Toxicología de los Toxicología de los Antisicóticos AtípicosAntisicóticos Atípicos

Paula Ochoa, Germán Pinilla, Paula Ochoa, Germán Pinilla,

Verónica ValenzuelaVerónica Valenzuela

ANTISICÓTICOS:ANTISICÓTICOS:

• Introducción en 1950.También llamados neurolépticos o tranquilizantes Introducción en 1950.También llamados neurolépticos o tranquilizantes

mayores. mayores.

• Usos: *Esquizofrenia (principal)Usos: *Esquizofrenia (principal)

• Síntomas : Síntomas : *Positivos :*Positivos : desorganización conceptual, desorganización conceptual, ideas delirantes, ideas delirantes, alucinaciones,etc.alucinaciones,etc.

*Negativos*Negativos : : ddesinterés,esinterés, expresión emocional reducida, expresión emocional reducida, (1/3 pac.) déficit de la atención y de la concentración, (1/3 pac.) déficit de la atención y de la concentración, disminución de la sociabilidad,disminución de la sociabilidad,

Antagonismo de Neurorreceptores

D2-dopaminérgicos en: Efecto Observado

Zona Mesolímbica Efecto antipsicótico.

Zona Mesocortical > disfunción neurocognitiva y > de signos y síntomas negativos.

Zona nigroestriada Efectos adversos extrapiramidales (parkinsonismo, acatisia, distonia)

Zona postrema de la Médula Oblonga (zona de gatillo quimorreceptora)

Efecto antiemético de los antipsicóticos

Pituitaria Anterior (vía tuberoinfundibular)

> secreción prolactina (galactorrea, ginecomastia, disfunción sexual)

Hipotálamo Anterior Disfunción termorregulación (hipo- o hipertermia dependiendo de T° ambiente)

Hipotálamo y zona nigroestriada Síndrome Neuroléptico Maligno

Antisicótico Convencional: Antagonismo de Receptores D2-dopaminérgicos en el cerebro.

ANTISICÓTICOS ATÍPICOSANTISICÓTICOS ATÍPICOS

• Se definen como atípicos en base a criterios preclínicos, clínicos y Se definen como atípicos en base a criterios preclínicos, clínicos y

farmacológicos. farmacológicos.

• Antagonismo selectivo sobre receptores DAntagonismo selectivo sobre receptores D22-dopaminérgicos de las -dopaminérgicos de las

áreas mesolímbicas. áreas mesolímbicas.

• El antagonismo sobre los receptores 5-HTEl antagonismo sobre los receptores 5-HT22-serotoninérgicos corticales -serotoninérgicos corticales

se correlaciona con la eficacia sobre sintomas negativos y mejora del se correlaciona con la eficacia sobre sintomas negativos y mejora del

área cognitiva. área cognitiva.

• Menor incidencia de efectos extrapiramidales.Menor incidencia de efectos extrapiramidales.

• Tienen mayor eficacia tanto sobre los signos y sintomas positivos como Tienen mayor eficacia tanto sobre los signos y sintomas positivos como negativos de la esquizofrenia. negativos de la esquizofrenia.

Antipsicóticos AtípicosAntipsicóticos Atípicos

ReceptorReceptor ClozapinaClozapina OlanzapinaOlanzapina QuetiapinaQuetiapina RisperidonaRisperidona ZiprasidonaZiprasidona

DD11-Dopaminérgico-Dopaminérgico 2+2+ 1+1+ 1+1+ 00 1+1+

DD44-Dopaminérgico-Dopaminérgico 2+2+ 1+1+ 00 00 2+2+

HH11-Histaminérgico-Histaminérgico 3+3+ 2+2+ 3+3+ 00 00

11-Adrenérgico-Adrenérgico 3+3+ 2+2+ 3+3+ 2+2+ 3+3+

22-Adrenérgico-Adrenérgico 3+3+ 00 00 1+1+ 00

MM11-Muscarínico-Muscarínico 4+4+ 3+3+ 3+3+ 00 00

5-HT5-HT1A1A-Serotoninérgico-Serotoninérgico 00 00 1+1+ 00 00

5-HT5-HT2A2A-Serotoninérgico-Serotoninérgico 3+3+ 3+3+ 2+2+ 3+3+ 3+3+

5-HT5-HT1C1C-Serotoninérgico-Serotoninérgico 3+3+ 2+2+ 00 00 3+3+

Otros ReceptoresOtros Receptores MM2-52-5 MM2-52-5 -- -- 5-HT5-HT2C, 1D2C, 1D

0 = Mínimo o Ninguno; 1+ = Bajo; 2+ = Moderado; 3+ = Alto; 4+ = Marcado0 = Mínimo o Ninguno; 1+ = Bajo; 2+ = Moderado; 3+ = Alto; 4+ = Marcado..

Además son antagonistas competitivos sobre una amplia gama de Además son antagonistas competitivos sobre una amplia gama de neurorreceptores. neurorreceptores.

Efectos AdversosEfectos Adversos AntipsicóticosAntipsicóticosConvencionalesConvencionales

ClozapinaClozapina RisperidonaRisperidona OlanzapinaOlanzapina QuetiapinaQuetiapina AmisulpridaAmisulprida ZiprasidonaZiprasidona

AgranulocitosisAgranulocitosis +/-+/- ++++ 00 00 00 00 00

EfectosEfectosAnticolinérgicosAnticolinérgicos 0 a +++0 a +++ ++++++ +/-+/- ++++ +/-+/- ?? 00

Elevación Elevación GOT/GPTGOT/GPT

+/-+/- ++ +/-+/- +/-+/- +/-+/- +/-+/- ++

EEP dosis EEP dosis dependientedependiente ++++++ 0 a +/-0 a +/- ++++ +/-+/- 0 a +/-0 a +/- ++++ ++

HipotensiónHipotensiónOrtostáticaOrtostática 0 a +++0 a +++ ++++++ ++ +/-+/- ++ ++ ++++

AumentoAumentoProlactinemiaProlactinemia ++ a +++++ a +++ 00 ++ 0 a +/-0 a +/- 0 a +/-0 a +/- ++ 0 a +0 a +

ProlongaciónProlongaciónIntervalo Q-TIntervalo Q-T +/- a ++/- a + ++ +/- a ++/- a + +/- a ++/- a + +/- a ++/- a + +/-+/- ++

SedaciónSedación + a ++++ a +++ ++++++ ++ ++++ ++++++ ?? ++

ConvulsionesConvulsiones +/-+/- ++ a +++++ a +++ +/-+/- +/-+/- +/-+/- ?? 0 a +0 a +

DiscinesiaDiscinesiaTardíaTardía ++++++ 00 0 a +/- ?0 a +/- ? 0 a +/- ?0 a +/- ? ?? ?? ??

Aumento deAumento dePesoPeso +/- a +++/- a ++ ++++++ ++++ ++++++ ++++ ++++ ??

0 = Ausente; +/- = Mínimo; + = Leve; ++ = Moderado; +++ = Grave; ? = Datos insuficientes.0 = Ausente; +/- = Mínimo; + = Leve; ++ = Moderado; +++ = Grave; ? = Datos insuficientes.

Efectos Adversos de los antisicóticos Efectos Adversos de los antisicóticos atípicos.atípicos.

ConvencionalesConvencionales RegistradosRegistrados AtípicosAtípicos RegistradosRegistrados

ClorpromazinaClorpromazina LARGACTILLARGACTIL®® RisperidonaRisperidonaDAGOTILDAGOTIL®®, SPIRON, SPIRON®®,,

RISPERDALRISPERDAL®®

LevomeprazinaLevomeprazina SINOGANSINOGAN®® ClozapinaClozapina LEPONEXLEPONEX®®

HaloperidolHaloperidol ALTERNUSALTERNUS®®, HALDOL, HALDOL®® QuetiapinaQuetiapina SEROQUELSEROQUEL®®

ZuclopentixolZuclopentixol CISORDINOLCISORDINOL®® AmisulpridaAmisulprida SOCIANSOCIAN®®

DroperidolDroperidol DROPERIDOLDROPERIDOL®® OlanzapinaOlanzapina ZYPREXAZYPREXA®®

FlupentixolFlupentixol FLUANXOLFLUANXOL®® ZiprasidonaZiprasidona ZELDOXZELDOX®®

FlufenazinaFlufenazina MODECATEMODECATE®® SulpiridaSulpirida SULPILANSULPILAN®®, EKILID, EKILID®®, ALZIDON, ALZIDON®®

TioridazinaTioridazinaMELERILMELERIL®®, SIMULTAN, SIMULTAN®®,,

TINSENOLTINSENOL®®

PericiazinaPericiazina NEULEPTILNEULEPTIL®®

PimozidaPimozida ORAP FORTEORAP FORTE®®

PipotiazinaPipotiazina PIPORTYL L-4PIPORTYL L-4®®

Antisicóticos actualmente disponibles para el tratamiento de Antisicóticos actualmente disponibles para el tratamiento de la Esquizofreniala Esquizofrenia..

TOXICOLOGÍATOXICOLOGÍA

• Los antisicóticos atípicos están desplazando a los conven-Los antisicóticos atípicos están desplazando a los conven- cionales en la clínica, por ello aumentarán los casos de in- cionales en la clínica, por ello aumentarán los casos de in- toxicación o sobredosis. toxicación o sobredosis.

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA::

• Absorción vía oral 2-4 hrs (retardada por antiácidos y Absorción vía oral 2-4 hrs (retardada por antiácidos y anticolinérgicos). anticolinérgicos).• Vida media mayores a 10 hrs (adm. 1-2 v/día).Vida media mayores a 10 hrs (adm. 1-2 v/día).• Son altamente lipofílicos (se acumula en cerebro y tejidos).Son altamente lipofílicos (se acumula en cerebro y tejidos).• Alta unión a proteínas (> 80-90%).Alta unión a proteínas (> 80-90%).• Vd grandes y concentraciones plasmáticas bajas.Vd grandes y concentraciones plasmáticas bajas.• Amplio metabolismo de primer paso (Cit. P-450).Amplio metabolismo de primer paso (Cit. P-450).• Eliminación principalmente urinaria.Eliminación principalmente urinaria.• No hay correlación entre dosis, [plasma] y efecto terapeut.No hay correlación entre dosis, [plasma] y efecto terapeut.

SialorreaSialorreaClozapinaClozapinaAntagonismo parcial sobre receptores Antagonismo parcial sobre receptores

MM11- y - y

MM44-muscarínicos-muscarínicos

Toxidrome Anticolinérgico (agitación, Toxidrome Anticolinérgico (agitación, visión borrosa, sequedad de piel y visión borrosa, sequedad de piel y mucosas, constipación, midriasis, mucosas, constipación, midriasis,

retención urinaria, etc)retención urinaria, etc)

ClozapinaClozapina, Olanzapina, OlanzapinaMM11-muscarínicos-muscarínicos

Depresión del SNC, estimulación del Depresión del SNC, estimulación del apetito, hipotensiónapetito, hipotensión

ClozapinaClozapina, Olanzapina, , Olanzapina, QuetiapinaQuetiapina

HH11-histaminérgicos-histaminérgicos

Efectos simpaticomiméticos Efectos simpaticomiméticos (taquicardia)(taquicardia)

ClozapinaClozapina, Risperidona, Risperidona22-adrenérgicos-adrenérgicos

Mareos, hipotensión ortostática, Mareos, hipotensión ortostática, taquicardia refleja, miosis, congestión taquicardia refleja, miosis, congestión

nasalnasal

ClozapinaClozapina, Olanzapina, , Olanzapina, Risperidona, ZiprasidonaRisperidona, Ziprasidona

11-adrenérgicos-adrenérgicos

Efectos adversos o tóxicos observadosEfectos adversos o tóxicos observadosEjemplosEjemplosAntagonismo relativamente alto Antagonismo relativamente alto

sobre Receptoressobre Receptores

FARMACODINAMIA

La afinidad relativa de cada agente sobre los distintos receptores determina los efectos clínicos, adversos y toxicológicos.

SOBREDOSISSOBREDOSIS

• Las dosis tóxicas y/o letales son altamente variables y dependen de:Las dosis tóxicas y/o letales son altamente variables y dependen de:

• El antisicótico específico.El antisicótico específico.• Presencia de co-intoxicantes (interacciones).Presencia de co-intoxicantes (interacciones).• Edad y habituación del paciente (Niños y pacientes no Edad y habituación del paciente (Niños y pacientes no habituados son más sensibles). habituados son más sensibles).• Dosis y tiempo de exposición.Dosis y tiempo de exposición.

• Los efectos tóxicos comienzan entre 1 a 2 horas de la ingestión y Los efectos tóxicos comienzan entre 1 a 2 horas de la ingestión y alcanzan el máximo entre 4 a 6 horas. alcanzan el máximo entre 4 a 6 horas.

• Los efectos tóxicos son una exacerbación de los efectos farmacológicos Los efectos tóxicos son una exacerbación de los efectos farmacológicos sobre los receptores. sobre los receptores.

• La sintomatología de adultos y niños es similar.La sintomatología de adultos y niños es similar.

En general se presentaEn general se presenta:: • Depresión Respiratoria y del SNC (letargia, ataxia, coma profundo).Depresión Respiratoria y del SNC (letargia, ataxia, coma profundo).

• Miosis (más frecuente) o Midriasis.Miosis (más frecuente) o Midriasis.

• Hipotensión Ortostática (más frecuente) o Hipertensión.Hipotensión Ortostática (más frecuente) o Hipertensión.

• Taquicardia Sinusal.Taquicardia Sinusal.

• Agitación, delirio.Agitación, delirio.

• Sintomas extrapiramidales.Sintomas extrapiramidales.

• Toxidrome Anticolinérgico.Toxidrome Anticolinérgico.

• Raramente: convulsiones, alteraciones de la conducción cardiaca y Raramente: convulsiones, alteraciones de la conducción cardiaca y disrritmias. disrritmias.

• Muerte poco frecuente.Muerte poco frecuente.

Grupo FármacosGrupo Fármacos(Ejemplos)(Ejemplos)

Interactuando con Interactuando con AAAA Efecto ObservadoEfecto Observado Tipo InteracciónTipo Interacción

(Mecanismo)(Mecanismo)

Depresores SNCDepresores SNC(psicofármacos, alcohol, (psicofármacos, alcohol, antihistamínicos)antihistamínicos)

ClozapinaClozapinaSulpiridaSulpirida

OlanzapinaOlanzapina

Aumento de sedación y Aumento de sedación y letargialetargia

Efecto AditivoEfecto Aditivo

Depresores RespiratoriosDepresores Respiratorios(narcóticos)(narcóticos) ClozapinaClozapina

OlanzapinaOlanzapinaDepresión Respiratoria Depresión Respiratoria

aumentadaaumentada

IMAO, Anticolinérgicos,IMAO, Anticolinérgicos,AntihipertensivosAntihipertensivos

ClozapinaClozapinaOlanzapinaOlanzapina

Exacerbación de los Exacerbación de los respectivos efectos respectivos efectos

farmacológicosfarmacológicosInhibidores selectivos de recaptación Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (de serotonina (ISRSISRS))

ClozapinaClozapinaOlanzapinaOlanzapinaQuetiapinaQuetiapinaRisperidonaRisperidona

Cimetidina, Macrólidos,Cimetidina, Macrólidos,FluvoxaminaFluvoxamina ClozapinaClozapina

Aumento de la toxicidad Aumento de la toxicidad del AA.del AA.

Inhibición Inhibición P-450 CYPP-450 CYP

1A21A2

Inhibidores de Proteasas, Eritromicina, Inhibidores de Proteasas, Eritromicina, Fluoxetina,Fluoxetina,NefazodonaNefazodona

QuetiapinaQuetiapinaZiprasidonaZiprasidona

Aumento de la toxicidad Aumento de la toxicidad del AA.del AA.

Inhibición Inhibición P-450 CYPP-450 CYP

3A43A4

Interacciones de relevancia toxicológica:Interacciones de relevancia toxicológica:

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO::

• Anamnesis y corroboración con examen físico.Anamnesis y corroboración con examen físico.

• Es muy dificil diagnóstico diferencial con intoxicaciones por:Es muy dificil diagnóstico diferencial con intoxicaciones por:

• Antisicóticos convencionales, alcohol, antidepresivos,Antisicóticos convencionales, alcohol, antidepresivos,

• antiepilépticos, hipnótico-sedantes, Opiodesantiepilépticos, hipnótico-sedantes, Opiodes

• Los exámenes rutinarios de laboratorio sólo sirven para descartar otras Los exámenes rutinarios de laboratorio sólo sirven para descartar otras posibles intoxicaciones. posibles intoxicaciones.

• Técnicas de identificación son sofisticadas, caras y poco útiles.Técnicas de identificación son sofisticadas, caras y poco útiles.

:

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

• Mantenimiento y monitoreo de las funciones vitales del paciente. Mantenimiento y monitoreo de las funciones vitales del paciente.

• Alteración estado conciencia o convulsiones: dar OAlteración estado conciencia o convulsiones: dar O22, naloxona, glucosa , naloxona, glucosa

y tiamina. y tiamina.

• Hipotensión: Posición de Trendelenburg, infusión EV solución salina o Hipotensión: Posición de Trendelenburg, infusión EV solución salina o Ringer-lactato. Refractaria con agonistas Ringer-lactato. Refractaria con agonistas -adrenérgicos (NA).-adrenérgicos (NA).

• Taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico.Taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico.

:

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

• Convulsiones: si es necesario usar diazepam seguido de barbitúricos a Convulsiones: si es necesario usar diazepam seguido de barbitúricos a

dosis estándares. dosis estándares.

• Efectos extrapiramidales agudos: Tratar con difenhidramina o Efectos extrapiramidales agudos: Tratar con difenhidramina o

benzotropina. benzotropina.

• Toxidrome Anticolinérgico con QRS estrecho: tratar con benzodiacepinas.Toxidrome Anticolinérgico con QRS estrecho: tratar con benzodiacepinas.

(Fisostigmina ?). (Fisostigmina ?).

• Se recomienda hacer lavado gástrico, seguido de administración de Se recomienda hacer lavado gástrico, seguido de administración de

carbón activado una vez que el paciente intoxicado a sido estabilizado. carbón activado una vez que el paciente intoxicado a sido estabilizado.

• No son útiles hemodiálisis, hemoperfusión, diuresis forzada y No son útiles hemodiálisis, hemoperfusión, diuresis forzada y

alcalinización de la orina. alcalinización de la orina.

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CONCLUSIONESCONCLUSIONES

La toxicidad por sobredosis aguda de los antisicóticos atípicos se debe fundamentalmente a una exacerbación de los efectos farmacológicos de estos agentes sobre diversos receptores.

El cuadro clínico se desarrolla rápidamente (entre unas pocas horas de la ingestión) y se caracteriza por ser leve a moderado en

severidad.

La sintomatología más característica de la intoxicación com- prende depresión respiratoria y del SNC, taquicardia sinusal, toxidrome Anticolinérgico, síntomas extrapiramidales e hipo- tensión ortostática.

La mayoría de los casos de intoxicación se resuelve sin secuelas si se realizan las medidas generales de soporte de las funciones vitales.

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