TRA-1 FISIOPATOLOGÍA ÓSEA

1. FUNCIONES DEL HUESO:

FUNCIONES BIOLÓGICAS:

Regulación del metabolismo de ciertos iones

Hematopoyesis

FUNCIONES MECÁNICAS:

Confiere protección a órganos vitales (cráneo, raquis, tórax y pelvis)

Proporciona estabilidad

Participa en la movilidad del organismo

El correcto desempeño de estas funciones depende fundamentalmente de la composición tanto mineral como orgánca de la matriz extracelular. La disposición estructural de la misma, específica para cada región del hueso en función de sus necesidades mecánicas, proporciona una relación masa ósea/resistencia mecánica de

elevada eficacia. La relación estructura-función no es de carácter estático, sino dinámico gracias al proceso llamado remodelamiento, el hueso puede adaptarse a nuevas solicitaciones mecánicas (según la ley de Wolff) y/o nuevos requerimientos metabólicos.

2. ORGANIZACIÓN DEL TEJIDO ÓSEO:

2.1 TIPOS DE TEJIDO ÓSEO: Según la disposición de las fibras de colágeno, distinguimos:

Hueso fibrilar (hueso primitivo o woven bone): - Se encuentra en el embrión y en el recién nacido, en el callo de fractura, en la zona

metafisaria del hueso en crecimiento y en ciertas areas de algunos procesos tumorales. - En su matriz: fibras de colágeno con diámetros diferentes y no se orientan uniformemente. - En el seno de la matriz: gran número de células cuya orientación y tamaño son también

irregulares.

Este hueso representa la respuesta del organismo a la necesidad de formar hueso rapidamente. Es isotrópico: responde a las necesidades mecánicas del mismo modo, independientemente de la dirección de la fuerza aplicada.

Hueso laminar: - Sólo en huesos maduros y es prácticamente universal a partir de los 4 años. - Se caracteriza por la orientación paralela y bien definida de sus fibras de colágeno y porque

sus células están más dispersas y con un tamaño más constante. - Es anisotrópico: opone mayor resistencia cuando la dirección de la fuerza es paralela al eje

longitudinal de sus fibras.

Tanto el hueso laminar como fibrilar pueden componer trabéculas óseas interconectadas (hueso esponjoso) o densas estructuras compactas (hueso compacto, cortical o diafisario):

Hueso esponjoso: - Las trabéculas, unidades básicas de hueso esponjoso, forman un armazón tridimensional

cuya orientación sigue las fuerza que predominantemente acutan sobre él (de compresión y cizallamiento).

- Es poroso, lo que facilita el acceso al mismo por parte de los agentes invlucrados en la regulación de sus acciones metabólicas.

Hueso compacto, cortical o diafisario: - Para compatibilizar sus funciones mecáncas (ahorrar material con una adecuada

resistencia, sobre todo a fuerzas de torsión y tensión) con la necesidad de permitir los

oportunos intercambios metabólicos, presenta una arquitectura muy particular sistema de Havers, cuya unidad básica es la osteona:

- Una osteona consta de un canal central de Havers (ahí se alojan vasos y nervios) y varias láminas de hueso laminar dispuestas concéntricamente alrededor de este canal. El eje de la osteona es habitualmente paralelo al eje longitudinal del hueso.

- El límite periférico de estos cilíndros lo marcan la líneas de cemento ( menor concentración de Ca, P y colágeno y mayor de sulfatos).

- Los osteocitos se alojan en lagunas osteocitarias conectadas entre sí por canalículos formando una red metabólica.

- También encontramos: laminillas intersticiales (hueso laminar entre osteonas), laminillas circunferenciales interna y externa (marcan el límite entre el hueso compacto con el endostio y periostio respectivamente) y canales de Volkmann (por donde van los vasos que atraviesan oblicuamente el hueso cortical).

2.2 LA MATRIZ ÓSEA: Está compuesta por:

Agua (5-8 %)

Componente orgánico (22-25 % del peso del tejido): - 90-95 % lo constituye el colágeno tipo I: es el principal responsable de la resistencia a

fuerzas de tensión. - 5-10 % lo constituyen proteínas no colágenas (osteocalcia, osteopontina, ostenectina),

proteoglicanos, lípidos y moléculas que actúan como mensajeros intercelulares. - Cuando un componente orgánico está sin mineralizar se denomina osteoide.

Componente inorgánico (70 %) - 95 % fosfato cálcico: está dispuesto en cristales análogos a los de hidroxiapatita, pero de

pequeño tamaño. Con la edad disminuye su concentración de fosfato y aumenta su cristalinidad. Se localiza de forma preferente en los espacios que existen entre las moléculas adyacentes de colágeno.

- Es el principal responsable de la resistencia a las fuerzas de compresión.

2.3 EL COMPONENTE CELULAR: Línea osteoformadora: La constituyen células más o menos indiferenciadas, proosteoblastos, osteoblastos y osteocitos. Las células indiferenciadas se encuentran, entre otros lugares, en el endostio y en la capa celular del periostio (cambium).

Osteoblastos: - Se localizan en la superficie ósea, revistiéndola por completo. - Morfológicamente: se caracterizan por la presencia de mitocondrias cargadas de calcio, así

como por la abundancia de RE y Golgi, lo cual revela que son células secretoras: fosfatasa alcalina, colágeno I, osteocalcina y osteopontina. Asimismo poseen receptores para PTH Y 1,25 dihidroxivitamina D.

- Funciones: · Sintetizan el componente orgánico de la matriz ósea · Regulan la mineralización de la matriz controlando el flujo electrolítico entre el espacio extracelular y el hueso · Inician el proceso de reabsorción mediante la secreción de proteasas neutras, etc.

( la osteogénesis imperfecta es un ejemplo de disfunción osteoblástica)

Osteocitos: - Se encuentran enterrados en la matriz ósea. - Morfológicamente: sus orgánulos están poco desarrollados ypresentan prolongaciones que

se extienden en las osteonas en el seno de canalículos, hasta comunicar con las de otros osteocitos u osteoblastos.

- Función: la principal es contribuir al mantenimiento de la homeostasis mineral.

Línea destructora de hueso: La principal célula representante de esta línea es el osteoclasto:

- Es una célula de la estirpe monocítica-macrofágica. - Morfológicamennte: células de gran tamaño con múltiples núcleos y abundancia de

mitocondrias y vesículas tienen una importante actividad enzimática. Poseen receptores para calcitonina y son inhibidas por los difosfonatos.

- Localización: en espacios de la superficie ósea trabecular y en la cabeza de los conos perforantes corticales.

- Función:

· Reabsorción de hueso: para eso se fijan a la superficie ósea descienden localmente el pH, con lo que se disuelve el componente mineral de la matriz y se crea un entorno necesario para que las proteasas ácidas degraden el componente colágeno. · Los osteoclastos no tienen receptores para las principales moléculas estimuladoras de la reabsorción, por lo que se piensa que la activación de estas células por la PTH, 1,25 dihidroxicolecalciferol, ciertas prostablandinas (la E) e interleuquinas se consigue mediante la activación previa de los osteoblastos.

3. VASCULARIZACION ÓSEA:

3.1 SISTEMA NUTRICIO: Está constituido por la arteria/s nutricia/s, que perfora la diáfisis de los huesos largos a través de un foramen para alcanzar la médula ósea y dividirse en ramas ascendentes y descendentes. Estas dan arteriolas que atraviesan la superficie endóstica y perfunden los dos tercios profundos de la cortical. En condiciones normales el flujo en este sistema es centrífugo.

3.2 SISTEMA EPIFISOMETAFISARIO: Los vasos provienen de los plexos preiarticulares y atraviesan por diferentes puntos la cortical de la región en cuestión, estabeciéndose una anastamosis con el sistema nutricio. El cartílago impide el paso de vasos a su través, lo que explica que los vasos nunca alcancen el hueso a través de superficies articulares.

3.3 SISTEMA PERIÓSTICO: Está constituido por dos plexos: el plexo muscular y el plexo óseo. Los vasos que desde el periostio perforan la cortical lo hacen fundamentalmente en áreas de inserción muscular, hasta tal punto que n determinadas zonas donde no hay inserciones sólo es posible encontrar vasos eferentes.

Conclusiones del estudio de la vascularización: 1. La existencia de interconexiones entre el sistema nutricio con los otros dos permite un cierto

grado de suplencia vascular, pero si por alguna razón se afectan 2 sistemas necrosis ósea y/o se altera el proceso de reparación.

2. Los huesos con amplias superficies articulares (astrágalo, escafoides, fémur...) sólo disponen de

áreas muy restringidas no recubiertas por cartílago riesgo de necrosis subsecuente a fractura es muy elevado, ya que el cartílago no deja pasar vasos.

4. MODELAMIENTO Y REMODELAMIENTO:

4.1 MODELAMIENTO: Definición: es el proceso de reabsorción y formación del tejido óeso, que modifica la estructura y morfología de los huesos durante el crecimiento y desarrollo hasta alcanzar las características propias de cada hueso en

el adulto. Es más activo en las zonas metafisarias de los huesos y se prolonga hasta la madurez el diámetro óseo y adelgaza la corteza (principalmente a nivel diafisario).

4.2 REMODELAMIENTO: Es el proceso de reabsorción y formación que sufer también de forma contínua el tejido óseo del organismo, pero sin que se modificque la morfología del hueso.

4.2.1. CARACTERÍSTICAS Y FUNCIONES DEL PROCESO DE REMODELAMIENTO FISIOLÓGICO: Es un proceso que ocurre durante toda la vida, aunque su ritmo decrece con la edad (niño se reodela 50%/año al nacimiento y el anciano 2-5%). Como término medio se puede considerar que en cuaquier momento de nuestras vidas un 20 % de nuestra masa ósea está sometida a remodelamiento y ocurre en ambos tipos de hueso, aunque de forma diferente:

Hueso cortical: el remodelamiento corre a cargo de las llamadas unidades ósea metabólicas (BMUs), que están formadas por un grupo de osteoclastos que reabsorben el hueso en una determinada dirección

seguidos por un asa capilar y un grupo de osteoblastos que depositan osteoide sobe las paredes del cono perforado por los osteoclastos, osteoide que posteriormente se mineraliza.

Hueso esponjoso: ritmo 5-10 veces superior y ocurre en la superficie trabecular. Comienza por la formación por parte de los osteoclastos de una cavidad que posteriormente es ocluida por un grupo de osteoblastos, con osteoide que posteriormente se mineraliza. BSU (bone structural unit).

La función exacta del remodelamiento se desconoce, pero se supone que permite la reparación de zonas débiles o de microfracturas y que contribuye a mejorar la distribución vascular del hueso y a la homeostasis mineral. [Ley de Wolff: la orientación y dimensión de cada trabécula depende de las fuerzas aplicadas]

4.2.2. REMODELAMIENTO ADAPTATIVO: Es la adaptación por parte del entramado trabecular a las alteraciones de la distribución de las cargas mecánicas que se repiten en una dirección y sentido predominantes y se traduce, como enuncia la ley de Wolff (la orientación y dimensión de cada trabécula ósea depende fundamentalmente de las fuerzas aplicadas al esqueleto). Esto tiene una implicación clínica importante: la carga precoz favorece la maduración del hueso reparado, en el sentido funcionalmente más ventajoso, por lo que es una medida recomendable siempre que sea posible. Esto también puede extenderse a la reparación del resto de tejidos conectivos del aparato locomotor.

4.2.3. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL PROCESO DE REMODELAMIENTO: Factores BIOQUÍMICOS:

Sístémicos: - Hormonas calcitropas:

1) PTH: su producción regulada por la hipocalcemia (que la activa) y la concentración de magnesio, los agnistas alfa adrenérgicos, la PG E, la histamina y sobre todo la 1,25-dihidroxivitamina D. Actúa a dos niveles:

- A nivle renal: disminuye la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal, aumenta la reabsorción de aclcio en el túbulo distal y favorece la 25 hidroxilación de la vitamina D.

- A nivel óseo: favorece el transporte de calcio de la matriz ósea al compartimento plasmático intramedular. Regula la fase de reabsorción del proceso de remodelamiento: las células receptoras de la PTH son los osteoblastos (los osteoclastos carecen de receptores) que se contraen (permitiendo el acceso de los osteoclastos a la superficie ósea) y liberan colagenasas neutras, inhibidores de colagenasas, activadores de plasminógeno y otras sustancias que en conjunto eliminan el osteoide de superficie para denudar los cristales óseos, de forma que sea posible la acción osteoclástica. Además, la PTH parece estimular la producción por parte de los esteoblastos, tanto de factores estimuladores de los osteoclastos como de osteoide. Por su parte, los osteoclastos, en su proceso de lisis de la matriz ósea, liberan de la misma polipéptido que estimulan la formación de osteoide por parte de los osteoblastos y quizá también frenen la reabsorción osteoclástica, manteniéndose así un buen equilibrio entre la osteolisis y osteogénesis.

2) 1,25-dihidroxivitamina D: la regulación de la producción de este compuesto y de la PTH son procesos interrelacionados: las células productoras de PTH tienen receptres para la 1,25 dihidroxivit D y a su vez la 1- hidroxilación es controlada principalmente por la PTH, auqnue también por más factores (estrógemos, prolactina, GH,concentraciones de calcio y fosfato y la propia vit D. Funciones:

- A nivel intestinal favorece la absorción de Ca y P. - Renal: favorece la reabsorción de fosfato en el túgulo proximal. - Hueso: los osteoclastos carecen de receptores para la vit D y los osteoblastos lo poseen, por lo que se piensa que esta hormaona favorece la reabsorción ósea activando a los osteoblastos, iniciadores del proceso, y quizá también favoreciendo la proliferación y diferenciación final de precursores osteoclásticos.

3) Calcitonina: regulación de su secreción: principalmente es estimulada por la elevación de la calcemia,

aunque también intervienen las catecolaminas, la gastrina, la colecistoquinina y el glucagón. Función: la calcemia actuando en:

- El riñón: reabsorción de Ca y P.

- Hueso: la liberación del Ca mediante modificadores de la remodelación.

Su acción se centra en el osteoclasto, reuciendo su actividad. El gen de la calcitonina está también asociado a la producción de un neuropéptido, que produce vasodilatación y que probablemente actue como neurotransmisor.

// Otras hormonas:

- GH y somatomedina C: la GH actuando a través de la somatomedina C estimula tanto la proliferación osteoblástica como la producción de osteoide.

- Hormonas sexuales: la existencia de receptores estrogéncios n los osteoblastos y quizá también en los osteclastos hace pensar que estas hormonas interpretan algún papel en la regulación dela actividad de estas

células (postmenopausiaetrógenosturn-overosteoporosis).

- Hormonas tiroideas: el número de unidades de remodelamiento y el recambio óseo, pero el balance final

es negativo osteoporosis hipertiroidea.

- Glucocorticoides inhiben la absorción intestinal de Ca y vit D, la síntesis de ADN y la secreción de ACTH (altera síntesis de estrógenos). Aumentan el catabolismo protéico y la leliminación urinaria de Ca. Efecto final: producción de osteopenia y la aparición de defectos en el callo de fractura.

Locales: factores de creciemiento: Pueden actuar de forma endocrina, paracrina o autocrina a través de receptores específicos. Los principales relacionados con la osteogénesis son TGF I y II, FDP, PDGF e IGF I y II, mientras que los erlacionados con los osteoclastos son IL 1 y 6, TNF, IF-alfa y GM-CSF. Factores FÍSICOS (mecánicos y eléctricos): Los potenciales eléctricos del hueso son de dos tipos: bioeléctricos y piezoélectricos:

Efectos bioeléctricos: son aquellos generados por las células óseas independientemente de la presencia de influencias mecánicas.

Efectos piezoeléctricos: son producidos ante inluencias mecánicasy no dependen de la viabilidad del

tejido suponen la conversión de energía mecánica en eléctrica usando el hueso como medio.

Por ejemplo: un hueso sometido a flexión:

- La superficie sometida a tensión se positiviza esta electropositividad estimula la actividad osteoclástica.

- La superficie sometida a compresión se negativiza activa a los osteoblastos así la electronegatividad que se establece en las fracturas recientes favorece la oteogénesis.

4.2.4. EVALUACIÓN CLINICA DE LA ACTIVIDAD DE REMODELAMIENTO: Los parámetros más empleados en la evaluación de pacientes con enfermedades óseas metabólicas son la calcemia, la fosfatemia, la excreción urinaria de Ca, la actividad de la fosfatasa alcalina en suero y la concentración de hidroxiprolina en orina. A esta lista se han ido añadiendo otros (hidroxilisina glucosilada, osteonectina, sialoproteínas...) que es probable que en un futuro no muy lejano tengan utilidad clínica.

Marcadores de osteoformación:

Fosfatasa alcalina en suero: - Procede del hueso, hígado y riñón - Valores totales: hasta 270 U/L en hombres y hsta 240 U/L en mujeres - Valores de la fosfatasa alcalina ósea: 20 microgramos/L - La total se emplea para la evaluación de pacientes con enfermedad caracterizadas por

aumento importante de la remodelación del hueso (Paget, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, metástasis óseas, osteodistrofia renal y osteomalacia), pero pierde utilidad en presencia de alteraciones hepáticas concomitantes, en cuyo caso puede determinarse la fosfatasa alcalina ósea.

Osteocalcina en suero (también llamada GLA ósea): - El osteoblasto y el odontoblasto son las únicas células que la producen. - Regulación: la 1,25 vit D la activa y la inhibe la PTH.

- Su concentración oscila con el método, la edad, el sexo, el momento del día ( por la noche) y la función renal.

- Niveles : enfermedades óseas con aumento de actividad osteoblástica (osteoporosis de alto recambio, hiperparatiroidismo primario...) y en la osteodistrofia renal, sin embargo no aumenta en metástasis óseas ni Paget.

- Niveles : osteoporosis de bajo ercambio, hipoparatiroidismo y déficit de GH.

Propéptido carbxiterminal de procolágeno tipo I en suero (PICP): - Por cada gramo de colágeno tipo I sintetizado se liberan al suero 330 mg de este péptido. - Su intervalo de referencia es muy amplio (entre 50 y 200 microgramos/L), pero en un

mismo individuo los niveles son muy estables, disminuyendo con la edad y en la osteogénesis imperfecta (al igual que la osteonectina) y aumentando en el último trimestre de embarazo, con la menopausia y después de la cirugía abdominal.

- Uso clínico: para la evaluación de enfermedades con aumento de formación ósea y para valorar precozmente el tratamiento con GH.

Marcadores de reabsorción:

Fosfatasa ácida tartrato-resistente en suero: - Presente en los eritrocitos y los osteoclastos - Valores normales hasta 4 U/l, pudiendo ser algo mayores en mujeres. - Aumento en: Paget, meta óseas, mieloma múltiple, hiperparatiroidismo primario,

osteopetrosis y osteoporosis.

Cociente Ca/creatinina en orina: Es un indicador indirecto de reabsorción ósea, pero es muy inespecífico, aunque fácil de determinar.

Hidroxiprolina en orina (aa contenido en el colágeno, pero no específico de éste): - Se consideran normales valores menores de 160 ng por mg de creatinina - Está aumentado en enfermedades con elevado recambio óseo: Paget, hiperpara primario,

mieloma múltiple, metas óseas, osteomalacia. En la osteopetrosis postmenopáusicas se han

descritos tanto valores normales como .

- en: situaciones de bajo recambio óseo (como el hopotiroidismo).

Piridinolina y deoxipiridinolina en orina (moléculas de enlaces cruzados entre fibras de colágen): - La piridinolina (entre 5-69 ng/mg creatinina, aunque es algo mayor en niños y mujeres

posmenopáusicas en las cuales se corrige con tratamiento sustitutivo) no es específica del colágeno óseo, pero la deoxip sí parece serlo.

- Parecen ser más específicas de reabsorción ósea que la hidroxiprolina.

- en: Paget, hiperpara primario, osteomalacia nutricional, artritis reumatoide y artrosis.

Telopéptido carboxiterminal de colágeno tipo I en suero (ICTP): - Es el precursor de los puentes de pirinidolina - Niveles: entre 1,6 y 4,5 microgramos/L, disminuyendo con la edad y aumentando por la

noche.

- en: enfermedades con de reabsorción (como hiperpara primario) y procesos osteolíticos (metas, mieloma).