Tocilizumab: Información sobre medicamentos,en

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(Para más información consulte la sección "El tocilizumab: información sobre drogas Paciente" y ver "Tocilizumab: información sobre medicamentos pediátricos" ) Para las abreviaturas y símbolos que se pueden utilizar en Lexicomp ( ver tabla ),en

ALERTA: Advertencia EE.UU. en caja,en 

El etiquetado aprobado por la FDA incluye un recuadro de advertencia. Vea la sección de Advertencias /

Precauciones durante un breve resumen de esta información. Véase la redacción literal de la caja de alerta,

consulte la etiqueta del producto o www.fda.gov .

Marcas Comerciales: EE.UU. 

Actemra

Marcas Comerciales: Canadá 

Actemra

Categoría farmacológica 

Antireumático, modificador de la enfermedad;

 

La interleucina-6 Antagonista del receptor de

Dosificación: Adultos 

Nota: No se debe iniciar cuando RAN es <2000/mm 3 , las plaquetas son <100,000 / mm 3 o si ALT o AST son>

1,5 veces el LSN.

Artritis reumatoide: Nota: El metotrexato u otros no biológicos fármacos antirreumáticos modificadores de la

enfermedad (DMARD) pueden continuar para el tratamiento de la artritis reumatoide. El tocilizumab no debe

utilizarse en combinación con biológicos FARME.

IV: Inicial: 4 mg / kg cada 4 semanas; se puede aumentar a 8 mg / kg en base a la respuesta clínica (dosis máxima:

800 mg).

SubQ:

<100 kg: 162 mg cada dos semanas; aumentan a cada semana basándose en la respuesta clínica

≥ 100 kg: 162 mg cada semana

La transición de la terapia intravenosa a la terapia SubQ: Administrar la primera dosis de SubQ lugar de la próxima

dosis IV.

Dosificación: Pediatría

(Para más información consulte la sección "El tocilizumab: información sobre medicamentos pediátricos" )

Nota: No se debe iniciar cuando RAN es <2000/mm 3 , las plaquetas son <100,000 / mm 3 o si ALT o AST son>

1,5 veces el LSN.

La artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA): niños ≥ 2 años: IV: Nota: El ajuste de dosis no debe hacerse

basándose únicamente en una medición del peso corporal de una sola visita, debido a las fluctuaciones en el

peso corporal. Puede ser utilizado como monoterapia o en combinación con metotrexato.

<30 kg: 10 mg / kg cada 4 semanas

≥ 30 kg: 8 mg / kg cada 4 semanas

La artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS): niños ≥ 2 años: IV: Nota: El ajuste de dosis no debe hacerse

basándose únicamente en una medición del peso corporal de una sola visita, debido a las fluctuaciones en el

peso corporal. Puede ser utilizado como monoterapia o en combinación con metotrexato.

<30 kg: 12 mg / kg cada 2 semanas

≥ 30 kg: 8 mg / kg cada 2 semanas

Dosificación: Insuficiencia renalLa insuficiencia renal leve: ajuste de la dosis necesaria.

Moderada a severa insuficiencia renal: ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante (no se ha

estudiado).

Dosificación: Insuficiencia hepática 

Ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante (no se ha estudiado). No se recomienda su uso en

pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática.

Dosificación: Ajuste de la toxicidad

Hipersensibilidad (anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativa): Detener

inmediatamente y suspender de forma permanente.

Infección (infección grave, infecciones oportunistas o sepsis): Interrumpir el tratamiento hasta que la infección

esté controlada.

Poliarticular y artritis idiopática juvenil sistémica: las reducciones de dosis no han sido estudiados, sin embargo,

se recomiendan las interrupciones de dosis de hepatopatía, recuentos bajos de neutrófilos y plaquetas bajas

similares a las recomendaciones proporcionadas para la artritis reumatoide. Además, considere la posibilidad de

interrumpir o suspender el tratamiento concomitante con metotrexato y / o otros medicamentos y mantener la

dosificación tocilizumab hasta que la situación clínica se ha evaluado.

La artritis reumatoide (RA):

Anomalías en las enzimas hepáticas:

> 1 a 3 x LSN: Ajuste FAME concomitante según corresponda. Para los pacientes que reciben terapia IV con

aumentos persistentes> 1-3 x LSN, reducir la dosis de 4 mg / kg o interrumpir hasta ALT / AST se han

normalizado. Para los pacientes que reciben terapia SubQ con aumentos persistentes> 1-3 x LSN, reducir la

frecuencia de las inyecciones a cada otra semana o interrumpir hasta ALT / AST se han normalizado, aumento

de frecuencia para cada semana según el criterio clínico.

> 3 a 5 veces el LSN (confirmado con pruebas repetidas): Interrumpir hasta ALT / AST <3 x LSN y seguir los ajustes

de dosis recomendados para las anormalidades de las enzimas hepáticas> 1-3 x LSN. Para los aumentos

persistentes> 3 x LSN, descontinuar.

> 5 x LSN: Suspender.

Los recuentos bajos de neutrófilos absolutos (ANC):

RAN> 1.000 células / mm 3 : Mantener la dosis.

ANC 500-1000 células / mm 3 : Interrumpir la terapia, cuando RAN> 1000 células / mm 3 , tocilizumab currículum IV a 4

mg / kg (puede aumentar a 8 mg / kg como se considere clínicamente apropiado). o reanudar tocilizumab SubQ

cada dos semanas de dosificación (aumentar la frecuencia de cada semana según el criterio clínico).

RAN <500 células / mm 3 : Suspender.

Los recuentos bajos de plaquetas:

Las plaquetas 50.000-100.000 células / mm 3 : Interrumpir la terapia, cuando el recuento de plaquetas sea> 100.000

células / mm 3 , reanudar tocilizumab IV a 4 mg / kg (puede aumentar a 8 mg / kg según el criterio clínico) o

reanudar tocilizumab SubQ en cualquier otro semanas de dosificación (aumentar la frecuencia de cada semana

según el criterio clínico).

Las plaquetas <50.000 células / mm 3 : Suspender.

Presentaciones: EE.UU. 

Excipiente información presentada cuando esté disponible (limitado, sobre todo para los genéricos); consultar el

etiquetado del producto específico.

Solución por Vía Intravenosa [conservantes]:

Actemra: 80 mg / 4 ml (4 ml), 200 mg/10 ml (10 ml); 400 mg/20 ml (20 ml) [contiene polisorbato 80]

Solución jeringa precargada, subcutánea [conservantes]:

Actemra: 162 mg/0.9 ml (0,9 ml) [contiene polisorbato 80]

Equivalente genérico disponible: EE.UU. 

N

Guía del Medicamento 

Una guía de la medicación del paciente aprobada por la FDA, que está disponible con la información del

producto y al http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM197463.pdf , debe suprimirse este

medicamento.

Administración

IV: Permitir la solución diluida para perfusión alcance la temperatura ambiente antes de la administración; infundir

durante 60 minutos usando una línea IV dedicado. No perfundir otros agentes a través de la misma vía

intravenosa. No administrar empuje IV o en bolo IV. No utilizar si se observan partículas opacas o un cambio de

color visible.

SubQ: Artritis reumatoide: Cuando la transición de la administración IV de la administración SubQ, dar la primera dosis

de SubQ lugar de la próxima dosis IV. Debe administrarse la cantidad completa en la jeringa precargada. Permitir

que alcanzara la temperatura ambiente antes de usarlo. No utilizar si se observan partículas o decoloración es

visible; solución debe ser transparente e incolora a amarillo pálido. Rote los sitios de inyección, evitar la

inyección en lunares, cicatrices, o su oferta, la piel magullada, roja, o dura. Jeringa precargada está disponible

para su uso por los pacientes (auto-administración).

Uso

Artritis idiopática juvenil poliarticular: El tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular en pacientes

mayores de 2 años.

Artritis reumatoide: El tratamiento de los adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa (AR) que

han tenido una respuesta inadecuada a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad

(DMARD).

Artritis idiopática juvenil sistémica: El tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica activa en pacientes

mayores de 2 años.

Reacciones adversas significativas 

La incidencia que las indicadas para la monoterapia, excepto donde se indique. La terapia de combinación se

refiere al uso en la artritis reumatoide con FARME no biológicos o utilizar en la SJIA o PJIA en ensayos en los

que la mayoría de los pacientes (~ 70% a 80%) estaban tomando metotrexato al inicio del estudio.

> 10%:

Endocrinos y Metabólicos: Aumento del colesterol sérico (> 240 mg / dl, el 19% al 20%;> 1,5-2 x LSN, la terapia de

combinación, los niños y adolescentes <1% a 2%)

Hepática: ALT sérica elevada (≤ 36%; grados 3/4: <1%), aumento de la AST (≤ 22%; grados 3/4: <1%)

Varios: reacción relacionada con la perfusión (tratamiento combinado; 4% al 16%)

1% a 10%:

Cardiovascular: Hipertensión (1% a 6%), edema periférico (<2%)

Sistema nervioso central: Dolor de cabeza (1% a 7%), mareo (3%)

Dermatológicas: Erupción cutánea (2%), reacción dermatológica (tratamiento combinado; 1% [incluye prurito,

urticaria])

Endocrinos y Metabólicos: Aumento del colesterol LDL (9% a 10%;> 1,5-2 x LSN, la terapia de combinación, los niños

y adolescentes <1% a 2%), hipotiroidismo (<2%)

Gastrointestinales: Diarrea (niños y adolescentes ≤ 5%), dolor abdominal (2%), úlcera de la mucosa oral (2%), úlcera

gástrica (<2%), estomatitis (<2%), el aumento de peso (<2%), la gastritis (1%)

Hematológicas y oncológica: neutropenia (terapia de combinación; grado 3: 2% a 7%; grado 4: <1%), trombocitopenia

(terapia de combinación; 1% a 2%), leucopenia (<2%)

Hepática: Aumento de la bilirrubina sérica (<2%)

Inmunológico: el desarrollo de anticuerpos (<2%)

Infección: La infección del herpes simplex (<2%)

Reacción en el lugar de la inyección (SubQ:: Incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma; 4% a 10%) Local

Oftálmica: Conjuntivitis (<2%)

Renal: La litiasis renal (<2%)

Respiratoria: infección del tracto respiratorio superior (7%), nasofaringitis (7%), bronquitis (3%), tos (<2%), disnea

(<2%)

<1% (Limitado a importantes o potencialmente mortales): La anafilaxia, reacción anafiláctica, angioedema,

aspergilosis, candidiasis, celulitis, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, criptococosis, diverticulitis,

gastroenteritis, perforación gastrointestinal, herpes zoster, hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad,

hipertrigliceridemia, hipotensión, aumento de colesterol HDL, las neoplasias malignas (incluyendo cáncer de

mama y el cáncer de colon), la esclerosis múltiple, la otitis media, la neumonía, la neumocistosis, la reactivación

del virus de Epstein-Barr latente, artritis séptica, sepsis, tuberculosis, infección del tracto urinario, la varicela

Contraindicaciones 

Hipersensibilidad al tocilizumab oa cualquier componente de la formulación

Advertencias / Precauciones

Las preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:

• Anafilaxia reacciones de hipersensibilidad /: Puede causar hipersensibilidad o anafilaxia; eventos anafilácticas

incluyendo muertes se han reportado con la administración IV, reacciones de hipersensibilidad se han producido

en los pacientes que fueron medicados previamente, en los pacientes con y sin antecedentes de

hipersensibilidad, y ya en la primera infusión. Los medicamentos para el tratamiento de reacciones de

hipersensibilidad deben estar disponibles para su uso inmediato. Los pacientes deben buscar atención médica si

se presentan síntomas de la reacción de hipersensibilidad con el uso subcutáneo. Detener de inmediato y

permanentemente interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollen una reacción de hipersensibilidad a

tocilizumab. En los estudios clínicos, las reacciones que requieren la interrupción del tratamiento incluyen

eritema generalizado, erupción cutánea y urticaria.

• Enzimas hepáticas elevadas: transaminasas monitor. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes que desarrollen

ALT o AST elevada> 5 x LSN. Los pacientes que reciben drogas hepatotóxicas concomitantes (por ejemplo,

metotrexato) tienen un mayor riesgo de desarrollar niveles elevados de transaminasas; elevaciones suelen ser

reversibles y no dan lugar a la lesión hepática clínicamente evidente.

• Infecciones Fatales: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: Las infecciones graves y potencialmente mortales

(incluyendo tuberculosis activa, micótica invasiva, bacteriana, viral, protozoos y otras infecciones

oportunistas) han sido reportados en pacientes tratados con tocilizumab, la infección puede llevar a la

hospitalización o la muerte. La mayoría de las infecciones se producen en pacientes con terapia

inmunosupresora concomitante. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar

signos y síntomas de la infección durante y después del tratamiento. Si la infección grave ocurre durante

el tratamiento, retener tocilizumab hasta que se controle la infección. Antes de iniciar el tratamiento,

considerar cuidadosamente el riesgo-beneficio en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes, la

exposición de la tuberculosis, la historia o la infección oportunista actual, las condiciones subyacentes que

predisponen a la infección, o los pacientes que residen en o con viajes a zonas endémicas de tuberculosis o

micosis endémica. Las infecciones graves más comunes que ocurren incluyeron neumonía, infección del tracto

urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. No administrar

tocilizumab a un paciente con una infección activa, incluyendo la infección localizada. Interrumpir el tratamiento

de infecciones graves, infecciones oportunistas o sepsis.

• La perforación gastrointestinal: Usar con precaución en pacientes con mayor riesgo de perforación gastrointestinal, la

perforación se ha informado, por lo general secundaria a diverticulitis. Monitorear los síntomas abdominales de

nueva aparición, evaluar rápidamente si aparecen nuevos síntomas.

• Efectos hematológicos: neutropenia y la trombocitopenia pueden ocurrir; pueden requerir la interrupción del

tratamiento, la dosis o la modificación de intervalo, o la suspensión. Monitorear los neutrófilos y plaquetas. No se

debe iniciar el tratamiento en pacientes con un RAN <2000/mm 3 o recuento de plaquetas <100,000 / mm 3 ;

suspender el tratamiento para RAN <500/mm 3 o recuento de plaquetas <50.000 / mm 3 .

• Reactivación del herpes zoster: reactivación Herpes zoster ha sido reportado.

• Hiperlipidemia: La terapia se asocia con aumentos en el colesterol total, triglicéridos, LDL, y / o HDL; monitorear ~ 4-

8 semanas después de la iniciación, continuación, aproximadamente cada 6 meses. La hiperlipidemia debe

gestionarse de acuerdo con las directrices actuales.

• Malignidad: El uso de tocilizumab puede afectar a las defensas contra las enfermedades malignas; impacto en el

desarrollo y la evolución de los tumores malignos no está completamente definido, sin embargo, no se

observaron tumores malignos en los ensayos clínicos.

• Tuberculosis: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: La tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar) se ha

informado en pacientes tratados con tocilizumab, tanto la reactivación de la infección latente y las

nuevas infecciones se han reportado. Los pacientes deben hacerse la prueba para la infección

tuberculosa latente antes y durante la terapia; considerar el tratamiento de la tuberculosis latente se

utiliza antes del tratamiento con tocilizumab. Algunos pacientes con resultado negativo antes de la

terapia pueden desarrollar una infección activa; vigilar los signos y síntomas de tuberculosis durante y

después del tratamiento en todos los pacientes. Los pacientes deben ser evaluados para los factores de

riesgo de tuberculosis con una prueba cutánea de tuberculina antes de iniciar la terapia. Considere la posibilidad

de tratamiento antituberculoso en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa si el curso de

tratamiento adecuado no se puede confirmar, y en pacientes con factores de riesgo para la tuberculosis a pesar

de un resultado negativo.

Preocupaciones relacionadas con la enfermedad:

• La enfermedad desmielinizante del SNC: Usar con precaución en pacientes con trastornos de aparición pre-existente

o reciente SNC desmielinizante; han ocurrido casos raros de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso

central (por ejemplo, esclerosis múltiple).Todos los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y

síntomas de los trastornos desmielinizantes.

• Insuficiencia hepática: No se recomienda en pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia

hepática. Monitorear ALT y AST. No se debe iniciar el tratamiento si ALT o AST es> 1,5 veces el LSN.

Concurrentes cuestiones de la farmacoterapia:

• DMARD biológicos: El uso concomitante con otros DMARDs biológicos (por ejemplo, bloqueadores de TNF, IL-1

bloqueadores de los receptores, anticuerpos monoclonales anti-CD20, moduladores selectivos de

coestimulación) no se ha estudiado y se deben evitar debido al aumento del riesgo de infección.

• Las interacciones medicamentosas: pueden existir interacciones potencialmente significativas, requiriendo dosis o

ajuste de la frecuencia, la supervisión adicional y / o la selección de la terapia alternativa. Consulte la base de

datos interacciones con otros medicamentos para obtener información más detallada.

Poblaciones especiales:

• Ancianos: La infección se ha reportado una mayor incidencia en pacientes de edad avanzada en comparación con

los adultos más jóvenes, el uso con precaución en pacientes de edad avanzada.

Otras advertencias / precauciones:

• Uso apropiado: La administración subcutánea sólo está indicada para los pacientes adultos con artritis

reumatoide. No utilice la inyección subcutánea para perfusión IV.

• Vacunas: Los pacientes deben ser llevados al día con todas las vacunas antes de iniciar el tratamiento. Las vacunas

vivas no se deben administrar simultáneamente; no hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la

infección por vacunas vivas en pacientes que reciben terapia.

• Polisorbato 80: El producto puede contener polisorbato 80.

Metabolismo / Efectos Transporte 

No se conoce ninguno.

Interacciones medicamentosas 

(Para obtener información adicional: Lanzamiento Lexi-Interact Programa Interacciones de Drogas ™ )

Abatacept: Tocilizumab puede aumentar el efecto adverso / tóxica de abatacept. Riesgo X: Evitar la asociación

El abciximab: Puede aumentar el potencial de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a los anticuerpos

monoclonales. . También puede causar trombocitopenia o disminución de los efectos terapéuticos de riesgo C:

Terapia del monitor

Los anti-TNF agentes:. Tocilizumab puede aumentar el efecto inmunosupresor de los agentes anti-TNF Riesgo X:

Evitar la asociación

BCG: Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de la BCG. Riesgo X: Evitar la asociación

El belimumab: Anticuerpos monoclonales puede aumentar el efecto adverso / tóxica de belimumab. Riesgo X: Evitar la

asociación

Prueba cutánea con coccidioidina:. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto de diagnóstico de la prueba cutánea

con coccidioidina riesgo C: Terapia del monitor

Sustratos de CYP3A4:. Tocilizumab puede disminuir la concentración sérica de CYP3A4 Sustratos de riesgo C:

Supervisar la terapia

El denosumab: Puede aumentar el efecto adverso / tóxica de inmunosupresores. Específicamente, el riesgo de

infecciones graves se puede aumentar. riesgo C: Monitor de la terapia

Echinacea: Puede disminuir el efecto terapéutico de inmunosupresores. Riesgo D: Considere Terapia de modificación

del

La leflunomida: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / toxicidad de la

leflunomida. Específicamente, el riesgo de toxicidad hematológica tales como pancitopenia, agranulocitosis, y / o

trombocitopenia puede ser aumentada. Gestión: Considerar no usar una dosis de carga de leflunomida en

pacientes que reciben otros inmunosupresores. Los pacientes que recibieron tanto la leflunomida y otro

inmunosupresor debe vigilar la supresión de la médula ósea al menos mensualmente. Riesgo D: Considere la

posibilidad de modificación de la terapia

Natalizumab: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / tóxica de natalizumab. Específicamente, el

riesgo de infección concurrente puede aumentarse. Riesgo X: Evitar combinación

El pimecrolimus: Puede aumentar el efecto adverso / tóxica de inmunosupresores. Riesgo X: Evitar la asociación

El roflumilast: Puede aumentar el efecto inmunosupresor de inmunosupresores. Riesgo D: Considere Terapia de

modificación del

Sipuleucel-T:. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de Sipuleucel-T de riesgo C: Supervisar la

terapia

Tacrolimus (Topical): Puede aumentar el efecto adverso / tóxica de inmunosupresores. Riesgo X: Evitar la asociación

Tofacitinib: Tocilizumab puede aumentar el efecto adverso / tóxica de tofacitinib. Riesgo X: Evitar la asociación

Trastuzumab:. Puede aumentar el efecto neutropénico de inmunosupresores riesgo C: Terapia del monitor

Las vacunas inactivadas ():. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de las Vacunas (inactivada) de

riesgo C: Supervisar la terapia

Vacunas (Live): Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / tóxicos de las vacunas (en

vivo). Infecciones vacunal pueden desarrollar. Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de

las Vacunas (Live). Gestión:. Evite el uso de vacunas con microorganismos vivos con inmunosupresores;

vacunas vivas atenuadas, no se deben dar por lo menos 3 meses después de inmunosupresores Riesgo X:

Evitar la asociación

Factor de Riesgo en el Embarazo 

C ( ver tabla )

Implicaciones Embarazo 

Los eventos adversos se han observado en algunos estudios de reproducción animal. Los anticuerpos

monoclonales atraviesan la placenta, con la cantidad más grande transferido durante el tercer trimestre. Un

registro de embarazo se ha establecido para monitorear los resultados de las mujeres expuestas a tocilizumab

durante el embarazo (877-311-8972).

Lactancia 

La excreción en la leche materna desconocida / no recomendado

Consideraciones para amamantar 

No se sabe si tocilizumab se excreta en la leche humana. Debido a que muchas inmunoglobulinas se excretan

en la leche humana y la posibilidad de reacciones adversas graves que existe, debe tomarse una decisión sobre

si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la

madre.

Precio: EE.UU.

Solución (Actemra por vía intravenosa)

80 mg / 4 ml (4 ml): $ 344,72

200 mg/10 ml (10 ml): $ 861,82

400 mg/20 ml (20 ml): $ 1723.62

Solución jeringa precargada (Actemra subcutánea)

162 mg/0.9 ml (0,9 ml): $ 772.20

Descargo de responsabilidad: Los datos de precios proporcionan un AWP representante y / o precio AAWP de

un solo fabricante de la marca y / o producto genérico, respectivamente. Los datos de precios deben ser

utilizados para fines de referencia solamente, y como tal, no se deben utilizar para establecer o adjudicar ningún

precio de reembolso o de las funciones de compra. Datos de precios se actualiza mensualmente.

Parámetros de Monitoreo 

TB latente cribado antes de iniciar la terapia, neutrófilos, plaquetas, ALT / AST (antes de la terapia, de 4-8

semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente cada 3 meses [RA]); neutrófilos, plaquetas, ALT /

AST (antes de la terapia , en segunda infusión, y cada 2-4 semanas [AIJS] o 4-8 semanas [PJIA] a partir de

entonces); pruebas de función hepática adicional (por ejemplo, bilirrubina) como se indica clínicamente; panel de

lípidos (antes de, a las 4-8 semanas después de iniciación, y cada ~ 6 meses durante el tratamiento); signos y

síntomas de la infección (antes, durante y después de la terapia); signos y síntomas de trastornos

desmielinizantes del SNC

Internacionales Marcas Comerciales 

Actemra (AE, AR, AU, BR, CN, CO, EC, HK, ID, IL, IN, KP, LB, NZ, PE, PH, SG, TH, TW); RoActemra (AT, BE, CH, CZ, DE, DK, EE, FR, GB, HN, IE, NL, NO, PL, PT, RU, SE)

Mecanismo de acción 

Antagonista del receptor de la interleucina-6 (IL-6). Endógena de IL-6 es inducida por estímulos inflamatorios y

media una variedad de respuestas inmunológicas. La inhibición de la IL-6 por los receptores tocilizumab conduce

a una reducción de la producción de citoquinas y reactante de fase aguda.

Farmacodinamia / Cinética

V: Distribución dss : Niños: 2,54 a 4,08 L; Adultos: 6,4 L

Biodisponibilidad: SubQ: 80%

La mitad de la vida de eliminación:

IV: Terminal, una sola dosis: 6,3 días (dependientes de la concentración; se puede aumentar hasta 16 a 23 días [los

niños], o 11 a 13 días [adultos] en estado de equilibrio)

SubQ: Concentración dependientes: Adultos: Hasta 5 días (cada dos semanas de dosificación) o 13 días (todas las

semanas de dosificación)

Inicio sistémico de la artritis idiopática juvenil: Tratamiento,enAutor Thomas JA Lehman, MD,enEditor de la Sección Marisa Klein-Gitelman, MD, MPH,enEditor Adjunto Elizabeth TEPAS, MD, MS,enRevelaciones,en

Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisión   se ha completado.,enActual revisión de la literatura a través de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: 04 de noviembre 2013. ,en

INTRODUCCIÓN  - inicio sistémico de la artritis idiopática juvenil (también llamada artritis idiopática juvenil

sistémica [sJIA] y anteriormente llamado inicio sistémico de la artritis reumatoide juvenil o enfermedad de Still) es

un subconjunto de la artritis idiopática juvenil (AIJ), que describe a pacientes con fiebre, erupción cutánea y

artritis. A veces se llama comienzo adulto La enfermedad de Still cuando se produce en los pacientes mayores

de 16 años.

Las opciones de tratamiento para la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico se discuten en esta revisión. Las

manifestaciones clínicas, diagnóstico, complicaciones y pronóstico de inicio sistémico de la artritis idiopática

juvenil se discuten por separado, al igual que pauciarthritis y poliartritis. (Ver "sistémica inicio la artritis idiopática

juvenil: Manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "de inicio sistémico de la artritis idiopática juvenil: Curso,

pronóstico y complicaciones" y "aparición Pauciarticular artritis idiopática juvenil" y "aparición Artritis idiopática

juvenil poliarticular: Manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Clasificación de la artritis juvenil (JRA / JIA)" y "El

tratamiento y el pronóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica" .)

RESUMEN  - Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) solo son eficaces para muchos niños con inicio

sistémico de la artritis idiopática juvenil (AIJ) [ 1 ]. Agentes de segunda línea, como los glucocorticoides

o metotrexato , se utilizan si los AINE no son eficaces. Los agentes biológicos, tales como anticuerpos

monoclonales a la interleucina-1 (IL-1) o IL-6, son eficaces en la reducción de los síntomas clínicos en pacientes

con enfermedad refractaria a la terapia convencional y los datos más limitados sugieren que también son

beneficiosos cuando se usan temprano en el cuidado de los niños enfermos con AIJ de inicio sistémico (es decir,

en lugar de los glucocorticoides) una vez que se confirme el diagnóstico.

El inicio de cualquier terapia en la AIJ sistémica incluyendo AINE, pero probablemente no los glucocorticoides, se

ha asociado de forma anecdótica con un riesgo elevado transitoriamente de síndrome de activación de los

macrófagos en peligro la vida (MAS). En consecuencia, el monitoreo cuidadoso es esencial. Desde

glucocorticoides representan una mala opción terapéutica a largo plazo debido a la toxicidad asociada, fármacos

modificadores adicionales se requieren en muchos pacientes para evitar las consecuencias agresivas ya menudo

discapacitantes de la enfermedad de forma permanente sin tregua. Aunque la discusión que sigue es un intento

de dar pautas útiles, casos difíciles de la AIJ de inicio sistémico deben ser remitidos a un reumatólogo pediátrico

experimentado. (Ver "El tratamiento y el pronóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica".)

La administración de vacunas vivas viral y otras vacunas infantiles estándar en pacientes con AIJ se discute en

detalle por separado. (Ver "La artritis idiopática juvenil inicio Pauciarticular", sección sobre "Inmunizaciones" .)

Nuestro enfoque se describe a continuación. Un conjunto alternativo de algoritmos, en base a la presencia o

ausencia de características sistémicas activas, evaluación global del médico, recuento de articulaciones activas,

y la presencia o ausencia de características relativas a MAS, ha sido descrito por el Colegio Americano de

Reumatología (ACR) [ 2 ]. Estas directrices hacen hincapié en el uso anterior de agentes biológicos en niños con

AIJ sistémica, aunque la información específica sobre la dosis adecuada es insuficiente.

Terapia inicial para la enfermedad leve a moderada  - Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

en monoterapia es el tratamiento inicial preferido en niños con posible inicio sistémico de la artritis idiopática

juvenil con leve a moderada enfermedad de presentación. Si bien no existe una definición formal de la gravedad

de la enfermedad, nos clasificamos los niños con posible aparición AIJ sistémica que tienen recuentos de

glóbulos blancos en el rango de 20.000 a 30.000 mm 3 , los niveles de hemoglobina por encima de 10 g / dl, no

se discomforted significativamente sus síntomas , y no tienen ninguna evidencia de síndrome de activación de

los macrófagos (MAS), como tener la enfermedad leve o moderada. En general, un ensayo de AINE por sí solo

debería durar no más de 6 a 12 semanas, un agente adicional se agrega a menudo dentro de dos a cuatro

semanas en los niños que desarrollan o continúan teniendo síntomas significativos a pesar del uso de

AINE. (Ver "La terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" a continuación.)

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos  -  La aspirina es barata y tradicionalmente fue el AINE de

primera elección. Esto ya no es así, debido a la necesidad de dosis más frecuentes, el aumento de la necesidad

de controlar tanto a nivel de salicilato en suero y de enzimas hepáticas para determinar la toxicidad hepática, y la

asociación de aspirina con el síndrome de Reye.

Todos los otros AINE tradicionales, y al menos uno de los de la COX-2 selectivos, también se han utilizado para

el tratamiento de la AIJ [ 3,4 ].Ninguno de estos AINE ha mostrado ventajas únicas para los niños con AIJ de

inicio sistémico, basadas en la experiencia clínica. La posible excepción se indometacina , que es eficaz para el

control de la fiebre recalcitrante. Sin embargo, la indometacina se usa rara vez para la terapia inicial debido a un

informe a principios de asociación con la muerte en un niño con AIJ de inicio sistémico (aunque la causa exacta

de la muerte no estaba clara) [ 5 ] y la disponibilidad de numerosos AINEs alternativas. Además, los AINE no son

agentes modificadores de la enfermedad. De este modo, un agente biológico o glucocorticoides, en lugar de la

indometacina, es la opción de tratamiento preferida para el control de la fiebre persistente. (Ver "La terapia para

la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" a continuación.)

El uso de cualquiera de los AINE puede estar asociada con irritación hepática se manifiesta por anomalías en las

enzimas hepáticas y en casos raros, posiblemente, también la coagulación intravascular diseminada (CID)

[ 6 ]. Sin embargo, es importante para determinar que los resultados de la DIC no son secundarios al síndrome

de activación de los macrófagos subclínica. Los AINE también pueden irritar los riñones, por lo general se

manifiestan como enfermedad intersticial tubular con cambios de análisis de orina microscópicos, aunque los

pacientes también pueden desarrollar edema, necrosis papilar, y la hipertensión. Por lo tanto, se requiere una

monitorización cuidadosa si se utilizan AINE. Esto incluye hemograma completo, pruebas de función renal y

hepática y análisis de orina dentro de varias semanas de comenzar el medicamento, y después cada tres o

cuatro meses que el paciente permanece en una dosis estable. (Ver "El tratamiento y el pronóstico de

Linfohistiocitosis hemofagocítica" y "los AINE no selectivos: Visión general de efectos adversos" .)

TERAPIA PARA enfermedad resistente / TERAPIA INICIAL PARA LA ENFERMEDAD GRAVE  - Para los

pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solo durante la fase aguda de la enfermedad, o cuyos

síntomas iniciales incluyen fiebre alta y poliartritis dolorosa, las opciones incluyen glucocorticoides, modificador

de la enfermedad no biológicos fármacos antirreumáticos (DMARD), tales como metotrexato , y DMARD

biológicos, tales como la IL-1 y los inhibidores de IL-6. Los glucocorticoides y los biológicos son excelentes

agentes antiinflamatorios, pero no proporcionan directamente el alivio del dolor, a diferencia de los AINE. Por lo

tanto, los AINE son a menudo continuaron en conjunción con otros agentes durante un período prolongado.

Los glucocorticoides proporcionan rápido inicio de acción y la eficacia casi uniforme para los niños gravemente

enfermos. Así, históricamente, la mayoría de los reumatólogos pediátricos han utilizado glucocorticoides en este

momento, con el metotrexato se utiliza como agente economizador de esteroides para el control a largo

plazo. Sin embargo, la mayoría anticytokine agentes (biológicos) (por

ejemplo, anakinra , canakinumab ,tocilizumab ) tienen perfiles de efectos secundarios más favorable que el

DMARD no biológicos (por ejemplo, metotrexato) o el uso a largo plazo de glucocorticoides. Además, anti-IL-1 y

anti-IL-6 agentes han demostrado una buena eficacia en los ensayos aleatorios, en el que se utilizan

principalmente como terapia para la enfermedad refractaria. Por lo tanto, la opción preferida para la enfermedad

refractaria, y en algunos casos para el tratamiento inicial de enfermedad grave, se ha desplazado a los agentes

biológicos (con o sin glucocorticoides dependiendo de la gravedad). Los inhibidores de IL-1 e IL-6 parecen ser

los más eficaces de los agentes anticytokine para los síntomas sistémicos (fiebre y erupción cutánea), mientras

que los inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa pueden ser complementos útiles para la terapia de la

artritis. En general, un glucocorticoide se debe agregar si no hay una pronta respuesta a un agente biológico y

viceversa, o si hay preocupación por la incipiente MAS.Ambos fármacos son a menudo continuaron hasta que se

establezca el control de enfermedades y luego el médico pueden decidir retirarse gradualmente en uno u otro

sentido.

El uso de la terapia inmunosupresora, en particular los inhibidores de TNF-alfa, puede conducir a la reactivación

de la infección latente de tuberculosis (TB). Por lo tanto, se recomienda cribado de la tuberculosis antes de

comenzar un agente biológico, y también se realiza típicamente antes de comenzar otros agentes

inmunosupresores, tales como glucocorticoides o metotrexato . Rescreening anual no es necesaria en los niños

de bajo riesgo [ 2 ]. Sin embargo, se aconseja repetir el tamizaje si el riesgo de la tuberculosis aumenta a

moderado o alto ( forma 1 ). (Ver "Los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa y las infecciones por

micobacterias" y "la infección tuberculosa latente en los niños", sección "Diagnóstico" .)

Los glucocorticoides  - No hay ensayos aleatorios de los glucocorticoides para el tratamiento de la AIJ de inicio

sistémico, aunque la experiencia clínica ofrece pautas generales. Como es generalmente el caso, los

glucocorticoides deben utilizarse juiciosamente en AIJ de inicio sistémico para minimizar su toxicidad. Se suelen

utilizar durante la fase aguda de la enfermedad para preservar la capacidad de realizar actividades de la vida

diaria, sobre todo en los niños que no han respondido a los AINE.

Debe hacerse todo lo posible para reducir al mínimo la dosis y duración del tratamiento. Siempre que sea

posible, la dosis de glucocorticoides se debe mantener por debajo de 0,5 mg / kg por día de prednisona (o su

equivalente) y la duración del tratamiento debe ser inferior a seis meses.Algunos médicos utilizan dosis altas de

glucocorticoides intravenosos intermitentes para reducir la toxicidad de los glucocorticoides orales diarias o para

tratar la anemia o pericarditis grave. Sin embargo, este régimen de dosificación puede estar asociada con un

mayor riesgo de infección o pancreatitis. También debe tenerse en cuenta que la combinación de los

glucocorticoides y los AINE puede dar lugar a un aumento del riesgo de toxicidad gastrointestinal, debido a su

efecto aditivo [ 7 ].

De manera óptima, un agente modificador de la enfermedad más apropiado para la gestión a largo plazo (por

ejemplo, un agente biológico ometotrexato ) debe iniciarse poco después de que el niño se estabiliza con el fin

de facilitar la retirada oportuna de los glucocorticoides. (Ver "El metotrexato ' abajo y 'IL-1 inhibidores de' abajo

y 'IL-6' inhibidores de abajo.)

Anticytokine terapia  - sistémica inicio la AIJ se asocia con mayores niveles circulantes de múltiples citoquinas

[ 8,9 ]. La evidencia experimental apoya el uso de anticuerpos monoclonales o receptores solubles para bloquear

citoquinas inflamatorias en pacientes con artritis de inicio juvenil sistémica [ 10-17 ]. De éstos, los agentes

biológicos más eficaces, basados en los resultados de los ensayos aleatorizados, son los que bloquean la IL-1 o

IL-6. Muchos reumatólogos pediátricos están utilizando uno de estos agentes de primera para la enfermedad

refractaria, en lugar de un glucocorticoide. Además, algunos están utilizando como terapia inicial para la

enfermedad grave después de que se confirme el diagnóstico (los pacientes son tratados con un AINE antes de

eso). Hay pocos datos publicados con respecto a la retirada de los agentes biológicos en niños con AIJ de inicio

sistémico y no existen directrices. La mayoría de los reumatólogos pediátricos aumentan gradualmente el

intervalo de dosificación hasta que sientan que es seguro para interrumpir el tratamiento en los niños que

parecen estar en la remisión (el fármaco) durante seis meses.

Inhibidores de IL-1  - IL-1 es una de las citoquinas proinflamatorias predominantes que subyacen a los síntomas

inflamatorios de la artritis sistémica. Por lo tanto, los inhibidores de IL-1 tales como anakinra (IL-1 antagonista del

receptor recombinante) y canakinumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-1-beta), son beneficiosos en algunos

niños con inicio sistémico refractario artritis juvenil idiopática. El inhibidores de IL-1, anakinra y canakinumab, se

administran por inyección subcutánea periódica, mientras que la IL-6 inhibidor de tocilizumab se administra por

vía intravenosa. El canakinumab se administra mensualmente, lo que requiere muchos menos inyecciones que

anakinra, que se administra diariamente. Sin embargo, la dosis de anakinra se puede ajustar más fácilmente si el

paciente no responde. Los anti-IL-1 las drogas no causan los problemas en el hígado y la médula ósea que se

observan con los anti-IL-6 drogas y por lo tanto no tienen la misma necesidad de un monitoreo

frecuente. (Ver 'IL-6' inhibidores de abajo.)

Anakinra  - El papel clave de la IL-1 en la AIJ de inicio sistémico y el resultado clínico del tratamiento

con anakinra se documentaron en un estudio de nueve pacientes con AIJ de inicio sistémico resistentes a otras

terapias [ 18 ]. Se observaron los siguientes resultados:

●El suero de pacientes con AIJ de inicio sistémico upregulated la expresión de los genes de la IL-1 de citocinas /

citoquina de la familia del receptor y los altos niveles inducidos de la IL-1-beta en la producción periférica de

células mononucleares de la sangre de los niños sanos.

●Los nueve pacientes se afebril durante la primera semana de anakinra terapia.

●Ocho pacientes tenían artritis activa en el inicio de la terapia. Después de dos meses de tratamiento, seis

tuvieron una resolución completa y dos tuvieron mejoría en los síntomas.

●Los nueve pacientes tenían normalización de los recuentos de leucocitos y plaquetas elevadas, y ocho de los

nueve pacientes tenían normalización de una velocidad de sedimentación globular elevada después de dos

meses de tratamiento.

Series posteriores han demostrado en pacientes con enfermedad establecida de que la IL-1 antagonismo

con anakinra puede ser muy útil para algunos y no tanto en otros. Esto se puso de manifiesto en un estudio

italiano de 22 pacientes (rango de edad de 9 meses a 18 años) con enfermedad sistémica resistente a la terapia

con glucocorticoides y uno o más de otros agentes [ 19 ]. Diez pacientes tuvieron respuesta completa con la

resolución de los síntomas y la normalización de suero reactantes de fase aguda, y fueron capaces de

suspender todos los otros medicamentos dentro de los cuatro meses de comenzar anakinra. Once pacientes

presentaron respuesta incompleta o nula y un paciente no se podían clasificar en cuanto a la respuesta de

anakinra. Una experiencia similar fue reportado en otras series [ 11,13,20-22 ].

La anakinra puede ser más eficaz si se utiliza precozmente en el curso de la enfermedad, en lugar de como la

terapia de "rescate" una vez que otros tratamientos han fracasado. Un grupo internacional se reunió a 46

pacientes que habían recibido anakinra como parte del tratamiento inicial para la AIJ de inicio sistémico,

incluyendo 10 tratados con anakinra sin glucocorticoides u otros DMARDs [ 23 ]. Muchos pacientes evitarse la

terapia de glucocorticoides por completo, y la artritis crónica no pudieron desarrollar en casi 90 por ciento de

pacientes seguidos durante más de seis meses (en comparación con 30 a 50 por ciento entre los controles

históricos).

La dosificación óptima de anakinra permanece indefinido. En una serie [ 23 ], más del 40 por ciento de los niños

tratados con menos de 1,5mg / kg / día se requiere aumento de la dosis, lo que sugiere que 1 a 2 mg / kg / día es

una gama de partida razonable, aunque algunos reumatólogos prefieren dosis más altas en los más jóvenes

niños que pueden tener distintas farmacocinética de fármacos [ 23,24 ]. Escalada de dosis posteriores hasta

4 mg / kg / día o superior es necesaria en algunos pacientes [ 25 ].

Canakinumab  - Los resultados de dos ensayos aleatorios, además de los datos de observación, indican

que canakinumab (un beta anticuerpo monoclonal anti-IL-1) es una opción terapéutica eficaz para los pacientes

con AIJ de inicio sistémico [ 26-28 ].

En el primer ensayo, 84 niños de 2 a 19 años con AIJ sistémica activa incluyendo tanto la fiebre y artritis fueron

asignados al azar a una dosis única de canakinumab (4 mg / kg por vía subcutánea) o placebo [ 28 ]. El

tratamiento concomitante con otro agente biológico que no estaba permitido, pero los pacientes en tratamiento

de base de los glucocorticoides, los AINE, y / o el metotrexato se les permitió inscribirse. Hubo una diferencia

significativa en el porcentaje de pacientes con una AIJ Colegio Americano adaptado de Reumatología (ACR) 30

respuesta entre el grupo canakinumab y el grupo de placebo (84 frente a 10 por ciento, respectivamente). Se

registraron dos acontecimientos adversos graves en cada grupo (síndrome de activación de los macrófagos

[MAS], y la varicela en el grupo canakinumab y el MAS y la gastroenteritis en el grupo placebo).

El segundo ensayo incluyó pacientes de la primera prueba ( canakinumab respondedores y los pacientes del

grupo placebo), además de otros pacientes (n = 100 en total) y tuvo una fase abierta inicial en el que todos los

pacientes fueron tratados con canakinumab cada cuatro semanas durante 12 a 32 semanas [ 28 ]. En la fase de

retirada aleatorizado, los pacientes que habían sufrido un adaptaron JIA ACR 30 respuesta o mejor y que no

estaban en los glucocorticoides o se habían reduce a una dosis de glucocorticoides estable se continuaron bien

en canakinumab o colocados en placebo. La tasa de bengalas fue significativamente menor en el grupo de

canakinumab en comparación con el grupo de placebo (26 frente a 75 por ciento, respectivamente). Además, las

tasas de enfermedad inactivos fueron mayores al final de la fase de retirada en el grupo de canakinumab en

comparación con el placebo (62 frente a 34 por ciento). Cuatro casos de MAS fueron reportados en la fase

abierta, y dos en la fase de abstinencia. Dos pacientes con MAS murieron, uno en la fase abierta y uno del grupo

placebo en fase de retiro. No hubo diferencia en la tasa de eventos adversos graves entre los dos grupos en la

fase de retirada.

Otros bloqueadores de la IL-1  -  rilonacept (una proteína de fusión del receptor de IL-1) está disponible en los

Estados Unidos para el tratamiento de trastornos autoinflamatorias, pero su uso en pacientes con artritis

sistémica sigue en investigación [ 29,30 ]. No hay diferencia en la eficacia, basada en ACR Pediátrica 30, 50 y 70

las puntuaciones, se observó en un ensayo de 24 pacientes con AIJ sistémica asignados aleatoriamente 2:1 a

rilonacept (2,2 mg / kg en la cohorte 1 y 4,4 mg / kg en la cohorte 2 , administrada por vía subcutánea en los días

3, 7, 14, o 21) o placebo [ 31 ]. Fiebre y erupción cutánea completamente resuelto en tres meses en los 23

pacientes que recibieron rilonacept durante la fase abierta, aunque 13 pacientes se retiraron del estudio durante

esta fase antes de los 24 meses.

IL-6 inhibidores de  - un anticuerpo monoclonal recombinante humano contra el receptor de la interleucina-6

(MRA, tocilizumab ) que se administra por vía intravenosa parece ser eficaz en niños con artritis sistémica grave

que es resistente a la terapia convencional [ 12,16,32-36 ] .

En un ensayo aleatorizado de tocilizumab , 112 niños de 2 a 17 años con AIJ sistémica activa (artritis, con o sin

fiebre y otros síntomas sistémicos) de una duración mínima de seis meses que había fracasado el tratamiento

previo con AINEs y glucocorticoides fueron tratados con placebo o tocilizumab (12 mg / kg para los niños <30 kg

u 8 mg / kg para los niños ≥ 30 kg) por vía intravenosa cada dos semanas [ 36 ]. Se observaron los siguientes

resultados:

●A las 12 semanas, la mejora de la ACR Pedi 30, 50, y 70 se observaron respuestas en 85, 85, y 71 por ciento

de los pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento en comparación con 24, 11, y 8 por ciento de los

pacientes, respectivamente, en el grupo de placebo.

●Los efectos adversos asociados con tocilizumab incluyen infecciones (por ejemplo, infecciones sinopulmonares,

artritis séptica, la varicela, gastroenteritis), síndrome de activación de los macrófagos, neutropenia, y pruebas de

función hepáticas elevadas y colesterol. Además, se han producido reacciones graves a la perfusión y

potencialmente mortales.

El tocilizumab fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la AIJ sistémica en niños basándose en estos

resultados. La seguridad a largo plazo y la eficacia de este fármaco es aún desconocido. Monitoreo de

laboratorio recomendados incluye neutrófilos y plaquetas y las enzimas hepáticas(AST / ALT) los niveles en el

momento de la segunda infusión, y después cada dos a cuatro semanas, y el seguimiento de los lípidos cuatro a

ocho semanas después del inicio del tratamiento y después aproximadamente cada 24 semanas. La función

apropiada de tocilizumab en el tratamiento de los niños con AIJ de inicio sistémico debe más claro a medida

reumatólogos pediátricos ganan experiencia con este agente. El tocilizumab aparece particularmente útil en

pacientes con artritis crónica refractaria, aunque también es eficaz para los síntomas sistémicos (fiebre y

erupción cutánea).

Inhibidores de TNF-alfa  - Varios agentes anticytokine que inhiben la actividad de TNF-alfa están disponibles,

incluyendo las siguientes:

●El etanercept , una proteína soluble p75 de TNF-alfa de fusión del receptor que se une a TNF-alfa, ha sido

ampliamente probada en AIJ de inicio sistémico. Sin embargo, puede proporcionar sólo beneficios limitados e

impredecibles en este trastorno [ 37-42 ]. Esto se puso de manifiesto en una encuesta de los reumatólogos

pediátricos que identificó a 82 pacientes con artritis sistémica tratados con etanercept durante una media de 25

meses [ 38 ]. La respuesta al tratamiento se evaluó como una reducción en la actividad de la enfermedad

(prednisona dosis, recuento de articulaciones activas, la evaluación global clínico, y la medida de laboratorio de

reactantes de fase aguda). Casi la mitad de los pacientes (45 por ciento) tenían una pobre respuesta al

tratamiento (reducción <30 por ciento), 22 por ciento de regular a buena respuesta (30 a <reducción del 70 por

ciento), y el 33 por ciento una excelente respuesta (reducción> 70 por ciento) . Hubo 32 eventos adversos

reportados, incluyendo dos casos de síndrome de activación de los macrófagos (MAS). A la incertidumbre de los

beneficios o perjuicios de etanercept, se ha informado tanto como causa de [ 43 ], y un tratamiento para [ 44 ], el

MAS en niños con enfermedad de inicio sistémico. (Ver "inicio sistémico artritis idiopática juvenil: Curso,

pronóstico y complicaciones", sección "síndrome de activación de los macrófagos" y "Tratamiento y pronóstico de

Linfohistiocitosis hemofagocítica" .)

●infliximab y adalimumab , anticuerpos monoclonales para el TNF-alfa, también se han utilizado con éxito

variable en niños con AIJ de inicio sistémico [ 41 ]. Estos agentes han sido eficaces en pacientes que no

respondieron a etanercept , aunque hay pocos datos publicados.

En general, los inhibidores de TNF son más beneficiosos para los niños con poliartritis aislada que en aquellos

con inicio sistémico JIA [ 40,41 ].Esta diferencia puede ser debida a diferentes citoquinas que subyacen a la

respuesta inflamatoria para cada respectiva trastorno [ 39 ]. IL-6 e IL-1 en lugar de TNF-alfa parecen ser las

citoquinas proinflamatorias predominantes en AIJ de inicio sistémico [ 9,18,45 ]. Por lo tanto, los agentes

biológicos que se dirigen a la IL-1 e IL-6 la actividad, tales como anakinra y talidomida , parecen tener más éxito

en el tratamiento de pacientes con AIJ de inicio sistémico [ 10-13,32 ]. (Ver 'IL-1 inhibidores de' arriba y 'IL-6'

inhibidores de arriba.)

Alternativamente, las dosis fijas de etanercept que se han utilizado pueden ser inadecuados para inhibir el TNF

suficiente como para producir una respuesta robusta en AIJ de inicio sistémico. Otros inhibidores de TNF,

como infliximab , ofrecen una gama más amplia de opciones de dosificación, y de hecho las dosis altas de este

medicamento pueden ser más eficaces para el tratamiento de la AIJ de inicio sistémico [ 46 ].Algunos

reumatólogos pediátricos prefieren ahora infliximab, de 5 a 10 mg / kg cada cuatro a seis semanas, más de otros

agentes anti-TNF.

Citando preocupaciones sobre las señales de un posible aumento en la incidencia de linfomas y otros tumores

malignos en los niños tratados con modificadores de la respuesta biológica, los EE.UU. Food and Drug

Administration (FDA) realizó una revisión de la seguridad de los inhibidores del TNF. Llegaron a la conclusión de

que existe un mayor riesgo de linfoma y otros tipos de cáncer, basándose en los eventos grabados

predominantemente en los pacientes tratados para la enfermedad inflamatoria del intestino, asociado con el uso

de estos fármacos en niños y adolescentes [ 47 ]. Sin embargo, un estudio publicado posteriormente a esta

revisión encontró que aunque los niños con AIJ tienen un mayor riesgo de malignidad, los medicamentos

utilizados para la AIJ, incluyendo los inhibidores de TNF, no se asoció significativamente con el riesgo de

malignidad adicional [ 48 ]. (Ver "necrosis inhibidores del factor tumoral alfa: riesgo de malignidad" .)

Además, puede haber un mayor riesgo de infecciones por hongos con el uso de inhibidores de TNF. Una alerta

de la FDA destacó este riesgo potencial, sobre todo en zonas endémicas de histoplasmosis, como los valles de

los ríos Ohio y Mississippi [ 49 ]. Los médicos en las áreas de las infecciones por hongos endémicos deben

vigilar a sus pacientes de manera apropiada.

La talidomida  -  talidomida es un agente único que es eficaz tanto en la supresión de la producción de

citoquinas tales como TNF-alfa e IL-6 [14,15 ], y en el bloqueo de la angiogénesis [ 50 ]. Los informes de casos y

pequeñas series sugieren que la talidomida es un medicamento eficaz para los niños con AIJ de inicio sistémico

[ 51,52 ]. Con la llegada de la IL-1 y los inhibidores eficaces de IL-6, sin embargo, la talidomida y sus derivados

deben reservarse para niños en los que los productos biológicos no son opciones. (Ver 'IL-1 inhibidores de' arriba

y 'IL-6' inhibidores de arriba.)

Neuropatía y efectos sedantes son a menudo limitantes de la dosis. Este agente es un teratógeno infame y su

uso clínico está controlado.Anticonceptivo eficaz es un requisito previo para su uso en niñas en edad fértil. A

pesar de estas precauciones, que ha sido dramáticamente eficaz para algunos niños que han fracasado otras

terapias. Talidomida puede ser especialmente importante en los países donde los agentes biológicos no están

disponibles debido a problemas de costes. Revlimid ( lenalidomida ) es un agente alternativo relacionado a la

talidomida que se ha propuesto tener una menor incidencia de efectos secundarios, pero no hay ensayos

publicados de su uso en AIJ de inicio sistémico.

Metotrexato  - Amplia experiencia clínica sugiere que el metotrexato es eficaz para el control de las

manifestaciones de la enfermedad en muchos niños con AIJ de inicio sistémico [ 53 ], aunque los resultados de

un ensayo aleatorio pequeño no mostraron diferencias en la mejoría general en el grupo de metotrexato en

comparación con el placebo [ 54 ] . El metotrexato se ha utilizado tradicionalmente como un agente

economizador de esteroides. Con el advenimiento de anti-IL-1 y anti-IL-6 terapias, se está reconsiderando el

papel de metotrexato.

La toxicidad hepática puede ocurrir con metotrexato terapia, pero no parece ser más frecuente de lo esperado

con el uso de metotrexato en otros subtipos de AIJ. Seguimiento clínico y de laboratorio apropiada es esencial

para los pacientes tratados con metotrexato. (Ver "La hepatotoxicidad asociada con metotrexato oral crónica de

la enfermedad no maligna" y "efectos secundarios principales de bajas dosis de metotrexato" .)

La gama general en el que el metotrexato se prescribe para AIJ es una dosis oral de hasta 25 a 30 mg / m 2 (0,5

a 1 mg / kg) por semana, con unadosis máxima de 25 mg por semana. Por encima de 15 a 20 mg / m 2 (más o

menos 0,5 mg / kg), la absorción oral es poco fiable y la administración parenteral puede ser ventajoso [ 55 ]. Las

dosis orales de 1 mg / kg o más pueden ser beneficiosos en un subgrupo seleccionado de pacientes, pero no

mejorar la respuesta en la mayoría de los casos [ 56 ]. El ácido fólico se debe dar para reducir al mínimo los

efectos secundarios gastrointestinales asociados con la terapia de metotrexato. (Ver "La artritis poliarticular inicio

juvenil idiopática: Gestión", sección "El metotrexato ' .)

La leflunomida  -  Leflunomida es un derivado de isoxazol que tiene efectos sobre muchos de los componentes

de las respuestas inmunes e inflamatorias. En los informes de casos y series pequeñas, la leflunomida se ha

utilizado con éxito para tratar a algunos pacientes con mala respuesta a, o efectos secundarios

de, metotrexato [ 57,58 ]. Sin embargo, la leflunomida fue menos efectivo que el metotrexato y tenían un perfil

similar de efectos secundarios en un cabeza a cabeza estudio aleatorizado de 94 pacientes con AIJ poliarticular

[ 59 ].

Terapia dirigida de células B  -  Rituximab , una célula B que agotan el anticuerpo monoclonal anti-CD20, se ha

utilizado para los casos graves, la aparición sistémica múltiple resistente a los medicamentos AIJ con éxito a

nivel de caso-informe [ 60 ]. (Ver "El rituximab y otros teléfonos terapias dirigidas B para la artritis reumatoide",

sección "Rituximab" .)

Los fármacos citotóxicos  - oral e intravenosa de ciclofosfamida , clorambucil , y azatioprina se han utilizado en

el tratamiento de la AIJ de inicio sistémico con éxito variable. La azatioprina y la ciclofosfamida son eficaces para

sólo un subconjunto de los niños con AIJ de inicio sistémico, sin embargo, que pueden estar asociados con una

mejoría sostenida en estos pacientes [ 61 ]. Aún no está claro qué factores conducen a la capacidad de

respuesta en este subgrupo de niños. El uso de estos medicamentos está restringido principalmente a un

pequeño grupo de niños que han fracasado todos los agentes biológicos disponibles.

El clorambucil es la droga histórico de elección en el tratamiento de la amiloidosis que complica la artritis crónica

juvenil, y se continúa por un año después de que la enfermedad se vuelve inactiva [ 62 ]. Sin embargo, la

amiloidosis es una complicación rara observada de inicio sistémico JIA, y el advenimiento de nuevos lugares

agentes biológicos en tela de juicio el papel de este agente, en particular en vista de su asociación con el

desarrollo de la leucemia mieloide aguda [ 63 ].

Terapias anticytokine, particularmente con los inhibidores de IL-1, se prefieren en general sobre los

medicamentos citotóxicos. Medicamentos citotóxicos son generalmente reservados para los niños que tienen

enfermedad progresiva a pesar de un amplio uso de medicamentos menos tóxicos. Leucopenia, infecciones, el

riesgo de la esterilidad, y el riesgo de enfermedad neoplásica posterior limitan su utilidad. En consecuencia, el

clorambucil , la azatioprina y la ciclofosfamida sólo debe ser utilizado por médicos con experiencia después de

todas las alternativas razonables han sido considerados [ 62 ]. (Ver "Toxicidad general de ciclofosfamida y

clorambucil en enfermedades inflamatorias" y "terapia anticytokine ' arriba.)

OTROS AGENTES

La sulfasalazina  -  sulfasalazina puede ser beneficioso en casos seleccionados, aunque se asocia con

toxicidad en hasta 75 por ciento de los niños con AIJ de inicio sistémico [ 64 ]. El intervalo de dosificación

habitual es de 30 a 70 mg / kg por día (hasta 2 gramos / día) dividida dos veces al día. Con la creciente variedad

de agentes más seguros y eficaces, sulfasalazina se debe evitar si es posible en pacientes con AIJ de inicio

sistémico.

La hidroxicloroquina  -  La hidroxicloroquina (Plaquenil) se ha utilizado en muchos niños con AIJ de inicio

sistémico. Sin embargo, su eficacia es incierta, y con la llegada de los productos biológicos, hay poco papel para

hidroxicloroquina en la gestión de inicio sistémico AIJ. Muchos niños mejoran al recibir hidroxicloroquina, pero

esta droga casi nunca se utiliza solo. Por tanto, es difícil determinar qué proporción de la mejora en estos casos

se pueden atribuir a la hidroxicloroquina [ 65 ]. Es importante mantener la dosis de hidroxicloroquina bajo

6,5 mg / kg por día con el fin de minimizar el riesgo de toxicidad retiniana potencialmente irreversible,

particularmente en pacientes que pesan menos de (o cuyo peso corporal ideal es menor que) 31 kg. Para estos

pacientes más pequeños, los cuidadores deben dividir cuidadosamente 200 mg comprimidos con la mayor

precisión posible administrar la dosis adecuada. Los farmacéuticos pueden proporcionar hidroxicloroquina en

forma líquida para los niños pequeños que no quieren o no pueden tragar las tabletas, o si es demasiado difícil

de dividir las pastillas para administrar de forma fiable la dosis correcta.

La inmunoglobulina intravenosa  - inmunoglobulina intravenosa (IVIG) fue descrito como altamente eficaz en

ensayos preliminares en pacientes con AIJ de inicio sistémico, pero no logró alcanzar un beneficio

estadísticamente significativo en los estudios controlados [ 66,67 ]. Su aparente fracaso en este trastorno (en

oposición a su claro beneficio en la enfermedad de Kawasaki) puede estar relacionada con la naturaleza crónica

de la AIJ. En general, el beneficio limitado, alto costo, y la toxicidad potencial de sugerir que la IGIV no tiene

ningún papel real en la gestión de inicio sistémico AIJ.

Ciclosporina  -  Ciclosporina ha recibido mayor atención en los últimos años en el inicio sistémico JIA. Hubo

varios informes prometedores, pero los informes de casos posteriores pareció que tienen un éxito limitado, con la

excepción de su posible utilidad en el tratamiento dela CID / macrófagos síndrome de activación (MAS)

[ 68,69 ]. (Ver "inicio sistémico artritis idiopática juvenil: Curso, pronóstico y complicaciones" y"Tratamiento y

pronóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica" .)

La terapia de asociación  - Existe un consenso creciente de que los regímenes de medicamentos de

combinación pueden proporcionar el mayor beneficio potencial para los niños con aparición sistémica grave

AIJ. Las combinaciones de AINE con metotrexato y otros agentes están bajo estudio en series cortas. Informes

definitivos de su eficacia no está disponible todavía. Sin embargo, la intervención temprana y agresiva con los

regímenes de combinación de fármacos que incluye productos biológicos parece ofrecer la mejor esperanza para

las personas con dificultades para controlar de inicio sistémico JIA.

Sin embargo, se debe tener precaución cuando se utiliza una combinación de agentes. A modo de ejemplo, la

combinación de la IL-1 inhibidoranakinra con agentes anti-TNF aumenta significativamente la incidencia de la

infección, lo que dio lugar a una advertencia de recuadro negro EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) en

los prospectos de estos medicamentos. Por lo tanto, se necesitan ensayos clínicos más grandes con el fin de

identificar las terapias de combinación de fármacos que son eficaces y seguros, así como para determinar la

dosis y duración de la terapia.

Los niños que recibieron la terapia combinada se gestionan mejor los reumatólogos pediátricos, que están

familiarizados con el tratamiento de la artritis infantil severa, debido a la potencial toxicidad de estos fármacos y

la imprevisibilidad de la enfermedad.

Trasplante de células  - trasplante de células hematopoyéticas (HCT) puede representar una alternativa para

los niños con enfermedad implacable que no está controlada a pesar del uso de múltiples fármacos [ 70,71 ].

Un estudio observacional de trasplante autólogo de células madre (ASCT) incluyó 34 niños tratados en varios

centros europeos, 29 de los cuales tenían la enfermedad de inicio sistémico y los otros afectación poliarticular

grave [ 72 ]. Se observaron los siguientes resultados en el seguimiento que osciló entre 12 y 60 meses:

●remisión libre de drogas se observó en 18 de 34 (53 por ciento), la mejora se produjo en otros seis, mientras

que en siete niños, no hay ningún beneficio.

●Las complicaciones infecciosas posteriores al trasplante fueron frecuentes e incluyeron septicemia, diseminada

de la varicela-zoster, el citomegalovirus, la legionela, hepatitis A, virus del herpes simple e infecciones por

toxoplasma. Tres niños murieron debido a complicaciones infecciosas o debido al síndrome de activación de los

macrófagos (adquirida o Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria), que podría haber estado relacionada con

la infección. (Ver "El tratamiento y el pronóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica" .)

En un informe posterior de los mismos centros europeos que involucran a muchos de los mismos temas, 18

pacientes con enfermedad de inicio sistémico y los cuatro con enfermedad poliarticular fueron sometidos TACM

entre 1997 y 2001 [ 73 ]. Dos murieron a principios de seguimiento del síndrome de activación de los macrófagos

(MAS) y los 20 pacientes restantes fueron observados durante un período medio de 80 meses, con los siguientes

resultados:

●Ocho pacientes estaban en remisión completa libre de drogas y las siete de la remisión parcial con una

respuesta positiva a la reinstauración de los agentes de segunda línea (es decir, los

glucocorticoides, metotrexato , ciclosporina , o etanercept ).

●En cinco pacientes, no hay ningún beneficio y dos de los pacientes posteriormente murieron de infecciones que

se desarrollaron después de reiniciar la medicación inmunosupresora.

●Durante este ensayo el protocolo de inducción en la preparación para TACM se modificó en 1999 para

disminuir el agotamiento de las células T, porque de los principios de muertes atribuidas a síndrome de

activación de los macrófagos (MAS). No se observaron muertes relacionadas ASCT-en los 11 pacientes que

recibieron el régimen de acondicionamiento modificado.

En ambos estudios, muchos pacientes no reciben terapias anti-TNF antes de TACP. Los que habían intentado y

han fracasado los agentes anti-TNF se encuentran entre los que tienen un buen resultado después del

procedimiento de trasplante. En consecuencia, la falta de respuesta a los agentes anti-TNF es ahora un criterio

para la inclusión en los ensayos de HCT para AIJ refractaria.

Hay un continuo interés en el uso de ambos TACM y el trasplante alogénico de células madre para el inicio

sistémico grave y resistente JIA [ 70,71 ].Sin embargo, el protocolo para el trasplante de los niños con esta

enfermedad sigue evolucionando y el procedimiento aún tiene una alta tasa de mortalidad de una enfermedad

que por lo general no tiene un desenlace fatal [ 74 ]. Además, dadas las terapias anticytokine adicionales

disponibles, HCT debe restringirse a sólo los niños más gravemente afectados refractarios a anticytokine terapia

y en los que se considera el riesgo de muerte para ser aceptable. Es de esperar que con el tiempo los protocolos

más seguros y más eficaces para HCT estarán disponibles.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●La propensión de los niños con AIJ de inicio sistémico para desarrollar súbito y severo, y la toxicidad inducida

por las drogas que amenaza la vida debe ser cuidadosamente equilibrado contra la naturaleza agresiva y con

frecuencia incapacitante permanente de la enfermedad sin tregua. Por lo tanto, los pacientes que se presentan

con la aparición sistémica grave JIA o que son refractarios a los AINE deben ser remitidos a un reumatólogo

pediátrico con experiencia para la gestión, si es posible. (Véase "Visión general" arriba.)

●En los niños con asma leve a moderada, no incapacitante síntomas, se aconseja un medicamento

antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no sea la aspirina como terapia inicial para inicio sistémico de la artritis

idiopática juvenil (AIJ) ( Grado 2C ). Todos los AINE parecen tener una eficacia equivalente, basada en la

experiencia clínica. En general, un ensayo de AINE por sí solo debería durar no más de 6 a 12 semanas, un

agente adicional se agrega a menudo tarde en niños que desarrollan o continúan teniendo síntomas

significativos a pesar del uso de AINE.(Ver "Los antiinflamatorios no esteroideos" arriba.)

●reumatólogos pediátricos Históricamente más han agregado una glucocorticoides al tratamiento con AINE en

pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solos o que tienen una enfermedad grave en la

presentación inicial. Sin embargo, el uso a largo plazo de los glucocorticoides está asociado con una alta

frecuencia de efectos secundarios. Además, los agentes biológicos, tales como anticuerpos monoclonales a la

interleucina-1 (IL-1) o IL-6, son eficaces en la reducción de los síntomas clínicos en pacientes con enfermedad

refractaria a AINE y la terapia de glucocorticoides, y los datos más limitados sugieren que son también

beneficioso cuando se usan al comienzo de la atención de niños con aparición sistémica grave JIA (es decir, en

lugar de los glucocorticoides) una vez que se confirme el diagnóstico. Por lo tanto, los efectos secundarios de los

glucocorticoides deben sopesarse contra el costo de los fármacos biológicos. La decisión de iniciar el tratamiento

con un agente biológico de primera y la elección del agente biológico deberá ser realizada por el médico

particular el tratamiento en base a su experiencia y los deseos del paciente y su familia después de que los

riesgos y beneficios se explican. (Ver "La terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la

enfermedad grave" arriba.)

●Para los pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solos, o cuyos síntomas iniciales incluyen

fiebre alta y poliartritis dolorosa (enfermedad grave), se sugiere la adición de uno de los agentes biológicos, tales

como anakinra , canakinumab o tocilizumab , en lugar de glucocorticoides ( Grado 2C ). El anti-IL-1 agentes,

anakinra y canakinumab, tienen la ventaja de ser administrada por inyección subcutánea periódica mientras que

el agente anti-IL-6, tocilizumab, se administra por vía intravenosa. La anakinra se prescribe inicialmente a una

dosis de 1-2 mg / kg al día, pero las dosis de hasta 8 mg / kg se han utilizado en niños con enfermedades

asociados a criopirina. Generalmente canakinumab se da como 2 mg / kg mensual en niños de menos de 40 kg,

pero el frasco lleno de 150 mg se administra a niños de más de 40 kg. Tocilizumab se da típicamente mensual a

una dosis de 12 mg / kg para los niños que pesan menos de 30 kg y 8 mg / kg para los que pesan más. (Ver "La

terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" arriba y "IL-1 inhibidores de

' arriba y 'IL-6' inhibidores de arriba.)

●Se sugiere la adición de un glucocorticoide si no hay una pronta respuesta a un agente biológico ( Grado

2C ). Si bien la definición de una pronta respuesta será diferente de un centro a otro, pocos reumatólogos

pediátricos esperarían más de una semana antes de la adición de un glucocorticoide en la cara de poliartritis

continuo, fiebre y sarpullido, y todos añadirían un glucocorticoide antes si había pruebas del síndrome de

activación de los macrófagos. Tanto el glucocorticoide y la biológica a menudo se continuaron hasta que se

establezca el control de enfermedades y el médico pueden decidir retirarse gradualmente en uno u otro

sentido. La prednisona dosis debe limitarse a 0,5 a 1 mg / kg,si es posible, aunque las dosis de hasta 2 mg /

kg, o dosis "terapia de bolo" en pulsos pueden ser necesarios en casos severos. Sugerimos agregar una

segunda línea de glucocorticoides ahorradores agente, como el metotrexato , tan pronto como el niño se ha

estabilizado en los glucocorticoides y antes de efectos secundarios significativos se producen glucocorticoides

( Grado 2C ). (Ver "Los glucocorticoides ' arriba y'El metotrexato' arriba.)

●trasplante de células hematopoyéticas (HCT) puede representar una alternativa para los niños con enfermedad

implacable que es incontrolado a pesar del uso de múltiples drogas. Sin embargo, sigue siendo una opción

experimental y rara vez elegido, en vista de su riesgo relativamente desfavorable para beneficiarse relación en

comparación con modernas modificadores de la respuesta biológica. (Ver "El trasplante de células

hematopoyéticas" arriba.)Los ensayos clínicos aleatorios en la artritis reumatoide de los agentes biológicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL,enAutor John H Stone, MD, MPH,enEditor de la Sección RN Maini, BA, MB Bchir, FRCP, FMedSci, FRS,enDiputado Editor Paul L Romain, MD,enRevelaciones,en

Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisión   se ha completado.,enActual revisión de la literatura a través de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: 05 de marzo 2013.

INTRODUCCIÓN Y VISIÓN GENERAL  - Desde finales de 1990, el éxito de los fármacos biológicos en el

tratamiento de la artritis reumatoide (AR) se ha alterado radicalmente el enfoque para el tratamiento de esta

enfermedad y una variedad de otras enfermedades inflamatorias. Cuatro enfoques biológicos han logrado un

impacto importante en la AR:

La inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa

La depleción de células B

La interrupción de la coestimulación de células T

La interleucina (IL) -1 e IL-6 inhibición

Los principales ensayos clínicos de agentes biológicos que inhiben la interleucina (IL) -1, IL-6, o el receptor

activador del factor nuclear kappa B ligando (RANKL) serán revisados aquí. Enfoques generales para el

tratamiento de la artritis reumatoide y los principales ensayos clínicos de los inhibidores de TNF, terapias

específicas de células B y células T terapias dirigidas y de la enfermedad no biológicos fármacos antirreumáticos

modificadores (DMARDs) se presentan en otras partes. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis

reumatoide en adultos" y "Los ensayos clínicos aleatorizados de inhibidores del factor de necrosis tumoral en la

artritis reumatoide" y "Rituximab y terapias dirigidas otro de células B para la artritis reumatoide" y "células T

terapias para la artritis reumatoide dirigido" y "Los ensayos clínicos randomizados de combinaciones de FARME

no biológicos en la artritis reumatoide" .)

Todos los ensayos incluidos en esta revisión fueron aleatorizados investigaciones controlados con placebo,

doble ciego. El objetivo de esta revisión es en los ensayos clínicos, que jugaron un papel decisivo en la definición

de los roles clínicos de estos agentes biológicos. Para cada ensayo, las siguientes funciones se describen:

Trial nombre - Cada prueba está en la lista por su acrónimo, el título de la ponencia en la que se publicaron los

resultados de las primarias, o ambos.

Diseño - La duración de la prueba, el número de pacientes estudiados, y los grupos de tratamiento específicos

se describen.

Población de pacientes - se resumen los criterios de ingreso, y el tipo de tratamiento de base permisible se

indica.

Medidas de resultado primarias - se enumeran las medidas de resultado especificadas con antelación por los

investigadores.

Se mencionan otras medidas de resultado esenciales para comprender el impacto de la intervención y el

contexto del juicio - las medidas de resultado secundarias importantes.

Principales resultados - Los principales resultados de eficacia se revisan. También se mencionan los efectos

adversos importantes.

A menos que se especifique lo contrario, todos los ensayos se indican a continuación los pacientes autorizados a

seguir utilizando sus agentes antiinflamatorios no esteroides de referencia y dosis estables de hasta 9 mg /

día de prednisona .

IL-1 INHIBICIÓN

La anakinra  - El antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1ra) es un inhibidor de la glicoproteína de origen

natural de la IL-1 que se une a la superficie celular de IL-1 receptor de alta afinidad pero que no tiene actividad

de activación del receptor.

La anakinra (rHuIL-1ra), un humano de IL-1Ra recombinante, difiere de la proteína humana nativa por tener una

metionina N-terminal añadido, y no está glicosilada. La anakinra, se administró diariamente a través de inyección

subcutánea, opera a través de la unión competitiva al receptor de IL-1.

Dos grandes ensayos clínicos de anakinra se han llevado a cabo en la AR [ 1,2 ]:

Nombre de prueba - El tratamiento de la AR con recombinante humano IL-1Ra [ 1 ]

Diseño - juicio de veinticuatro semanas de duración con 472 pacientes asignados a uno de cuatro grupos de

tratamiento:

Placebo (n = 121)

La anakinra  (30 mg) (n = 119)

La anakinra  (75 mg) (n = 116)

La anakinra  (150 mg) (n = 116)

Hubo un período de lavado de seis semanas para FAME (incluyendo metotrexato [MTX]) antes de la inscripción.

Población de pacientes - Los pacientes tenían síntomas de la AR de entre seis meses y ocho años. Además,

todos los pacientes tenían 10 o más articulaciones inflamadas y al menos tres de los siguientes cuatro criterios:

Al menos 10 articulaciones sensibles o dolorosos

Actividad de la enfermedad clasificó como grave o muy grave por el paciente

Actividad de la enfermedad clasificó como grave o muy grave por el clínico

Un C-reactiva nivel de proteína de suero> 1,5 mg / dl

Resultado primario - Colegio Americano de criterios de mejora del 20 por ciento de Reumatología (ACR 20)

( tabla 1 )

Resultados secundarios importantes - Criterios Paulus [ 3 ], Health Assessment Questionnaire (HAQ) Resultado

[ 4,5 ], y una variedad de otras medidas clínicas. Resultados radiológicos fueron evaluados por la puntuación de

Larsen [ 6 ].

Principales resultados - Sólo el 43 por ciento de los pacientes en el anakinra grupo de 150 mg alcanzaron

respuestas ACR20, frente a los 34, 39, y 27 por ciento en el de 75 mg, 30 mg, y los grupos de placebo,

respectivamente. Sólo el grupo de 150 mg frente a la comparación grupo de placebo fue estadísticamente

significativa. Cuarenta y cuatro por ciento de los pacientes en el grupo de 150 mg cumplió con los criterios de

Paulus, en comparación con el 21 por ciento de los del grupo placebo. mejorías estadísticamente significativas

se observaron en los grupos de anakinra combinados en el número de articulaciones inflamadas, en el número

de articulaciones sensibles , en el investigador de y las evaluaciones de actividad de la enfermedad del paciente,

en la puntuación del dolor en una escala analógica visual, en la duración de la rigidez matinal, en la puntuación

HAQ, en el nivel de proteína C-reactiva, y en la velocidad de sedimentación globular. La tasa de de la progresión

radiológica en los pacientes que recibieron anakinra fue significativamente menor que en el grupo placebo a las

24 semanas, como se evidencia por la puntuación Larsen y el recuento de articulaciones erosiva. La anakinra fue

bien tolerado y no se observaron efectos adversos graves. Reacciones en el lugar de inyección condujeron a la

retirada del estudio en un 5 por ciento de los pacientes tratados con IL-1Ra a 150 mg / día.

Nombre de prueba - anakinra , un antagonista del receptor recombinante humana interleucina-1 (R-metHuIL-

1ra), en pacientes con AR [ 2 ]

Diseño - juicio de seis meses que involucró a 1.414 pacientes asignados en una relación 4:1 para recibir ya

sea anakinra (100 mg / día) o placebo. Medicamentos fondo permitidos incluyen FARME tradicionales,

glucocorticoides, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), solos o en combinación. Cambios en los

medicamentos de fondo se les permitió a discreción del médico tratante. La fase doble ciego de seis meses del

ensayo fue seguido por una fase abierta de 30 meses.

Población de pacientes - Los pacientes tenían RA durante al menos tres meses y tenían enfermedad activa,

definida por la presencia de al menos tres articulaciones hinchadas y al menos tres articulaciones sensibles o por

lo menos 45 minutos de rigidez por la mañana.

Resultado primario - El resultado primario en relación con la seguridad de anakinra . Los eventos adversos se

agruparon de acuerdo con el sistema de órganos afectados, de acuerdo con un diccionario de términos reacción

adversa Organización Mundial de la Salud modificado [ 7].

Principales resultados - La seguridad fue evaluada en 1.399 pacientes durante la fase inicial de seis meses,

doble ciego controlado con placebo. Estos incluyen 1116 pacientes en el anakinra grupo y 283 en el grupo de

placebo. Los eventos adversos graves se produjeron a una tasa similar en el grupo de anakinra y en el grupo

placebo (7,7 y 7,8 por ciento, respectivamente). No se observaron episodios infecciosos graves con mayor

frecuencia en el grupo de anakinra (2,1 frente a 0,4 por ciento). No hay infección se atribuyó a microorganismos

oportunistas o con resultado de muerte. La tasa de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 13,4 en

el grupo de anakinra y 9,2 en el grupo placebo.

Riesgo de infección grave - El aumento de la frecuencia de infecciones graves observadas con anakinra fue

confirmado en un metaanálisis de cuatro ensayos de 2771 pacientes, en los que era dependiente de la dosis

[ 8 ]. El riesgo de infecciones graves en los pacientes que recibieron anakinra en comparación con el placebo fue

similar (1,4 frente a 0,5 por ciento). El riesgo de infección grave se incrementó, sin embargo, para los pacientes

que recibieron una alta dosis de anakinra (≥ 100 mg / día) en comparación con una dosis baja y se comparó con

placebo (odds ratios de 9,6 y 3,4, respectivamente).

Las infecciones graves observados en anakinra pacientes tratados incluyen la neumonía, osteomielitis, celulitis,

la bursitis, el herpes zóster, un juanete infectada, y gangrena. No hubo muertes relacionadas o infecciones

oportunistas.

IL-6 INHIBICIÓN

El tocilizumab  -  tocilizumab es un anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6 humana de la inmunoglobulina

G1 (IgG1) subclase. El medicamento se elabora mediante el injerto de las regiones determinantes de

complementariedad de un mAb de ratón del receptor de IL-6 anti-humano en la IgG1 humana. El tocilizumab

compite tanto para la membrana y las formas solubles de receptor de IL-6 humana, inhibiendo así la unión de la

citoquina nativa a su receptor e interfiriendo con los efectos de la citoquina.

El tocilizumab ha sido aprobado para el uso en la artritis reumatoide (AR) y aparición sistémica artritis idiopática

juvenil (AIJ) en los Estados Unidos.También está disponible en Europa y Japón [ 9,10 ]. El uso de tocilizumab en

la AIJ de inicio sistémico se discute en otra parte. (Ver "sistémica inicio la artritis idiopática juvenil: El

tratamiento", apartado de los "inhibidores de IL-6 ' ).

El tocilizumab se ha evaluado en varios ensayos aleatorios [ 11-17 ]. La eficacia de tocilizumab se demostró en

una revisión sistemática de ensayos aleatorios que incluyeron 3334 pacientes, en los que los pacientes que

recibieron tocilizumab (8 mg / kg administrados por vía intravenosa cada cuatro semanas) fueron

significativamente más propensos que los que recibieron el placebo de lograr una respuesta ACR50 y al mismo

tiempo recibir metotrexato (MTX) (38,8 frente a 9,6 por ciento, el riesgo relativo [RR] 3,2; IC del 95% 2.7 a 3.7)

[ 18 ].

La droga puede causar dislipidemia, pero es bien tolerado en general. En la revisión sistemática se señaló

anteriormente, los pacientes que recibieron tocilizumab fueron más propensos a experimentar una elevación en

los índices de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) a lipoproteínas de alta densidad (HDL) (20 frente

a 12 por ciento, RR 1,7, IC 95%: 1,2 -2,2) y de colesterol total y colesterol HDL (12 frente a 7 por ciento, RR 1,7,

IC 95% 1.2 a 2.6), pero eran menos probable, por cualquier razón, a retirarse de tratamiento (8,1 frente a 14,9

por ciento, RR 0,6, 95 % CI 0.5-0.8) [ 18 ].

Otra revisión sistemática y meta-análisis de ensayos aleatorios encontraron que los eventos adversos fueron

aumentados en los pacientes que recibieron tocilizumab (8 mg / kg) más metotrexato en comparación con

placebo más MTX (odds ratio [OR] 1,5, IC 95%: 1,3 a 1,9), como fue la tasa de infección (OR 1,3, IC 95%: 1,1 a

1,6) [ 19 ]. Sin embargo, no hubo un aumento significativo en las tasas de malignidad, reactivación de la

tuberculosis, o la hepatitis.

Ensayos representativos incluyen los siguientes:

Nombre de prueba - El juicio CARISMA: Doble ciego aleatorizado ensayo clínico controlado del antagonista del

receptor de la interleucina-6,tocilizumab en pacientes europeos con artritis reumatoide con una respuesta

incompleta a MTX [ 11 ]

Diseño - juicio de cuatro meses que involucró a 359 pacientes, asignados a uno de los siete grupos de

tratamiento:

MTX más placebo, 10 a 25 mg / semana (n = 49)

El tocilizumab  más placebo (2 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 53)

El tocilizumab  más placebo (4 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 54)

El tocilizumab  más placebo (8 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 52)

El tocilizumab  (2 mg / kg cada cuatro semanas) más MTX (n = 52)

El tocilizumab  (4 mg / kg cada cuatro semanas) más MTX (n = 49)

El tocilizumab  (8 mg / kg cada cuatro semanas) más MTX (n = 50)

El tocilizumab se administra a través de infusión intravenosa durante una hora.

Población de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa. AR activa se define

como:

Al menos seis articulaciones inflamadas

Al menos seis articulaciones sensibles

Una velocidad de sedimentación globular> 27 mm / hora o un nivel de proteína C reactiva en suero> 0,9 mg / dl

Los resultados primarios - ACR20 en la semana 16 ( tabla 1 )

Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), actividad de la enfermedad Puntuación

(DAS28) y HAQ

Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron por 61 y 63 por ciento de los pacientes que recibieron

4 mg / kg y 8 mg / kg detocilizumab en monoterapia, respectivamente, y por 63 y 74 por ciento de los pacientes

que recibieron esas dosis de tocilizumab más MTX.En contraste, sólo el 41 por ciento de los pacientes que

recibieron MTX más placebo logró respuestas ACR20. Se observaron respuestas ACR50 y ACR70

estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron la terapia combinada, ya sea con 4 mg / kg u

8 mg / kg de tocilizumab más MTX, pero no se observaron en el 2 mg / kg de grupo o en los grupos de

tocilizumab que no recibieron MTX. Se observó una reducción dosis-dependiente en el DAS28 después de la

cuarta semana en todos los pacientes, excepto aquellos que recibieron monoterapia con 2 mg / kg . de

tocilizumab En cuanto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:

Niveles de transaminasa alanina aminotransferasa y aspartato se levantaron y cayeron en todos los pacientes

entre las infusiones. Las elevaciones se acentuaron entre los pacientes que recibieron tanto tocilizumab y

metotrexato.

Entre los 310 pacientes tratados con tocilizumab , 127 experimentaron elevado los niveles de alanina

aminotransferasa (ALT) durante el estudio. Dieciocho pacientes tenían niveles de ALT> 100

internacionales unidades / L.

Entre los 127 pacientes con niveles elevados de ALT, los niveles habían vuelto a la normalidad un mes después

de la infusión de juicio final.

También hubo un aumento moderado pero reversibles en los niveles totales de colesterol y triglicéridos

postprandiales, y hubo reducciones reversibles en los niveles de colesterol de las lipoproteínas y neutrófilos de

alta densidad.

Hubo dos casos de sepsis, los cuales ocurrieron en pacientes que estaban recibiendo terapia de combinación

con 8 mg / kg detocilizumab más MTX.

Anti- tocilizumab desarrollaron anticuerpos en 25 pacientes que recibieron dosis bajas de la monoterapia con

tocilizumab.

Nombre de prueba - El estudio OPCIÓN: Doble ciego aleatorizado ensayo clínico controlado del antagonista del

receptor de la interleucina-6,tocilizumab en pacientes europeos con artritis reumatoide con una respuesta

incompleta a MTX [ 12 ]

Diseño - juicio de seis meses que involucró a 623 pacientes, todos los cuales estaban

recibiendo metotrexato (MTX) a dosis estable, pero no otros FARME o agentes biológicos en el momento de

entrada en el estudio. Dosis estables de glucocorticoides (≤ 10 mg / día de prednisonao equivalente) y / o se les

permitió AINE. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos:

MTX más intravenosa (IV) de infusión de placebo cada cuatro semanas (n = 204)

MTX más tocilizumab 4 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 213)

MTX más tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 205)

Población de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa. AR activa se define

como:

Al menos seis articulaciones inflamadas

Plus, al menos ocho articulaciones sensibles

Además, velocidad de sedimentación globular ≥ 28 mm / hora o un C-reactiva nivel de proteína de suero ≥ 1 mg /

dl [≥ 10 mg / L]

Los resultados primarios - ACR20 en la semana 24 ( tabla 1 )

Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), DAS28, la proporción de pacientes en remisión

(es decir, DAS28 <2,6), la respuesta DAS28 por la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) criterios y HAQ

Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron en 48 y 59 por ciento de los pacientes que

recibieron tocilizumab 4 mg / kg y tocilizumab 8 mg / kg, respectivamente. En contraste, sólo el 26 por ciento de

los pacientes que recibieron MTX más placebo logró respuestas ACR20. diferencias estadísticamente

significativas en las respuestas ACR50, ACR70, respuestas y remisiones EULAR DAS28 se observaron en los

pacientes que recibieron terapia de combinación con 4 mg / kg u 8 mg / kg de tocilizumab más MTX en

comparación con los que recibieron MTX más placebo:

ACR50 en 31, 44, y 11 por ciento (4 mg / kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo)

ACR70 en 12, 22, y 2 por ciento

DAS28 <2,6 en 13, 27, y el 0,8 por ciento

EULAR respuesta "bueno" (disminución de la DAS de 1,2 y la puntuación final <3,2) en el 21, 38 y 3 por ciento

En cuanto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:

La incidencia de eventos adversos graves durante el estudio fue similar en los tres grupos (6 por ciento). Las

tasas de incidencia de infecciones graves fueron más altos en los tocilizumab grupos tratados (3, 6, y el 2,3 por

100 pacientes-año en el 4 mg / kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo, respectivamente). Ninguna de las infecciones

graves fueron la tuberculosis.

Las anormalidades de laboratorio se observaron con mayor frecuencia en los tocilizumab más MTX grupos. La

elevación de las transaminasas séricas a más de tres veces el límite superior de lo normal producido en el 5 al 6

por ciento de los que recibieron MTX más tocilizumab en comparación con 0,5 a 1 por ciento de los que

recibieron MTX más placebo. Las elevaciones de las transaminasas no fueron acompañados de otros signos o

síntomas de hepatitis o por la elevación de la bilirrubina sérica o fosfatasa alcalina. elevación de los niveles

séricos de colesterol (que afecta total, LDL y colesterol HDL) se observaron con frecuencia en los pacientes

tratados con tocilizumab. Colesterol que baja la intervención fue necesaria en el 26, 21 y 3 por ciento de los 4 mg

/ kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo, respectivamente. descensos transitorios de los recuentos de neutrófilos por

debajo de los valores normales se observaron en 37 y 67 pacientes en el tocilizumab 4 mg / kg y 8 mg / kg

de grupos, respectivamente, frente a cuatro pacientes en el grupo de placebo.

Nombre de prueba - El estudio RADIATE: doble ciego, ensayo clínico aleatorizado y controlado del antagonista

receptor IL-6, tocilizumab en pacientes europeas y norteamericanas con AR con una respuesta incompleta a

MTX solo y falta de respuesta o intolerancia a uno o más factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidores de alfa

[ 13 ]

Diseño - Prueba de duración de 24 semanas de la participación de 499 pacientes, todos los cuales estaban

recibiendo metotrexato (MTX) a dosis estables pero no otros FARME o agentes biológicos en el momento de la

inscripción. Dosis estables de glucocorticoides (≤ 10 mg / díade prednisona o equivalente) y / o se les permitió

AINE. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos:

MTX más intravenosa (IV) de infusión de placebo cada cuatro semanas (n = 158)

MTX más tocilizumab 4 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 161)

MTX más tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 170)

Tratamiento de rescate de MTX más tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas se ofreció a los no

respondedores (mejoría <20 por ciento en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas tanto) en la

semana 16.

Población de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa que no han

respondido o que no toleran los inhibidores de TNF. AR activa se define como:

Al menos seis articulaciones inflamadas

Plus, al menos ocho articulaciones sensibles

Al menos uno de los siguientes: velocidad de sedimentación globular> 28 mm / hora o suero de proteína C

reactiva> 1 mg / dl [≥ 10mg / L]

Los resultados primarios - ACR20 en la semana 24 ( tabla 1 )

Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), DAS28, la proporción de pacientes en remisión

(es decir, DAS28 <2,6) o con baja actividad de la enfermedad (DAS28 <3,2), HAQ, y los datos de seguridad

Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron en 50 y 30 por ciento de los pacientes que recibieron

MTX más tocilizumab 8mg / kg y 4 mg / kg, respectivamente. En contraste, sólo el 10 por ciento de los pacientes

que recibieron MTX más placebo logró respuestas ACR20. diferencias estadísticamente significativas en las

respuestas ACR50 y en las remisiones DAS28 se observaron en los pacientes que recibieron terapia de

combinación con 8 mg / kg o 4 mg / kg de tocilizumab más MTX en comparación con los que recibieron MTX

más placebo, y las diferencias estadísticamente significativas en las respuestas ACR70 se observaron en

aquellos que recibieron 8 mg / kg.

ACR50 en el 29 y el 17 por ciento frente al 4 por ciento (8 mg / kg y 4 mg / kg en comparación con el grupo

placebo)

ACR70 en el 12 y el 5 por ciento frente al 1 por ciento

DAS28 <2,6 (remisión) en 30 y 8 por ciento frente al 2 por ciento

DAS28 <3,2 (actividad de la enfermedad bajo) en el 51 y 15 por ciento en comparación con el 5 por ciento

Valores HAQ mejoraron -0,39 y -0,31 frente a -0,05

Tratamiento de rescate en el 13,2 y el 21,7 por ciento frente al 49,6 por ciento

Con respecto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:

Las incidencias de total y de los eventos adversos graves relacionados (SAE) durante el estudio fueron similares

en los tres grupos (14 a 19 por ciento y del 2 al 3 por ciento, respectivamente). Las tasas de infecciones graves

fueron similares en los 8 mg / kg, 4 mg / kg, y el grupo placebo (10,0, 5,7 y 9,6 por 100 pacientes-año).

Las anormalidades de laboratorio se observaron con mayor frecuencia en los tocilizumab más MTX grupos. La

elevación de las transaminasas séricas de más de tres veces el límite superior de la normalidad, en un 2 a 3 por

ciento de los que recibieron MTX más tocilizumab frente a menos del 1 por ciento de los que recibieron MTX más

placebo. Ninguno de los aumentos a este nivel se mantuvo durante más de dos visitas, y la mayoría de los

pacientes continuó tocilizumab. Las elevaciones de las transaminasas no fueron acompañados de otros signos o

síntomas de hepatitis. Las elevaciones de colesterol de lipoproteína de suero de alta densidad (HDL) ≥ 60 mg /

dl y lipoproteínas de baja densidad (LDL) ≥ 160 mg / dL se observaron niveles de 8 mg / kg y 4 mg / kg los

pacientes tratados con tocilizumab en comparación con los controles (17 y 12 por ciento, 14 y 15 por ciento, y 4 y

4 por ciento, respectivamente). Un aumento en el colesterol LDL / HDL índice de> 30 por ciento se ve más a

menudo en los pacientes tocilizumab en comparación con los controles (22, 19, y 10 por ciento). Proporciones

comparables de los pacientes, sin embargo, experimentaron un aumento de> 30 por ciento en la apolipoproteína

B (ApoB) / ApoA índice aterogénico. neutropenia transitoria se observó en 28 y 20 por ciento de los pacientes en

tocilizumab 8 mg / kg y 4 mg / kg grupos, respectivamente , frente a <1 por ciento en el grupo de placebo.

Los ensayos adicionales que han evaluado la eficacia de tocilizumab se han realizado [ 14-17 ]. El siguiente es

un resumen abreviado de uno de los ensayos más grandes de la monoterapia con tocilizumab. Tocilizumab ha

demostrado eficacia como monoterapia en la AMBICIÓN (Actemra contrametotrexato ensayo de investigación a

doble ciego en monoterapia) estudio [ 15 ]. En este ensayo, 673 pacientes con AR activa fueron asignados al

azar para recibir tocilizumab (8 mg / kg cada cuatro semanas, ya sea al inicio del estudio y después del

tratamiento con placebo durante ocho semanas) o metotrexato (MTX) (valorada entre 7,5 y un máximo de

20 mg / semana dentro de ocho semanas) [ 15 ]. Los pacientes que recibieron tocilizumab, en comparación con

MTX, fueron significativamente más propensos a la semana 24 para lograr un ACR20 (70 versus 53 por ciento) o

la remisión clínica (DAS28 menor que 2,6, 34 frente a 12 por ciento).

La frecuencia de eventos adversos graves y las infecciones graves fueron similares entre el tocilizumab - y los

grupos tratados con MTX (3,8 frente a 2,8 por ciento y 1,4 frente a 0,7 por ciento, respectivamente). Más

pacientes en tocilizumab experimentaron una neutropenia reversible (3,1 frente a 0,4 por ciento) y una mayor

incidencia de colesterol total superiores a 240 mg / dL (6.2 mmol / L) (13,2 frente a 0,4 por ciento). El aumento de

las aminotransferasas se produjeron en ambos grupos, pero la mayoría mejoraron tras la modificación de la

dosis. Cuatro pacientes con MTX y uno en tocilizumab medicamentos descontinuados debido a estos

cambios. Elevaciones de bilirrubina, sin aumentos en los niveles de aminotransferasas, fueron más frecuentes

con tocilizumab.

Se debe tener precaución al interpretar los resultados de los ensayos debido a tocilizumab tiene efectos

pronunciados en los niveles de reactantes de fase aguda. El uso de índices compuestos, como el DAS28, que

dan relativamente más peso a los niveles de reactantes de fase aguda, se puede sobreestimar la respuesta

clínica en comparación con el uso de medidas que dependan menos o nada en los reactantes de fase aguda,

como el simplificado Disease Activity Index (SDAI) y la Clínica Disease Activity Index (CDAI) [ 21 ].

Se dispone de información relativamente limitada sobre los efectos de tocilizumab sobre la progresión

radiográfica de la enfermedad [ 16,17 ]. En un ensayo aleatorizado de dos años que incluyó a 1.196 pacientes

con AR activa a pesar del tratamiento continuado con MTX, los resultados después de 52 semanas mostraron

progresión radiográfica significativamente menor en pacientes tratados con tocilizumab (8 mg / kg o 4 mg /

kg) más metotrexato en comparación con placebo más MTX (cambio en la puntuación de Sharp modificado-

Genant total de 0,29 y 0,34 frente a 1,13 media) [17 ]. La proporción de pacientes sin progresión radiográfica

también fue significativamente mayor en los pacientes tratados con tocilizumab (84 y 81 por ciento contra 67 por

ciento). Se necesitan datos adicionales y radiográficos y seguridad a más largo plazo para evaluar mejor el papel

de tocilizumab en relación con otros agentes biológicos en el tratamiento de la AR.

VINCULANTE RANKL  - El receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK) estimula la diferenciación de

los precursores de osteoclastos. Los osteoclastos son células efectoras importantes que conducen a la

osteopenia y lesiones erosivas. El ligando para RANK (RANK-ligando o RANKL) puede volverse inactiva cuando

se une a anticuerpos anti-RANKL. denosumab es un anticuerpo monoclonal que se ha utilizado para tratar la

osteoporosis y está siendo investigado por posible utilidad en el tratamiento de la AR.

El denosumab  -  denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra RANKL que reduce la

osteoclastogénesis. (Ver "El denosumab para la osteoporosis" .)

El denosumab se administra por inyección subcutánea cada seis meses. La dosis utilizada en los ensayos

clínicos para la osteoporosis ha sido 60 mg.

Un total de 218 pacientes con AR fueron asignados al azar para recibir placebo o una de dos dosis

de denosumab (60 mg o 180 mg) por inyección subcutánea cada seis meses durante un año [ 22 ].

El punto final primario fue el cambio desde la línea base en la proyección de imagen de resonancia magnética

(MRI) puntuación de la erosión a los seis meses.

A los seis meses, el aumento en la puntuación de la erosión MRI desde el valor inicial fue significativamente

menor en ambos denosumab grupos (media cambia de 0,13 y 0,06 en el de 60 mg y 180 grupos de dosis mg,

respectivamente) que en el grupo placebo (cambio medio de 1,75). Una diferencia significativa se observó

también en la puntuación de la erosión de Sharp modificado al final de seis meses en el grupo de 180 mg de

denosumab en comparación con el grupo placebo ya los 12 meses, tanto en el de 60 mg y los 180 grupos

denosumab mg en comparación con el placebo grupo. Fueron suprimidos marcadores de recambio óseo. No

hubo evidencia de un efecto de denosumab sobre el daño del cartílago según lo evaluado por el estrechamiento

del espacio articular o en las medidas de actividad de la enfermedad AR. Las tasas de eventos adversos fueron

comparables entre los grupos de denosumab y de placebo.

RESUMEN

La interleuquina (IL) -1 receptor de antagonista de anakinra es un inhibidor de la glicoproteína de origen natural

de la IL-1, que puede ser utilizado como un fármaco biológico modificador de la enfermedad (DMARD). Se

administró diariamente por vía subcutánea, y actúa a través de la unión al receptor de IL-1 competitiva, pero no

tiene actividad de activación del receptor. Exhibe eficacia clínica modesta y un aumento del riesgo depende de la

dosis de infección grave en los pacientes con artritis reumatoide (AR) en comparación con placebo. (Ver 'IL-1

inhibición' arriba.)

El tocilizumab  es un DMARD biológico que es humanizado anticuerpo del receptor de IL-6 anti-humano; que

compite por tanto unida a la membrana-el y las formas solubles de receptor de IL-6 humana, inhibiendo de este

modo la unión de la citoquina nativa a su receptor e interfiriendo con efectos de la citocina. Es terapéuticamente

eficaz en pacientes con AR y en inicio sistémico artritis juvenil idiopática en comparación con el placebo cuando

se administra por infusión intravenosa cada cuatro semanas. La droga puede causar dislipidemia, pero es bien

tolerado en general. (Ver 'IL-6 inhibición' arriba.)

El denosumab  es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el ligando para el receptor activador del factor

nuclear kappa B (RANKL). Se ha utilizado para tratar la osteoporosis en base a su capacidad para reducir la

osteoclastogénesis y está siendo investigado para su uso en la AR. Se administra por vía subcutánea cada seis

meses. En comparación con el placebo, que parece reducir la progresión de los cambios erosivos en los huesos

en las articulaciones afectadas en los pacientes con AR. (Ver "La unión de RANKL ' arriba.)

Tratamiento de la artritis reumatoide resistente a la terapia DMARD inicial en adultos,en

Autores Peter H Schur, MD Stanley Cohen, MD,en

Editor de la Sección James R O'Dell, MD,en

Diputado Editor Paul L Romain, MD,en

Revelaciones,en Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de

revisión   se ha completado.,en Actual revisión de la literatura a través de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: ene 6, 2014.

INTRODUCCIÓN  - El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) se dirige hacia el control de la sinovitis y la

prevención de la lesión de la articulación. En los pacientes cuya enfermedad es resistente a un ciclo inicial de

tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), como el metotrexato , se

requieren los ajustes oportunos en los regímenes de tratamiento para conseguir un control eficaz de la

enfermedad y para prevenir el daño a las articulaciones. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis

reumatoide en los adultos", sección "control estricto" y "principios generales de tratamiento de la artritis

reumatoide en los adultos", la sección sobre "El uso precoz de FAME ' .)

El apoyo a un enfoque agresivo temprano para el tratamiento se basa en las observaciones de que el daño

articular, que puede en última instancia resultar en discapacidad, comienza temprano en el curso de la

enfermedad y que cuanto más tiempo que la actividad de la enfermedad persiste, es menos probable que el

paciente ha de responder a la terapia [ 1 ]. Los resultados mejorados han dado como resultado del uso de no

biológicos potente y bien tolerado FARME (tradicionales) y biológicos usados solos y en combinación para

inducir y mantener un estricto control de la enfermedad [ 2-10 ]. Estos medicamentos y estrategias tienen el

potencial para el control de la sinovitis y para ralentizar o incluso detener la progresión radiográfica [ 2,9,11,12 ].

El tratamiento de la AR activa resistente a las terapias DMARD iniciales en adultos será revisado aquí. Los

detalles de muchos de los ensayos clínicos en que se basa este enfoque, los principios generales de la gestión

de la AR, el tratamiento inicial de la AR, y el acercamiento a los pacientes con AR con daños estructurales

graves se presentan por separado. (Ver "Los ensayos clínicos de la terapia combinada en la artritis reumatoide

activa en adultos persistente" y "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide en adultos" y "El

tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente" y "El tratamiento inicial de reumatoide

activa moderada y grave La artritis en los adultos ", sección" Seguimiento y reevaluación " y "Evaluación y

tratamiento médico de la etapa terminal de la artritis reumatoide" y "el reemplazo total de la articulación para la

artritis reumatoide" .)

PRINCIPIOS GENERALES Y ENFOQUE

Principios de la gestión  - Hay varios principios generales que son importantes en el manejo de todos los

pacientes con artritis reumatoide (AR).Brevemente, estos incluyen:

●Logro y mantenimiento de un control estricto de la actividad de la enfermedad, definida como remisión o un

estado de baja actividad de la enfermedad, sin comprometer la seguridad

●El tratamiento de todos los pacientes diagnosticados de AR con modificador de la enfermedad con fármacos

antirreumáticos terapia (DMARD)

●El uso de terapias antiinflamatorias, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los glucocorticoides,

para ayudar a controlar los síntomas hasta que entren en vigor los DMARD

●Evaluación y atención continua por un experto en el tratamiento de la AR, por lo general un reumatólogo

Estos principios se discuten en detalle en otra parte. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis

reumatoide en adultos" .)

Es importante determinar si los síntomas articulares en pacientes con RA persistente sintomática son debido a la

artritis inflamatoria activa o son el resultado del daño estructural que es poco probable que respondan a los

fármacos antiinflamatorios y para DMARD no biológicos o biológicos. (Ver"Evaluación de la actividad de la artritis

reumatoide en ensayos clínicos y práctica clínica" y "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide

en adultos", sección "Evaluación de la actividad de la enfermedad ' .)

Definición de la resistencia a la FARME iniciales  - resistencia a la terapia inicial DMARD se define como uno

de los siguientes:

●Si no se consigue la remisión o la enfermedad de la baja actividad de tres a seis meses del inicio

del metotrexato (MTX) u otra terapia DMARD en dosis máximas toleradas dentro del rango terapéutico habitual

(véase "Evaluación de la actividad de la artritis reumatoide en ensayos clínicos y práctica clínica", sección en

"remisión" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos" )

●Un requisito, además de los DMARD, para la terapia crónica con glucocorticoides en una dosis de más de

aproximadamente 5 a 7,5 mg / díade prednisona o equivalente para lograr o mantener la remisión o la

enfermedad de baja actividad después de tres a seis meses de tratamiento con FARME

●Un requisito para varios cursos con glucocorticoides, por encima de las dosis utilizadas para el tratamiento

crónico, para el tratamiento de los brotes de enfermedades recurrentes en pacientes cuya medicación dosis se

han incrementado hasta el nivel máximo tolerado o aceptable

Resistencia o una respuesta inadecuada a la terapia DMARD posterior se pueden definir de manera similar,

dependiendo de los objetivos del tratamiento en un paciente individual. (Véase "Principios generales del

tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", sección "control estricto"y "principios generales de

tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", sección "Otras consideraciones en el manejo de la AR" .)

Las terapias no farmacológicas y preventivas  - Una serie de medidas no farmacológicas y otras

intervenciones médicas son importantes en el manejo integral de la AR, además de terapias de fármacos

antiinflamatorios y antirreumáticos. Estas intervenciones, incluyendo la educación del paciente, vacunas, y otros,

se discuten en detalle en otra parte. (Ver "Las terapias no farmacológicas y preventivas de la artritis

reumatoide" .)

Enfoque de la terapia de drogas  - En pacientes resistentes a la terapia inicial con DMARDs, que añadir ya sea

FARME adicionales o cambiar el paciente a un DMARD diferente o una combinación DMARD, mientras que

también el tratamiento de la inflamación activa con la terapia de fármacos antiinflamatorios. La elección de la

terapia DMARD en pacientes resistentes al tratamiento inicial FAME depende en gran medida de las respuestas

a los medicamentos específicos que se han utilizado previamente. También está influenciada por las

preferencias del paciente, especialmente para la administración oral frente a la administración parenteral; por

limitaciones reglamentarias o de seguros sobre la elección del fármaco; por comorbilidades, y por el coste para el

paciente. Una elección entre estos agentes depende de la terapia inicial FAME y sobre actividad de la

enfermedad. (Ver 'Resistente a FAME inicial' de abajo y 'Resistente a inhibidor de TNF- a continuación y "terapia

sintomática de drogas" a continuación.)

En pocas palabras, por lo general, tomamos el siguiente enfoque:

●En los pacientes tratados para la enfermedad leve activa que no han respondido adecuadamente a la terapia

inicial con hidroxicloroquina(HCQ) o sulfasalazina (SSZ) dentro de tres a seis meses, le añadimos un DMARD

alternativa, por lo general con metotrexato (MTX) o administramos "terapia triple "con HCQ, SSZ y

MTX. (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ' a continuación.)

●En los pacientes que no han alcanzado los objetivos del tratamiento después de tres a seis meses de MTX, por

lo general, tratamos con MTX más un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor, particularmente en pacientes

con altos niveles de actividad de la enfermedad o con factores pronósticos adversos. Abatacept puede ser

utilizado como una alternativa a un inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a MTX' abajo y 'Elección de la terapia' de

abajo y 'MTX más inhibidor de TNF- a continuación.)

●"terapia triple" es una alternativa aceptable a MTX más un inhibidor de TNF. En los pacientes que no logran una

respuesta satisfactoria a esta combinación dentro de tres a seis meses, dejamos de SSZ y HCQ y seguimos para

administrar MTX, mientras que la adición de un inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a MTX' abajo y 'Elección de la

terapia' de abajo y 'triple terapia DMARD' a continuación.)

●En los pacientes que no responden adecuadamente a la terapia con MTX más un inhibidor de TNF inicial

dentro de tres a seis meses, por lo general, cambiar a un inhibidor de TNF diferente y continuar la terapia con

MTX. Un enfoque alternativo es cambiar a otro agente biológico con un mecanismo de acción diferente en este

escenario en lugar de un segundo inhibidor de TNF, especialmente en pacientes que interrumpen el inhibidor de

TNF inicial debido a una reacción adversa. (Ver 'Resistente a un inhibidor de TNF- a continuación.)

●En los pacientes que no responden adecuadamente a las terapias anteriores, incluyendo MTX y los ensayos de

uno o dos inhibidores de TNF, utilizamos abatacept , tocilizumab , rituximab , o el inhibidor de

quinasa tofacitinib en lugar del inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a dos inhibidores del TNF' de abajo.)

Es importante destacar que nosotros NO recomendamos combinaciones de FARME biológicos, tales

como anakinra y un inhibidor de TNF, o la combinación de abatacept con un inhibidor de TNF o anakinra. Del

mismo modo, un agente biológico no se debe combinar con tofacitinib . Estos regímenes se asocian con un

aumento de la frecuencia de efectos adversos graves, infecciones particularmente graves, en comparación con

las combinaciones de un DMARD no biológicos y biológicos. (Véase "Principios generales del tratamiento de la

artritis reumatoide en adultos" .)

Intervenciones antes del tratamiento  - Una serie de importantes precauciones se deben tomar antes de usar

medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), incluida la evaluación de laboratorio

(hemograma, creatinina sérica, aminotransferasas, y otros estudios, como se indica), la evaluación de las

comorbilidades, las vacunas, y el cribado para la hepatitis C, la hepatitis B y la infección tuberculosa

latente.Precauciones relacionadas con el uso de cada nuevo agente que se prescriben deben revisarse antes de

iniciar este tipo de tratamiento para confirmar que se han realizado todas las medidas apropiadas. Una

radiografía de tórax debe ser obtenida antes de iniciar el tratamiento conmetotrexato . Estos temas se discuten

en detalle en otra parte. (Ver "Las terapias no farmacológicas y preventivas de la artritis reumatoide", apartado

de 'vacunas' y "la reactivación de la hepatitis B virus asociados con la inmunosupresión" y "Los inhibidores del

factor de necrosis tumoral alfa y las infecciones por micobacterias" y "El diagnóstico de la infección tuberculosa

latente (detección de la tuberculosis) en adultos VIH-negativos " y "efectos secundarios principales de bajas

dosis de metotrexato", sección "La toxicidad pulmonar" y "principios generales de tratamiento de la artritis

reumatoide en adultos", sección "Evaluación pretratamiento ' .)

RESISTENTE A DMARD INICIAL  - El acercamiento a los pacientes resistentes al fármaco inicial modificador de

la enfermedad (DMARD), la terapia depende del tratamiento que el paciente ya se ha dado. En los pacientes con

enfermedad activa sólo ligeramente cuando se iniciaron los DMARD, hidroxicloroquina (HCQ)

o sulfasalazina (SSZ) pueden haber sido iniciado, y el paciente no puede haber recibido metotrexato (MTX). El

siguiente paso en este punto está empezando MTX, ya sea en lugar de o además de estos agentes. En

pacientes que ya han sido tratados con MTX, la terapia de combinación de MTX con un DMARD biológico o

DMARD no biológicos adicionales es el siguiente paso. (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ' abajo y 'Resistente a

MTX' abajo y 'Elección de terapia " a continuación.)

Resistente a HCQ y / o SSZ  - En pacientes resistentes a tres y seis meses de tratamiento con HCQ o SSZfor

enfermedad inicialmente medianamente activa, se sugiere agregar un DMARD alternativa, por lo general MTX, el

enfoque en estos pacientes es generalmente similar a la de los pacientes con moderada a severamente activa

de la enfermedad que presenta para la terapia inicial DMARD. Una alternativa aceptable sería el tratamiento con

una combinación de HCQ, SSZ y MTX, llamada "terapia triple". Un ensayo terapéutico de más de tres meses se

utiliza generalmente en pacientes con respuestas parciales que muestran una mejoría progresiva, sobre todo en

los de este grupo con los bajos niveles de actividad de la enfermedad y con el deterioro funcional

limitada. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente", sección "Seguimiento

y reevaluación" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos",

sección "La terapia inicial con metotrexato ' .)

Preferimos MTX sobre DMARD no biológicos y biológicos alternativos en estos pacientes por varias

razones. MTX normalmente sirve como el medicamento "base" para las combinaciones DMARD más

comúnmente utilizados [ 13-15 ]. Ensayos aleatorios de cabeza a cabeza han descubierto que el MTX tiene un

inicio de acción más rápido, tiene una eficacia comparable o mayor, tiene una mejor tolerancia a largo plazo, y

mejora la supervivencia en comparación con la monoterapia con otro DMARD no biológicos [ 16,17 ]. Las

comparaciones directas de MTX con el factor de necrosis tumoral (TNF) en monoterapia inhibidor también han

mostrado beneficio comparable [ 18,19 ]. Además, los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX se

pueden identificar rápidamente y, posteriormente, tratados con anterioridad al desarrollo de lesiones irreversibles

[18-23 ]. También hay alguna evidencia de que el riesgo puede ser mayor con los agentes biológicos, y, con

frecuencia, hay barreras regulatorias o de costes para el uso de las terapias biológicas en pacientes que no han

sido tratados con MTX. El tratamiento con MTX se revisa en detalle por separado, y la eficacia de tales "terapia

triple" con esta combinación DMARD se discute en más detalle a continuación. (Ver "El tratamiento inicial de la

artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos", sección "La terapia inicial con

metotrexato" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada y grave en los adultos", sección

"MTX versus otro FAME" y "Initial tratamiento de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los

adultos ", sección" MTX versus tratamiento combinado inicial ' y 'La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la

terapia triple " a continuación.)

Resistente a MTX  - En pacientes resistentes a MTX después de tres a seis meses de tratamiento con dosis

óptimas, se sugiere sea la combinación de MTX continua más un inhibidor de TNF o el uso de DMARD "terapia

triple" con MTX más SSZ y HCQ, en lugar de monoterapia con otro DMARD no biológicos o biológica. En los

pacientes con respuestas parciales que muestran una mejoría progresiva, podemos continuar con la terapia con

MTX durante más de tres meses antes de cambiar a uno de estos enfoques, en especial en aquellos con niveles

bajos o moderados de actividad de la enfermedad y con el deterioro funcional limitada. (Ver "Elección de la

terapia ' de abajo y 'MTX más inhibidor de TNF- a continuación y'triple terapia DMARD' a continuación.)

El abatacept  , el bloqueador de la coestimulación de células T, es una alternativa a los inhibidores de TNF para

su uso en combinación con MTX en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, pero su uso en este

contexto se apoya en un cuerpo más pequeño de evidencia que para el uso de inhibidores de TNF . Se puede

administrar por vía intravenosa o subcutánea. La práctica habitual ya que los inhibidores del TNF entraron en uso

clínico desde finales de la década de 1990 ha sido la de añadir un inhibidor de TNF a MTX en pacientes con una

respuesta inadecuada a MTX.

El abatacept  y tocilizumab tienen generalmente cada ha utilizado en la práctica sólo después de las respuestas

inadecuadas a tanto MTX y los inhibidores del TNF. Sin embargo, ambos de estos agentes biológicos están

disponibles para su uso en los EE.UU. para los pacientes que no han respondido adecuadamente a MTX

solo. Su respectiva eficacia en estos pacientes es apoyado por la evidencia de los ensayos aleatorios, incluidos

los ensayos en los que cada uno se compararon con un inhibidor de TNF, que se describen por

separado. (Ver 'MTX más abatacept' abajo y "Los ensayos clínicos aleatorios en la artritis reumatoide de los

agentes biológicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", sección "Tocilizumab ' y 'El abatacept' abajo

y 'Tocilizumab' a continuación.)

Una alternativa adicional para los pacientes resistentes a o que no pueden tomar MTX es la leflunomida (LEF),

un agente inmunosupresor administrado por vía oral, que puede ser utilizado como monoterapia o en

combinación con MTX o un inhibidor de TNF. (Ver "Elección de la terapia 'de abajo y 'La leflunomida' abajo y "El

tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada y grave en los adultos", sección sobre 'Alternativas a

MTX' .)

Elección de la terapia  - Un número de opciones de tratamiento son razonables en los pacientes con una

respuesta inadecuada a la terapia con MTX. La elección de las combinaciones de fármacos en estos pacientes

depende de una combinación de factores, incluyendo el nivel de actividad de la enfermedad, la preferencia del

paciente por la vía de administración, la presencia de factores pronósticos adversos y las barreras regulatorias y

de costos para el acceso de drogas. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide en los

adultos", sección "pronóstico" .)

●Nosotros preferimos la terapia de combinación con MTX más un inhibidor de TNF (por

ejemplo, adalimumab , etanercept , o infliximab ), particularmente en pacientes con altos niveles de actividad de

la enfermedad o con características de pronóstico adversos. Puede tener un inicio de acción más rápido en

comparación con la triple terapia DMARD. Sin embargo, requiere inyecciones subcutáneas o infusiones

intravenosas, y las consideraciones regulatorias o de costo puede limitar el acceso. (Ver 'MTX más inhibidor del

TNF' a continuación.)

●Preferimos triple terapia con MTX, SSZ y HCQ en pacientes en los que el costo de medicamentos, las

restricciones regulatorias sobre el uso de DMARD biológicos, o preferencia por un agente oral que no es un

producto biológico es un factor importante. Además, su preocupación por el riesgo de infecciones graves, la

incertidumbre a largo plazo aumenta el riesgo de malignidad, y otros efectos adversos posibles puede influir

clínico o preferencia del paciente por agentes no biológicos [ 24-26 ]. En aquellos que no logran una respuesta

satisfactoria con la triple terapia no biológicos dentro de tres a seis meses, dejamos de SSZ y HCQ y administrar

un inhibidor de TNF con MTX. Algunos expertos siguen uno o ambos de estos medicamentos, por lo general

HCQ, al añadir un inhibidor de TNF, pero esta práctica no se ha evaluado de manera formal o en comparación

con otros enfoques. (Ver 'triple terapia DMARD' abajo y "necrosis tumoral inhibidores del factor alfa: Una visión

general de los efectos adversos" .)

●Abatacept puede ser utilizado como una alternativa a un inhibidor de TNF en pacientes en los que MTX más un

inhibidor de TNF de otro modo sería apropiada, particularmente en pacientes que no pueden utilizar un inhibidor

de TNF y en pacientes con un alto nivel de actividad de la enfermedad. Puede tener un inicio de acción más

rápido que la terapia triple o LEF. Por lo general, preferimos un inhibidor de TNF sobre abatacept debido a que

los datos que apoyan el uso de abatacept son más limitados que los que están disponibles para los inhibidores

de TNF, aunque sugieren un beneficio comparable. (Ver 'MTX más abatacept' a continuación.)

●LEF pueden ser de particular beneficio para los pacientes en los que las consideraciones regulatorias o de

costos impiden el uso de un agente biológico, a pesar de la insuficiencia de MTX para controlar adecuadamente

la actividad de la enfermedad. Se puede utilizar en lugar de MTX en aquellos pacientes que no toleran MTX, o

que puede ser utilizado en combinación con MTX en lugar de la adición de un agente biológico, con un

seguimiento adecuado de pruebas de función hepática. También es una opción para pacientes que prefieren no

utilizar un fármaco administrada parenteralmente. (Ver 'La leflunomida " a continuación.)

MTX más inhibidor de TNF  - En pacientes resistentes a MTX, particularmente aquellos con altos niveles de

actividad de la enfermedad o con características de pronóstico adversos, que prefieren la terapia de combinación

con MTX más un inhibidor de TNF. Utilizamos generalmente eletanercept (50 mg administrado por vía

subcutánea una vez por semana) o adalimumab (40 mg administrados por vía subcutánea cada dos semanas)

como el inhibidor de TNF inicial en combinación con el tratamiento continuado con MTX, después de que se han

realizado medidas de pretratamiento adecuados. Un inhibidor de TNF alternativa en pacientes que prefieren la

terapia de infusiones intravenosas es infliximab (por lo general de 3 a 5 mg / kg cada ocho semanas después de

que un programa de carga inicial en cero, dos, y seis semanas). Otros inhibidores de TNF alternativos

incluyen golimumab y certolizumab pegol . (Ver 'terapias no farmacológicas y preventivas " arriba

y "intervenciones de pretratamiento 'arriba.)

En los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, el uso de la terapia de combinación con la adición de un

inhibidor de TNF es apoyado por varios estudios clínicos aleatorizados y meta-análisis que demuestran la

superioridad de este método en comparación con la adición de placebo mientras continúa el MTX [ 24,27 -30 ]. El

Colegio Americano de Reumatología (ACR) 20 por ciento de respuesta (ACR20), ACR50, ACR70 y son medidas

compuestas que reflejan, al menos, 20, 50, y 70 por ciento de mejora en varias medidas definidas de actividad

de la enfermedad [ 31 ]. Los ensayos de MTX más un inhibidor de TNF en pacientes que no han respondido

adecuadamente a MTX solo suelen dar lugar a ACR20, ACR50, y las tasas de respuesta ACR70 de

aproximadamente 60, 40, y 20 por ciento, respectivamente [ 28 ]. Las comparaciones indirectas de los agentes

biológicos en los meta-análisis de ensayos aleatorios que incluyeron pacientes con una respuesta inadecuada a

MTX han mostrado una tendencia estadísticamente no significativa que sugiere que los inhibidores de TNF

pueden ser más probable que resulte en una respuesta ACR50 en comparación con otros agentes biológicos

(odds ratio [ OR] 1,30, IC del 95%: 0,91 a 1,86) [ 32 ]. (Ver "Evaluación de la actividad de la artritis reumatoide en

ensayos clínicos y práctica clínica", apartado de los "criterios de respuesta ACR ' .)

Meta-análisis y ensayos aleatorios también han demostrado que la terapia de combinación de MTX con un

agente biológico, tal como un inhibidor de TNF, es superior a la biológica o la monoterapia con DMARD

tradicionales en pacientes naïve a FAME [ 19,24,29,33,34 ]. Sin embargo, en pacientes que han tenido una

respuesta inadecuada a MTX, la mayoría de los ensayos aleatorios han continuado con MTX, mientras que la

adición sea un producto biológico o un placebo. Un pequeño número de ensayos aleatorizados y estudios

retrospectivos han evaluado los beneficios relativos de la adición de un agente biológico a MTX en comparación

con la monoterapia biológico, los resultados varían de muestra pequeñas ventajas, estadísticamente no

significativos para la terapia de combinación para demostrar beneficio adicional sustancial que es tanto

estadística como clínicamente significativa [ 35-42 ]. Los ensayos de DMARD biológicos y los datos que apoyan

su uso en pacientes con artritis reumatoide activa (AR) están descritos en detalle por separado. (Ver "Los

ensayos clínicos de la terapia combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistente" y "Los ensayos

clínicos aleatorizados de inhibidores del factor de necrosis tumoral en la artritis reumatoide" .)

La evidencia de la comparación de la eficacia y seguridad de MTX más un inhibidor de TNF en esta

configuración con los de la triple terapia FARME no biológicos y con los de MTX más abatacept se describen en

detalle a continuación. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la terapia triple" de abajo y 'La eficacia

del inhibidor MTX / TNF en comparación con MTX / abatacept' a continuación.)

No hay pruebas convincentes de que uno cualquiera de los inhibidores de TNF tiene una mayor eficacia que los

otros [ 43 ]. La elección de inhibidor de TNF depende de las restricciones reguladoras o de seguro en la elección

del fármaco, sobre cuestiones de seguridad, y de la preferencia del paciente para la ruta y / o frecuencia de la

inyección. etanercept y adalimumab pueden ser más seguro que el infliximab [ 25,27,44 ]. Sin embargo, las

comparaciones entre estos agentes son en gran parte indirecta [ 25,27 ]; además, un estudio de casos y

controles que sugiere una mayor seguridad con etanercept, en comparación con infliximab o adalimumab, sólo

abordó el riesgo de reactivación de la tuberculosis latente en pacientes que no habían recibido quimioprofilaxis

adecuada antes de la terapia [ 44 ]. Las comparaciones indirectas de los resultados de ensayos aleatorios en un

meta-análisis de redes sugerido que los pacientes que recibieron etanercept, adalimumab, o golimumab tuvieron

tasas significativamente más bajas de retiros de los ensayos debido a efectos adversos en comparación con

infliximab (OR 0.63, IC del 95%: 0,41 a 0,95; OR 0,50, IC del 95%: desde 0,32 hasta 0,78 y OR 0,55, IC del 95%:

0,30 a 0,99) [ 25 ].

La terapia con inhibidores del TNF es generalmente bien tolerado, pero estos medicamentos suponen un mayor

riesgo de reactivación de la tuberculosis latente y de nueva infección con otras enfermedades granulomatosas

(por ejemplo, histoplasmosis y coccidioidomicosis) o con la varicela zoster. Los efectos adversos incluyen

reacciones lugar de la inyección, reacciones a la infusión, ligeramente reducido el recuento de neutrófilos y

citopenias graves, las infecciones comunes y oportunistas, la reactivación de la hepatitis B, fenómenos

autoinmunes como la esclerosis múltiple y la hepatotoxicidad. No hay pruebas de un mayor riesgo de malignidad

con estos agentes en los análisis de datos de ensayos aleatorios a corto plazo, y los resultados de un gran

estudio poblacional a largo plazo de los pacientes con AR son alentadores [ 45,46 ]. Sin embargo, se necesitan

más estudios a largo plazo. Inhibidores de TNF no deben ser administrados a pacientes con infecciones activas,

y que están relativamente contraindicados en pacientes con esclerosis múltiple o la insuficiencia cardíaca

congestiva. Los efectos adversos de la terapia de inhibidor de TNF se analizan en detalle en otra parte. (Ver "Los

inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa: Una visión general de los efectos adversos" y "Los inhibidores del

factor de necrosis tumoral alfa: Riesgo de infecciones bacterianas, virales y micóticas" y "necrosis inhibidores del

factor-alfa de los tumores y las infecciones por micobacterias" y "Tumor inhibidores del factor de necrosis alfa:

riesgo de malignidad " ).

La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la terapia de triple  - Tres ensayos aleatorios han comparado la

combinación de MTX más un inhibidor de TNF con DMARD triple terapia que combina MTX más SSZ y HCQ

[ 47-50 ]; dos de los ensayos no encontraron diferencias significativas en la eficacia clínica utilizando medidas

compuestas de actividad de la enfermedad (por ejemplo, las respuestas ACR20 de aproximadamente 35 a 60

por ciento después de uno o dos años) [ 49,50 ], mientras que uno de los ensayos mostró una diferencia

significativa a los 12 meses, pero no a los 6, 9, o 24 meses [ 47,48 ]. Los resultados radiográficos sólo

favorecieron ligeramente uso de inhibidores de TNF, pero estas diferencias alcanzaron significación estadística

en algunos de los ensayos. Las limitaciones en el diseño de los ensayos y el uso de los inhibidores de TNF

diferentes en los informes publicados impiden la comparación directa adecuados de los regímenes en los dos

ensayos de pacientes con enfermedad temprana [ 47-49 ]; ambos ensayos incluyeron un diseño de step-up por

lo menos una parte de los pacientes, en los que los pacientes fueron asignados al azar (ya sea antes o después

del tratamiento inicial con MTX) para recibir una de las dos opciones de tratamiento a raíz de una respuesta

inadecuada a MTX. El tercer ensayo tuvo un diseño doble ciego y reclutó a pacientes con enfermedad de larga

data más (duración desde el diagnóstico de 4.9 a 5.5 años promedio) que también habían tenido una respuesta

inadecuada a MTX [ 50 ]:

●juicio Swefot - El sueco Farmacoterapia (Swefot) ensayo comparó la eficacia del MTX más infliximab con la de

triple terapia con MTX, SSZ y HCQ [ 47,48 ]. Este ensayo aleatorio, pero no ciego involucró a 258 pacientes con

AR de menos de un año de duración que no habían alcanzado la baja actividad de la enfermedad en tres o

cuatro meses de comenzar el tratamiento con MTX solo (20 mg una vez por semana).Las diferencias entre los

grupos no fueron significativas a los seis o nueve meses, pero, por un año (nueve meses después de la

asignación al azar y un año después de iniciar el tratamiento con DMARD con MTX solo), había una proporción

significativamente mayor de buenos respondedores (por la Liga Europea contra el Reumatismo criterios de

respuesta [EULAR]) entre el grupo que recibió infliximab (39 frente al 25 por ciento, el riesgo ratio [RR] 1,59, IC

del 95% 1.10 a 2.30). Sin embargo, en dos años, esta diferencia se redujo, y la tendencia hacia una mayor

frecuencia de buenos respondedores en el grupo de infliximab ya no era estadísticamente significativa (38 frente

a 31 por ciento, RR 1,31, IC del 95%: 0,93 a 1,85). Una proporción similar de cada grupo alcanzaron una

respuesta ACR 20 a los dos años (40 frente a 33 por ciento). La interpretación de estos resultados se ve

obstaculizada por el diseño abierto de este juicio y por el cambio de algunos pacientes a las terapias alternativas

en el juicio, sobre todo desde que el interruptor inicial en el grupo de terapia triple era de la ciclosporina ,

mientras el interruptor inicial en el grupo de infliximab fue de etanercept . Resultados radiográficos a los dos años

favoreció al grupo de infliximab, pero las diferencias de tratamiento fueron de importancia clínica incierta [ 48 ]. A

los 24 meses, la media de los aumentos en el van der Heijde-índice de Sharp modificado (escala de puntuación

0-448, lo que refleja la detección radiográfica del daño articular) fueron estadística y significativamente inferior en

los pacientes tratados con infliximab en comparación con los que recibieron el tratamiento triple convencional

DMARD (4 frente a 7.23, para una diferencia de tratamiento de 3,23, IC del 95%: 0,14 a 6,32). Sin embargo, esta

diferencia entre los tratamientos fue de menos de 5, que se considera la mínima diferencia clínicamente

importante utilizando este sistema de puntuación [ 51 ]. Por otra parte, a pesar de estas diferencias radiográficas,

a los 21 meses después de la aleatorización tanto el infliximab y el de los grupos de terapia triple experimentado

reducciones similares en el tiempo de trabajo perdidos debido a la licencia por enfermedad y discapacidad en

comparación con el valor inicial (-4,9 y -6,2 días al mes, diferencia media ajustada 1,6 días al mes, 95% IC -1,2 a

4,4) [ 52 ].

●juicio TEAR - El tratamiento de la artritis reumatoide agresiva (TEAR) de prueba anticipada, que incluyó a 755

pacientes con mal pronóstico AR temprana, comparó la eficacia del tratamiento de la artritis reumatoide activa en

cuatro grupos de más de dos años [ 49 ]. Recibo anterior de un agente biológico fue un criterio de exclusión. Los

pacientes fueron asignados al azar en este ensayo doble ciego para recibir uno de los siguientes: tratamiento

inmediato con MTX más etanercept , un tratamiento inmediato con DMARD terapia triple (MTX más SSZ y HCQ);

step-up de MTX a MTX más etanercept en la semana 24 , si la actividad de la enfermedad Puntuación 28

utilizando la velocidad de sedimentación globular (DAS28-VSG) fue ≥ 3,2 (actividad de la enfermedad moderada

o mayor) y Step-Up de MTX a la triple terapia en la semana 24, si el DAS28-VSG fue ≥ 3,2. Clínica resultados

(puntuaciones DAS28) fueron comparables a las 24 semanas en los dos grupos de tratamiento de combinación

inmediatos, que en conjunto mostraron una reducción significativamente mayor en la actividad de la enfermedad

en comparación con los dos grupos de step-up (DAS28-VSG disminución de 4,2 frente a 3,6) en este punto de

tiempo (antes de la intensificación de la terapia de combinación). Los pacientes tratados con MTX solo que no se

había alcanzado el objetivo de la baja actividad de la enfermedad a las 24 semanas intensificaron ya sea a MTX

más etanercept o para la terapia triple en ese momento. Los resultados clínicos, medida por la puntuación

DAS28-VSG, fueron comparables durante las semanas 48 a 102 en los pacientes que recibieron MTX más

etanercept o que reciben terapia triple, independientemente de que se asignaron inicialmente a la terapia

inmediata o step-up. Una proporción similar de los cuatro grupos lograron un ACR 20 a los dos años

(aproximadamente de 45 a 50 por ciento).

A los dos años, los grupos de combinación inmediatos no difieren clínicamente o radiológicamente a partir de los

grupos de combinación paso-up, como se confirma en un análisis post-hoc de los datos [ 53 ]. Sin embargo, los

resultados radiográficos en la semana 102 ligeramente, pero estadísticamente significativa a favor de los que

recibieron MTX más etanercept (índice de Sharp modificado por van der Heijde aumento de 0,64 frente a 1,69 en

una escala de 0 a 448). No hubo diferencia en la frecuencia de efectos adversos en general o de efectos

adversos graves entre los grupos de tratamiento.

●comparación RA de ensayo activo terapias (RACAT) - beneficio comparable se logró en un ensayo de 48

semanas ciego en 353 pacientes con moderada a severamente activa AR (a pesar del uso de MTX), que fueron

asignados al azar para recibir la próxima terapia triple (MTX más SSZ más HCQ) o la combinación de MTX

y etanercept [ 50 ]. Una proporción igual de pacientes en cada grupo (27 por ciento) no cumplió los criterios

predefinidos para la continuación del tratamiento asignado inicialmente en la semana 24 (una reducción en el

DAS28 de al menos 1,2) y se cambiaron a la terapia alternativa. La estrategia de la asignación inicial a la terapia

triple era clínica y estadísticamente no inferior a la asignación inicial a MTX más etanercept con respecto al

grado de mejora en la actividad de la enfermedad en la semana 48 (cambio en DAS28 de -2,12 y -2,29). En la

semana 24 , una menor proporción de pacientes que recibieron la terapia triple había alcanzado una respuesta

ACR70 (5 frente a 16 por ciento), en consonancia con una tendencia que sugiere respuestas más rápidas a MTX

más etanercept. Sin embargo, en la semana 48, las diferencias entre el grupo de triple terapia y el MTX más

grupo etanercept en la proporción de pacientes que alcanzaron ACR20, ACR50, ACR70 y no fueron

estadísticamente significativas (57, 36, y 18 por ciento frente a 66, 43, y 27 por ciento ). Es importante destacar

que la mayoría de la mejora obtenida en los segundos 24 semanas fue uno de los pacientes que no

cambian. Las diferencias en el radiográfica empeoramiento en la puntuación de van der Heijde-Sharp modificado

(0,54 y 0,29, en una escala de 0 a 380) y en el nivel de mejoría funcional (reducciones en las puntuaciones del

cuestionario de evaluación de salud de -0,46 y -0,64) fueron también no significativo. Había cuatro infecciones

graves en pacientes que reciben terapia triple y 12 infecciones graves en los que recibieron MTX más

etanercept. Los síntomas gastrointestinales fueron la causa más común de la interrupción del tratamiento en los

pacientes que reciben la terapia triple (7 de 12), mientras que las infecciones son la causa más común en los

pacientes que recibieron MTX más etanercept (cuatro de cinco).

La eficacia del MTX / inhibidor del TNF en comparación con MTX / abatacept  - Dos ensayos aleatorios han

comparado abatacept con un inhibidor de TNF para su uso en combinación con la terapia continuada MTX en

pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, sugiriendo beneficio comparable y la seguridad de los dos

regímenes, con 60 70 por ciento de los pacientes que lograron una respuesta ACR20 [ 54,55 ]:

●juicio DOY FE - En el " El abatacept o infliximab versus placebo, una prueba para la tolerabilidad, eficacia y

seguridad en el tratamiento de la artritis reumatoide "(DOY FE) ensayo, 431 pacientes con AR activa y con una

respuesta inadecuada a MTX fueron asignados al azar para recibir abatacept (500, 750 o 1.000 mg en pacientes

con peso <60 kg, de 60 a 100 kg o> 100 kg, respectivamente, en infusión intravenosa los días 1, 15 y 29, y luego

cada cuatro semanas), infliximab (3 mg / kg en infusión intravenosa los días 1, 15, 43 y 85, entonces cada ocho

semanas), o infusiones de placebo, mientras continúa fondo MTX [ 54 ]. Después de seis meses, el uso de

cualquiera de abatacept o infliximab produjo significativamente mayor beneficio en comparación con placebo

(respuestas ACR20 del 67 y 59 por ciento frente a 42 por ciento, respectivamente). Después de un año de

tratamiento, la frecuencia de respuestas ACR20 con abatacept más MTX fue estadísticamente significativamente

mayor que con infliximab más MTX (72 frente a 56 por ciento). Un aumento de la dosis o la frecuencia de

infliximab, que puede ocurrir en la práctica clínica en los respondedores en el infliximab inadecuada, no se le

permitió en el ensayo, pero los pacientes que recibieron abatacept tenido numéricamente menos eventos

adversos graves (10 frente a 18 por ciento) y las infecciones graves ( 2 frente a 9 por ciento), en comparación

con los que recibieron la dosis de prueba de infliximab.

●juicio AMPLIO - Un informe preliminar del abatacept en comparación con adalimumab Comparación de

Biologic-Naïve sujetos con AR con Antecedentes El metotrexato ensayo (AMPLIA), con la participación de 646

pacientes con AR activa y con una respuesta inadecuada a MTX, ha encontrado las respuestas clínicas y

radiográficas comparables a MTX más abatacept (125 mg administrados por vía subcutánea semanal) y MTX

más adalimumab (40 mg administrados por vía subcutánea cada dos semanas) a un año (ACR20 del 65 y 63 por

ciento, respectivamente, y el aumento de las puntuaciones de Sharp modificado totales de 0,58 y 0,38 en una

escala de 0 a 448, respectivamente) [55 ]. Las tasas de efectos adversos, incluyendo infecciones, fueron

similares entre los dos grupos. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la terapia triple" arriba.)

Triple terapia DMARD  - En pacientes resistentes a MTX como único DMARD, para quienes el costo de

medicamentos, las restricciones regulatorias sobre el uso de DMARD biológicos, o preferencia por un agente oral

que no es un producto biológico es un factor importante, preferimos la triple terapia con MTX , SSZ, y

HCQ. (Ver "Elección de la terapia ' . anterior) de dosificación de drogas es el siguiente:

●MTX se continúa a la dosis máxima tolerada logrado con la terapia inicial de hasta 25 mg una vez por

semana. El uso de MTX en la AR y los efectos adversos de MTX se describen en detalle por separado. (Ver "El

uso de metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "Los principales efectos secundarios de las dosis

bajas de metotrexato" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada y grave en adultos" .)

●SSZ se incrementa gradualmente de 500 mg dos veces al día a 1.000 mg dos veces al día. El uso de SSZ en la

AR y los efectos adversos de la SSZ se describen en detalle por separado. (Ver "La sulfasalazina en el

tratamiento de la artritis reumatoide" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos

ligeramente", apartado de los "pacientes con actividad leve y signos de mal pronóstico" .)

●HCQ se utiliza a una dosis de 400 mg al día en la mayoría de los pacientes, pero no exceda de 6,5 mg / kg /

día , calculado sobre la base de peso corporal magra. El uso de HCQ en la enfermedad reumática, incluyendo la

AR, así como la dosificación, efectos adversos, y el seguimiento de HCQ, se discute en detalle por

separado. (Ver "Los medicamentos antimaláricos en el tratamiento de las enfermedades reumáticas" y "El

tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente" y "El tratamiento inicial de la artritis

reumatoide activa en adultos ligeramente", sección "Los pacientes que no tienen características pronósticas

precarias" .)

El tratamiento con el régimen de terapia triple es generalmente bien tolerado, con efectos adversos similares a

MTX solo, y la evidencia disponible indica que el cambio a un régimen que contiene un agente biológico en

pacientes que no responden adecuadamente a una primera de tres a seis meses juicio de los resultados de triple

terapia en los resultados de pacientes similares en comparación con los que se inició un agente biológico

antes. La evidencia que describe la eficacia de la triple terapia en pacientes que han tenido una respuesta

inadecuada a MTX y que comparan el tratamiento triple con la combinación de MTX más un inhibidor de TNF se

han descrito anteriormente, la eficacia y seguridad de la terapia triple en comparación con otros FAME FAME no

biológicos utilizados solos o en combinación se describen por separado. (Ver "Los ensayos clínicos aleatorizados

de combinaciones de FARME no biológicos en la artritis reumatoide" y "Los ensayos clínicos de la terapia

combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistente" y "Eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la

terapia triple" arriba.)

Alternativas a inhibidor de MTX / TNF y a la terapia triple  - En algunos pacientes resistentes a la terapia

DMARD inicial con MTX, el uso deabatacept como una alternativa biológica a un inhibidor de TNF o el uso

de leflunomida , un DMARD no biológicos administrados por vía oral, en lugar de o Además de MTX puede ser

apropiado. Se sugiere la combinación de MTX más abatacept en pacientes en los que MTX más un inhibidor de

TNF de otro modo sería apropiada, particularmente en los pacientes que son incapaces de usar un inhibidor de

TNF y que tienen un alto nivel de actividad de la enfermedad. Sugerimos cambiar ya sea para LEF LEF o

añadiendo a continua MTX como opciones terapéuticas para los pacientes en los que las consideraciones

regulatorias o de costos impiden el uso de un agente biológico, a pesar de la insuficiencia de MTX para controlar

adecuadamente la actividad de la enfermedad. (Ver "Elección de la terapia ' arriba y 'MTX más abatacept' abajo

y 'La leflunomida " a continuación.)

MTX más abatacept  -  Abatacept puede ser utilizado como una alternativa a un inhibidor de TNF. En pacientes

en los que MTX más abatacept es la elección de la terapia después de una respuesta inadecuada a MTX,

abatacept se puede administrar por vía intravenosa (IV) cada cuatro semanas (750 mg por dosis para los

pacientes entre 60 y 100 kg, ajustados por menor o mayor peso a 500 o 1.000 mg, respectivamente) después de

las tres dosis iniciales dadas a intervalos de dos semanas, o puede ser administrado por vía subcutánea (SC)

(125 mg una vez por semana, con o sin una dosis de carga intravenosa administrada en la primera semana

antes de comenzar la dosificación SC siguiente semana). La decisión con respecto a la vía de administración

puede basarse en la preferencia del paciente. Generalmente usamos abatacept en combinación con el

tratamiento continuado con MTX, después se han realizado medidas de pretratamiento apropiados, pero también

se pueden administrar como monoterapia o en combinación con otros DMARD no biológicos. No se debe utilizar

en combinación con otros DMARD biológicos, tales como inhibidores de TNF o anakinra . (Ver "celulares

terapias diana T para la artritis reumatoide", sección "El abatacept ' .)

Meta-análisis de múltiples estudios clínicos aleatorizados han documentado los beneficios de abatacept en

comparación con el placebo para el uso, ya sea solo o en combinación con FARME no biológicos [ 25,56,57 ]. En

una revisión sistemática y en las comparaciones indirectas de los resultados de ensayos con asignación al azar

de una red de meta-análisis de los agentes biológicos en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, la

combinación de abatacept con MTX fue significativamente más eficaz en comparación con MTX solo (ACR50 a

las 24 semanas de 32 versus 12 por ciento) [ 56 ]. El abatacept es comparable a otros agentes biológicos, entre

ellos varios inhibidores de TNF, rituximab y tocilizumab .Evidencia que describe los beneficios de abatacept en

comparación con el placebo en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF se

revisa más adelante. (Ver 'Resistente a dos inhibidores de TNF- a continuación y 'La dosificación y la eficacia " a

continuación.)

Sólo unos pocos estudios han comparado directamente abatacept con otro DMARD activo. Estos incluyen dos

ensayos aleatorios descritos anteriormente, que han sugerido beneficio comparable de abatacept a la terapia con

inhibidores de TNF cuando cualquiera se utiliza en combinación con MTX continuada en pacientes con una

respuesta inadecuada a la terapia con MTX [ 54,55 ]. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF en comparación

con MTX / abatacept ' arriba.)

La eficacia y seguridad de la administración subcutánea e intravenosa de abatacept fueron comparables en un

ensayo aleatorizado de 1.457 pacientes con una respuesta inadecuada a la previamente metotrexato [ 58 ]. La

eficacia de abatacept SC (125 mg SC en los días uno y ocho, luego semanalmente, más una dosis de carga IV

en el día uno de aproximadamente 10 mg / kg) fue comparable a abatacept IV (aproximadamente 10mg / kg IV

en los días 1, 15 , y 29, a continuación, cada cuatro semanas) para lograr una respuesta ACR 20 a los seis

meses de tratamiento (ambos 76 por ciento). El inicio y la magnitud de las respuestas, actividad de la

enfermedad, la mejora de la función física, y los efectos adversos fueron también comparables. Reacciones en el

lugar de inyección fueron en su mayoría leves y fueron tan frecuentes en los pacientes que recibieron el fármaco

SC activo como en los que recibieron placebo SC (2.5 a 2.6 por ciento).

Efectos adversos potenciales de abatacept incluyen reacciones de infusión, que pueden ocurrir dentro de una

hora después de comenzar la administración intravenosa de la droga y que puede caracterizarse por dolor de

cabeza, mareos, y la hipertensión; reacciones anafilactoides son raros. Abatacept también parece aumentar el

riesgo de infecciones graves, como neumonía, pielonefritis, celulitis, y la diverticulitis. No se ha demostrado una

relación concreta con la tuberculosis. La seguridad global de abatacept parece comparable o posiblemente

ligeramente mejor que la de los inhibidores de TNF, aunque hay pocas comparaciones directas. Una

comparación indirecta de agentes biológicos en los datos de un meta-análisis de ensayos aleatorios y estudios

de extensión de 2011 mostró una tendencia estadísticamente no significativa de abatacept en comparación con

el resto de agentes hacia menos eventos adversos graves (OR 0,65, IC del 95%: 0,42 a 1,01) y grave

infecciones (OR 0.57, IC del 95%: 0,30 a 1,08), mientras que otros productos biológicos en general mostraron

riesgos similares en comparación con los demás [ 25 ]. La evidencia adicional que apoya el uso y seguridad de

abatacept en la AR es revisado en detalle por separado. (Ver "celulares terapias diana T para la artritis

reumatoide", sección "El abatacept ' .)

La leflunomida  - En los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, algunos, pero no todos, los expertos

abogan por el cambio a cualquiera LEF LEF o agregar a la terapia con MTX en curso. El uso de solo LEF, sin

MTX, se prefiere en la ausencia de mejoría clínica del tratamiento previo con la dosis máxima tolerada de MTX

dentro del intervalo terapéutico habitual, así como en pacientes en los que existe un mayor grado de

preocupación por la posible aumento del riesgo de efectos adversos con la combinación de LEF y MTX. Aunque

ambos fármacos son potencialmente hepatotóxicos, la justificación para la terapia combinada se basa en sus

diferentes mecanismos de acción. (Ver "La leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "El uso de

metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide", sección "Mecanismo de acción ' .)

En pacientes en los que LEF se utiliza en lugar de MTX, la dosis habitual es de 20 mg al día. Dosificación

reducido, ya sea con LEF (10 en lugar de 20 mg al día) o MTX (por ejemplo, 15 mg en lugar de 20 a 25 mg

semanales) se debe utilizar inicialmente si los fármacos se usan en combinación, la dosis se aumenta a

continuación de forma incremental no más frecuentemente que los mensual a dosis máximas habituales si se

requiere clínicamente y si no hay evidencia de toxicidad. Algunos expertos continúan utilizando una dosis de

carga de la LEF (100 mg al día durante los tres primeros días de tratamiento) en pacientes que recibieron

monoterapia LEF, pero otros expertos evitan el uso de una dosis de carga debido a un mayor riesgo de

movimientos intestinales frecuentes y de diarrea con este enfoque. El uso de ABL en pacientes con AR se

discute en detalle por separado. (Ver "La leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide" .)

La eficacia de la LEF fue superior al placebo y comparable a MTX en una revisión sistemática de seis ensayos

aleatorios que incluyen comparaciones de LEF con placebo y / o MTX, que sugieren aproximadamente el doble

de la probabilidad en comparación con el placebo de lograr una respuesta ACR20 a los 6 ó 12 meses , ya sea

para LEF o MTX [ 59 ]. En un ensayo con 482 pacientes, por ejemplo, un ACR20 a un año se logró en una

proporción similar de pacientes en LEF o con MTX, y esta tasa fue significativamente mayor que la observada

con placebo (52 y 46 por ciento versus 26 por ciento) [ 60 ]. Sin embargo, estos estudios han sido criticados por

el uso de las dosis máximas más bajas de MTX (hasta 15mg / semana) que los que posteriormente han sido

comúnmente empleados (hasta 25 mg / semana) [ 59-61 ]. LEF tuvo una eficacia comparable ala ciclosporina a

los 12 meses de tratamiento en los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX (ACR50 del 40 frente al 42

por ciento) [ 62 ], sin embargo, LEF no se ha comparado directamente con otros agentes en este tipo de

pacientes. LEF no se ha comparado directamente con los inhibidores de TNF, pero la superioridad de los

inhibidores de TNF se sugiere la comparabilidad de los LEF a veces dosis subóptimas de MTX y SSZ a, por los

efectos más rápidos y mayor beneficio general de los inhibidores de TNF cuando han sido directamente en

comparación con MTX o SSZ, y en la experiencia clínica. Los datos de los ensayos que apoyan la eficacia de la

LEF en el tratamiento de la AR, incluyendo su uso junto con MTX, y los efectos adversos de la LEF son

revisados en detalle por separado. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente

activa en los adultos", sección "MTX versus otro FAME" y "Los ensayos clínicos de la terapia combinada en la

artritis reumatoide activa en adultos persistentemente", sección "MTX-leflunomida" y "La leflunomida en el

tratamiento de la artritis reumatoide " .)

La combinación de leflunomida y MTX es eficaz en pacientes que no han respondido adecuadamente a MTX

solo. A modo de ejemplo, en un ensayo aleatorizado de 263 pacientes, se añadieron LEF o placebo al

tratamiento con MTX existente [ 63 ]. A las 24 semanas, la proporción de pacientes que cumplieron los criterios

ACR20 para mejoría fue significativamente mayor con LEF en comparación con el placebo (46 versus 20 por

ciento). La combinación fue bien tolerada. La tasa de interrupción y la incidencia de eventos adversos, que eran

predominantemente leve o moderada, fueron similares en los dos grupos. La diarrea y la elevación de las

aminotransferasas séricas fueron los únicos efectos adversos observados significativamente más a menudo con

LEF más MTX que con placebo más MTX. (Ver "Los ensayos clínicos aleatorizados de combinaciones de

FARME no biológicos en la artritis reumatoide", sección "La leflunomida y MTX ' .)

Los pacientes en ambos LEF y MTX pueden requerir una vigilancia más estrecha (por ejemplo, pruebas de

aminotransferasa mensual) de hepatotoxicidad, dado el aumento en el riesgo de hepatotoxicidad en algunos,

pero no la mayoría de los estudios, incluidos los informes de insuficiencia hepática fatal [ 64-66 ]. Otros efectos

adversos de la LEF incluyen diarrea, alopecia, mielosupresión, la hipertensión, y erupción cutánea.

En los pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento inicial con solo LEF, un inhibidor de TNF puede

ser añadida a la LEF. Un análisis de los pacientes con AR en una gran base de datos de la población de Suiza

indicó que la adición de un inhibidor de TNF era beneficiosa en pacientes con actividad de la enfermedad

persistente en LEF sola [ 67 ]. Sin embargo, los ensayos aleatorios para evaluar prospectivamente la eficacia y

seguridad de la LEF utilizan junto con un DMARD biológico no se han realizado. (Ver "Los ensayos clínicos de la

terapia combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistentemente", apartado de los "inhibidores de

la leflunomida-TNF" .)

REEVALUACIÓN Y MONITOREO  - Actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento deberán ser

revisados regularmente, junto con el monitoreo de toxicidad de los medicamentos, cada cuatro a ocho semanas

después de un cambio en el régimen de tratamiento hasta que el paciente es estable y hasta que la enfermedad

está bajo control [ 9,68 -70 ]. Posteriormente, las evaluaciones no deben ser menos frecuentes que cada tres

meses. Un control más frecuente de laboratorio puede ser necesario dependiendo de los medicamentos que se

utilizan, y tras los aumentos en la dosificación, las evaluaciones clínicas más frecuentes pueden ser necesarios

en pacientes que experimentan un brote de la enfermedad o en aquellos sometidos a cambios en la

terapia. Pacientes bien controlados que se ven con menos frecuencia pueden requerir un control de laboratorio

más allá de la realizada en las visitas programadas y deben ser aconsejados, como deberían todos los

pacientes, en contacto con su médico tratante si las llamaradas de la artritis. Las pruebas de laboratorio para el

control de la actividad de la enfermedad y para el control y prevención de la toxicidad de los medicamentos es

discutido por separado. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos",

sección "Evaluación pretratamiento" y "Principios generales de tratamiento de la artritis reumatoide en los

adultos", sección sobre "Evaluación y seguimiento» .)

Nosotros periódicamente reevaluar actividad de la enfermedad mediante una medida compuesta cuantitativa en

cada evaluación (por ejemplo, la Clínica de Enfermedades Índice de Actividad [CDAI] o la actividad de la

enfermedad [DAS] con 28 el recuento de articulaciones [DAS28]). (Ver"Evaluación de la actividad de la artritis

reumatoide en ensayos clínicos y práctica clínica" y "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide

en los adultos", sección "control estricto" y "principios generales de tratamiento de la artritis reumatoide en los

adultos", sección " Evaluación de la actividad de la enfermedad ' .)

Los pacientes que no logran una remisión o una enfermedad de baja actividad dentro de tres a seis meses de

iniciar el tratamiento o que requieren más de 5 mg / día de prednisona o equivalente glucocorticoide para

mantener un estado de remisión general deben recibir un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad

más potente ( FAME) o combinación de DMARD. Un ensayo terapéutico de más de tres meses se utiliza

generalmente en pacientes con respuestas parciales que muestran una mejoría progresiva, sobre todo en

aquellos con niveles bajos o moderados de actividad de la enfermedad y con el deterioro funcional limitada.

RESISTENTE A inhibidor del TNF

Resistente a un inhibidor de TNF  - En los pacientes que no responden adecuadamente a la terapia con factor

de necrosis tumoral inicial (TNF) inhibidor plazo de tres meses, se sugiere cambiar a un inhibidor de TNF

diferente y continuar la terapia con metotrexato (MTX). En estos pacientes, que suelen utilizar uno de los tres

más inhibidores TNF establecidos ( adalimumab , etanercept o infliximab ), en lugar de uno de los agentes más

nuevos con los que hay menos experiencia ( golimumab o certolizumab pegol ). Una respuesta inadecuada a un

agente anti-TNF no predice la resistencia a otros agentes de esta clase, aunque las tasas de ineficacia y de

abandono aumentan con interruptores sucesivas. (Ver "Definición de resistencia a la inicial FAME ' arriba.)

Algunos expertos abogan por el cambio a otra clase de biológico en pacientes que han sufrido un evento adverso

grave (como se define por los EE.UU. Food and Drug Administration [FDA]) con un inhibidor de TNF inicial

[ 71 ]. La definición de la FDA de un evento adverso grave incluye un evento adverso relacionado con el uso de

un producto médico que se tradujo en un evento que amenaza la vida, hospitalización, prolongación de una

hospitalización, discapacidad o daño permanente, una anomalía congénita o defecto de nacimiento en un niño

de uno de los padres de usar el medicamento, o en un evento adverso que requiere intervención para evitar el

deterioro o daños permanentes.

Ensayos aleatorizados limitados, varios estudios basados en el Registro de grandes, y las series de casos han

demostrado el beneficio de cambiar de un fármaco biológico modificador de la enfermedad (DMARD) a otro, si la

ineficacia o toxicidad limita el uso de un agente dado [ 72-82 ] .

Los mejores datos que reflejen que el cambio a un segundo inhibidor de TNF después de la interrupción de un

primer es efectivo provienen de un ensayo aleatorizado de golimumab como el segundo agente [ 73 ]. Hay

experiencia clínica limitada con golimumab más que con varios de los otros inhibidores de TNF, y su papel en

relación con otros inhibidores del TNF en el tratamiento de la AR aún no se ha definido mejor. En este ensayo,

461 pacientes con AR activa a pesar de la utilización anterior de al menos un inhibidor de TNF fueron asignados

aleatoriamente a golimumab o placebo mientras continúa dosis estables de DMARD no biológicos de referencia

(MTX, sulfasalazina [SSZ], y / o hidroxicloroquina [HCQ]), glucocorticoides y los fármacos antiinflamatorios no

esteroideos. El inhibidor de TNF antes podría haber sido suspendido por su ineficacia (58 por ciento) o con otros

factores no relacionados con la eficacia, incluyendo la intolerancia o la falta de acceso (53 por ciento), algunos

suspendió el primer inhibidor de TNF por múltiples razones. Entre los que habían interrumpido el primer inhibidor

de TNF debido a la falta de eficacia, los pacientes del grupo de golimumab combinado (que recibieron ya sea 50

o 100 mg cada cuatro semanas) fueron significativamente más probabilidades de lograr una respuesta ACR

(American College of Rheumatology) 20 o más alto respuesta en la semana 14 (39 versus 18 por ciento). Los

pacientes que suspendieron el primer fármaco por razones distintas a la ineficacia también tenían más

probabilidades de lograr al menos una respuesta ACR20 con golimumab (34 versus 20 por ciento). No hubo un

aumento en los eventos adversos graves en los pacientes tratados con golimumab en comparación con los

tratados con placebo. Los resultados de este estudio son consistentes con los hallazgos de los estudios de

observación de otros inhibidores del TNF.

Los beneficios relativos de cambiar a un segundo o un tercer inhibidor de TNF

( etanercept , infliximab o adalimumab fueron examinados) en un estudio observacional prospectivo de 373

pacientes en el registro del Sur de Suecia Arthritis Treatment Group [ 76 ]. Después de tres meses de

tratamiento, los pacientes que reciben su primera frente a su segundo agente anti-TNF y los pacientes de recibir

su segundo en comparación con el tercer agente anti-TNF tenían más probabilidades de lograr un ACR20 (61

frente a 51 frente al 35 por ciento, respectivamente) o ACR50 respuesta (37 frente a 27 frente a 18 por ciento,

respectivamente). Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) las tasas globales de respuesta en los tres

grupos eran 76 contra 71 frente al 58 por ciento.

No hay comparaciones directas se han realizado de diferentes fármacos biológicos en pacientes que han tenido

una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF; comparaciones indirectas basadas en los datos del pequeño

número de ensayos disponibles no han mostrado diferencias significativas en el beneficio entre golimumab y

DMARD biológicos de otras clases con el que hay mucha menos experiencia en este ámbito, incluidos

el rituximab , tocilizumab y abatacept [ 32,83 ].

Resistente a los dos inhibidores de TNF  - En los pacientes que no responden adecuadamente a los ensayos

de tres a seis meses de los tratamientos anteriores, incluidos los ensayos de MTX y ensayos de dos inhibidores

de TNF, o que son incapaces de tomar un inhibidor de TNF, se sugiere la uso

de abatacept , tocilizumab o rituximab , los agentes biológicos que pueden todos ser eficaces en pacientes que

no han respondido adecuadamente a MTX más un inhibidor de TNF. tofacitinib , el inhibidor de quinasa

administrada por vía oral disponible para su uso en los EE.UU., es también una alternativa en este ajuste,

aunque hay muy poca experiencia con este agente, y su papel se define mejor el paso del tiempo con el uso más

amplio y más estudio.

Debido a que la probabilidad de una respuesta disminuye con el segundo interruptores de inhibidores de TNF, se

sugiere un cambio a un DMARD biológico que no sea un inhibidor de TNF tras el fracaso de dos de tales

agentes. No existen ensayos aleatorios que han evaluado esta hipótesis.(Ver 'Resistente a un inhibidor de

TNF' arriba.)

En los pacientes que interrumpen el segundo inhibidor de TNF, los análisis de datos de un gran registro nacional

de pacientes en Gran Bretaña sugieren que la interrupción se debió principalmente a la misma razón por la cual

se detuvo el primer fármaco (ineficacia o toxicidad) [ 75 ].

Elección de la terapia  - La elección entre abatacept , tocilizumab , rituximab y tofacitinib depende de varios

factores, los cuales varían en importancia en los distintos pacientes. Estos factores incluyen la preferencia del

paciente; reguladora, los seguros y las limitaciones de costos, las comorbilidades y la experiencia clínico. Ellos

no se han comparado directamente, pero abatacept, tocilizumab y rituximab aparecerá comparable en

comparaciones indirectas de los datos de ensayos aleatorios en un meta-análisis [ 83 ]. Generalmente Nos

tomamos el siguiente enfoque:

●Utilizamos generalmente el abatacept , rituximab o tocilizumab como la primera opción en este grupo de

pacientes en el subgrupo seropositivo. En los pacientes seronegativos, preferimos abatacept o tocilizumab. En

los pacientes que experimentan efectos adversos de estos agentes, las acciones inmunosupresores o

inmunomoduladores de abatacept o tocilizumab se invierten más rápidamente que los de rituximab, cuyos

efectos pueden durar varios meses o más. Además, el uso de rituximab puede ser muy rara vez se asocia con

una enfermedad devastadora debido a la reactivación del poliomavirus JC (virus JC), leucoencefalopatía

multifocal progresiva (LMP). (Ver "El rituximab y otros teléfonos terapias dirigidas B para la artritis reumatoide",

sección "Rituximab" y "leucoencefalopatía multifocal progresiva: epidemiología, manifestaciones clínicas y el

diagnóstico" .)

●En los pacientes de edad avanzada con más comorbilidades,

preferimos abatacept sobre tocilizumab o rituximab . Hay más experiencia limitada con tocilizumab que con

abatacept o rituximab, y permanecen algunas preocupaciones con respecto a la toxicidad potencial. Las

comparaciones indirectas indican que abatacept puede tener menos efectos adversos que los otros agentes

biológicos utilizados en la AR [ 25].

●El rituximab puede ser preferible en pacientes en los que la administración mensual de medicamentos puede

ser problemático, ya que un tratamiento de dos vías intravenosas (IV) las infusiones se administró sin más

frecuencia que cada seis meses. Los pacientes con factor reumatoide o con anticuerpos anti-péptido citrullinated

pueden tener una mayor respuesta al medicamento que los pacientes seronegativos [84,85 ]. De lo contrario, la

eficacia y seguridad de rituximab en pacientes con AR parecen similares a los de otros agentes biológicos

[ 25,86 ].

●El papel relativo de tofacitinib en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a otro DMARD no está

claro. Una ventaja potencial de este medicamento es que se administra por vía oral, pero los datos sobre el

riesgo de eventos adversos y los resultados con este fármaco en comparación con otros medicamentos

antirreumáticos son más limitadas en comparación con lo que se conoce acerca de otros agentes disponibles.

●Preferimos estos agentes sobre la anakinra , ya que todos ellos aparecen más eficaz que la anakinra, en base

a su comparabilidad a DMARD biológicos que han demostrado superior a la anakinra en comparaciones

indirectas [ 27 ]. (Ver 'Resistente a las terapias estándar " de abajo.)

La dosificación y la eficacia  - La dosificación, la eficacia y la seguridad de abatacept , tocilizumab , rituximab ,

y tofacitinib se describen a continuación:

Abatacept  - La dosificación y administración de abatacept en pacientes con artritis reumatoide (AR) se

describen en otras partes de esta revisión de tema, y el uso de abatacept en pacientes con artritis reumatoide en

general, también se revisan evidencia tal uso, y los efectos adversos de abatacept en detalle por

separado. (Ver 'MTX más abatacept' arriba y 'Eficacia de inhibidor MTX / TNF en comparación con MTX /

abatacept "arriba y "terapias de células T específicas para la artritis reumatoide", sección "El abatacept ' .)

Un ensayo aleatorio y más grande estudio abierto han descrito los beneficios de abatacept en comparación con

el placebo en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF [ 78,87 ]. En el ensayo

aleatorizado, involucrando a 391 pacientes, los pacientes que recibieron abatacept fueron significativamente más

probable en comparación con los pacientes tratados con placebo para alcanzar al menos el 20 por ciento de

mejora en el nivel de actividad de la enfermedad después de 24 semanas de tratamiento (ACR20 del 50 frente al

20 por ciento) [ 78 ].La tasa de infecciones graves fue la misma en ambos grupos (2,3 por ciento).

El tocilizumab  -  tocilizumab , una interleucina anti-humano humanizado (IL) -6 anticuerpo del receptor, se

administra por vía intravenosa cada cuatro semanas (a una dosis inicial de 4 mg / kg por infusión, que puede

aumentarse a 8 mg / kg por infusión, basado de la respuesta clínica, hasta un máximo de 800 mg / infusión). La

eficacia y seguridad de tocilizumab en la AR se han caracterizado en los meta-análisis de ensayos aleatorios

sobre el fármaco en monoterapia o en combinación con MTX en comparación con el placebo. Esta evidencia es

revisada en detalle por separado. (Ver "Los ensayos clínicos aleatorios en la artritis reumatoide de los agentes

biológicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", sección "Tocilizumab ' .)

Tocilizumab  ha sido eficaz en los pacientes con AR que no han respondido adecuadamente a los inhibidores del

TNF. En un ensayo aleatorizado que involucró a 499 pacientes con una respuesta inadecuada a la terapia con

inhibidores de TNF, el uso de tocilizumab (8 mg / kg y 4 mg / kgadministrados por vía intravenosa cada cuatro

semanas, respectivamente), junto con el tratamiento continuado con MTX, mejora significativamente los

resultados del tratamiento a los seis meses en comparación con placebo más MTX (ACR20 del 50 y 30 por

ciento versus 10 por ciento) [ 80 ].Mejora sustancial se señaló un plazo de cuatro semanas y puede ser

mantenida durante al menos varios años en el largo plazo de seguimiento [ 82]. Las tasas de eventos adversos

graves, infecciones graves, y eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron similares en

los tres grupos; eventos adversos que fueron numéricamente más común en pacientes de tocilizumab incluyen

las infecciones (49 y 47 por ciento frente al 41 por ciento), síntomas gastrointestinales ( 37 y 33 por ciento versus

19 por ciento) y erupción cutánea (22 y 31 por ciento versus 14 por ciento).

Tocilizumab  se comparó directamente con adalimumab en monoterapia para pacientes con AR activa que eran

intolerantes a MTX o que se consideraron candidatos inapropiados para la continuación del tratamiento con MTX

[ 88 ]. En este ensayo aleatorizado de 24 semanas con 326 pacientes, tocilizumab (8 mg / kg administrados por

vía intravenosa cada cuatro semanas más placebo por vía subcutánea cada dos semanas) fue comparado con

adalimumab (40 mg administrados por vía subcutánea cada dos semanas más placebo por vía intravenosa cada

cuatro semanas).Uso de tocilizumab se tradujo en una reducción significativamente mayor en la actividad de la

enfermedad calificar usando 28 articulaciones y la velocidad de sedimentación globular (DAS28-VSG

disminución de -3,3 frente a -1,8, diferencia de -1,5, IC 95% -1,8 a -1,1). Se observó una diferencia

proporcionalmente más pequeño, pero estadísticamente significativo en el grado de mejora usando la Clínica

Índice de Actividad de la Enfermedad (CDAI disminución de -23,8 frente a -18,9, diferencia de -4,9, 95% IC -8,3 a

-1,5), que es independiente de la reducción de los niveles de los reactantes de fase aguda que se pueden

presentar en forma desproporcionada con tocilizumab, a diferencia del DAS28-VSG. Una tendencia hacia una

mayor mejoría en la puntuación en el Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ) no alcanzó significación

estadística. Sólo la dosis más alta de tocilizumab se utilizó en este estudio, no había comparación con la más

estándar de 4 mg / kg dosis. Los efectos adversos graves no fue diferente entre los grupos, pero las anomalías

de laboratorio fueron más frecuentes con tocilizumab.

Un ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento puede ser necesario en pacientes con la enzima hepática

significativa (aminotransferasa) elevaciones, neutropenia o trombocitopenia. Otros efectos adversos incluyen

infecciones graves, incluyendo micobacterias y otras infecciones oportunistas. El riesgo de efectos adversos es

mayor en pacientes con terapia inmunosupresora concomitante. La hiperlipidemia puede ocurrir y debe ser

manejado de acuerdo con las directrices disponibles. Perforaciones intestinales han sido reportados,

especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de diverticulitis, que es una

contraindicación para el uso de tocilizumab . (Ver "El tratamiento de los lípidos (incluyendo hipercolesterolemia)

en la prevención primaria" y "Tratamiento de los lípidos (incluyendo hipercolesterolemia) en la prevención

secundaria" .)

Rituximab  -  Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que reduce las células B. Se administra por vía

intravenosa (1,000mg / dosis) en los días 1 y 15 de la terapia, por lo general 30 minutos después de la

administración intravenosa de metilprednisolona (100 mg), que puede reducir la incidencia y gravedad de las

reacciones de infusión. Cursos posteriores se dan generalmente cada 6 a 12 meses si está clínicamente

indicado, en base a la actividad de la enfermedad. Del mismo modo, por lo general, esperar seis meses después

de la administración de rituximab antes de cambiar a un medicamento alternativo para la falta de eficacia o

efectos adversos debido a la duración de sus efectos biológicos. Rituximab se administra en combinación con el

tratamiento con MTX en curso.

La eficacia de rituximab más el tratamiento continuado con MTX en pacientes con una respuesta inadecuada a

un inhibidor de TNF se muestra en comparación con placebo más MTX continuó en un ensayo aleatorizado con

520 pacientes [ 79 ]. A los seis meses, un número significativamente mayor de pacientes que recibieron rituximab

mostraron al menos un 20 por ciento de mejora en la actividad clínica en comparación con los pacientes tratados

con placebo (ACR20 del 51 frente al 18 por ciento). La evidencia adicional sugiere beneficio con el retratamiento

seis meses después de un ciclo inicial [ 89 ]. Además, un estudio basado en el registro sugiere que, cuando el

motivo de la detención de un inhibidor de TNF fue la falta de efecto en lugar de un evento adverso, rituximab

resultó en una mayor disminución de la actividad de la enfermedad en comparación con el tratamiento con otro

inhibidor de TNF (disminución del DAS28 -1.34 frente a -0,93) [ 77 ]. El uso de rituximab en el tratamiento de la

AR, la evidencia adicional de soporte tal uso, y los efectos adversos de rituximab se revisan en detalle por

separado. (Ver "El rituximab y otros teléfonos terapias dirigidas B para la artritis reumatoide", sección

"Rituximab" .)

Tofacitinib  -  tofacitinib es una quinasa administrada por vía oral Janus (JAK quinasa) inhibidor que disminuye

la señalización por un número de receptores de citoquinas y factores de crecimiento. Se toma en una dosis de 5

mg dos veces al día. Tofacitinib puede utilizarse como monoterapia o en combinación con MTX u otros DMARD

no biológicos en pacientes con artritis reumatoide activa moderada y grave que han presentado una respuesta

inadecuada o intolerancia a MTX, pero no deben tomarse en combinación con agentes biológicos o con otros

inmunosupresores potentes, tales como azatioprina o ciclosporina . La evidencia que apoya el uso de tofacitinib

en pacientes con AR se revisa aquí brevemente y se analiza con más detalle por separado. (Ver "Las redes de

citocinas en enfermedades reumáticas: implicaciones para la terapia", sección "inhibición JAK ' .)

La eficacia y seguridad de tofacitinib en la artritis reumatoide se han evaluado en una serie de ensayos en los

pacientes con una respuesta inadecuada a MTX u otro DMARD tradicionales o biológicos [ 90-94 ]. Como

ejemplos:

●tofacitinib puede ser eficaz como monoterapia en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX. En un

ensayo aleatorizado de 611 pacientes con una respuesta inadecuada a al menos un DMARD no biológicos o

biológico (por lo general MTX), tofacitinib monoterapia (5 mg dos veces al día) resultó significativamente más a

menudo en reducciones en los signos y síntomas de la artritis reumatoide activa después de tres meses de

tratamiento , en comparación con el placebo (ACR20 de 60 frente a 27 por ciento) [ 90 ].

●tofacitinib también ha demostrado ser útil como tratamiento combinado con MTX en pacientes que no han

tenido una respuesta adecuada a MTX solo y fue eficaz en condiciones comparables a un inhibidor de TNF en

este contexto. Un ensayo que incluyó a 797 pacientes con AR activa y las respuestas inadecuadas a MTX

mostraron significativamente un mayor beneficio a los seis meses para continuar MTX más 5 o 10 mg dos veces

al día de tofacitinib en comparación con MTX más placebo (ACR20 del 52 y 62 por ciento versus 25 por ciento)

[ 92 ]. A los seis meses, los pacientes tratados con tofacitinib demostrado mejoras en los índices de evaluación

de la salud Cuestionario de Discapacidad (-0,4 HAQ-DI y -0,54 frente a -0,15) y aumenta los más pequeños en el

grado de lesión radiográfica (cambios en la modificación de Sharp / van der Heijde puntuaciones de 0,12 y 0,06

frente a 0,47). La reducción en el cambio radiográfico visto utilizando la dosis recomendada para el uso clínico

por el fabricante (5 mg dos veces al día) no alcanzó significación estadística. En un ensayo aleatorio con 717

pacientes, tofacitinib (5 mg dos veces al día) y adalimumab (40 mg administrados subcutáneamente cada dos

semanas) mostraron un beneficio significativo similar en comparación con el placebo después de seis meses en

los pacientes con AR activa que habían tenido una respuesta inadecuada a MTX y que continuaron MTX co-

terapia (ACR20 del 52 y el 47 por ciento frente a 28 por ciento, respectivamente) [ 91 ]. Otro ensayo aleatorio con

792 pacientes con AR activa a pesar del uso de varios FARME tradicionales (no biológicos) (por ejemplo,

MTX, leflunomida , sulfasalazina , yhidroxicloroquina ) o combinaciones de los DMARD también ha sugerido que

la adición de tofacitinib como co-tratamiento con uno o más de estos FAME (con o sin MTX) pueden resultar en

un beneficio significativo en comparación con el placebo [ 94 ]. Sin embargo, el menor número de pacientes

tratados con combinaciones diferentes de MTX más tofacitinib limita la evaluación de estos otros regímenes de

medicamentos.

●tofacitinib también ha demostrado tener eficacia en pacientes que no han respondido adecuadamente a la

terapia con inhibidores del TNF. En un ensayo aleatorizado de 399 pacientes con una respuesta inadecuada a

MTX más un inhibidor de TNF, la adición de tofacitinib (5 o 10 mg dos veces al día) con MTX, en comparación

con placebo más MTX, se tradujo en tres meses en una significativa mayor tasa de respuesta ( ACR20 del 42 y

48 por ciento contra 24 por ciento) y en reducciones significativamente mayores en el grado de discapacidad

(HAQ-DI -0,43 y -0,46 frente a -0,18) [ 93 ].

La relativa seguridad de tofacitinib pareció similar a la de DMARD biológicos, incluido el aumento del riesgo de

infecciones (por ejemplo, el herpes zóster) y anomalías en las pruebas de función hepática; preocupaciones

adicionales que requieren atención en el uso clínico incluyen neutropenia, hiperlipidemia, y, posiblemente, el

aumento de la creatinina sérica [ 90,91,95-97 ]. También se han reportado perforaciones gastrointestinales. La

necesidad de tratamiento con MTX concomitante con el uso de tofacitinib es incierto y requiere más estudio.

Resistente a las terapias estándar  - Hay varias opciones en los pacientes que no pueden tomar o que tienen

una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, abatacept , tocilizumab , rituximab y tofacitinib . La elección

entre estas otras opciones depende de las preferencias del paciente con respecto a la vía de administración, las

comorbilidades del paciente, y la preferencia clínico basado en grado de experiencia con un agente dado. No se

han realizado comparaciones directas de estas terapias.

●no biológicos FAME (tradicionales) - opciones de tratamiento en este ajuste debe incluir el uso de DMARD

no biológicos, como laleflunomida , o combinaciones de DMARD, como la terapia triple, que no se utiliza en la

secuencia original de los regímenes de medicamentos en un paciente determinado. Estos agentes pueden ser

juzgados ante agentes biológicos menos eficaces, tales como anakinra , o antes que otros DMARD no biológicos

de uso poco frecuente en la práctica, como las que se mencionan a continuación. (Ver 'La leflunomida' arriba

y'triple terapia DMARD' arriba.)

●anakinra - El antagonista del receptor de interleucina-1, anakinra, se puede utilizar en combinación con MTX,

pero parece menos eficaz que otros DMARD biológicos en la AR [ 27 ]. Su eficacia en pacientes que no han

respondido a MTX más un inhibidor de TNF no ha sido evaluada.(Ver "Los ensayos clínicos aleatorios en la

artritis reumatoide de los agentes biológicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", sección "La anakinra ' .)

●Otros FARME tradicionales no biológicos - DMARD no biológicos que tienen menos eficacia, mayor

toxicidad, o ambos, en comparación con otros medicamentos disponibles, pero que puede ser de uso en los

pacientes sin otras opciones de tratamiento incluyen:

•La azatioprina (ver "Farmacología y efectos secundarios de la azatioprina cuando se utiliza en las enfermedades

reumáticas", sección "Uso de las enfermedades reumáticas ' )

•Oro (ver "Uso de compuestos de oro en las enfermedades reumáticas" )

•Ciclosporina (ver "Los ensayos clínicos aleatorizados de combinaciones de FARME no biológicos en la artritis

reumatoide", sección "La ciclosporina y MTX ' )

•La minociclina o doxiciclina (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente",

sección "Otras terapias ' .)

TERAPIA DE DROGAS SINTOMÁTICO  - medicamentos antiinflamatorios se utilizan como un complemento a

los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) bajo varias condiciones, entre ellas que

la reducción de las terapias hasta regímenes DMARD recién instituidas-entran en vigor, como adjuntos a los

DMARD de forma crónica, y para la gestión de las exacerbaciones de la enfermedad (brotes). Los efectos

analgésicos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o el acetaminofeno también pueden dar

alivio adicional.

Terapia antiinflamatoria  - Utilizamos AINE o sistémicas y / o glucocorticoides intraarticulares cuando sea

necesario para el control continuo de la inflamación, a la espera de la respuesta a las modificaciones en la

terapia DMARD. Los glucocorticoides pueden ayudar a controlar rápidamente la inflamación y mejorar los

síntomas. Sin embargo, deben ser utilizados en la dosis más baja necesaria una vez que se logra ese control, y

ellos deben ser reducidos y suprimidas tan pronto como sea posible. Algunos pacientes requieren tratamiento

continuo con dosis bajas de glucocorticoides para mantener la remisión o un bajo nivel de actividad de la

enfermedad. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos",

apartado de los "AINE" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los

adultos", sección "Los glucocorticoides" y "El uso de glucocorticoides en el tratamiento de la artritis reumatoide

" .)

Tratamiento farmacológico para las llamaradas  - La artritis reumatoide (AR) tiene exacerbaciones naturales

(también conocidas como las bengalas) y reducciones de la continua actividad de la enfermedad. Es importante

distinguir un brote de la enfermedad, que se caracteriza por los síntomas y hallazgos físicos y de laboratorio de

una mayor sinovitis inflamatoria, por causas no inflamatorias de aumento del dolor local o generalizada. La

gravedad de la terapia con medicamentos llamarada y fondo influir en la elección de las terapias. El tratamiento

de tales bengalas se describe en detalle en otra parte. (Ver "Características clínicas de la artritis

reumatoide" y "El uso de glucocorticoides en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "Principios generales del

tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", sección "Evaluación de la actividad de la

enfermedad" y "Principios generales de gestión de reumatoide La artritis en los adultos ", sección" Tratamiento

farmacológico para bengalas ' .)

Analgésicos  - Además de los medicamentos mencionados anteriormente, incluidos los AINE, que también

tienen efectos analgésicos, utilizamos otros analgésicos, como el paracetamol   y / o tramadol , para el alivio del

dolor adicional, si es necesario. Por lo general, evite el uso de los opioides potentes, ya que el dolor puede ser

controlado en la mayoría de los pacientes con AR mediante el uso eficaz de los antiinflamatorios y los DMARD

que controlan el proceso de la enfermedad. Los pacientes sin evidencia de lesión articular muy significativo que

parecen requerir opioides para el alivio adecuado del dolor deben ser evaluados para la fibromialgia u otras

causas concomitantes de dolor (por ejemplo, fracturas, tumores, trastornos de la columna vertebral, la

neuropatía, u otros).

La duración del tratamiento  - La mayoría de los pacientes con artritis reumatoide temprana, severamente

activa (RA) requerir terapia y ajustes en su régimen de tratamiento durante meses o años sostenida para lograr

los objetivos del tratamiento. En la minoría de pacientes que logran una remisión clínica sostenida de más de un

año, con cautela tratamos de reducir las dosis del fármaco antirreumático modificador de la enfermedad

(DMARD) no biológicos y biológicos, manteniendo una estrecha vigilancia para facilitar el reconocimiento de la

recurrencia de la actividad de la enfermedad. Sin embargo, por lo general evitamos suspender todo el

tratamiento con FAME. Aunque algunos pacientes pueden tolerar una dosis reducida de medicamentos, la

decisión de interrumpir FAME en pacientes en remisión sigue siendo polémico, y hay evidencia de algo limitado

en cuanto a disminución gradual de FAME en pacientes que se inician en FAME temprano en su curso de la

enfermedad o que han sido tratados con DMARD biológicos [ 98-106 ]. Como ejemplos:

●Un ensayo aleatorio con 604 pacientes evaluó las consecuencias de la suspensión de etanercept en pacientes

que habían alcanzado previamente una reducción de moderada a (como máximo) de baja actividad de la

enfermedad en la semana 36 después de la adición de etanercept (50 mg semanales) para el uso continuo

de metotrexato (MTX) [ 104 ]. Los pacientes con baja actividad de la enfermedad asignados aleatoriamente para

continuar etanercept (50 o 25 mg semanales) más MTX fueron significativamente más propensos a mantener la

actividad baja de la enfermedad después de un año adicional de terapia en comparación con los pacientes

asignados a MTX más inyecciones de placebo (83 y 79 por ciento frente a 43 por ciento).

●Otro ensayo que incluyó 1.032 pacientes, sugiere que la mayoría de los pacientes con AR temprana que

responden muy bien a la combinación de MTX y un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor puede ser capaz

de tolerar la suspensión del inhibidor del TNF después de seis meses de terapia combinada [ 107 ]. En este

ensayo, los pacientes con AR temprana (enfermedad de duración inferior a un año) fueron asignados al azar al

tratamiento para las primeras 26 semanas del ensayo, ya sea con adalimumab (40 mg cada dos semanas) más

metotrexato (titulada a 20 mg a la semana por ocho semanas ) o con placebo más MTX, seguido de nuevo de la

asignación al azar de los 207 pacientes que recibieron adalimumab que habían conseguido la remisión o baja

actividad de la enfermedad a cualquier retirada o continuación de adalimumab durante otras 52

semanas. Aquellos adalimumab continuar tenía una relativamente pequeña, pero estadísticamente significativa

mayor probabilidad de mantener la remisión o baja actividad de la enfermedad (DAS28 <3,2) en la semana 78 en

comparación con aquellos en los que el adalimumab fue retirada (91 contra 81 por ciento), una pequeña

diferencia en la proporción con no progresión radiológica no alcanzó significación estadística (89 contra 81 por

ciento).

Nuestro enfoque se basa en los datos disponibles y en nuestra experiencia clínica. (Ver "El tratamiento inicial de

la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos", sección "La duración del

tratamiento" y "Evaluación de la actividad de la artritis reumatoide en ensayos clínicos y práctica clínica", sección

en "remisión" .)

Como ejemplo de nuestro enfoque, en un paciente en remisión clínica esté en tratamiento

con prednisona (7 mg / día), MTX (20 mg / semana), yetanercept (50 mg / semana), tendríamos primero tratar de

reducir la prednisona debido el riesgo de que a largo plazo efectos negativos con glucocorticoides. En un

paciente así, tendríamos bajar la dosis de glucocorticoides lentamente (a no más de 1 mg cada dos a cuatro

semanas), siempre y cuando no hubo recurrencia de actividad de la enfermedad.

Si prednisona se puede suspender o si no se puede eliminar completamente, pero se puede reducir a una dosis

no superior a 5 mg / día, que sería entonces reducir la dosificación del inhibidor de TNF, basado en nuestra

experiencia clínica. Tratamos de reducir el etanercept disminuyendo lentamente la frecuencia de dosificación

(por ejemplo, a cada 10 a 14 días, luego, gradualmente, a cada tres a cuatro semanas si se tolera la reducción

de la dosis). En pacientes tratados con infliximab , en quien la dosis de ajuste es más factible en comparación

con etanercept oadalimumab , íbamos a tratar de reducir gradualmente la dosis hasta un mínimo de 3 mg / kg y

aumentar el intervalo entre las inyecciones a cada ocho semanas.

En los pacientes que son capaces de suspender un biológico y que luego permanecen en remisión por al menos

un año, el próximo disminuimos MTX. Reducimos la dosis de MTX en incrementos de 2,5 mg cada dos a tres

meses según la tolerancia, pero en general a no menos de 10mg / semana. En pacientes que están

tolerando metotrexato peor, la reducción de la dosis de metotrexato puede ser implementado antes de la

reducción de la dosis de el antagonista de TNF.

El monitoreo continuo de cerca es necesaria en pacientes que discontinúan o reducen cualquiera de sus

medicamentos. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en estos pacientes es alta, y los brotes de la

enfermedad puede ocurrir incluso varios años después de suspender la terapia [ 99-103 ]. Además, la remisión

clínica puede ser difícil de lograr en la reanudación del tratamiento con FAME en pacientes que han suspendido

todos los DMARD. Los mejores candidatos para lograr una remisión libre de drogas parecen ser los pacientes

que tienen una corta duración de los síntomas cuando se inicia el tratamiento, los pacientes que son del sexo

masculino, los pacientes que tienen una ausencia de autoanticuerpos, y los pacientes que reciben tratamiento

intensivo precoz [ 101,108-110 ]. No se han evaluado los efectos sobre la progresión de la lesión de la

articulación de dosificación menos frecuente (por ejemplo, sobre la base de sólo necesidad sintomática).

EMBARAZO  - Consideraciones relevantes para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA) durante el

embarazo son revisados por separado. (Ver"La artritis reumatoide y el embarazo" y "Uso de antiinflamatorios e

inmunosupresores en las enfermedades reumáticas durante el embarazo y la lactancia" .)

INFORMACIÓN PARA PACIENTES  - Al Dia ofrece dos tipos de materiales educativos para el paciente,

"Aspectos básicos" y ". Más allá de lo básico" Las piezas de educación del paciente Basics están escritos en un

lenguaje sencillo, en la 5 ª y 6 ª grado de lectura, y responde a la cuatro o cinco preguntas clave que un paciente

podría tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientes que quieren una visión

general y que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más allá de los pedazos de educación del paciente

Basics son más largos, más sofisticado y más detallada. Estos artículos están escritos en las 10 ª y 12 ª grado de

lectura y son los mejores para los pacientes que quieren información en profundidad y se sienten cómodos con la

jerga médica.

Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le recomendamos que

imprima o envíe por correo electrónico estos temas para sus pacientes. (También puede ubicar artículos de

educación del paciente sobre una variedad de temas mediante la búsqueda en "información del paciente", y la

palabra clave (s) de interés.)

●Fundamentos temas (ver "Información para pacientes: La artritis reumatoide (The Basics)" y "Información para

pacientes: Enfermedad fármacos antirreumáticos modificadores (DMARDs) (The Basics)" )

●Más allá de los temas Basics (ver "Información para pacientes: tratamiento de la artritis reumatoide (aparte de

las básicas)" y "Información para pacientes: síntomas de la artritis reumatoide y el diagnóstico (aparte de las

básicas)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●Los pacientes con artritis reumatoide (AR) se benefician de la consecución y el mantenimiento de un control

estricto de la actividad de la enfermedad, con el objetivo ideal de la remisión. Siempre que sea posible, agentes

antiinflamatorios, incluyendo glucocorticoides, se deben usar solamente como agentes adyuvantes. Se necesitan

educación del paciente y otras terapias no farmacológicas y preventivas, incluidas las vacunas apropiadas, para

todos los pacientes con AR. (Véase "Principios generales y enfoque" de arriba.)

●En los pacientes con AR, la resistencia a la terapia inicial con fármacos antirreumáticos modificadores de la

enfermedad (FAME) se define como la incapacidad de lograr una remisión o una enfermedad de baja actividad

dentro de tres a seis meses a pesar del uso de dosis máximas toleradas dentro del rango terapéutico habitual,

como un requisito, además de los DMARD, por excesivamente altas dosis de glucocorticoides, o bengalas como

recurrentes de la enfermedad que requieren múltiples ciclos de glucocorticoides con dosis superiores a los

aceptados en la terapia crónica, a pesar de las dosis máximas toleradas o aceptables de los DMARD que se

utiliza. (Ver "Definición de resistencia a la inicial FAME ' arriba.)

●En los pacientes con AR activa resistente a la terapia inicial después de tres a seis meses de tratamiento, se

recomienda el tratamiento con un DMARD diferente o adicional o con combinaciones DMARD para lograr el

control de los signos y síntomas de la enfermedad, en lugar de seguir la pauta inicial DMARD ( Grado 1B ). La

elección de las combinaciones de fármacos en estos pacientes depende de la terapia anterior, en el nivel de

actividad de la enfermedad, de la preferencia del paciente por la vía de administración, de la presencia de

factores pronósticos adversos, y sobre las barreras regulatorias y de costos para el acceso de

drogas. (Ver 'Resistente a FAME inicial' arriba y 'Elección de la terapia' arriba.)

•En los pacientes resistentes a la terapia inicial con hidroxicloroquina (HCQ) o sulfasalazina (SSZ), se sugiere

agregar el metotrexato(MTX) o para el tratamiento con una combinación de HCQ, SSZ, MTX y, en lugar de

cambiar a un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor o a un MTX más inhibidor de TNF ( Grado 2B ). Las

dosis habituales de estos medicamentos son MTX (hasta 25 mg administrado una vez por semana por vía oral o

parenteral), HCQ (400 mg al día tomados por vía oral), y SSZ (1.000 mg dos veces al día tomados por vía

oral). (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ " arriba y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos

ligeramente", sección "Seguimiento y reevaluación" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa

moderada y grave en adultos" .)

•En los pacientes que no han alcanzado los objetivos del tratamiento después de tres a seis meses de MTX a

dosis óptimas, se sugiere sea la combinación de MTX continua más un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor

(por ejemplo, etanercept o adalimumab ) o el uso de FAME " La terapia triple "con MTX más SSZ y HCQ, en

lugar de la monoterapia con otro DMARD no biológicos o biológico ( 2A Grado). Dosis habituales de estos

inhibidores del TNF son etanercept (50 mg por vía subcutánea una vez por semana) y adalimumab (40 mg por

vía subcutánea cada dos semanas). Utilizamos la terapia triple en pacientes en los que el costo de

medicamentos y la preferencia por un agente oral son factores importantes. (Ver 'Resistente a MTX' arriba

y 'Elección de la terapia' arriba y 'MTX más inhibidor de TNF'arriba y 'triple terapia DMARD' arriba.)

•En pacientes en los que MTX más un inhibidor de TNF de otro modo sería apropiado, pero que son incapaces

de usar un inhibidor de TNF, se sugiere la combinación de MTX más abatacept , en lugar de monoterapia

biológica u otra combinación DMARD ( Grado 2B ).Abatacept se puede administrar por vía intravenosa (por lo

general de 750 mg una vez cada cuatro semanas) o por vía subcutánea (125 mg una vez por

semana). (Ver 'Alternativas a inhibidor MTX / TNF y de la terapia triple " arriba y "MTX más abatacept ' arriba.)

•En pacientes en los que las consideraciones regulatorias o de costos impiden el uso de un agente biológico a

pesar del fracaso de MTX o DMARD triple terapia para controlar adecuadamente la actividad de la enfermedad,

se sugiere el uso de leflunomida (LEF) en lugar de FAME no biológicos alternativos (por ejemplo,

oro, azatioprina , o ciclosporina ) ( Grado 2B ). (Ver 'Alternativas a inhibidor MTX / TNF y de la terapia triple

" arriba y "La leflunomida" arriba.)

●En pacientes cuyo régimen de tratamiento ha cambiado, la reevaluación se puede requerir hasta cada cuatro

semanas para la efectividad de la terapia y para el seguimiento de la posible toxicidad del fármaco. Evaluamos y

controlamos actividad de la enfermedad mediante una medida compuesta cuantitativa en cada evaluación. El

tratamiento posterior depende de la respuesta de la enfermedad. (Ver 'La reevaluación y seguimiento' arriba.)

•En los pacientes que no responden adecuadamente a la terapia con un inhibidor de TNF inicial dentro de tres a

seis meses, le sugerimos la conmutación a un inhibidor de TNF diferente, en lugar de a otra clase de biológico

( Grado 2C ). Preferimos uno de los agentes con los que hay más experiencia, tales

como etanercept , adalimumab , o infliximab (que se administra por vía intravenosa, por lo general en una dosis

de 3 a 5 mg / kg cada ocho semanas). Un enfoque alternativo es cambiar a otro agente biológico con un

mecanismo de acción diferente en este contexto y no a un segundo inhibidor de TNF, especialmente en

pacientes que interrumpen el inhibidor de TNF inicial debido a una reacción adversa. (Ver 'Resistente a un

inhibidor de TNF' arriba.)

•En los pacientes que no responden adecuadamente a las terapias anteriores, incluyendo ensayos de MTX y

ensayos de dos inhibidores de TNF, se sugiere el uso de abatacept , tocilizumab o rituximab , en lugar de la

administración de un tercer inhibidor de TNF ( Grado 2B). tofacitinib es un agente alternativo en estos

pacientes. Elección entre estos agentes depende en primer lugar de las preferencias del paciente, sobre, los

seguros y las limitaciones de costos regulatorios; sobre comorbilidades, y en la experiencia

clínico. (Ver 'Resistente a dos inhibidores del TNF' arriba y 'Elección de la terapia' arriba y 'La dosificación y la

eficacia " arriba.)

•Seguimos la terapia DMARD no biológicos y biológicos en dosis reducidas, si es posible, para los pacientes en

remisión, en vez de suspender el tratamiento con FAME. (Ver "La duración del tratamiento" arriba.)

●En los pacientes que experimentan una exacerbación de la enfermedad que no se controla con medicamentos

antiinflamatorios no esteroideos (AINE), le sugerimos tratamiento con glucocorticoides intraarticulares u orales en

lugar de cambiar o continuar AINE como el único agente adicional ( 2A Grado ). Utilizamos la terapia con

medicamentos antiinflamatorios, incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o

glucocorticoides, con carácter temporal, para alcanzar rápidamente el control de los signos y síntomas de la

enfermedad, y luego disminuir y retirar estos medicamentos una vez que un nuevo régimen de DMARD ha

surtido efecto. Algunos pacientes se benefician de la terapia crónica con glucocorticoides a dosis bajas (por

ejemplo, prednisona 5 a 7,5 mg diarios). (Ver "Tratamiento sintomático de drogas"arriba y "terapia

antiinflamatoria ' arriba y 'Tratamiento farmacológico para las llamaradas " arriba y "Principios generales del

tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", sección "Tratamiento farmacológico para bengalas ' .)