TOXOPLASMOSIS

Dra. Teresa Uribarren BerruetaDepartamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAMberrueta@unam.mx

Toxoplasma gondii es un coccidio tisular de distribución cosmopolita, intracelular obligado, del Phylum Apicomplexa, con 3 grupos genealógicos I-III y diversas cepas atípicas. Se estima que infecta de manera crónica un tercio de la población mundial y a un gran número de mamíferos, terrestres y acuáticos, así como aves. La prevalencia de la infección puede ser hasta del 80% en algunos países. Aunque la infección primaria es habitualmente asintomática (90% de los casos) o leve, se considera un importante patógeno oportunista, ya que la infección se asocia a severas complicaciones en los principales grupos en riesgo:

• Sujetos inmunocomprometidos • Mujeres embarazadas• Fetos y recién nacidos

Morfología.

T. gondii. Esporozoíto, eritrocito. Microscopía de de barrido. BIODIC

Toxoplasma gondii invade la mayoría de las células nucleadas y adopta formas diferentes: Ooquistes: Los felinos, hospederos definitivos, eliminan los ooquistes no esporulados en heces fecales, infectantes al cabo de 1 - 5 días en medio ambiente (suelo). Los ooquistes esporulados son ovoidales, miden 10 - 12 µm y contienen 2 esporoquistes, cada uno con cuatro esporozoítos.

Taquizoítos: formas replicativas, intracelulares, responsables de la diseminación y la destrucción tisular. Miden 3 µm x 6 µm, de forma oval, con un extremo aguzado y el otro redondeado. Se reproducen rápidamente por división binaria (endodiogenia) en vacuolas parasitóforas que forman en células nucleadas. Son de importancia fundamental los micronemas, roptrias y gránulos densos en la adhesión, invasión, formación de la vacuola parasitófora y adquisición de nutrientes. La replicación conduce a la lisis celular y a la diseminación de taquizoítos a diferentes tejidos.

Bradizoítos: formas quiescentes, contenidas en quistes tisulares, de reproducción lenta. Miden 1.5 µm x 7.0 µm y son morfológicamente semejantes a los taquizoítos. Dan lugar a inmunidad no estéril y en condiciones de inmunocompromiso se reactivan y diseminan como taquizoítos. Mediante estudios de bioluminescencia se ha demostrado que la conversión de taquizoítos en bradizoítos puede iniciar, in vivo, de manera muy rápida, hasta un 1 postinfección. (Di Cristina et al., 2008).

Los quistes tisulares varían en forma y tamaño. Se ha observado que los quistes jovenes pueden medir 5 μm de diámetro y contener unos cuantos bradizoitos, en ocasiones, tan pocos como 2 de ellos. Los quistes maduros miden en promedio 70 μm y contienen unos 1000 bradizoitos. Presentan una delgada membrana elástica, y pueden persistir en tejidos durante el resto de la vida del hospedero. Se ubican principalmente en cerebro, músculo esquelético y cardíaco.

Ciclo biológico.

Los félidos domésticos y salvajes son los únicos hospederos definitivos conocidos. En ellos se llevan a cabo las etapas sexuales y asexuales del ciclo biológico de T. gondii, por lo que constituyen los principales reservorios. Los gatos se infectan al ingerir carne contaminada con quistes tisulares u ooquistes procedentes de materia fecal. Un félido infectado puede eliminar hasta 10 millones de ooquistes en un día.

Pablo Picasso (1939)

Los ooquistes no esporulados eliminados con las heces fecales de estos animales requieren de días en medio ambiente para continuar el proceso de la esporogonia y ser infectantes. Los mamíferos, aves y otros animales de sangre caliente actúan como hospederos intermediarios (albergan quistes tisulares).Los ooquistes sobreviven en el medio ambiente durante meses y son resistentes a desinfectantes, congelación y desecación. Temperaturas de 70 °C o mayores los destruyen.

Transmisión.El humano puede adquirir la infección mediante (Kamerkar & Davis. 2012; Sullivan & Jeffers. 2011):

- Ingesta de carne contaminada con quistes tisulares cruda/malcocida o su manipulación- Ingesta de agua/alimentos contaminados con ooquistes esporulados- Transmisión congénita (transplacentaria) — taquizoítos- Manipulación inadecuada de las cajas de arena de gatos/ otros objetos contaminados con ooquistes- Transplante de órganos — quistes tisulares, taquizoítos- Transfusión sanguínea — taquizoítos- Inoculación accidental en laboratorios

T. gondii. Taquizoítos. Chiang Mai University, Thailand

Después de la ingesta de quistes con bradizoítos u ooquistes con esporozoítos, los parásitos invaden las células de la mucosa del tracto digestivo, se diferencian a taquizoítos y se multiplican localmente antes de diseminarse por vía sanguínea o linfática a otros órganos. Invaden de manera activa casi cualquier célula, con la formación de una vacuola parasitófora a partir de la membrana citoplásmica del hospedero y la subsecuente eliminación de ésta de los antígenos propios. Después de unos ciclos de multiplicación y lisis de las células invadidas los parásitos forman quistes tisulares, de lento crecimiento, principalmente en músculo esquelético, cardíaco y SNC, donde permanecen indefinidamente: Cabe enfatizar que ofrecen inmunidad no estéril.

T. gondii. Ooquiste esporulado y quiste en cerebro. S.J. Upton, Kansas University

Patogenia.Una vez que ingresa T. gondii a la célula hospedera, se apropia de algunas funciones en beneficio propio. Los antígenos de superficie, proteínas y otras moléculas de roptrias, micronemas y gránulos densos contribuyen de manera importante en el reconocimiento de células blanco, invasión activa, formación de la vacuola parasitófora y reproducción, con la lisis final de la célula.

Otras proteínas se consideran "efectoras" cruciales, cuyo papel es el negociar la interacción entre el parásito y la célula, con gran eficiencia, si se considera la persistencia de la infección con poco o nulo efecto (enfermedad).

La persistencia del parásito en el organismo después de la infección primaria, se atribuye en gran medida a los mecanismos que previenen la apoptosis. (Boothroyd JC, Dubremetz JF. 2008).

Inmunología.El desarrollo de una fuerte respuesta inmune celular Th1 es primordial en el control de la infección por T. gondii, con la producción de citocinas proinflamatorias que incluyen IL-12, IFN-g y TNF-a.

Durante la fase inicial de la infección, los neutrófilos, macrófagos y células asesinas naturales (NK) constituyen la principal respuesta del hospedero, mediante la fagocitosis, toxicidad celular y la producción de IFN-g por las NK. Los macrófagos y células dendríticas presentan los antígenos a las células CD4+ y CD8+, elicitando una repuesta tipo Th1 mediante la secreción de IL-12.

El TNF-a y el óxido nítrico (NO) producidos por los macrófagos incrementan la destrucción del parásito.Cuando el parásito es controlado, la respuesta es controlada mediante IL-10 y el TGF-ß, que modulan la importante respuesta inflamatoria debida a la respuesta Th1.

En sujetos en los que predomina la respuesta Th2, no se bloquea la replicación parasitaria. La patogenia de la enfermedad se asocia a una replicación no limitada y a una continua destrucción de células parasitadas.

Espectro clínico.Abarca la infección asintomática, toxoplasmosis adquirida, congénita, ocular y del paciente inmunocomprometido (recrudescencia de infecciones crónicas o infección oportunista primaria severa).

Infección asintomática: Se presenta en el 90% de los casos. Los sitios extraintestinales que son infectados en primera instancia son los ganglios mesentéricos y el parénquima hepático, con rápida regeneración celular.

Infección aguda adquirida: El período de incubación es de 10 - 14 días. Se presenta linfadenitis cervical y occipital moderada, mal estado general; en ocasiones se incluye linfadenopatía supraclavicular e inguinal, fiebre moderada, dolor de garganta, cefalea y mialgias. También pueden existir pérdida de apetito, náusea, vómito, dolor abdominal. Es posible encontrar hepatoesplenomegalia, síntomas pulmonares o cardíacos, conjuntivitis y erupción cutánea. El cuadro generalmente se autolimita al cabo de 3- 4 semanas, pero hay cuadros crónicos con consecuencias importantes.El diagnóstico temprano es de vital importancia en mujeres embarazadas a causa del riesgo para el feto.

Infección aguda generalizada: los sitios principales de diseminación son SNC, ojos, corazón, hígado y pulmones, con predilección por sitios donde la respuesta inmune es limitada, con lesiones celulares extensivas, que pueden conducir a encefalitis, retinocoroiditis, pericarditis, derrame pericárdico, miocarditis, miositis, neumonía intersticial, Síndrome de Guillain-Barré. Esto se observa particularmente en sujetos inmunocomprometidos.

Cabe mencionar que los taquizoítos se encuentran en todos los órganos en la infección aguda. La lesión inicial es la necrosis causada por la muerte de las células parasitadas, con una importante reacción inflamatoria aguda. Al avanzar la infección aumenta la infiltración linfocítica, sin formación de granulomas. Los sujetos inmunocompetentes resuelven la infección y los quistes remanentes (con bradizoítos) no producen reacción.

Corte histopatológico. Taquizoítos en cerebro.Paciente con SIDA.

Corte histopatológico. Taquizoítos en músculo cardíaco. Paciente con SIDA.

CDC/Dr. Edwin P Edwing Jr.

Toxoplasmosis congénita: Transmisión vertical debida a infección activa en la madre durante el embarazo (ocasionada por reactivación de bradizoítos en fase latente o por infección primaria aguda). La exposición in utero a T. gondii in utero puede dar lugar a infección con consecuencias, entre ellas, las principales: neurológicas y oculares.La enfermedad severa se presenta en aproximadamente el 10% de los productos infectados in utero, aunque la mayor parte de las infecciones asintomáticas en el momento del nacimiento redundarán en secuelas.En cortes histopatológicos se observan taquizoítos y quistes con bradizoítos en placenta, pero las lesiones necróticas son poco frecuentes.El sistema ventricular es el más afectado en el neonato. La obstrucción inflamatoria causa hidrocefalia de los ventrículos tercero y lateral con necrosis y vasculitis. El incremento en la presión intracerebral puede producir destrucción hipotalámica. Las áreas necróticas, ocasionadas en gran medida por la desintegración de los quistes, usualmente se calcifican. El daño es más importante cuando la infección se presenta en el primer trimestre del embarazo. Afortunadamente, es más frecuente en los tres últimos meses.Se ha sugerido una frecuencia de 2 casos por cada 1 000 nacimientos en la Ciudad de México (Vela-Amieva M.,et al. 2005).

La patología severa manifiesta se presenta como:Aborto, prematurez, óbito.infección generalizada, con hepatoesplenomegalia y compromiso de diversos órganos: neumonía intersticial, miocarditis, ictericia.Las lesiones en SNC incluyen microencefalia, hidrocefalia, convulsiones, retardo psicomotor y coriorretinitis, estrabismo, ceguera, epilepsia.La tretrada típica, rara, abarca: hidrocefalia o microcefalia, coriorretinitis y calcificaciones cerebrales bilaterales.

Varias de las complicaciones de la toxoplasmosis congénita se presentan a largo plazo, en la infancia, adolescencia, y en jovenes adultos.

Toxoplasmosis ocular: con invasión retinal de taquizoitos. Debida a toxoplasmosis congénita en la mayor parte de los casos, aunque se enfatiza la importancia de infección ocular adquirida postnatalmente, a cualquier edad.Las lesiones oculares son necróticas con frecuencia, destruyen la arquitectura de la retina y en ocasiones involucran a la coroides (retinocoroiditis). Los hallazgos clásicos de la retinocoroiditis, la lesión más frecuente, incluyen: lesiones blancas con intensa reacción inflamatoria en vítreo.Cuando existen lesiones recurrentes, estas se aprecian habitualmente en los bordes de cicatrices retinocoroidales, con frecuencia formando grupos. Su origen puede ser la ruptura de quistes tisulares en estas lesiones o en otros tejidos (reactivación de los bradizoítos). El grado de la necrosis resultante determinará la pérdida de la capacidad visual.

Anatomía básica del ojo. YouTube.

Inmunodeficiencia: En personas con SIDA u otra causa de inmunocompromiso (transplantes, quimioterapia) es una causa importante de muerte, ya sea por reactivación o infección aguda, con patología principalmente a nivel de SNC: encefalitis necrotizante multifocal, apreciable en exámenes imagenológicos con forma semejante a la de un absceso, atrofia cerebral; miocarditis, infiltrados pulmonares progresivos, retinocoroiditis severa con lesiones confluentes y desprendimiento de retina.

Diagnóstico— El diagnóstico clínico se basa en gran medida en los resultados de pruebas serológicas que detecten anticuerpos específicos anti-T.gondii. Tanto las especificidades como las sensibilidades de estas pruebas dependen fundamentalmente de los antígenos utilizados. La mayor parte de los kits comerciales están basados en lisados de antígenos de Toxoplasma. En años recientes, varios estudios han demostrado la utilidad de emplear proteínas antigénicas recombinantes. (Holec-Gasior L. 2013).Serología: Pueden llevarse a cabo técnicas de hemaglutinación, inmunofluorescencia, ELISA y Western blot para la detección de IgM e IgA (fase aguda), IgE, e IgG, asi como para determinar la avidez de IgG.

— La técnica de Sabin y Feldman es la prueba de referencia de IgG, realizada en laboratorios laboratorio de referencia, entre ellos el ubicado en el CDC y la OMS. Implica la manipulación de parásitos vivos.

— Exámenes de gabinete (Rx, tomografía computarizada, resonancia magnética, ultrasonido, oftalmológico).

— PCR.

— En pacientes inmunodeprimidos, con deficiencia inmune combinada, celular y humoral, se recomienda el empleo de la bateria serológica, imagenología, histopatología y PCR.

Dx. Diferencial con: El complejo TORCH, un grupo de enfermedades infecciosas congénitas que tienen algunas manifestaciones similares: Toxoplasmosis, Other (sífilis, varicela-zoster, parvovirus B19), Rubella (sarampión), Cytomegalovirus (CMV), e infecciones por Herpes simplex.

IgG IgMReporte/Interpretación de resultados serológicos.

No en caso de infantes

Negativo NegativoNo hay evidencia serológica de infección con Toxoplasma.

Negativo Dudoso Posible infección aguda o resultado IgM falso positivo. Obtener nuevo espécimen para examen de IgG e IgM. Si el resultado es el mismo, es probable

que el paciente no tenga infección por Toxoplasma.

Negativo Positivo

Posible infección aguda o resultado de Igm falso-positivo. Obtener nuevo espécimen para examen de igG e IgM. Si el resultado es el mismo, es probable que la reacción IgM sea un falso-positivo.

Dudoso NegativoIndeterminado. Obtener un nuevo espécimen para examen o examinar de nuevo el presente espécimen para IgG e IgM.

Dudoso DudosoIndeterminado. Obtener un nuevo espécimen para examinar IgG e IgM.

Dudoso Positivo

Posible infección aguda por Toxoplasma. Obtener nuevo espécimen para examen de IgG e IgM. Si los resultados son los mismos o si IgG aparece positiva, ambos especímenes deben ser enviados a un laboratorio de referencia con experiencia en el diagnóstico de toxoplasmosis para exámenes posteriores.

Positivo Negativo Infección por Toxoplasma mayor a 1 año.

Positivo Dudoso

Infección por Toxoplasma por un periodo probable mayor a un año, o reacción IgM falso-positivo. Obtener nuevo espécimen para examen de IgM. Si el resultado es el mismo, ambos especímenes deben ser enviados a un laboratorio de referencia con experiencia en el diagnóstico de toxoplasmosis para exámenes posteriores.

Positivo Positivo

Posible infección reciente dentro de los últimos 12 meses, o reacción IgM falso-positivo. Enviar el espécimen a un laboratorio de referencia con experiencia en el diagnóstico de toxoplasmosis para exámenes posteriores.

Uribarren T. Toxoplasmosis. Diagnostic findings. Modificado de: Centers for Disease Control and Prevention.

Tratamiento.Se utilizan varios esquemas, en concordancia con el tipo y severidad del cuadro clínico, la edad del paciente y en el embarazo. La mayoría de pacientes inmunocompetentes con toxoplasmosis primaria no requieren de tratamiento, a menos de que exista compromiso visceral o manifestaciones clínicas persistentes. Debe tenerse en cuenta que los fármacos existentes no destruyen los quistes tisulares. Se emplean: espiramicina, pirimetamina, sulfadiazina y ácido fólico, clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol.

No hay evidencia de nivel I que apoye la eficacia de administrar tratamientos de rutina a base de antibióticos o corticoesteroides en el tratamiento de la retinocoroiditis en pacientes inmunocompetentes. Por otra parte, existe evidencia de nivel II que sugiere que el tratamiento profiláctico a largo plazo puede reducir las recurrencias en la retinocoroiditis crónica. Los efectos secundarios de ciertos regimenes de antibióticos son frecuentes, por lo que los pacientes deben ser monitoreados con regularidad. (Kim SJ et al. 2012).

Epidemiología.En México se cuenta con la encuesta nacional realizada en los noventas por Velasco-Castrejon et al., 1992, con la técnica de IFI, en la que se encontró, después de dividir arbitrariamente a la república mexicana en 3 sectores (norte, sur y costa), que la seroprevalencia era de un 32%, de mayor importancia en las costas del país y con menor presencia en los estados del norte. Datos más recientes de estudios realizados en Durango, indican frecuencias más bajas para ese Estado. (Pappas et al. 2009).La transmisión inicia en la infancia y la tasa de seroconversión documentada es de 3 - 8%/año. El rango de incidencia oscila entre 12 - 90%, el cual incrementa con la edad; se encuentran asociados factores de educación y alimentación, hacinamiento y hábitos higiénicos.

Un estudio realizado sobre el espectro clínico de manifestaciones neurológicas en pacientes con SIDA en México, arrojó los siguientes resultados: toxoplasmosis cerebral, principalmente en pacientes de nivel socioeconómico bajo (32.2%), criptococosis meníngea (21.5%) y tuberculosis (8.7%) (Castro Sansores et al. 2004).

Se estima que nacen en México dos millones de niños/año. También se estima que, de estos, entre 4000 y 11600 podrían tener una infección congénita no detectada. (Galvan et al., 2012).

Animales marinos, también en riesgo de toxoplasmosis. (Alvarado-Esquivel. 2012)

Vínculos.