACCIONES ADVERSAS6
Como ocurre con otros antagonistas H2, las reacciones adversas durante el
tratamiento con el Clorhidrato de Ranitidina son poco frecuentes y, cuando ocurren
son ligeras y pasajeras.
En una comparación retrospectiva sobre 26.000 pacientes, la incidencia
total de efectos secundarios ocurridos en el Clorhidrato de Ranitidina fue menor
(20%) que la aparecida bajo el placebo (27%) si bien esta diferencia no fue
estadísticamente significativa.
Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas son diarrea o
constipación, náuseas y vómitos y dolor abdominal. En raras ocasiones se han
comunicado hepatitis, ictericia, y aumento de las transaminasas. También se ha
comunicado algún caso aislado de pancreatitis.
Aunque existen informes acerca de discrasias sanguíneas asociadas a
tratamientos con Clorhidrato de Ranitidina, la incidencia global de las mismas es
muy baja. Se han encontrado neutropenia, granulocitopenia y trombocitopenia en
los análisis de sangre de rutina, si bien otros factores o fármacos podrían hacer
sido los responsables. Se han comunicado casos muy raros de agranulocitosis,
leucopenia, pancitopenia, anemia aplástica y anemia hemolítica.
Se han comunicado reacciones adversas sobre el sistema nervioso central,
aunque su relación con el Clorhidrato de Ranitidina es dudosa por tratarse de
enfermos críticos de edades avanzadas. Estos efectos adversos suelen ser visión
borrosa, vértigo, insomnio, malestar y mareos y suelen variar de un estudio a otro.
Tampoco están relacionados con las dosis y suelen ser comunes a los descritos
con otros antagonistas H2. En cualquier caso, la incidencia es del 0.2% en los
pacientes ambulatorios y del 1.9% en los pacientes hospitalizados.
Se han descrito ginecomastia y disfunción sexual en varones tratados con
Ranitidina, aunque su incidencia es similar a la de la población en general.
Mientras que la cimetidina tiene una cierta actividad antiandrogénica, el
17
Clorhidrato de Ranitidina está desprovisto de esta actividad y, muchas veces la
disfunción sexual debida a la cimetidina se resuelve cuando los pacientes son
transferidos el Clorhidrato de Ranitidina.
También son muy raras las reacciones dermatológicas incluyendo rash
maculopapular, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica. Igualmente raras son las reacciones de hipersensibilidad incluyendo
las reacciones anafilácticas, el angiodema, los broncoespasmos, la fiebre o la
eosinofilia. Al igual que ha ocurrido con otros antagonistas H2 se han producido
casos de taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, bloqueo A-V y contracciones
ventriculares prematuras. Pueden aparecer pequeños aumentos de la creatinina
sérica que no reflejan una reducción de la función renal.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN6
El Clorhidrato de Ranitidina está indicado en el tratamiento de desórdenes
gastrointestinales en los que la secreción gástrica de ácido está incrementada8
(ver anexo 5). Sin embargo, en el tratamiento del reflujo gastroesofágico (Tabla
1), los inhibidores de la bomba de protones parecen ser más efectivos que los
antagonistas H2. De igual forma, para erradicar los Helicobacter pylori que
producen las úlceras pépticas se prefieren los regímenes con inhibidores de la
bomba de protones, reservándose el Clorhidrato de Ranitidina (Tabla 2) y los
demás antagonistas H2 para tratar gastritis, ardor de estómago, etc. ya que
muchos de ellos, incluyendo el Clorhidrato de Ranitidina se pueden utilizar sin
receta médica. Se puede administrar por vía oral o parenteral.
Tabla 1. Dosis de Clorhidrato de Ranitidina para el tratamiento del reflujo gastroesofágico agudo en adultos y niños.
TRATAMIENTO DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO AGUDO
PACIENTE MEDICAMENTO DOSIS PERIODO TRATAMIENTO
ADULTO Clorhidrato de
Ranitidina 150 mg c/ 12 hrs 4-8 semanas
NIÑO Clorhidrato de
Ranitidina 5-10 mg/kg c/ 24 hrs 6-8 semanas
Tratamientos indicados en casos de reflujo agudo por secreción de ácido gástrico en pacientes Adultos y niños. FUENTE: Vademécum Farmacéutico en Línea
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Tabla 2. Dosis de Clorhidrato de Ranitidina para el tratamiento de la úlcera duodenal en adultos y niños.
TRATAMIENTO DE ULCERA DUODENAL
PACIENTE MEDICAMENTO DOSIS PERIODO TRATAMIENTO
ADULTO Clorhidrato de
Ranitidina 150 mg c/ 12 hrs 4 semanas
NIÑO Clorhidrato de
Ranitidina 2-4 mg/kg c/ 24 hrs N/A
Tratamientos indicados en casos de Úlcera Péptica gástrica causada por Helicobacter pylori en pacientes Adultos y niños. N/A = No aplica. FUENTE: Vademécum Farmacéutico en Línea
6
C. FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES (COMPRIMIDOS)
GENERALIDADES
Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria
obtenidas por compresión mecánica de granulados o mezclas pulverulentas de
uno o varios principios activos con adición de diversos excipientes.la mayoría de
los comprimidos están destinados a la administración oral, aunque también
pueden ser administradas por otras vías alternativas como la vaginal o la
subcutánea.9
Los comprimidos orales suelen ser deglutidos con el fin de ejercer, previa
absorción en el tracto gastrointestinal, efectos sistémicos2 (ver anexo 2). No
obstante, algunos deben disolverse anteriormente en agua (efervescentes) o
permanecer en la cavidad bucal para ejercer una acción local o permitir la
absorción de un fármaco en la misma (sublinguales).
Pueden variar en su forma, tamaño y peso; dependiendo de la dosis de
principio activo, de sus características y del uso al que está destinado.9
19
VENTAJAS
Mayor precisión en la dosificación, se pueden enmascarar con mayor
facilidad características organolépticas desagradables, su fácil administración, sus
mejores propiedades de estabilidad mecánica, química y microbiológica, y su
producción a gran escala con elevados rendimientos y bajo costo.
LIMITACIONES10
Algunos pacientes como lactantes o ancianos no pueden ingerir el
comprimido, la fabricación es compleja y exige numerosos controles para
garantizar su óptima dosificación y absorción de los fármacos, y se pueden
presentar problemas de biodisponibilidad, ya que deben desintegrarse y
dispersarse en los fluidos biológicos antes de su absorción.
Los atributos de calidad que debe cumplir el comprimido se pueden resumir
como sigue:
o El comprimido debe incluir la dosis correcta de fármaco.
o El aspecto del comprimido debe ser elegante y su peso, tamaño y aspecto
deben ser homogéneos.
o El fármaco se debe liberar del comprimido de una forma controlada y
reproducible.
o El comprimido debe ser biocompatible, es decir, libre de excipientes,
contaminantes y microorganismos que pudieran provocar daños a los
pacientes.
o El comprimido debe tener una resistencia mecánica suficiente para soportar
la fractura y erosión durante su manipulación.
o El comprimido debe ser física, química y microbiológicamente estable
durante el periodo de validez del producto
o El comprimido debe formularse en un producto que sea aceptable para el
paciente.
o El comprimido debe envasarse de forma segura.
D. INTERCAMBIABILIDAD ENTRE UN MEDICAMENTO GI Y UNO DE
PATENTE (INNOVADOR)
La Intercambiabilidad es un término aplicado a medicamentos no
innovadores (MNI), e implica que éstos son de buena calidad y que pueden
sustituir terapéuticamente, de forma segura y eficaz11 (ver anexo 6), a un
medicamento Innovador o de Referencia.12
20
La Intercambiabilidad de medicamentos se entiende como una cuestión de
interés colectivo que traslada su beneficio a la terapéutica individual mediante el
uso racional de los mismos.13
Las pruebas que deben realizar los Medicamentos Genéricos
Intercambiables para demostrar que se comportarán dentro del organismo de la
misma manera que el innovador son:
o Perfil de disolución
o Bioequivalencia o biodisponibilidad.
Existen organizaciones que evalúan dichas pruebas y determinan la
inclusión de un medicamento GI al mercado (Fig. 2), estas pruebas son realizadas
por:
o Terceros Autorizados: Laboratorios nacionales de investigación autorizados
por la SSA.
o Norma Oficial Mexicana NOM-177 SSA1-1998 (Pruebas y procedimientos
para demostrar la intercambiabilidad de un medicamento).14
PROCESO GENERAL DE INCLUSIÓN AL PROGRMA GI
Fig. 2 Se muestra el diagrama del proceso general para la inclusión de un medicamento GI al
mercado, evaluado por la NOM-177 SSA1-1998 y por los Terceros Autorizados.14
21
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes cuando cumplen
iguales perfiles de concentración de fármaco a lo largo del tiempo en cualquier
sitio del organismo. Es decir que el sistema fármaco-individuo presentará iguales
respuestas farmacocinéticas para ambos medicamentos.
Dado que la actividad de un fármaco es el resultado de la concentración en
los sitios de acción, ambos productos presentarán igual actividad y por lo tanto el
sistema rendirá iguales respuestas farmacodinámicas (efectos).
En este caso los efectos deseados y no deseados serán idénticos. O sea
que ambos medicamentos podrían ser asumidos como equivalentes terapéuticos e
intercambiables en el uso, al producir iguales riesgos y beneficios cuando se
administran en idéntica posología. En suma los medicamentos bioequivalentes
(igual respuesta farmacocinética) serían equivalentes terapéuticos (igual respuesta
farmacodinámica) y por lo tanto intercambiables.13
Para la Intercambiabilidad de medicamentos se compara un Lote del
Genérico con un Lote del Producto de Referencia (Innovador) y luego se extiende
la conclusión de bioequivalencia para todos los lotes del Genérico. Cuando se
realiza una sustitución entre Genéricos: Cada genérico se compara sólo con el
Producto de Referencia (Innovador), no con cada genérico, pero luego se
sustituyen entre sí (estadísticas FDA).12
El tratamiento de los datos para investigar la bioequivalencia promedio
apunta a estimar los valores medios de exposición (principalmente ABC y Cmax)
para cada medicamento y construir intervalos de confianza del 90% para la
comparación de dos productos denominados Test y Referencia, las regulaciones
internacionales establecen para la bioequivalencia un intervalo de aceptación para
el cociente test/referencia comprendido entre 0,8 y 1,25. 13
El perfil de disolución es un método para medir la liberación de un principio
activo, a partir de la forma de dosificación que lo contiene y la disolución de éste,
en el medio de prueba.se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas
de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, con el fin de:
1. Evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote.
2. Guiar el desarrollo de nuevas formulaciones.
3. Asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de
ciertos cambios.15
22
E. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Estabilidad es definida como la capacidad de un producto farmacéutico,
para conservar sus propiedades químicas, físicas, microbiológicas y
biofarmacéuticas dentro de límites especificados, a lo largo de su tiempo de
conservación.16
Donde el 90% de la potencia terapéutica establecida para dicho
medicamento, es reconocida como el nivel de potencia mínima aceptable. El
principio activo deberá estar disponible durante toda la vida de almacenamiento
esperada.
Actualmente se acepta en todo el mundo el uso de estudios cinéticos y
predictivos de estabilidad para establecer las fechas confiables de vencimiento de
los productos farmacéuticos, como es establecido en la NOM-073-SSA1-2005 en
la cual la finalidad de realizar estudios de estabilidad es proporcionar evidencia
documentada de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el
tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como: temperatura, humedad o
luz. Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento,
periodos de re-análisis y vida útil.17
ESTABILIDAD ACELERADA
Se trata de estudios destinados a aumentar la velocidad de degradación
química y la modificación física de un medicamento y/o alteraciones de
características de la forma farmacéutica, usando condiciones forzadas de
almacenamiento, con el propósito de monitorear las reacciones de degradación a
prever el plazo de validez en las condiciones normales de almacenamiento. 18
Las principales reacciones de degradación del principio activo son: 19
o Químicas: Cada ingrediente activo puede variar su integridad química y la
potencia declarada.
o Físicas: Pueden alterarse algunas propiedades físicas originales:
apariencia, uniformidad, disolución, color, etc.
o Microbiológicas: Puede afectarse la esterilidad o la resistencia al
crecimiento bacteriano.
o Terapéuticas: Pueden modificarse los efectos terapéuticos.
o Toxicológicas: Pueden ocurrir cambios en la toxicidad por formación de
productos tóxicos.
23
Estas variables determinan la fecha de caducidad o vencimiento en un
medicamento, definida como la fecha que precisa el momento límite supuesto en
que el producto aún se ajusta a sus especificaciones, “siempre y cuando se haya
almacenado correctamente”.19 Siendo la principales causas el uso correcto de
excipientes20 (ver anexo 7), o factores en la manufactura como la forma y tamaño
de partícula21 (ver anexo 8).
Para determinar la fecha teórica mediante cálculos los estudios de
estabilidad acelerada, se realizan en condiciones controladas, sometiendo el
medicamento a condiciones simuladas del posible almacenamiento, donde el
periodo de validez se calcula únicamente basándose en la estabilidad química,
utilizando métodos de análisis de contenido de principio activo, como HPLC y
cromatografia22 (ver anexo 9).
El poder predictivo de los datos de estabilidad química del estudio
acelerado es fundamentado mediante la ecuación de Arrhenius.
En este caso, se considera cambio significativo a cualquier incumplimiento
de las especificaciones de estabilidad establecidas en la FEUM vigente.17
Podemos decir que la estabilidad es un factor importante en cuanto a
calidad se refiere, con la finalidad de que esta se encuentre en un estado funcional
al momento de que el paciente necesite de la recuperación de su estado de salud.
F. VALORACIÓN POR EL MÉTODO DE CROMATOGRAFÍA DE LÍQUIDOS
DE ALTA RESOLUCIÓN (HPLC) 23
Es la técnica más comúnmente empleada en el análisis de los fármacos en
las formulaciones. El éxito en su aplicación depende de la combinación correcta
de la fase móvil, material de empaque de la columna, longitud y diámetro de la
columna, velocidad de flujo de la fase móvil, el tipo de detector, etc24 (ver anexo
10).
La migración diferencial es resultado del equilibrio de distribución de los
componentes de una mezcla entre la fase estacionaria y la fase móvil. Dichos
componentes se separan en la columna y el salir de ésta son conducidos por la
fase móvil en el orden en que emergieron, hacia un detector donde se registra una
respuesta proporcional a su cantidad, sus concentraciones y sus tiempos de
retención en la columna. El cromatograma resultante muestra cada compuesto
que sale de la columna en forma de picos simétricos con un tiempo de retención
específico del compuesto.23
24
Los mecanismos de separación que dan como resultado la retención de las
moléculas dan lugar a los diferentes tipos de cromatografía líquida:
o Cromatografía líquido-líquido o de partición
o Cromatografía líquido-sólido o de adsorción
o Cromatografía de intercambio iónico
o Cromatografía de exclusión molecular
La separación entre dos picos, o resolución, depende tanto de la
selectividad como de la eficiencia cromatográfica. La selectividad, también referida
como separación entre picos, es una función de la retención que la molécula tiene
a lo largo del proceso de separación, y está reflejado por el factor de capacidad.
La eficiencia es un indicador del ensanchamiento de un pico durante su
separación, la eficiencia se varía con cambios en la longitud de la columna, la
velocidad de flujo del disolvente y tamaño de la partícula.
En esta técnica es conveniente la adición de una referencia interna que
minimiza errores de inyección, medición o proceso de la muestra.
Un cromatógrafo de líquidos de alta resolución consta de las siguientes
partes:
o Sistema de bombeo: tiene por objeto impulsar la fase móvil a través del
sistema y hacerla llegar de manera estable a la columna y el detector, debe
cumplir con reproducibilidad y precisión, manteniendo un flujo laminar y
velocidad constante.
o Sistema de inyección: para obtener una buena resolución en la
separación, la manera ideal de introducir o inyectar la muestra es en forma
de “paquete” pequeño ya que esto ayuda en la obtención de picos
simétricos y angostos. Existen varios mecanismos de inyección.
o Detector: puede ser de dos tipos: tipo1- aquellos que miden alguna
propiedad de la fase móvil, y tipo2- aquellos que miden alguna propiedad
del analito.
o Columna: se considera la parte fundamental de la cromatografía ya que es
en ésta, donde se va a llevar a cabo la separación. Las dimensiones de la
columna y el material de empaque seleccionado y dependerá de la
separación que se desee hacer.
25
o Registrador de señales: al eluir un compuesto ya separado en la columna
y pasar por el detector, la señal que provoca en éste debe ser registrada
por un graficador, un integrador o un sistema computarizado de
procesamiento de datos.
En el caso del graficador es necesario ajustar la velocidad de la carta y la
ganancia de la señal para obtener un cromatograma adecuado y calcular
manualmente la intensidad de la respuesta generada por cada pico.
Los integradores electrónicos registran las señales del analito e imprimen el
área bajo la curva (ABC) y tiempo de retención (tr) de los picos en forma numérica.
El empleo de una computadora y el software adecuado puede facilitar el
procesamiento de los datos, desde el algoritmo empleado para la integración,
hasta la construcción de curvas de calibración y cuantificación de los picos.23
26
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
En la actualidad el Clorhidrato de Ranitidina es uno de los medicamentos altamente consumidos por la población mexicana, debido a sus costumbres alimenticias basadas en alimentos picantes e irritantes y al nivel de estrés al que el paciente se ve sometido diariamente; éstos factores generan el desarrollo de patologías gastrointestinales tales como la gastritis, úlceras pépticas, entre otras.
Las condiciones de almacenamiento a consecuencia de la idiosincrasia de cada persona y a la variación de temperatura, pueden alterar la estabilidad del medicamento, lo que provocaría la degradación del principio activo que puede generar el surgimiento de metabolitos tóxicos o la decreción de su actividad terapéutica.
Por lo que se considera conveniente analizar, además de un medicamento de patente, un medicamento GI, debido a que a pesar de tratarse de la misma forma farmacéutica, la misma dosificación e idéntico principio activo; la calidad y el tipo de materias primas utilizadas no es la misma, lo que puede propiciar la interacción excipiente-principio activo y generar alteraciones en sus características físico-químicas que puedan contribuir a alteraciones de los efectos farmacológicos. Esto a pesar de que al estar ya comercializados dichos medicamentos debieran haber cumplido las especificaciones que marcan las Normas NOM-177 SSA1-1998 (Establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamentos es intercambiable) y NOM-073-SSA1-2005 (Estabilidad de Fármacos y Medicamentos).
HIPÓTESIS
¿Comparando un medicamento de patente (RANISEN®) con un medicamento GI (Ulgastrin), que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina,
mediante pruebas de disolución, se podrá demostrar su intercambiabilidad y existirá una diferencia en cuanto a su estabilidad?
27
JUSTIFICACIÓN
Al considerar que no existe una diferencia con respecto a la intercambiabilidad y estabilidad para el Clorhidrato de Ranitidina de un medicamento GI (Ulgastrin) y un medicamento de patente (RANISEN®), ya que ambos al encontrarse a la venta en el mercado tuvieron que haber cubierto dichos parámetros establecidos en las NOM-177-SSA1-1998 y NOM-073-SSA1-2005; se considera importante demostrarlo cuali y cuantitativamente y contrastar los resultados experimentales planteados en el presente proyecto de investigación.
28
OBJETIVOS
GENERAL
Comparar la intercambiabilidad de un medicamento genérico intercambiable
(Ulgastrin) con un medicamento de patente (RANISEN®), que contienen
como principio activo Clorhidrato de Ranitidina.
ESPECÍFICOS
Demostrar la intercambiabilidad que la NOM-177-SSA1-1998 establece
para un medicamento GI (Ulgastrin), en comparación con un medicamento
de patente (RANISEN®), utilizando el método de disolución con el aparato 2
(Disolutor de paletas) establecido en la FEUM.
Determinar la estabilidad acelerada, tanto de un medicamento patentado
(RANISEN®) como de un medicamento GI (Ulgastrin) a temperatura
ambiente, 40ºC, 5ºC y a cambios variables de temperatura (condiciones
simuladas de transporte), que contienen como principio activo Clorhidrato
de Ranitidina.
Comparar la variación que existe entre las características organolépticas y
el contenido de principio activo de ambos medicamentos (RANISEN® y
Ulgastrin) que contienen Clorhidrato de Ranitidina, antes y después de
someterlos a condiciones de estabilidad acelerada.
Realizar una revisión bibliográfica del método de HPLC para identificar el
Clorhidrato de Ranitidina y sus posibles productos de degradación.
Analizar los resultados para demostrar la intercambiabilidad de los
medicamentos (Ulgastrin y RANISEN®).
29
DESARROLLO EXPERIMENTAL
O MÉTODO
Determinación del perfil de intercambiabilidad utilizando el método de disolución
con el aparato 2 (Disolutor de paletas) establecido en la FEUM.
Determinación de la estabilidad acelerada de ambos medicamentos (RANISEN®
y Ulgastrin) a temperatura ambiente, 40ºC, 5ºC y a cambios variables de
temperatura (condiciones simuladas de transporte), utilizando los métodos de
Uniformidad de Contenido por espectrofotometría, Friabilidad y Desintegración.
CARACTERÍSTICAS GENERALES, CONDICIONES DE ESTUDIO, TIEMPO DE
MUESTREO Y ANÁLISIS
Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del
medicamento que se va a evaluar, fabricados con la misma fórmula cuali-
cuantitativa y el mismo método de fabricación que se utilizará a nivel comercial 17
(ver anexo 11, NOM-073); en la Tabla 3 se muestran las características generales
de los lotes del medicamento GI (Ulgastrin) y del Innovador (RANISEN®) que
serán sometidos a distintas condiciones de estudio que cubren los parámetros de
almacenamiento, distribución y uso del medicamento (Tabla 4).
30
Tabla 3 Características generales de los lotes del medicamento GI (Ulgastrin) y
del medicamento Patente (RANISEN®).
COMPONENTE CARACTERÍSTICA
Nombre Innovador (RANISEN®)
GI (Ulgastrin)
Principio activo Clorhidrato de Ranitidina
Forma farmacéutica Comprimidos
Presentación Caja con 20 comprimidos
Concentración 150 mg por comprimido
Tipo de lote Industrial
Tamaño del lote 2000 comprimidos cada lote
No. De lotes 3 lotes
3 lotes
Fabricante Innovador (SENOSIAIN®)
GI (BIOMEP®)
Tipo de sistema de contenedor
cierre
Empaque primario: Blíster de aluminio
Empaque secundario: Caja 5.3 x 12.5 cm
Descripción de las características generales de 3 lotes de un medicamento de Patente
(RANISEN®) y 3 lotes de un medicamento GI (Ulgastrin) que tienen como principio activo
Clorhidrato de Ranitidina. GI = Genérico Intercambiable.
31
Tabla 4 Condiciones de estudio, tiempo de muestreo y análisis para el
medicamento GI (Ulgastrin) y para el medicamento Patente (RANISEN®).
TIPO DE
ESTUDIO
CONDICIONES DE
ALMACENAMIENTO
PERIODO
MÍNIMO
FRECUENCIA DE
ANÁLISIS
Estabilidad
acelerada
40ºC ± 2ºC/
75% ± 5% HR 3 meses 0, 1 y 3 meses
Estabilidad a
condición
intermedia
30ºC ± 2ºC/
65% ± 5% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad a
largo plazo
25ºC ± 2ºC/
60% ± 5% HR
30ºC ± 2ºC/
65% ± 5% HR
12 meses 0, 3, 6, 9 y 12
meses
Descripción de los tipos de estudio, condiciones y tiempos de almacenamiento establecidos para la
forma farmacéutica (comprimidos) según la NOM-073-SSA1-2005, a las cuales se deben de llevar
cada uno de los lotes experimentales de un medicamento de Patente (RANISEN®) y de un
medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina.
o PARÁMETROS DE PRUEBA Y MÉTODO
El estudio de estabilidad de un medicamento también debe de incluir las
pruebas para las características mencionadas en la Tabla 5 para la forma
farmacéutica utilizada (comprimidos).17 Los métodos que se utilizarán para
determinar dichas características me muestran también en la Tabla 5.
32
Tabla 5 Características a evaluar para determinar la estabilidad del medicamento
GI (Ulgastrin) y del medicamento Patente (RANISEN®).
PARÁMETRO MÉTODO OBSERVACIONES
Apariencia Visual Método comparativo
Color Visual Método comparativo
Olor Olfato Método comparativo
Textura Tacto Método comparativo
Tamaño Manual (Vernier) Método comparativo
Disolución Disolutor de paletas
Método comparativo
utilizando perfiles de
Disolución
Friabilidad Friabilómetro Método comparativo
Dureza Durómetro manual Método comparativo
Desintegración Desintegrador de canasta
Solo se realiza cuando la
disolución no es
requerida
Contenido de principio
activo
Espectrofotométrico para
valoración de principio activo Método comparativo
Identidad HPLC Método comparativo
(ver anexo 13)
Descripción de los parámetros y metodologías a evaluar establecidos para la forma farmacéutica
(comprimidos) según la NOM-073-SSA1-2005 para determinar la estabilidad de un medicamento
de patente (RANISEN®) y de un medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo
Clorhidrato de Ranitidina. El parámetro de identidad por el método de HPLC no se realizó por que
no se cuenta con el equipo suficiente para desarrollarse, con fines de revisión se puede consultar
el procedimiento planteado para dicha técnica en el Anexo 13.
33
o DISEÑO REDUCIDO DEL ANÁLISIS
Por motivos de tiempo disponible para realizar las pruebas de estabilidad a
nivel laboratorio, para el medicamento GI (Ulgastrin) y el Innovador (RANISEN®),
es necesario reducir el tamaño de lote utilizado (Tabla 6), las condiciones de
estudio y el tiempo de muestreo (Tabla 7).
Tabla 6 Tamaño del lote modificado para determinar la estabilidad del
medicamento GI (Ulgastrin) y del medicamento de Patente (RANISEN®).
COMPONENTE CARACTERÍSTICA MODIFICADA
Tipo de lote Piloto
Tamaño del lote 200 comprimidos por lote, evaluados en 4
rangos diferentes de temperatura
No. De lotes Lote 1 (Código SOG635)
Lote 2 (Código SG1031)
Descripción de las características modificadas debido a la reducción del análisis experimental para
realizar las pruebas de estabilidad, por cada lote del medicamento de patente (RANISEN®) y del
medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo Clorhidrato de Ranitidina.
34
Tabla 7 Condiciones de estudio y tiempo de muestreo modificadas para
determinar la estabilidad del medicamento GI (Ulgastrin) y del medicamento de
Patente (RANISEN®).
TIPO DE
ESTUDIO
CONDICIONES DE
ALMACENAMIENTO
MODIFICADAS
PERIODO
MÍNIMO
MODIFICADO
FRECUENCIA DE
ANÁLISIS
MODIFICADA
Estabilidad
acelerada
5ºC ± 2ºC
1 mes 0 y 1 mes
25ºC ± 2ºC
40ºC ± 2ºC
Variable
(condición simulada
de transporte)
Descripción de los tipos de estudio, condiciones y tiempos de almacenamiento modificados debido
a la reducción del análisis experimental; establecidos para la forma farmacéutica (comprimidos)
según la NOM-073-SSA1-2005, para cada uno de los lotes experimentales de un medicamento de
Patente (RANISEN®) y de un medicamento GI (Ulgastrin) que contienen como principio activo
Clorhidrato de Ranitidina.
35
O MATERIAL Y CRISTALERÍA
- Espátula
- Mortero de porcelana
- Varilla de vidrio
- Matraz volumétrico de 25, 50, 100 y 250 mL
- Pipetas 1, 2, 3, 4, 5, 10 mL
- Papel filtro
- Embudo de vidrio tallo corto
- Soporte universal con arillo
- Vaso de precipitado de 250 y 1000 mL
- Pipeta Pasteur
- Probeta de 100, 250 mL
- Agitador magnético
- Termómetro
- Celdas de cuarzo de 1cm
O EQUIPO
- Balanza analítica (OHAUS Explorer Pro, Modelo EP211C)
- Incubadora (FELISA, Modelo 133)
- Refrigerador (Nieto, Modelo RED300)
- Sonicador (ULTRASONIK, Modelo 28H)
- Durómetro manual (α Alfa-Laval Stokes-Merril Bristol 19007)
- Fisher (Fisher-Johns Scientific CO.)
- Vernier (Scala Inox 222A)
- Parrilla de calentamiento (BARNSTEAD / Thermolyne)
- Friabilómetro (ERWEKA, Modelo TA3R)
- Desintegrador (ERWEKA, Modelo ZT30)
- Espectrofotómetro UV/Visible (VARIAN Cary 50 Probe)
36
- Disolutor (VARIAN Vankel, Modelo VK7000), con una bomba de recirculación (VARIAN, Modelo VK7500)
O REACTIVOS
- Agua destilada
- Metanol
- Etanol
- Ácido acético
O MATERIA PRIMA
- Clorhidrato de Ranitidina (Sustancia de referencia)
- Medicamento de patente (RANISEN®) que contiene como principio activo Clorhidrato de Ranitidina en tabletas de 150mg.
- Medicamento de GI (Ulgastrin) que contiene como principio activo Clorhidrato de Ranitidina en tabletas de 150mg.
37
METODOLOGÍA
PRUEBAS ORGANOLÉPTICAS
o APARIENCIA Y TAMAÑO
Se observó la apariencia de 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina de ambos
lotes de medicamentos (RANISEN® y Ulgastrin), para cada una de las
temperaturas establecidas.
Con ayuda de un Vernier (Scala Inox 222A), se determinó el diámetro y la altura
de dichas tabletas.
o PESO PROMEDIO9
Se tomó el peso de 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina de ambos lotes de
medicamentos (RANISEN® y Ulgastrin), una por una, en una Balanza Analítica
(Explorer Pro OHAUS EP211C).
Con los datos obtenidos se sacó el peso promedio de las 10 tabletas y sobre
éste se calculó el coeficiente de variación.
o DUREZA9
Durante el transporte, acondicionamiento, embalado y manipulación de los
comprimidos por parte del paciente, éstos están sometidos a tensiones mecánicas
que pueden suponer un deterioro de su estructura.
Con ayuda de un Durómetro manual (α Alfa-Laval Stokes-Merril Bristol 19007),
se evaluó la resistencia a la presión de las tabletas.
Después se determinó la fuerza de manera diametral necesaria para producir la
ruptura de 10 tabletas, la cual debe de estar en proporción directa con su peso.
38
o DISOLUCIÓN 23, 25
Este método se empleó para determinar el cumplimiento de los requisitos
de disolución en tabletas.
Está prueba se realizó en el aparato 2 (de paletas) y debe tener Q= 80%
PROCEDIMIENTO
SOLUCIÓN DE ESTANDAR
Se pesaron 33.33 mg de Clorhidrato de Ranitidina (estándar de referencia).
Posteriormente se pasó a un matraz volumétrico de 200 mL, disolviendo y
llevando al aforo con agua destilada.
Esta solución contenía 0.1667 mg/mL de Clorhidrato de Ranitidina.
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA
A un Disolutor (VARIAN Vankel, Modelo VK7000), con una bomba de
recirculación (VARIAN, Modelo VK7500) se le colocaron 900mL de agua
como medio de disolución, en el vaso del aparato, calentando y permitiendo
que la temperatura del medio se equilibre.
Se colocaron las unidades de dosis (1 tableta) sin provocar burbujas, y se
puso en marcha el aparato inmediatamente a 50 rpm, durante 45 min.
Durante un periodo de 45 minutos el equipo tomo una alícuota de la
solución de cada vaso por intervalos de 5 minutos leyéndolo UV.
Se obtuvo la absorbancia de la preparación de referencia y la muestra, a la
longitud de onda de máxima absorbancia 315nm ± 1nm, empleando celdas
de 0.1cm y agua destilada como ajuste de blanco.
Se calculó el porcentaje de Clorhidrato de Ranitidina disuelta por medio de
la siguiente fórmula:
39
DIAGRAMA DE FLUJO PARA DISOLUCIÓN
Diagrama General del proceso de elaboración de un perfil de disolución
para determinar la intercambiabilidad de un medicamento GI (Ulgastrin) con un
medicamento de patente (RANISEN®) que contienen como principio activo
Clorhidrato de Ranitidina:
40
o UNIFORMIDAD DE CONTENIDO
El método de uniformidad de contenido se basa en la determinación
cuantitativa del contenido individual del principio activo en un cierto número de
unidades de formas farmacéuticas de dosis única, para determinar si la variación
de los contenidos individuales expresada en términos de desviación estándar
relativa está dentro de los límites establecidos.6
Se puede aplicar en todas las formas farmacéuticas y es necesario para las
tabletas que contengan 50 mg o más de principio activo que constituya el 50% o
más de la masa total de la tableta.
PROCEDIMIENTO
CURVA DE CALIBRACIÓN
Se pesaron 5 mg de Clorhidrato de Ranitidina.
Posteriormente se paso a un matraz volumétrico de 25 mL, disolviendo y
llevando al aforo con agua destilada. Esta solución contenía 200 µg/mL de
Clorhidrato de Ranitidina
De ésta solución se tomaron alícuotas de 1,2,3,4 y 5 mL, cada una de ellas
se colocó en un matraz volumétrico de 50 mL, llevando al aforo con agua
destilada
Se leyó con un espectro UV, con una longitud de onda de 315 nm
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:
Se seleccionaron 10 unidades de dosis para cada preparado farmacéutico
que se evaluará.
Se analizaron individualmente 10 unidades de dosis.
Se trituraron éstas 10 tabletas y se pasaron a un matraz volumétrico de
250mL, adicionando 200mL de agua destilada y agitando hasta la
desintegración completa.
Se llevó al aforo con el mismo disolvente, posteriormente se mezcló y filtró.
Pasando después una alícuota de 4 ml del filtrado, (equivalente a 24mg de
Clorhidrato de Ranitidina), a un matraz volumétrico de 250mL, llevando al
aforo con agua destilada y mezclando.
Pasando posteriormente una alícuota de 4 mL de la solución anterior a un
matraz volumétrico de 25 mL llevando al aforo con agua destilada.
Se leyó a UV, a una longitud de onda de 315 nm.
41
Nota: El procedimiento que se llevo acabo no es el marcado en la monografía del fármaco indicado en la FEUM23, ya que se adapto el método a las condiciones de laboratorio, con fines de revisión se puede consultar el procedimiento planteado para dicha técnica en el Anexo 14.
DIAGRAMA DE FLUJO DE UNIFORMIDAD DE CONTENIDO
Diagrama General del proceso de uniformidad de contenido para cuantificar
el principio activo Clorhidrato de Ranitidina contenido en tabletas:
42
o FRIABILIDAD
PROCEDIMIENTO
Se pesaron las 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina necesarias obteniendo
un peso promedio inicial, en una Balanza Analítica (Explorer Pro OHAUS
EP211C).
Posteriormente en un Friabilómetro (ERWEKA TA3R) se colocaron las 10
tabletas de Clorhidrato de Ranitidina, a una velocidad de 25 rpm durante 4 min.
Transcurrido este tiempo se sacaron las 10 tabletas de Clorhidrato de Ranitidina
y se pesaron nuevamente para obtener su peso final.
Con estos datos se realizaron los cálculos correspondientes para saber cuanto
peso perdieron dichas tabletas, las cuales no deben perder más del 0.8-1g de
peso.
DIAGRAMA DE FLUJO DE FRIABILIDAD
Diagrama General del proceso de friabilidad para determinar la perdida de
peso por fricción de cada tableta que contiene como principio activo Clorhidrato de
Ranitidina:
43
o DESINTEGRACIÓN
PROCEDIMIENTO
Se llevaron 700ml de agua a 37° C, ya que es la temperatura corporal
promedio.
Con ayuda de un Desintegrador (MAYASA XMTG-808) a 37ºC que contiene
dos canastillas de 6 tubos, en cada uno de los cuales se debe de colocar una
tableta de Ranitidina y un disco, siendo un total de 6 tabletas por cada
canastilla, ajustando el tiempo a 60 min.
Se observaron constantemente dichas tabletas a fin de determinar el tiempo
exacto en que se lleva a cabo su total desintegración.
Se realizo una ANDEVA por análisis jerárquico, para comparar los resultados
DIAGRAMA DE FLUJO DE DESINTEGRACIÓN
Diagrama General del proceso de desintegración para determinar el tiempo
que se lleva una tableta que contiene como principio activo Clorhidrato de
Ranitidina, en desintegrarse bajo condiciones gastrointestinales simuladas:
44
RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS
o VALORACIÓN DE LA IDENTIDAD Y PUREZA DEL CLORHIDRATO DE
RANITIDINA UTILIZADO COMO ESTÁNDAR DE REFERENCIA
En la Tabla 8 se muestran los resultados obtenidos de las pruebas de color,
olor, punto de fusión y solubilidad realizadas para el Clorhidrato de Ranitidina
utilizado como estándar de referencia en la prueba de uniformidad de contenido y
en la prueba de disolución, para determinar la estabilidad acelerada de las tabletas
del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin)
después de haber sido sometidas a cambios de temperatura.
Tabla 8. Valoración de la identidad y pureza del Clorhidrato de Ranitidina utilizado como estándar de referencia.
PRUEBA MÉTODO RESULTADO VALOR DE
REFERENCIA5
Olor Olfato Desagradable Sulfuro-mercaptano
Color Visual Amarillo Blanco, amarillo
Punto de fusión
Fisher 135°C FC 1 = 135°-136°C
FC 2 = 143°-144°C
Solubilidad
Agua destilada Muy soluble Muy soluble
Metanol Soluble Soluble
Etanol Poco soluble Poco soluble
Ácido acético Soluble Soluble
FC 1 = Forma cristalina 1, FC 2 = Forma cristalina 2. Las pruebas de solubilidad únicamente fueron realizadas en cuatro de los seis disolventes señalados en la bibliografía (ver Pagina 12). Todas las
pruebas se realizaron en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco.
45
Los valores de las pruebas realizadas para las características físico-
químicas del Clorhidrato de Ranitidina, no varían demasiado de los resultados
reportados en la literatura5.
o PRUEBAS DE DUREZA, TAMAÑO Y CARACTERÍSTICAS
ORGANOLÉPTICAS
En la Tabla 9 se muestran los resultados obtenidos de las pruebas de color,
olor, textura, tamaño, dureza y peso promedio realizadas a las tabletas del
medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) después
de haber sido sometidas a distintas condiciones experimentales de temperatura de
4ºC, 25ºC, 45ºC y a cambios bruscos de temperatura (condiciones simuladas de
transporte). Los valores de donde se obtuvo el tamaño promedio (Tablas 20-23),
dureza promedio (Tablas 24-27) y peso promedio (Tablas 28-31) para las tabletas
de cada marca comercial sometidas a las condiciones experimentales ya
mencionadas, se muestran en el Anexo 15.
46
Tabla 9. Comparación de la dureza, el tamaño y las características organolépticas, a distintas condiciones experimentales de las tabletas de un medicamento de patente (RANISEN®) y un medicamento GI (Ulgastrin).
DUREZA, TAMAÑO Y CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
CONDICIÓN EXPERIMENTAL
MEDI-CAMENTO
APARIENCIA COLOR OLOR TEXTURA TAMAÑO
(ancho en cm)
DUREZA
(Kgf)
PESO
(g)
45ºC
Ulgastrin Porosa Moteado Inoloro Porosa 0.393±5.3x10-3 9.05±0.7975 0.2961±2.98x10-3
RANISEN® Polvosa Oscuro Mal olor Rugosa 0.463±4.83x10-3 10.9±0.6583 0.3385±2.73x10-3
25ºC
Ulgastrin Lisa Beige Inoloro Lisa 0.395±4.71x10-3 10.2±0.483 0.2971±3.64x10-3
RANISEN® Lisa Blanco Inoloro Lisa 0.463±3.49x10-3 11.15±0.4116 0.3366±4.34x10-3
4ºC
Ulgastrin Húmeda Opaco Inoloro Lisa 0.399±3.16x10-3 10.2±1.1832 0.2999±1.43x10-3
RANISEN® Porosa Blanco Inoloro Porosa 0.473±3.49x10-3 7.95±0.3689 0.33954±3.4x10-3
CAMBIOS
BRUSCOS DE
TEMPERATURA
Ulgastrin Lisa Beige Inoloro Lisa 0.41±0.021 6.8±0.5374 0.2972±3.17x10-3
RANISEN® Polvosa Blanco Inoloro Lisa 0.47±2.83x10-3 8.7±0.4216 0.3374±3.23x10-3
Los parámetros se midieron con 10 tabletas de cada medicamento (RANISEN® y Ulgastrin) y para cada condición experimental. Las pruebas se realizaron
del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco
47
PERFILES DE DISOLUCIÓN
En la Tabla 10 se presentan los valores obtenidos del porcentaje de Disolución para
las tabletas sometidas únicamente a temperatura ambiente durante 30 días del
medicamento de patente (RANISEN®), se tomaron muestras del medio de disolución cada 5
minutos durante un periodo de 45 minutos, utilizando como estándar de referencia una
solución de Clorhidrato de Ranitidina con una concentración de 0.1667 mg/mL.
En la Figura 3 se muestra la representación gráfica de los valores obtenidos para
cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento de patente
(RANISEN®) y la representación gráfica del promedio de cada vaso se muestra en la Figura
4.
En la Tabla 11 se presentan los valores obtenidos del porcentaje de Disolución para
las tabletas sometidas únicamente a temperatura ambiente durante 30 días del
medicamento de GI (Ulgastrin), se tomaron muestras del medio de disolución cada 5
minutos durante un periodo de 45 minutos, utilizando como estándar de referencia una
solución de Clorhidrato de Ranitidina con una concentración de 0.1667 mg/mL.
En la Figura 5 se muestra la representación gráfica de los valores obtenidos para
cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento GI (Ulgastrin) y la
representación gráfica del promedio de cada vaso se muestra en la Figura 6.
En la Tabla 12 se presentan los promedios de los valores obtenidos del porcentaje de
Disolución para las tabletas sometidas únicamente a 25ºC de temperatura durante 30 días
del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) y con fines de
comparación para los perfiles de disolución de ambos medicamentos en la Figura 7 se
muestra la representación gráfica de los valores de disolución promedio obtenidos en cada
vaso.
48
Tabla 10. Porcentajes de Disolución promedios obtenidos para las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) sometido a 25ºC de temperatura durante 30 días.
Nota: Los valores de DE = Desviación Estándar, CV = Coeficiente de Variación, EE = Error Estándar.se encuentran en la Tabla 14. Los parámetros se
midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento de patente (RANISEN®) solo para la condición experimental de 25ºC. Las pruebas se realizaron el
24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G 101 de la UAM-Xochimilco
TIEMPO (min.)
% DISOLUCIÓN
VASO 1 VASO 2 VASO 3 VASO 4 VASO 5 VASO 6 PROMEDIO
5 32.5725949 28.9656082 31.1916706 35.2782305 24.7315291 20.8734122 28.9355076
10 83.2733973 71.4391318 82.7677217 74.533007 68.9014578 41.8269002 70.456936
15 106.055551 95.9515443 110.967439 106.207445 93.5192471 80.3552558 98.8427469
20 116.698441 117.551002 119.71169 120.969086 109.52394 100.465365 114.153254
25 119.348767 120.428385 121.748841 123.29087 121.401337 115.016175 120.205729
30 120.767154 121.517087 123.034942 124.419977 125.439943 119.452365 122.438578
35 121.986493 122.319417 124.072263 125.204158 126.744184 120.774864 123.516896
40 123.077041 123.015249 124.880548 125.867516 127.437977 121.764673 124.340501
45 123.965075 123.629184 125.587599 126.327099 127.927643 122.68012 125.019453
49
Tabla 11. Porcentajes de Disolución promedios obtenidos para las tabletas del medicamento de GI (Ulgastrin) sometido a 25ºC de temperatura durante 30 días.
TIEMPO (min.)
% DISOLUCIÓN
VASO 1 VASO 2 VASO 3 VASO 4 VASO 5 VASO 6 PROMEDIO
5 27.8467121 23.9057849 31.7800682 23.0216248 18.1514768 7.92742075 22.1055146
10 62.4543727 51.9798425 65.7293574 53.3300798 44.8960308 24.9570261 50.5577849
15 85.2340304 72.3447966 91.2119834 78.0861217 67.5844344 53.3088329 74.6283666
20 97.5601525 85.9339333 114.185207 93.4369598 86.5354866 79.4423947 92.8490223
25 104.768524 97.281134 119.419947 105.230891 101.357470 95.1726729 103.871773
30 109.687358 103.073654 121.83762 113.652703 109.342105 102.808670 110.067019
35 112.662576 107.473273 123.229538 118.20868 113.865565 105.205135 113.440794
40 114.904698 110.702404 124.194409 120.264953 116.629476 106.854476 115.591736
45 116.593316 113.121858 124.914355 121.466154 118.660471 108.170522 117.154446
Nota: los valores de DE = Desviación Estándar, CV = Coeficiente de Variación, EE = Error Estándar.se encuentra en la Tabla 14. Los parámetros se midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición experimental de 25ºC. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010
en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la UAM-Xochimilco.
50
FIGURA 3. Representación gráfica de los valores promedio (realizado por
triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos, para cada uno de los seis vasos que
contenían una tableta del medicamento de patente (RANISEN®), en la prueba de
disolución se utilizo un estándar de referencia de 0.1667 mg/mL de concentración.
FIGURA 4. Representación gráfica del promedio (n=6 para cada punto, realizado
por triplicado) de los valores obtenidos en la FIGURA 3 para las tabletas del medicamento
de patente (RANISEN®), utilizando un estándar de referencia de 0.1667 mg/mL de
concentración.
51
FIGURA 5. Representación gráfica de los valores promedio (realizado por
triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos, para cada uno de los seis vasos que
contenían una tableta del medicamento GI (Ulgastrin), se utilizo un estándar de referencia
de 0.1667 mg/mL de concentración.
Figura 6
FIGURA 6. Representación gráfica del promedio de los valores (n=6 para cada
punto, realizado por triplicado) obtenidos en la FIGURA 5 para las tabletas del
medicamento GI (Ulgastrin), utilizando un estándar de referencia de 0.1667 mg/mL de
concentración.
52
Tabla 12. Comparación de los porcentajes de Disolución promedio, obtenidos para las tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI
(Ulgastrin) ambos sometidos a 25ºC durante 30 días.
Nota: los valores de DE = Desviación Estándar, CV = Coeficiente de Variación, EE = Error
Estándar.se encuentran en la Tabla 14. Los parámetros se midieron con 6 tabletas por triplicado
del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición
experimental de 25ºC. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las instalaciones de los
laboratorios G-103 y G-101 de la UAM-Xochimilco.
TIEMPO (min)
PROMEDIO DEL % DISOLUCIÓN
RANISEN® Ulgastrin
5 28.9355076 22.1055146
10 70.456936 50.5577849
15 98.8427469 74.6283666
20 114.153254 92.8490223
25 120.205729 103.871773
30 122.438578 110.067019
35 123.516896 113.440794
40 124.340501 115.591736
45 125.019453 117.154446
53
FIGURA 7. Representación gráfica de la comparación de los valores promedio
(n=6 para cada punto, realizado por triplicado) obtenidos en un periodo de 45 minutos,
para cada uno de los seis vasos que contenían una tableta del medicamento de patente
(RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin), utilizando un estándar de referencia de
0.1667 mg/mL de concentración.
En la Tabla 13 se muestran las concentraciones de principio activo
(Clorhidrato de Ranitidina) obtenidas al realizar la prueba de Disolución para el
medicamento de patente (RANISEN®) y el medicamento GI (Ulgastrin). Utilizando
un estándar de referencia de 0.1667mg/mL de concentración.
En la Tabla 14 se muestran los coeficientes de variación, desviación
estándar y error estándar por cada tiempo de muestreo, necesarios para evaluar
los perfiles de disolución usando el factor de similitud (f2) para el medicamento de
patente (RANISEN®) y el medicamento GI (Ulgastrin).
54
Tabla 13. Concentración de principio activo (Clorhidrato de Ranitidina) obtenido
por con la prueba de Disolución para el medicamento de patente (RANISEN®) y el
medicamento GI (Ulgastrin).
TIEMPO
(min)
RANISEN® ULGASTRIN
DISOLUCION
(%)
CONCENTRACIÓN
(mg)
DISOLUCION
(%)
CONCENTRACION
(mg)
5 28.9355076 41.1188792 22.1055146 33.1582719
10 71.0730149 106.609522 50.5577849 75.8366773
15 99.9408557 149.911284 74.6283666 111.94255
20 114.305520 171.458279 92.8490223 139.273533
25 120.327062 180.490594 103.871773 155.807660
30 122.528886 183.793329 110.067019 165.100528
35 123.58094 185.37141 113.440794 170.161192
40 124.378526 186.567789 115.591736 173.387604
45 125.032277 187.548415 117.154446 175.731669
Los parámetros se midieron con 6 tabletas y por triplicado del medicamento de patente
(RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) solo para la condición experimental de 25ºC. Las
pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la
UAM-Xochimilco.
55
Tabla 14. Coeficiente de variación, desviación estándar y error estándar obtenidos
de la prueba de Disolución para el medicamento de patente (RANISEN®) y el
medicamento GI (Ulgastrin).
TIEMPO
(min)
ULGASTRIN RANISEN®
DE CV (%) EE DE CV (%) EE
5 8.33416254 3.40240761 0.48114916 5.31451849 2.16964309 0.256147105
10 14.6209958 5.96899654 0.63729018 15.3241154 6.25604393 0.434955872
15 13.4818894 5.50395831 0.61196154 11.2234979 4.58197382 0.37223877
20 12.2081124 4.98394101 0.58233516 7.88754931 3.22007852 0.312053124
25 8.60034485 3.51107608 0.48877241 2.89171362 1.18053714 0.188944881
30 7.12270461 2.90783198 0.44480659 2.24036193 0.91462393 0.166309318
35 6.67496362 2.72504249 0.43059918 2.19400337 0.89569812 0.16457965
40 6.28711632 2.56670449 0.41790205 2.08057443 0.84939095 0.160268849
45 5.97264843 2.43832351 0.40731671 1.93898582 0.79158765 0.154719412
DE = Desviación estándar, CV = Coeficiente de variación, EE = Error estándar. Para la evaluación
de los perfiles de disolución usando el factor de similitud (f2). Los parámetros se midieron con 6
tabletas y por triplicado del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin)
solo para la condición experimental de 25ºC. Las pruebas se realizaron el 24/11/2010 en las
instalaciones de los laboratorios G-103 y G-101 de la UAM-Xochimilco.
o CÁLCULO DEL FACTOR DE SIMILITUD
Un factor de similitud (f2) entre 50 y 100 indica perfiles de disolución similares:
f2 = 50 log { [1+(1/n) ∑ (Rt-Rp)2]-0.5} x 100
f2 = 50 log { [1+(1/9)(127.65)2]-0.5} x 100
f2 =18.64%
56
Considerando que el valor obtenido del factor de similitud calculado para
comparar los perfiles de disolución de un medicamento de patente (RANISEN®)
con un medicamento GI (Ulgastrin) es menor a 50, se puede decir que no son
perfiles de disolución similares. Q=80%
o UNIFORMIDAD DE CONTENIDO
En la Tabla 15 se presentan los valores obtenidos en la prueba de
Valoración de uniformidad de contenido (Clorhidrato de Ranitidina), realizada para
las tabletas sometidas a 4ºC, 25ºC, 45ºC y cambios bruscos de temperatura
(condiciones simuladas de transporte), durante 30 días, del medicamento de
patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin). En la Figura 8 se muestra
la representación gráfica de la curva de calibración, utilizando una solución stock
con una concentración de 200µg/mL de Clorhidrato de Ranitidina usado como
Estándar de Referencia.
Tabla 15. Comparación de los valores obtenidos en la prueba de Valoración de
uniformidad de contenido, con el porcentaje de degradación de principio activo,
para el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI
(Ulgastrin).
Valores calculados con un Coeficiente de extinción = 17432.778 L/mol∙cm, y con un 17.17% de
pérdida de principio activo (Clorhidrato de Ranitidina) por procedimiento obtenido con el Estándar
de Referencia. Las pruebas se realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del
laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco.
CONDICIÓN
EXPERIMENTAL
CONCENTRACIÓN POR
TABLETA (mg) VALOR DE
REFERENCIA
(mg)
% DE DEGRADACIÓN DEL
PRINCIPIO ACTIVO
RANISEN® Ulgastrin RANISEN® Ulgastrin
4ºC 135.35 138.59 150.00 9.8 % 7.6 %
25ºC 137.57 137.88 150.00 8.3 % 8.1 %
45ºC 134.97 138.96 150.00 10.0 % 7.4 %
Cambios
bruscos de
temperatura
136.47 138.14 150.00 9.0 % 7.9 %
57
FIGURA 8. Curva de calibración obtenida por 5 diluciones a partir de una solución stock
que contenía una concentración de 200 µg/mL de Clorhidrato de Ranitidina utilizado como
estándar de referencia.
*NOTA: Por falta de disposición de material en el laboratorio, no se pudo llevar a
cabo la primer parte del procedimiento para valoración de contenido de principio
activo indicado en la FEUM, por lo que se realizó una curva de calibración para
validar el sistema.
o FRIABILIDAD
En la Tabla 16 se presentan los valores obtenidos en la prueba de
Friabilidad realizada para las tabletas sometidas únicamente a 25ºC de
temperatura durante 30 días del medicamento de patente (RANISEN®) y del
medicamento GI (Ulgastrin).
58
Tabla 16. Comparación de los valores obtenidos en la prueba de Friabilidad para
el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI (Ulgastrin).
MEDICAMENTO
PESO (g) VARIACIÓN DE
PESO (g) INICIAL FINAL
RANISEN® 3.366 3.3755 -0.095
Ulgastrin 2.9714 2.9703 0.0011
Comparación de la variación de peso perdido después de la prueba de friabilidad realizada en 10
tabletas del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin) que se
sometieron a una condición experimental de 25ºC (Temperatura ambiente). Las pruebas se
realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-
Xochimilco.
o DESINTEGRACIÓN
En la Tabla 17 se presentan los valores obtenidos en la prueba de
Desintegración realizada para las tabletas sometidas a 4ºC, 25ºC, 45ºC y cambios
bruscos de temperatura (condiciones simuladas de transporte), durante 30 días,
del medicamento de patente (RANISEN®) y del medicamento GI (Ulgastrin). Los
valores de los cuales se obtuvo el tiempo de desintegración promedio de las
tabletas de cada marca comercial se muestran en las Tablas 32-35 para cada
condición experimental antes mencionada (ver anexo 15). En la Tabla 18 se
muestran los datos de los cuales se obtuvo el análisis estadístico jerárquico (Tabla
19) realizado para ver si existen diferencias significativas entre los tiempos de
desintegración de las tabletas.
59
Tabla 17. Comparación de los valores obtenidos en la prueba de Desintegración
para el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI
(Ulgastrin).
CONDICIÓN EXPERIMENTAL MEDICAMENTO TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
45ºC RANISEN® NE
Ulgastrin 11min 1s ± 1.0253
25ºC RANISEN® 10min 30s ± 2.7001
Ulgastrin 11min 37s ± 0.9618
4ºC RANISEN® 9min 33s ± 2.6637
Ulgastrin NE
Cambios bruscos de
temperatura RANISEN® 9min 19s ± 2.167
Ulgastrin 10min 55s ± 2.467
NE = No elaborado. Se muestra el tiempo obtenido de Desintegración promedio de seis las
tabletas que fueron evaluadas para el medicamento de patente (RANISEN®) y para el
medicamento GI (Ulgastrin), que se sometieron a una condición experimental de 25ºC
(Temperatura ambiente). Las pruebas se realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las
instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-Xochimilco.
60
Tabla 18 Valores obtenidos de la prueba de Desintegración realizada a
RANISEN® y Ulgastrin para obtener un análisis jerárquico fijo.
MARCA
CONDICIÓN EXPERIMENTAL
25°C DE TRANSPORTE
RANISEN®
11.01
4.47
11.39
11.01
11.39
10.15
9.13
5.03
10.19
11.13
10.37
9.31
Ulgastrin
10.37
11.24
11.48
9.39
12.15
11.18
10.29
10.06
9.24
8.22
15.33
10.19
Se muestra el tiempo promedio obtenido de Desintegración de seis las tabletas que fueron
evaluadas para el medicamento de patente (RANISEN®) y para el medicamento GI (Ulgastrin), que
se sometieron a una condición experimental de 25ºC (Temperatura ambiente). Las pruebas se
realizaron del 18/11/2010 al 30/11/2010 en las instalaciones del laboratorio G-103 de la UAM-
Xochimilco.
61
Tabla 19. Análisis estadístico jerárquico fijo de para la prueba de Desintegración
para comparar los valores obtenidos de RANISEN® contra los obtenidos de
Ulgastrin
FV SC Gl CM F P
Marca 8.8331 1 8.8331 1.8598 <0.050
CE 2.0248 2 1.0124 0.2132 <0.050
Error 94.9877 20 4.7494
Total 105.8456 23
FV = Fuente de Variación, SC = Suma de Cuadrados, gl = Grados de Libertad, CM = Cuadrado
Medio, F = Factor Calculado, p = Grado de Significancia, CE = Condiciones Experimentales
62
DISCUSIÓN DE RESULTADOS
PRUEBAS ORGANOLÉPTICAS
En base a los resultados obtenidos en las pruebas organolépticas
realizadas a las tabletas sometidas a 4°C, 45°C y condiciones simuladas de
transporte, comparados con los que presentan las tabletas almacenadas a 25°C
utilizadas como referencia pudimos observar que:
Ulgastrin es más estable a los cambios de temperatura para los parámetros
de apariencia, color y textura. En cuanto al tamaño, en ambos lotes se observa
variación en las temperaturas extremas, es decir, cambios bruscos de temperatura
y 4°C; se presume que este incremento de tamaño es debido a la presencia de
mayor humedad que puede existir en los ambientes expuestos y esto afecta el
tamaño debido a que el p.a. De las tabletas es altamente higroscópico y pudo
absorber humedad y/o agua del ambiente en el que se encontraba y por la tanto
incrementar el tamaño, a pesar de encontrarse en el blíster.
El único lote que presentó mal olor fue el de RANISEN® a una condición
experimental de 45°C, se deduce que este cambio de olor sólo se presenta en
estas condiciones debido a que la temperatura se mantuvo constante a diferencia
de las condiciones simuladas de transporte donde existe una variación de la
misma, por lo que no siempre está expuesto a calor y no existe una gran
interacción entre excipientes y principio activo.
Por esto mismo se deduce que el olor logra salir debido a que los
excipientes no logran ocultarlo completamente, y este cambio en aroma puede ser
debido a la degradación de sus componentes, por ser sometidos a tan altas
temperaturas.
También se observó que la dureza se ve afectada al someter a las tabletas
de ambas marcas comerciales a cambios bruscos de temperatura y a 45°C, esto
puede deberse a la pérdida de humedad por deshidratación y por lo tanto la
disminución del grado de compactación del polvo. Mientras que para RANISEN®
sometida a una temperatura de 4°C la pérdida de dureza se presume que es
debido a la naturaleza de los excipientes utilizados en la formulación.
A pesar de que la diferencia en los pesos de los lotes de ambas
presentaciones comerciales no es muy variable, pueden ser explicadas por la
ganancia o pérdida de humedad.
63
FRIABILIDAD
En cuanto a las pruebas de friabilidad que se realizaron en las tabletas del
medicamento RANISEN® y del medicamento Ulgastrin almacenadas a
temperatura ambiente; se observa que las tabletas de Ulgastrin tuvieron una
mínima pérdida de peso por lo que se puede suponer que no existe una alteración
en la estabilidad de estas. Mientras que las tabletas de RANISEN® muestran un
incremento en el peso después de someterlas a friabilidad; y en una repetición
dicha prueba días después, aún con tabletas de otras condiciones experimentales,
se obtuvieron resultados similares, esto debido a que el medicamento es
altamente higroscópico, por tal motivo nuestras tabletas al estar un tiempo fuera
del blíster (en el que se realiza la prueba) pudieron absorber humedad del
ambiente en el que se encontraban y por lo mismo tener un incremento en el peso,
por lo cual estos resultados no se incluyeron en el trabajo de investigación.
DESINTEGRACIÓN
En base a los resultados de desintegración se puede observar que este
proceso es más rápido en RANISEN® que en Ulgastrin, esto puede ser debido a la
naturaleza de los excipientes utilizados en las formulaciones y con lo que se
puede suponer que RANISEN® contiene una mayor cantidad de agentes
desintegrantes, lo cual se puede corroborar con los resultados obtenidos en las
pruebas de organolépticas que también justifican el grado de compactación e
higroscopicidad en los componentes, siendo estos factores importantes para que
se lleve a cabo el proceso de desintegración en las tabletas. Por otro lado se
realizó un análisis estadístico de diseño jerárquico obteniendo que no existe una
diferencia significativa con una p < 0.05, entre las marcas de medicamento
Ranitidina.
CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO
Esta prueba se realizó para determinar las concentraciones de principio
activo en cada una de las tabletas sometidas a diferentes temperaturas, para así
evaluar la cantidad del fármaco degradado y con eso se determino la estabilidad
de Ranitidina.
Los resultados encontrados mostraron que RANISEN® se degrada en
mayor cantidad en comparación con los resultados obtenidos por parte de
Ulgastrin.
Esto puede ser debido a los componentes en su formulación, que como se
especificó en el marco teórico el Clorhidrato de Ranitidina es un fármaco
fácilmente humectable, que propicia la aparición de productos de degradación, y
64
estos no se encuentran en el rango de longitud de onda detectable del espectro
UV del Clorhidrato de Ranitidina.
En este caso se creé que se formula una gran cantidad de desintegrantes a
RANISEN® que posiblemente son empleados para una liberación más efectiva
propiciando una mayor absorción de de humedad ambiental. En tanto que para
Ulgastrin el % de principio activo perdido es menor en todas las temperaturas
mostrando que la protección de los excipientes hacia el fármaco es mejor en
cuanto a estabilidad.
Sin embargo en ambos lotes las variaciones se pueden deber a la suma de
degradación por causa de las distintas temperaturas sometidas aunado a la
pérdida de principio activo por procedimiento.
DISOLUCIÓN
De a cuerdo al factor de similitud obtenido según el método que marca la
NOM-177 de Intercambiabilidad de Medicamentos, los lotes analizados de los
medicamentos conocidos RANISEN® y Ulgastrin no son intercambiables, ya que
se obtuvo un factor de similitud del 18.64%; y para ser aceptable se debe
encontrar en un rango del 50-100%, de acuerdo a los parámetro que exige la
monografía de Clorhidrato de Ranitidina en la FEUM (Q= 80%) no pasa los
parámetros; ya que para RANISEN® es 103.34% y para Ulgastrin es del 88.92%
En un estudio ya reportado del Clorhidrato de Ranitidina (ver Anexo 12) se
determinan las etapas del perfil de disolución que son las mismas que siguieron
los dos lotes analizados; las cuales son las siguientes:
a. Un periodo de latencia en el cual se presenta la desintegración y
disgregación de la forma farmacéutica; estos procesos se ven afectados por
la cantidad y tipos de auxiliares de formulación empleados en la
elaboración de cada producto.26
b. Periodo de incremento de disolución, en este hay un aumento progresivo de
la cantidad de clorhidrato de Ranitidina entregada por la forma
farmacéutica, debido a la disgregación casi en su totalidad de los
granulados provenientes de la desintegración de la tableta aumentando el
área de la superficie lo que facilita la disolución, tiene una rápida de
velocidad ya que en un lapso de 2 a 25 minutos se disuelve casi el 90% del
fármaco.26
c. Periodo de no disolución, en este periodo de clorhidrato de Ranitidina
disuelto a través del tiempo fluctúa alrededor de la cantidad de principio
activo contenido en el medicamento.26
65
Por lo cual se considera que el perfil de disolución de cada medicamento,
como se muestra en la Figura 7 es el que normalmente debería presentar
CONCLUSIONES
Se puede concluir que de los 2 lotes de medicamentos (RANISEN® y Ulgastrin) analizados, son estables a someterlos a diversos cambios de temperatura. En cuanto a disolución ambos medicamentos siguen el perfil de disolución establecido en la bibliografía, pero no se consideran intercambiables entre sí ya que por factor de similitud y Q no son intercambiables.
En base a todos los resultados obtenidos de las pruebas se considera que Ulgastrin es mejor que RANISEN®.
66
ANEXOS
ANEXO 1
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ULCERA PÉPTICA EN SIETE CONSULTORIOS DEL
MÉDICO DE LA FAMILIA
Roberto Álvarez Sintes,1 Francisco Adelquis Cruz,
2 Rogelio Álvarez Sintes
3 y Manuel R. Álvarez
Castro4 Rev. Cubana Med. Gen Integr v.11 n.3 Ciudad de La Habana mayo-jun.1995
RESUMEN
Se realiza un estudio en 7 consultorios médicos del Policlínico Docente "Tomás Romay",
del municipio Artemisa, para analizar algunos aspectos epidemiológicos de la úlcera
péptica en pacientes dispensarizados en las historias clínicas familiares por esta
enfermedad. Se encontró una prevalencia del 1%. La úlcera gástrica fue más frecuente
después de los 40 años de edad. Se investiga, además, su relación con los hábitos
tóxicos, el régimen de alimentación previo, el grupo sanguíneo, los antecedentes
familiares y el estrés. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron: el dolor, la
acidez y la pirosis.
_________________________________________________________________
ANEXO 2
FORMULATION AND EVALUATION OF MOUTH DISSOLVING TABLETS OF
RANITIDINE HCL
1Sachin Sharma, 1Jitendra Kumar,1Arun Arya*, 1Amrish Chandra, Pankaj Jaiswal 1Department of
Pharmacy, Institute of Biomdical Education and Researh, Mangalayatan University, Beswan-
Aligarh, U.P. India 2Alkem Labs, Taloja Plant, Raigarh, Maharashtra,India
ABSTRACT
Ranitidine HCl is an H2 anhistaminic drug mainly used for treatment of peptic ulcers and is
absorbed 50% orally. The drug undergoes hepatic metabolism, so the attempt has been
made to administer it as mouth dissolving tablet to incresase its oral bioavailability. The
tablets were prepared by using sublimation method using ammonoium bicarbonate as
sublimating agent. The tablets were evaluated for hardness, wetting time, dispersion time,
disintegrating time. The other tablets prepared by using sodium starch glycolate and cross
carmellose sodium as superdisintegrant. It was concluded that the tablets prepared by
super disintegrant addition have better disintegrating properties and release profile when
compared to the tablets prepared by sublimation method.
________________________________________________________________
67
ANEXO 3
INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI Y ENFERMEDAD ULCEROSA
PÉPTICA
Dr. José Luis Gamboa Figueredo1 Hospital general docente “vladimir ilich lenin”, Holguín
RESUMEN
Se hizo una revisión acerca de la microbiología, los métodos de detección y los
mecanismos que utiliza Helicobacter pylori para colonizar la mucosa gástrica, así como la
relación con la enfermedad ulcerosa péptica. En la actualidad se reconoce a Helicobacter
pylori como el principal agente causal de la gastritis crónica, estimándose que entre 90 a
95 % de los pacientes con úlcera duodenal y 60 a 70 % de aquellos con úlcera gástrica,
están colonizados por este microorganismo. La relación causal de la infección con la
úlcera péptica viene apoyada por estudios epidemiológicos, que demuestran la alta
prevalencia de la infección en enfermos ulcerosos y por estudios clínicos que evidencian
la drástica disminución de las recidivas y las complicaciones después de la erradicación
del microorganismo.
________________________________________________________________
ANEXO 4
EFECTIVIDAD DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ÚLCERA
DUODENAL EN ATENCIÓN PRIMARIA
2004,14;3:42-54 González Goicoechea A*, Martínez Gorostiaga J * Doctor en Farmacia.
Profesor de Gestión Farmacéutica y Farmacoeconomía. Facultad de Farmacia. Universidad del
País Vasco (UPV/EHU): *Licenciado en Farmacia. Farmacéutico de atención primaria. Comarca
Araba. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. Vitoria-Gasteiz (España).
RESUMEN
La úlcera péptica es una enfermedad de alta prevalencia en la población española. Su
origen es multifactorial; la úlcera se localiza a nivel de la mucosa del estómago y del
duodeno, como resultado de un desequilibrio entre los factores agresivos y defensivos de
la mucosa gastroduodenal. En este artículo se hace una revisión de la fisiopatología y del
tratamiento farmacológico de la úlcera duodenal no complicada en atención primaria. La
farmacoterapia con anti-H2 (ranitidina) e inhibidores de la bomba de protones (omeprazol)
es la más recomendada para su tratamiento, sin que los nuevos principios activos
presenten ventajas destacables.
__________________________________________________________________
68
ANEXO 5
EFICACIA DE LA TERAPIA CUÁDRUPLE EN LA ERRADICACIÓN DEL
HELICOBACTER PYLORI Y LA PREVENCIÓN DE LA ÚLCERA DUODENAL
RECIDIVANTE
Rev. Gastroenterol Mex 1998; 63(4): 182-186. Ocaña Andrade Elmer, Espinosa Soberanes Juan
Armando, Mares Zambrano Mario Alberto, Rosete Reyes Alejandro
RESUMEN
Objetivo: El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la eficacia del tratamiento con
ranitidina asociada a tres antibióticos para la erradicación del Helicobacter pylori (Hp)
contra el tratamiento de mantenimiento con ranitidina en la prevención de la recidiva de la
úlcera duodenal (UD) durante un seguimiento de 12 meses. Antecedentes: Se han
efectuado numerosos estudios sobre la erradicación del Hp en la mucosa gástrica y la
prevención de la UD recidivante, sin embargo, no se ha establecido aún un tratamiento
óptimo.
_________________________________________________________________
ANEXO 6
EXPERIENCIA CUBANA EN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA:
INTERCAMBIABILIDAD TERAPÉUTICA DE GENÉRICOS
Carlos González Delgado1, Celeste A. Sánchez González
2 y Santa Deybis Orta Hernández
3. Centro
para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos
RESUMEN
Se brindaron elementos de la evolución en Cuba de los estudios de disolución,
biodisponibilidad y Bioequivalencia de respaldo para nuevos productos farmacéuticos. Se
describió el entorno farmacéutico, clínico y sanitario del país que ha propiciado un empleo
y fabricación de productos genéricos y la creación de adecuadas condiciones para la
investigación y desarrollo de los medicamentos. Fueron relacionados los antecedentes de
los estudios de equivalencia terapéutica en productos nacionales referidos a estudios in
vitro e in vivo. Se citó la reglamentación básica vigente para establecer la
intercambiabilidad terapéutica de los medicamentos en la práctica clínica, que fija las
pautas de estos estudios en su condición de ensayos más empleados para demostrarla y
se brindaron ejemplos de formulaciones investigadas. Fueron caracterizados los
parámetros y condiciones generales bajo las cuales se han realizado estudios de
bioequivalencia recientes en una de las instituciones especializadas del país. Se concluyó
sobre el satisfactorio nivel alcanzado.
_________________________________________________________________
69
ANEXO 7
PREPARATION AND EVALUATION OF COMBINATION TABLET CONTAINING
INCOMPATIBLE ACTIVE INGREDIENTS.
Wang X, Cui F, Yonezawa Y, Sunada H. Faculty of Pharmacy, Meijo University, Nagoya, Japan.
ABSTRACT
Combination preparation plays an important role in clinical treatment because of its better
and wider curative synergism and weaker side effects. However, the existence of
incompatibility between active ingredients or between active ingredients and excipients
presents a serious obstacle in the preparation of such combination solid dosage forms. In
this study, aspirin and ranitidine hydrochloride, between which there existed a chemical
interaction, were selected as model drugs. Aspirin powders without any additives were
granulated with hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) water solution as a binder using a
Wurster coating apparatus and the operation conditions were optimized by Artificial Neural
Network (ANN) analysis. Under these conditions, the aspirin granules prepared showed
good flowability and compressibility. On the other hand, ranitidine hydrochloride was
coated with Aquacoat (ethyl cellulose aqueous dispersion) after preliminary granulation
with the Wurster coating apparatus. The aspirin granules and coated ranitidine
hydrochloride particles were compressed into tablets with suitable excipients. The
combination tablets showed good dissolution, content uniformity and improved stability of
active ingredients.
_________________________________________________________________
ANEXO 8
FORMATION AND PHYSICAL STABILITY OF THE AMORPHOUS PHASE OF
RANITIDINE HYDROCHLORIDE POLYMORPHS PREPARED BY CRYO-
MILLING.
Chieng N, Rades T, Saville D. School of Pharmacy, University of Otago, Dunedin, New Zealand.
ABSTRACT
The effect of cryo-milling on ranitidine hydrochloride polymorphs form 1 and 2 was
investigated with particular interest in the formation and the stability of the amorphous
phase. Cryo-milling was carried out using an oscillatory ball mill for periods up to 60 min,
with re-cooling of the milling chamber with liquid nitrogen at 15 min intervals. Results
showed that both ranitidine hydrochloride form 1 and form 2 could be fully converted to the
amorphous form as determined by XRPD within 30 min.
70
Upon 14 days storage, the amorphous samples crystallized back to their original forms. In
the stability studies of amorphous drug with seeds, significant polymorphic transformation
from form 1 to form 2 was not found when amorphous form prepared from form 1 was
seeded with form 2 crystals by gentle physical mixing. In contrast, amorphous form
prepared from form 1 seeded with form 2 crystals by ball milling for 1 min and
simultaneous cryo-milling methods were found to transform amorphous form prepared
from form 1 to crystalline form 2 under some storage conditions. The transformation was
thought to be facilitated by interaction between seed crystals and amorphous drug and a
storage temperature above the Tg. Amorphous form prepared from form 2 did not
transform to crystalline form 1 under any conditions used in this study.
__________________________________________________________________
ANEXO 9
CHROMATOGRAPHIC METHODS FOR DETERMINING THE IDENTITY,
STRENGTH AND PURITY OF RANITIDINE HYDROCHLORIDE BOTH IN THE
DRUG SUBSTANCE AND ITS DOSAGE FORMS--AN EXERCISE IN METHOD
SELECTION, DEVELOPMENT, DEFINITION AND VALIDATION.
Evans MB, Haywood PA, Johnson D, Martin-Smith M, Munro G, Wahlich JC. Division of Chemical
Sciences, Hatfield Polytechnic, Hertfordshire, UK.
ABSTRACT
The selection, development, definition and validation of selective stability-indicating
procedures for high-performance liquid chromatographic and thin-layer
chromatographic analyses of ranitidine hydrochloride are described. The
procedures used in conjunction can be applied to the quality assurance and
stability assessments of both the drug substance and its dosage forms and serve
to establish the identity, strength and purity of this drug used in the treatment of
peptic ulcer and related conditions.
__________________________________________________________________
71
ANEXO 10
NUEVA TÉCNICA DE HPLC PARA LA DETERMINACIÓN CUANTITATIVA DE
RANITIDINA
Marquiza SABLÓN * 1, Osmell DÍAZ 2. Rolando GONZÁLEZ 2. Ileaiia PÉREZ 1 y Arturo MACIAS 1
Centro Nacional de Investigaciones Cient@cas (CNIC), Ave. 25 y calle 158, Cubanuch, Playa,
Apartado Postal 6990, Ciudad de La Habana, Cuba. 2 Centro de Quíntica Farmacéutica (CQF)
Calle 21 y 200, Atabey, Playa, Ciudad de h Habana, Cuba.
RESUMEN
Se estudiaron las condiciones cromatográficas, fase estacionaria, fase móvil y flujo
de elución para la determinación cuantitativa de Ranitidina (1) en presencia de sus
precursores sintéticos, 1-metilamino-1-metiltio-2-nitroeten(1o1) y
2[[[(5(dimetilamino)-meti1)-2f uranill-metill-tiol-etanamina(1 11), mediante
Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC). Las condiciones seleccionadas
fueron: columna Lichrosorb CN (5 pm, 125 x 4 mm), fase móvil: acetato de amonio
0,l M-acetonitrilo conteniendo trietilamina 1,7 mM (10:90), velocidad de flujo: 1,2
mL/min y longitud de onda: 254 nm. La técnica cromatográfica fue lineal (r =
0,9998) para un intervalo de 0,05 a 0,25 mg/mL, precisa (reproducibilidad CV =
1,6% y repetibilidad (0,6%), exacta y selectiva.
__________________________________________________________________
ANEXO 11
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005, ESTABILIDAD DE
FÁRMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993,
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996).
APARTADO 8. MEDICAMENTO CONOCIDO
8.1. Selección de lotes. Ver numeral 7.1.
7.1. Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo
en al menos tres lotes del medicamento, fabricados con la misma fórmula
cuali-cuantitativa y aplicando el método de fabricación que simule el
proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción para
comercialización. Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos; el
tercero puede ser de menor tamaño. Cuando sea posible los lotes del
medicamento deben ser producidos utilizando diferentes lotes del
ingrediente activo.
8.2. Sistema contenedor-cierre. Ver numeral 7.2.
72
7.2. Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el
mismo sistema contenedor-cierre al propuesto para su almacenamiento y
distribución.
8.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. Ver numeral 7.3.
7.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio
debe incluir los parámetros y especificaciones de estabilidad que son
susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en la
calidad, seguridad o eficacia del medicamento. Las pruebas deben cubrir en
su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se
deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.
8.4. Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de
acuerdo a lo indicado en el cuadro correspondiente y los datos de la estabilidad a
largo plazo disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro.
__________________________________________________________________
ANEXO 12
MODELOS ISOTERMICOS CINETICOS DE DISOLUCION DE CLORIHIDRATO
DE RANITIDINA EN TABLETAS
Hector Galván López, Noralba Sierra Martinez, Edith Patricia Camacho y Gloria Patricia Zapata.
Universidad nacional de Colombia, departamento de farmacia, Santa Fe Bogota, Colombia. Revista
colombiana en ciencias químico farmacéutico, 1997
INTRODUCCION26
Mediante un diseño experimental completamente aleatorizados, se
determino la cinética de disolución del clorhidrato de Ranitidina en tabletas en dos
medios de disolución. En medio acuoso, todos los productos investigados siguen
una cinética de orden uno con error del 1% al 5%, en medio acido con error del
1% al 5%.
La Ranitidina es E)-N-[2 - [[5 - (metil dimetilamino)furan-2-il]] methylsulfanyl
etil]-N-metil-2-nitro -etano-1,1-diamina, y se utiliza en el tratamiento de úlceras
pépticas.La Ranitidina es un receptor de la antagonista histamina H2, es un
medicamento que se usa para bloquear la acción de histamina en las células
parietales del estómago, disminuyendo la producción de ácido por estas células.
Las pruebas de disolución se asemejan lo mas posibles a las condiciones in
vivo, el proceso de disolución en la respuesta terapéutica de las formas
farmacéuticas solidas es muy importante, el establecimiento de la respectiva
73
cinética de disolución permite evaluar el Q farmacopeico, comparar las constantes
de disolución y/o el tiempo de disolución 50%
__________________________________________________________________
ANEXO 13
VALORACIÓN POR HPLC14
Es la técnica más comúnmente empleada en el análisis de los fármacos en
las formulaciones. El éxito en su aplicación depende de la combinación correcta
de la fase móvil, material de empaque de la columna, longitud y diámetro de la
columna, velocidad de flujo de la fase móvil, el tipo de detector, etc.
PROCEDIMIENTO
FASE MÓVIL:
Metanol: solución de acetato de amonio 0.1M (85:15), filtrar y desgasificar.
Si es necesario, hacer ajustes para obtener las condiciones cromatográficas
requeridas.
Utilizar un Flujo de 2mL/min
SOLUCIÓN DE REFERENCIA:
Pesar una cantidad de la Solución de Referencia equivalente a 10mg de
Clorhidrato de Ranitidina
Pasar a un matraz volumétrico de 10mL, disolver y llevar al aforo con la
fase móvil, mezclar.
Pasar una alícuota de 1 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 10
mL, llevar al aforo con la fase móvil y mezclar. Esta solución contiene 100
μg/mL de Clorhidrato de Ranitidina.
74
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:
Pasar 10 tabletas a un matraz volumétrico de 250mL, adicionar 200mL de
la fase móvil y agitar hasta desintegración completa, llevar al aforo con el
mismo disolvente, mezclar y filtrar.
Pasar una alícuota del filtrado, equivalente a 24 mg de Clorhidrato de
Ranitidina, a un matraz volumétrico de 250 mL, llevar al aforo con la fase
móvil y mezclar.
CONDICIONES DEL EQUIPO:
Detector de ultravioleta, a una longitud de onda 322 nm; columna, de 20 cm
a 30 cm x 4,6 mm; empacada, con L1, o un cartucho de menor longitud con
el mismo empaque o equivalente; flujo, 2 mL/min.
SISTEMA DE ADECUABILIDAD:
Pesar exactamente una cantidad de la Solución de Referencia equivalente
a 20mg del compuesto relacionado con Clorhidrato de Ranitidina.
Pasar a un matraz volumétrico de 100mL, disolver y llevar al aforo con la
fase móvil, mezclar.
Pasar una alícuota de 1mL de esta solución a un matraz volumétrico de
10mL, adicionar una cantidad de la Solución de Referencia de Clorhidrato
de Ranitidina equivalente a 10mg de Ranitidina, disolver y llevar al aforo
con la fase móvil, mezclar.
Pasar una alícuota de 1mL de esta solución a un matraz volumétrico de
10mL, llevar al aforo con la fase móvil y mezclar. Esta solución contiene
100 μg/mL de Clorhidrato de Ranitidina y 2 μg/mL del compuesto
relacionado Clorhidrato de Ranitidina.
DESARROLLO:
Inyectar al cromatógrafo (VARIAN Prostar-Polaris, Modelo 210), por separado y repetidas veces, volúmenes iguales (10 μL) del sistema de adecuabilidad y registrar los picos respuesta.
El factor de resolución entre los picos de Clorhidrato de Ranitidina y el compuesto relacionado Clorhidrato de Ranitidina no es menor de 1,5.
75
Inyectar al cromatógrafo, por separado y repetidas veces, volúmenes iguales (10 μL) de la preparación de referencia y registrar los picos respuesta. El factor de coleo para el pico de clorhidrato de Ranitidina no es mayor de 2, la eficiencia de la columna determinada para el pico de clorhidrato de Ranitidina no es menor de 700 platos teóricos y el coeficiente de variación no es mayor de 2,0 por ciento.
Una vez ajustados los parámetros de operación, inyectar al cromatógrafo, por separado, volúmenes iguales (10 μL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra. Obtener sus correspondientes cromatogramas y calcular el área bajo los picos.
Calcular la cantidad de Clorhidrato de Ranitidina en la muestra, por medio de la siguiente fórmula:10
CD(Am / Aref)
Donde:
C = Cantidad por mililitro de Clorhidrato de Ranitidina en la preparación de referencia.
D = Factor de dilución de la muestra.
Am = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de la muestra.
Aref = Área bajo el pico obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia.
76
DIAGRAMA DE FLUJO DE CROMATOGRAFÍA
Diagrama General del proceso de elaboración de una Cromatografía de
Líquidos de Alta Resolución para valorar el Clorhidrato de Ranitidina:
__________________________________________________________________
77
o ANEXO 14.
UNIFORMIDAD DE CONTENIDO23
El método de uniformidad de contenido se basa en la determinación
cuantitativa del contenido individual del principio activo en un cierto número de
unidades de formas farmacéuticas de dosis única, para determinar si la variación
de los contenidos individuales expresada en términos de desviación estándar
relativa está dentro de los límites establecidos.6
Se puede aplicar en todas las formas farmacéuticas y es necesario para las
tabletas que contengan 50 mg o más de principio activo que constituya el 50% o
más de la masa total de la tableta.
PROCEDIMIENTO
SUSTANCIA DE REFERENCIA
Clorhidrato de Ranitidina, secar a 60ºC con vacío durante 3 horas.
Compuestos relacionados A y C de Ranitidina, no secar.
FASE MÓVIL:
Metanol: solución de acetato de amonio 0.1 M (85:15), filtrar y degasificar.
SOLUCIÓN DE REFERENCIA:
Se pesó una cantidad de Sustancia de Referencia equivalente a 10 mg de
Clorhidrato de Ranitidina.
Posteriormente se pasó a un matraz volumétrico de 10 mL, disolviendo y
llevando al aforo con la fase móvil, mezclándola después.
Se pasó una alícuota de 1 mL, se llevó al aforo con la fase móvil y se
mezcló.
Esta solución contiene 100µg/mL.
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA:
Se seleccionaron 10 unidades de dosis para cada preparado farmacéutico
que se evaluará.
78
Se analizaron individualmente 10 unidades de dosis.
Se pasaron éstas 10 tabletas a un matraz volumétrico de 250mL,
adicionando 200mL de la fase móvil y agitando hasta la desintegración
completa.
Se llevó al aforo con el mismo disolvente, posteriormente se mezcló y filtró.
Pasando después una alícuota del filtrado, equivalente a 24mg de
Clorhidrato de Ranitidina, a un matraz volumétrico de 250mL, llevando al
aforo con la fase móvil y mezclando.
Se leyó a UV, a una longitud de onda de 315 nm.
DIAGRAMA DE FLUJO DE UNIFORMIDAD DE CONTENIDO
Diagrama General del proceso de uniformidad de contenido para cuantificar
el principio activo Clorhidrato de Ranitidina contenido en tabletas:
79
o ANEXO 15.
TABLAS CON LOS VALORES DE TAMAÑO, DUREZA, PESO Y
DESINTEGRACIÓN DE CADA TABLETA OBTENIDOS DE LOS
MEDICAMENTOS DE PATENTE Y GI (RANISEN® Y Ulgastrin)
Tabla 20. Tamaño de 10 tabletas que se encontraban a una temperatura de 45ºC
#
TABLETA
Ulgastrin RANISEN®
LARGO
(cm)
ANCHO
(cm)
LARGO
(cm)
LARGO
(cm)
1 1 0.40 0.97 0.455
2 1 0.39 0.98 0.46
3 1 0.385 0.98 0.46
4 1 0.39 0.98 0.46
5 1 0.40 0.97 0.46
6 1 0.39 0.97 0.465
7 1 0.39 0.975 0.47
8 1 0.39 0.97 0.465
9 1 0.40 0.97 0.465
10 1 0.395 0.97 0.47
Promedio 1 0.393 0.9735 0.463
Σ 0 5.3x10-3 4.743x10-3 4.83x10-3
CV (%) 0 1.676x10-3 1.499x10-3 1.527x10-3
Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba
a una temperatura de 45ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las
instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de
variación (CV).
80
Tabla 21. Tamaño de 10 tabletas que se encontraban a una temperatura de 25ºC
#
TABLETA
Ulgastrin RANISEN®
LARGO
(cm)
ANCHO
(cm)
LARGO
(cm)
ANCHO
(cm)
1 1 0.4 0.98 0.465
2 1 0.395 0.97 0.46
3 1 0.39 0.98 0.46
4 0.95 0.39 0.98 0.47
5 1 0.39 0.97 0.46
6 1 0.4 0.97 0.46
7 1 0.4 0.975 0.465
8 1 0.395 0.98 0.46
9 1 0.4 0.975 0.465
10 1 0.39 0.97 0.465
Promedio 0.995 0.395 0.975 0.463
Σ 0.0158 4.714x10-3 4.714x10-3 3.496x10-3
CV (%) 4.996x10-3 1.4907x10-3 1.4906x10-3 1.105x10-3
Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba
a una temperatura de 25ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las
instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de
variación (CV).
81
Tabla 22. Tamaño de 10 tabletas que se encontraban a una temperatura de 4ºC
#
TABLETA
Ulgastrin RANISEN®
LARGO
(cm)
ANCHO
(cm)
LARGO
(cm)
ANCHO
(cm)
1 1.05 0.4 0.99 0.47
2 1 0.395 0.99 0.475
3 1 0.4 0.99 0.475
4 1 0.4 0.985 0.48
5 1 0.395 0.99 0.47
6 1 0.4 0.99 0.47
7 1.05 0.395 0.99 0.47
8 1 0.4 0.985 0.475
9 1 0.4 0.99 0.47
10 1 0.405 0.99 0.475
Promedio 1.01 0.399 0.989 0.473
Σ 0.021 3.1622x10-3 2.108x10-3 3.496x10-3
CV (%) 6.641x10-3 9.999x10-4 6.666x10-3 1.105x10-3
Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que se encontraba
a una temperatura de 4ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las
instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de
variación (CV).
82
Tabla 23. Tamaño de 10 tabletas que sufrieron cambios bruscos de temperatura
# TABLETA
Ulgastrin RANISEN®
LARGO
(cm)
ANCHO
(cm)
LARGO
(cm)
ANCHO
(cm)
1 1 0.4 0.99 0.475
2 1 0.4 0.985 0.465
3 1 0.45 0.99 0.47
4 1 0.4 0.99 0.47
5 1.05 0.45 0.99 0.47
6 1 0.4 0.985 0.47
7 1.05 0.4 0.99 0.47
8 1 0.4 0.99 0.47
9 1 0.4 0.99 0.47
10 1 0.4 0.99 0.475
Promedio 1.01 0.41 0.989 0.4705
Σ 0.021 0.021 2.108x10-3 2.838x10-3
CV (%) 6.6407x10-3 6.64x10-3 6.666x10-4 8.974 x10-4
Tamaño medido a lo largo y a lo ancho de 10 tabletas para cada medicamento que sufrieron
cambios bruscos de temperatura, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-103 de las
instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de
variación (CV).
83
Tabla 24. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una
temperatura de 45ºC
# TABLETA Ulgastrin RANISEN®
1 7.5 11.0
2 9.5 12.0
3 8.0 10.5
4 8.5 11.0
5 9.5 12.0
6 9.5 11.0
7 9.0 10.0
8 9.5 10.5
9 10.0 10.5
10 9.5 10.5
Promedio 9.05 10.9
Σ 0.7975 0.6583
CV (%) 0.2521 0.2082
Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN®) y
genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 45ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-
103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el
coeficiente de variación (CV).
84
Tabla 25. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una
temperatura de 25ºC
# TABLETA Ulgastrin RANISEN®
1 10.0 11.5
2 9.5 10.5
3 10.0 11.5
4 10.0 11.0
5 10.0 11.5
6 11.0 11.5
7 11.0 11.0
8 10.0 11.0
9 10.0 11.5
10 10.5 10.5
Promedio 10.2 11.15
Σ 0.483 0.4116
CV (%) 0.1527 0.13
Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN®) y
genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 25ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-
103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el
coeficiente de variación (CV).
85
Tabla 26. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos a una
temperatura de 4ºC
# TABLETA Ulgastrin RANISEN®
1 7 8
2 10 8
3 10.5 7.5
4 11 8
5 11 8.5
6 10.5 8
7 10.5 8.5
8 10 8
9 10.5 7.5
10 11 7.5
Promedio 10.2 7.95
Σ 1.1832 0.3689
CV (%) 0.3742 0.116
Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN®) y
genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 4ºC, dichas medidas se obtuvieron en el laboratorio G-
103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar (σ) y el
coeficiente de variación (CV).
86
Tabla 27. Dureza de las tabletas analizadas para ambos medicamentos que
sufrieron cambios bruscos de temperatura
# TABLETA Ulgastrin RANISEN®
1 7 9
2 7 8.5
3 6 8
4 7.5 8.5
5 6.5 8.5
6 6 9.5
7 7 8.5
8 7.5 9
9 6.5 9
10 7 8.5
Promedio 6.8 8.7
Σ 0.5374 0.4216
CV (%) 0.1699 0.1333
Dureza de cada una de las 10 tabletas analizadas para el medicamento de patente (RANISEN®) y
genérico (Ulgastrin) que sufrieron cambios bruscos de temperatura, dichas medidas se obtuvieron
en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación
estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).
87
Tabla 28. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 45ºC
# TABLETA Ulgastrin RANISEN®
1 0.298 0.3392
2 0.2983 0.3429
3 0.2898 0.3345
4 0.2996 0.3401
5 0.2965 0.3407
6 0.2963 0.3355
7 0.2929 0.3361
8 0.2983 0.3366
9 0.2943 0.3389
10 0.2973 0.3409
Promedio 0.2961 0.33854
σ 2.987x10-3 2.7391x10-3
CV (%) 9.445x10-4 8.6617x10-4
Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente
(RANISEN®) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 45ºC, estos pesos fueron obtenidos en el
laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar
(σ) y el coeficiente de variación (CV).
88
Tabla 29. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 25ºC
# TABLETA Ulgastrin RANISEN®
1 0.2971 0.336
2 0.2913 0.3387
3 0.2981 0.3279
4 0.2967 0.3416
5 0.2975 0.3377
6 0.2954 0.3339
7 0.2955 0.3356
8 0.3008 0.3362
9 0.2943 0.3368
10 0.3047 0.3422
Promedio 0.29714 0.3366
σ 3.6467x10-3 4.0343x10-3
CV (%) 1.1532x10-3 1.2757x10-3
Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente
(RANISEN®) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 25ºC, estos pesos fueron obtenidos en el
laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar
(σ) y el coeficiente de variación (CV).
89
Tabla 30. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 4ºC
# TABLETA Ulgastrin RANISEN®
1 0.2991 0.3412
2 0.2997 0.3428
3 0.3007 0.3351
4 0.3027 0.3418
5 0.2983 0.3363
6 0.2999 0.3398
7 0.2990 0.3339
8 0.3012 0.3409
9 0.2980 0.3442
10 0.3007 0.3394
Promedio 0.29993 0.33954
σ 1.4322x10-3 3.402x10-3
CV (%) 4.529x10-4 1.0758x10-3
Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente
(RANISEN®) y genérico (Ulgastrin) a una temperatura de 4ºC, estos pesos fueron obtenidos en el
laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio, la desviación estándar
(σ) y el coeficiente de variación (CV).
90
Tabla 31. Peso en gramos de 10 tabletas analizadas para cada uno de los
medicamentos que sufrieron cambios bruscos de temperatura
# TABLETA Ulgastrin RANISEN®
1 0.2979 0.3369
2 0.2966 0.3369
3 0.2867 0.3413
4 0.2966 0.3346
5 0.2968 0.3384
6 0.2999 0.338
7 0.2902 0.3352
8 0.3029 0.3365
9 0.2976 0.3329
10 0.2972 0.3440
Promedio 0.29734 0.33747
σ 3.1718 x10-3 3.2373x10-3
CV (%) 1.003x10-3 1.0237x10-3
Peso de cada una de las 10 tabletas que fueron analizadas para el medicamento de patente
(RANISEN®) y genérico (Ulgastrin) que sufrieron cambios bruscos de temperatura, estos pesos
fueron obtenidos en el laboratorio G-103 de las instalaciones de la UAM-X. Se indica el promedio,
la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV).
91
Tabla 32. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 45ºC
RANISEN® Ulgastrin
NUMERO DE
TABLETA
TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
NUMERO DE
TABLETA
TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
1 --- 1 10min 05s
2 --- 2 11min 36s
3 --- 3 12min 23s
4 --- 4 10min 31s
5 --- 5 10min 38s
6 --- 6 9min 34s
Promedio --- 11min 01s
Σ --- 1.0253
CV (%) --- 0.4186
Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada
medicamento, dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 45ºC. Además se indica el
promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV)
92
Tabla 33. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 25ºC
RANISEN® Ulgastrin
NUMERO DE
TABLETA
TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
NUMERO DE
TABLETA
TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
1 11min 01s 1 10min 37s
2 4min 47s 2 11min 24s
3 11min 39s 3 11min 48s
4 11min 01s 4 9min 39s
5 11min 39s 5 12min15s
6 10min 15s 6 11min 18s
Promedio 10min 30s 11min 37s
Σ 2.7001 0.9618
CV (%) 1.1023 0.3926
Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada
medicamento, dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 25ºC. Además se indica el
promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV)
93
Tabla 34. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos
medicamentos que se encontraban a una temperatura de 4ºC
RANISEN® Ulgastrin
NUMERO DE
TABLETA
TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
NUMERO DE
TABLETA
TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
1 8min 35s 1 ---
2 4min 13s 2 ---
3 9min 06s 3 ---
4 11min 58s 4 ---
5 11min 14s 5 ---
6 9min 35s 6 ---
Promedio 9min 33s ---
Σ 2.6637 ---
CV (%) 1.0874 ---
Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada
medicamento, dichas tabletas se mantuvieron a una temperatura de 4ºC. Además se indica el
promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV)
94
Tabla 35. Comparación de los tiempos de desintegración de ambos
medicamentos que se sometieron a cambios bruscos de temperatura
RANISEN® Ulgastrin
NUMERO DE
TABLETA
TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
NUMERO DE
TABLETA
TIEMPO DE
DESINTEGRACIÓN
1 9min 13s 1 10min29s
2 5min 03s 2 10min06s
3 10min 19s 3 9min 24s
4 11min13s 4 8min 22s
5 10min 37s 5 15min 33s
6 9min 31s 6 10min 19s
Promedio 9min 19s 10min 55s
Σ 2.167 2.467
CV 0.8847 1.0071
Tiempos de desintegración de cada una de las seis tabletas que fueron evaluadas para cada
medicamento, dichas tabletas se sometieron a cambios bruscos de temperatura. Además se indica
el promedio, la desviación estándar (σ) y el coeficiente de variación (CV)
95
_________________________________________________________________
ANEXO 16
FOTOGRAFÍAS DE LOS EQUIPOS Y MÉTODOS UTILIZADOS
ILUSTRACIÓN 1. Envase secundario de los medicamentos utilizados para los análisis correspondientes. En el lado izquierdo se puede observar el medicamento de marca registrada RANISEN
® y en el lado derecho el
medicamento de patente Ulgastrin.
ILUSTRACIÓN 2. Diluciones elaboradas para obtener la curva de calibración de Clorhidrato de Ranitidina, para valorar el sistema en la prueba de valoración de contenido de principio activo
ILUSTRACIÓN 2. Desintegrador (ERWEKA, Modelo ZT30) utilizado para realizar las pruebas de desintegración. Es importante mantener la temperatura indicada en el procedimiento de la prueba, para ello el sistema cuenta con un indicador de temperatura en el lado superior derecho. Además se observa en el lado superior izquierdo del desintegrador un cronometro.
96
ILUSTRACIÓN 3. Sonicador (ULTRASONIK, Modelo 28H) utilizado para desgasificar el agua necesaria para la prueba de disolución, se puede observar que además del sonicador, es necesaria la presencia de un soporte universal para sujetar el matraz contenedor del disolvente.
ILUSTRACIÓN 4. Disolutor de paletas (VARIAN Vankel, Modelo VK7000), con una bomba de recirculación (VARIAN, Modelo VK7500), este equipo fue utilizado para las pruebas de disolución en ambos medicamentos, en el lado superior derecho se observan los marcadores para la agitación y temperatura que debe tener la prueba, además de la longitud de onda a las cuales serán tomadas las muestras. En el lado inferior se observan 8 contenedores para las tabletas, cada uno con su eje transmisor de cada paleta.
ILUSTRACIÓN 5. Durómetro manual Alfa-laval; este instrumento fue utilizado para realizar las pruebas de dureza de cada tableta.
97
REFERENCIAS BIBLIGRÁFICAS
1. Alvarez Sintes Roberto, Adelquis Cruz Francisco, Alvarez Sintes Rogelio,
Alvarez Castro Manuel R. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ULCERA PÉPTICA EN
SIETE CONSULTORIOS DEL MÉDICO DE LA FAMILIA. Rev Cubana Med
Gen Integr [revista en la Internet]. 1995 Jun [citado 2010 Dic 04]; 11(3): 232-
238. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S08642125199500030000
4&lng=es.
2. 1Sachin Sharma, 1Jitendra Kumar,1Arun Arya*, 1Amrish Chandra, Pankaj
Jaiswal Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of
Ranitidine HCl Department of Pharmacy, Institute of Biomdical Education and
Researh, Mangalayatan University, Beswan- Aligarh, U.P. India 2Alkem Labs,
Taloja Plant, Raigarh, Maharashtra,India; abril-junio 2010, consultado 26 de
noviembre del 2010, disponible en:
http://sphinxsai.com/s_v2_n2/PT_V.2No.2/phamtech_vol2no.2_pdf/PT=96%20_
1574-1577_.pdf
3. GUÍA DE SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO SOBRE ÚLCERA
PÉPTICA. Universidad de Granada,
http://www.ugr.es/~cts131/esp/guias/GUIA_ULCERA.pdf, Fecha de consulta:
03/Octubre/2010 20:35.
4. Dr. José Luis gamboa figueredo1 INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI
Y ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA hospital general docente “vladimir
ilich lenin”, holguín marzo 2003, consultado 3 diciembre 2010, disponible en:
http://bvs.sld.cu/revistas/uni/vol3_1_03/univ04103.pdf
5. Klaus Florey, et. al. ANALYTICAL PROFILES OF DRUG SUBSTANCES, Vol.
15, Editorial Academic Press, Inc. Orlando Florida, 1986.
6. VADEMECUM FARMACÉUTICO EN LÍNEA
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/r004.htm, Fecha de consulta
30/septiembre/2010, 21:35
98
7. González Goicoechea A, Martínez Gorostiaga EFECTIVIDAD DE LOS
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ÚLCERA DUODENAL EN
ATENCIÓN PRIMARIA 14 de marzo del 2004, consultado el 3 de diciembre
2010, disponible en: http://www.revistadelaofil.org/Articulo.asp?Id=18
8. Ocaña Andrade Elmer, Espinosa Soberanes JuanArmando, Mares Zambrano
MarioAlberto,Rosete Reyes Alejandro. EFICACIA DE LA TERAPIA
CUÁDRUPLE EN LA ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI Y LA
PREVENCIÓN DE LA ÚLCERA DUODENAL RECIDIVANTE Rev
Gastroenterol Mex 1998; 63(4): 182-186 consultado el 3 de diciembre del 2010
disponible en:
http://www.imbiomed.com.mx/1/1/articulos.php?method=showDetail&id_articulo
=10882&id_seccion=50&id_ejemplar=1121&id_revista=10
9. Vila Jato J. (2001) TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA. Ed. Síntesis. Madrid.
Páginas 87-91.
10. Michael E. Aulton. (2004) FARMACIA: CIENCIA Y DISEÑO DE FORMAS
FARMACÉUTICAS. Elsevier España. página 398.
11. Carlos González Delgado,1 Celeste A. Sánchez González2 y Santa Deybis Orta
Hernández3. EXPERIENCIA CUBANA EN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA: INTERCAMBIABILIDAD TERAPÉUTICA DE
GENÉRICOS Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos,
revista cubana 2004, consultado el 3 de diciembre del 2010 disponible en:
http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol38_1_04/far10104.htm
12. INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS. Silvia Susana Giarcovich.
Primer Congreso Argentino-Brasileño de Medicamentos Genéricos. Del 4 al 6
de Diciembre del 2002
http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/congreso_generi
cos/giarcovich1545hs.pdf, Fecha de consulta: 11/octubre/2010, 23:15
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