tfm-obtención de nuevos compuestos con actividad antitumoral a

7/23/2019 Tfm-obtencin de Nuevos Compuestos Con Actividad Antitumoral A

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OBTENCIN DE NUEVOSCOMPUESTOS CON ACTIVIDADANTITUMORAL A PARTIR DEMICROORGANISMOS

TRABAJO FINAL DE MSTER

Marta Lpez-Jura! A"u#$ar

Tut!ra! p!r e$ Dr% Ra&$ R#'a( G!)z*$ez


2/40

INTRODUCCIN

U) tu+!r e( ,ua$u#er .u$t! ! +a(a e ,/$u$a( !r#"#)aa p!r $a #'#(#)e(,!)tr!$aa e /(ta(%

L!( tu+!re( puee) (er .e)#")!( (# (e +u$t#p$#,a) $a( ,/$u$a( per! )! (ee0t#e)e) a !tra( parte( e$ !r"a)#(+!%

L!( tu+!re( puee) (er +a$#")!( (# (e +u$t#p$#,a) $a( ,/$u$a( 1 pr!u,e)+et*(ta(#( ,!+&)+e)te $$a+a! ,*),er%

E$ ,*),er e( u)a e $a( pr#),#pa$e( ,au(a( e +uerte e) e$ +u)!2 E) 3445 6a.7a 589 +#$$!)e( e per(!)a( a:e,taa(%

Repre(e)ta a$ree!r e$ ;


3/40

INTRODUCCIN

La( ,ara,ter7(t#,a( e$ ,*),er2

Aut!(u:#,#e),#a e) $a( (e>a$e( e ,re,#+#e)t!%

I)(e)(#.#$#a a $a( (e>a$e( #)6#.#!ra( e$ ,re,#+#e)t!%

E'a(#) e $a ap!pt!(#(%

P!te),#a$ e rep$#,a,#) #$#+#ta!%

A)"#!"/)e(#( +a)te)#a%

I)'a(#) e te?#!( 1 +et*(ta(#(%

LA ENFERMEDAD DEL CNCER

C!+u)e( e) $!( tu+!re(.e)#")!(


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INTRODUCCIN

;-Aut!(u:#,#e),#a e) $a( (e>a$e( e ,re,#+#e)t!%

F!(:!r#$a,#) e $!( re,ept!re( e +e+.ra)aEGFR%

V7a e (e>a$#za,#) Ra(%

3-I)(e)(#.#$#a a $a( (e>a$e( #)6#.#!ra( e$ ,re,#+#e)t!%

I)a,t#'a,#) e pRB%

Fa+#$#a e CD@( 1 ,#,$#)a(%


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INTRODUCCIN

-P!te),#a$ e rep$#,a,#) #$#+#ta!%

E)z#+a te$!+era(a%

-A)"#!"/)e(#( +a)te)#a%

Ruta e (e>a$#za,#) e VEGF%

-I)'a(#) e te?#!( 1 +et*(ta(#(%

C#t!e(ue$et! 1 +!$/,u$a( e a6e(#) E-,a6er#)a(8 #)te"r#)a(8 +#,r!:#$a+e)t!(e a,t#)a 1 :#.r!)e,t#)a(%

LA ENFERMEDAD DEL CNCER


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INTRODUCCIN

De(e $!( a>!( 48 +*( e ;44%444 ,!+pue(t!( a)t#tu+!ra$e( e !r#"e))atura$ 6a) (#! #e)t#:#,a!(%

Su #)ter/( e( e.#! a (u #'er(#a e(tru,tura$8 (u ,!+p$e?#a8 p!(eer

a,t#'#ae( e(pe,7:#,a( 1 (e$e,t#'a(%

L!( pr!u,t!( )atura$e( puee) (er '#(t!( ,!+! ,!+p$e+e)tar#!(% La u7+#,a,!+.#)at!r#a e( u)a 6erra+#e)ta p!te)te para $a !pt#+#za,#) e $ae(tru,tura u7+#,a e u) ,!+pue(t! )atura$%

LA IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN EL DESCUBRIMIENTO

DESARROLLO DE FRMACOS


7/40

INTRODUCCIN

Pr!.$e+a( a(!,#a!(2

Su+#)#(tr! e $a ,a)t#a e$ ,!+pue(t! )atura$ para rea$#zar $!( e(tu#!(%

S!$u,#)2 (e+#(7)te(#( ! ap$#,ar t/,)#,a( .#!te,)!$"#,a(%

De(,u.r#r 1 e(arr!$$ar e +a)era e:#,#e)te $!( )ue'!( ,!+pue(t!( a)t#tu+!ra$e(%

L!( +#,r!!r"a)#(+!( pre(e)te( e) e$ a+.#e)te )atura$ (!) $a pr#),#pa$ :ue)tee pr!u,t!( )atura$e(%

E) e$ 34438 $!( +#,r!!r"a)#(+!( era) $a :ue)te e 33%44 ,!+pue(t!(.#!a,t#'!(%

L!( +#,r!!r"a)#(+!( (!) :ue)te e pr!u,t!( #)u(tr#a$e( 1 e terap#a(e+er"e)te(%

LA IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN EL DESCUBRIMIENTO

DESARROLLO DE FRMACOS


8/40

INTRODUCCIN

La u#+#!terap#a a)t#,a),er!(a e+p#eza e) ;9 ,!) e$ u(! e $a( +!(taza()#tr!"e)aa(%

L!( ,!+pue(t!( )atura$e( +*( re,#e)te( 1 e:#,a,e( (!)2

A$,a$!#e( e $a p$a)ta V#),a r!(ea Catharanthus roseus%

Pa,$#ta0e$ Ta0!$ e $a ,!rteza e$ te?! Taxus brevifola%

LOS PRIMEROS FRMACOS HUIMIOTERAPUTICOS OBTENIDOS DE LA

NATURALEA


9/40

INTRODUCCIN

LOS PRIMEROS FRMACOS HUIMIOTERAPUTICOS OBTENIDOS DE LA

NATURALEA

Agentes anticancergenos de origen vegetal: alcaloides de Vinca (vin

vincristina) y paclitaxel.


10/40

INTRODUCCIN

A :#)a$e( e $a /,aa e $!( K48 ,!+#e)za) $!( e(tu#!( (!.re $!( a"e)te(a)t#,a),er7"e)!( e(pe,7:#,!(2 pr!te7)a(a)t#,uerp!( re,!+.#)a)te( 1,!+pue(t!( e .a?! pe(! +!$e,u$ar%

LOS PRIMEROS FRMACOS HUIMIOTERAPUTICOS OBTENIDOS DE LANATURALEA

Molcula de imatinib.


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INTRODUCCIN

A)t#.#t#,!( a)t#tu+!ra$e( (!) e $!( u#+#!terap/ut#,!( +*( #+p!rta)te(%

E?e+p$!(2 $a( a)tra,#,$#)a(8 $a .$e!+#,#)a8 $a +#t!+#,#)a8 $!( e)!##)!( 1 $a(e(taur!(p!r#)a(%

LOS FRMACOS HUIMIOTERAPUTICOS DE ORIGEN MICROBIANO


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Agentes anticantergenos de origen fngico%


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INTRODUCCIN

S#(te+a( e +#,r!!r"a)#(+!( ue pr!u,e) +eta.!$#t!( (e,u)ar#!(2

LOS FRMACOS HUIMIOTERAPUTICOS DE ORIGEN MICROBIANO

ipo sistema !ompuesto "specie microorganismo

C#a)!.a,ter#a D!$a(tat#)a ;4 Symploca sp

A,t#)!.a,ter#a( +ar#)a( Sa$#)!(p!ra+#a AM#t!+#,#)a C

Sa$#)#(p!ra tr!p#,aStreptomyces lavendulae

E0tre+:#$!( Bere$e1#!)a

Bere$e1tr#!)a

Penicillium

S#+.#!)te( +#,r!.#a)!( Br#!(tat#)a( Ca)#atu( Endobugulasertula

E)!:#t!( 'e"eta$e( P$a,$#ta0e$ Ta0!$ Pestlotiopsis

Otr!( Pr!#"#!(#)a(Ep!t#$!)a(

Serratia marcescensSorangium cellulosum


14/40

INTRODUCCIN

La +a1!r7a e $a( re'#(#!)e( pu.$#,aa( re,!"e) #):!r+a,#) (!.re $!(pr!u,t!( +ar#)!( e !r#"e) 'e"eta$%

De(ta,a)2

Ma1er et al. (199!"#11$

B$u)t et al. ("#1%$

ULTIMAS REVISIONES


15/40

OBJETIVO

E$ !.?et#'! e$ pre(e)te tra.a?! e( re,!p#$ar #):!r+a,#) (!.re $!( )ue'!(a'a),e( re$a,#!)a!( ,!) $!( pr!u,t!( a)t#tu+!ra$e( e !r#"e) +#,r!.#a)!terre(tre 1 +ar#)!8 1 $!( er#'a!( e e(t!( ,!+pue(t!(8 e) :a(e ,$7)#,a III 1IV%


16/40

METODOLOGA

Ba(e( e at!(2 Pu.+e 1 S,#e),eD#e,t%

Fe,6a2 e(e 3449%

C!)(u$ta( e)2

Ba(e( e at!( e e)(a1!( ,$7)#,!(2 EU C$#)#,a$ Tr#a$( Re"#(ter 1

C$#)#,a$tr#a$(%"!'% P*"#)a( e.( e $a( e+pre(a( :a+a,/ut#,a(%


17/40

TCNICAS PARA EL AISLAMIENTO DEMICROORGANIMOS DE COMPUESTOS DEINTERS TERAPUTICO

#a estrategia cl$sica para eldescubrimiento de productosnaturales.


18/40


I+p!(#.#$#a e ,u$t#'ar +#,r!!r"a)#(+!( +e)!( e$ ;= 6a (#! ,u$t#'a!%

E$ +e#! +ar#)! e( u)a :ue)te e :*r+a,!( )atura$e( ,a(# #)e0p$!ra! 1 e(u)a :ue)te p!te),#a$ e )ue'!( :*r+a,!(%

Se,ue),#a,#) e$ ADN e$ a,t#)!+#,et! Salinispora tropica ;4= e$"e)!+a ,!#:#,a p!(#.$e( +eta.!$#t!( (e,u)ar#!(%

EL CULTIVO DE MICROORGANISMOS


19/40


La +eta"e)+#,a (e e(t* ut#$#za)! pr#),#pa$+e)te para e0p$!rar 1 e0p$!tar$!( "e)!+a( +#,r!.#a)!( )! ,u$t#'a!( e $!( a+.#e)te( )atura$e(%

La e(trate"#a #+p$#,a $a e0tra,,#) #re,ta e$ +ater#a$ "e)/t#,! (#) $a)e,e(#a e ,u$t#'ar e$ +#,r!!r"a)#(+!%

E?e+p$!2 e$ a)t#.#t#,! pa)t!,#)a A e $a .a,ter#a Pantoea agglomerans%

LA METAGENMICA


20/40


A'a),e( e) $!( "e)e( ue ,!#:#,a) $a( e)z#+a( +u$t#+!u$are( #+p$#,a!( e)$a .#!(7)te(#( e $!( +eta.!$#t!( (e,u)ar#!( P@S 1 NRPS 6a) per+#t#! e$a)*$#(#( +#)u,#!(! e $!( "e)!+a( e $!( +#,r!!r"a)#(+!(%

Se ete,ta) pr!u,t!( )atura$e( ue e) ,!)#,#!)e( )!r+a$e( )! p!r7a) (erete,ta!(%

Se 6a) e(arr!$$a! +/t!!( 1 e(trate"#a( para rea$#zar pre#,,#!)e( e $a(pr!p#eae( :#(#,!u7+#,a( 1 e(tru,tura$e( e$ ,!+pue(t! )atura$%

Otra( 6erra+#e)ta(2 $a +uta"/)e(#( 1 $!( per:#$e( +eta.$#,!( ,!+parat#'!(%

E?e+p$!2 $a( e+er#,e$a+#a( A8 C8 D8 E 1 F e&spergillus nidulans%

LOS AVANCES EN BIOLOGA MOLECULAR


21/40

"structura %umica de las molculasde la familia de las emericelamidas.


22/40

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOSA PARTIR DE MICROORGANISMOS MARINOS

< :*r+a,!( 6a) (#! apr!.a!( par e$ u(! ,$7)#,! e) 6u+a)!(%

; :*r+a,! e) :a(e III e $!( e)(a1!( ,$7)#,!(%


23/40

"stado

clnico

&ombre del

compuesto

&ombre

comercial

'roducto natural o

derivado

rganismo extrado rganismo productor

predico

!lase %umica

Aprobado

+*A

Me(#$at! e er#.u$#)aE5


24/40

NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOS APARTIR DE MICROORGANISMOS MARINOS

M!$/,u$a2 p$#t#ep(#)a ! e6#r!#e+)#)a B%

T#p! +!$/,u$a2 ep(#p/pt#! )atura$%

Or"a)#(+! pr!u,t!r2

Pr#+era+e)te 6a$$aa e) u) tu)#,a! &plidium albicans e) e$ +ar Me#terr*)e!%

N! (e 6a 6a$$a! u)a ,epa .a,ter#a)a e) e$ tu)#,a! &plidium albicans ue pr!uz,a $a

p$#t#ep(#)a%

L!( at!( re,!p#$a!( (u"#ere) ue (!) pr!u,#!( p!r u)a -pr!te!.a,ter#a (#+.#!)te%

Me,a)#(+! e a,,#)2 N! #e)t#:#,a!%

I)ter'#e)e e) +&$t#p$e( '7a( re"u$at!r#a( #)u,#e)! e$ e(tr/( !0#at#'! 1 $a a,t#'a,#) e$a( ruta( JN@ 1 p


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FRMACOS EN ENSAOS CLNICOS DE FASE III2 APLIDIN PLITIDEPSINA

"structura %umica de las molculas de didemnina - y dedrididemn(aplidine).


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M!$/,u$a2

T#p! +!$/,u$a2

Me,a)#(+! e a,,#)2

%

E)(a1!( ,$7)#,!(2 ; e) :a(e III 1 e) :a(e II para tratar Or"a)#(+! pr!u,t!r2

%

FRMACOS APROBADOS2 ONDELISECTEINASCINA


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FRMACOS APROBADOS2 ONDELISECTEINASCINA

"structura %umica de la ecteinascidina /0 y de suprecursor1 perteneciente a la familia de las saframicinas.


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M!$/,u$a2 +e(#$at! e er#.u$#)a%

T#p! +!$/,u$a2 a)*$!"! (#+p$#:#,a! e $a 6a$#,!)r#)a B8 p!$#/ter +a,r!,7,$#,!%

Or"a)#(+! pr!u,t!r2

#pte(#( e ue $a( 6a$#,!)r#)a( (!) pr!u,#a( p!r u) +#,r!r"a)#(+! (#+.#!)te e $a e(pe,#ee e(p!)?a 'alichondria oadai%

Me,a)#(+! e a,,#)2La #a)a e a,,#) e( $a tu.u$#)a8 #)6#.#e)! $a :a(e e e(p!$#+er#za,#) e $a #)e(ta.#$#a#)*+#,a e $!( +#,r!t&.u$!(%

I+p#e $a +#t!(#( e #)u,e$a ap!pt!(#( e $a( ,/$u$a( tu+!ra$e(%

C!+pa>7a :ar+a,/ut#,a2 E#(a# P6ar+a,eut#,a$(%

Apr!.a,#)2 E) EE%UU% e) 34;4 1 e) $a U%E% e) 34;; ,!)tra e$ ,*),er e +a+are:ra,tar#!%

FRMACOS APROBADOS2 ALAVENMESILATO DE ERIBULINA


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FRMACOS APROBADOS2 ALAVENMESILATO DE ERIBULINA

"structura %umica de la eribulina y de su precursor1 la alicondrina -.


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M!$/,u$a2 .re)tu0#+a. 'e!t#)a%

T#p! +!$/,u$a2 a)t#,uerp! u#+/r#,!8 :!r+a! p!r u) er#'a! e $a !$a(tat#)a ;4 %

Or"a)#(+! pr!u,t!r2

C#a)!.a,ter#a( (#+.#!)te( Symploca hydnoides 1 )yngbya ma*uscula e $a $#e.re e +ar+olabella auricularia%

Me,a)#(+! e a,,#)2E$ a)t#,uerp! 'a #r#"#! ,!)tra $a pr!te7)a CD7a :ar+a,/ut#,a2 Seatt$e Ge)et#,(%

Apr!.a,#)2 E) EE%UU% e) 34;;8 e) $a U%E% e) 34;3 1 e) R%U% e) 34;< ,!)tra $a($eu,e+#a( CD


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FRMACOS APROBADOS2 ADCETRISBRENTUIMAB VEDOTINA

"structura %umica de la molcula de brentuximab vedotina.


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NUEVOS FRMACOS ANTITUMORALES OBTENIDOSA PARTIR DE MICROORGANISMOS TERRESTRES

< :*r+a,!( 6a) (#! apr!.a!( par e$ u(! ,$7)#,! e) 6u+a)!(%

; :*r+a,! e) :a(e III e $!( e)(a1!( ,$7)#,!(%


33/40


M!$/,u$a2 +#!(taur#)a P@C;3 ,-.e)z!#$-e(taur!(p!r#)a

T#p! +!$/,u$a2 a)*$!"! (#)t/t#,! e $a e(taur!(p!r#)a%

Me,a)#(+! e a,,#)2

I)6#.e $a( u#)a(a( P@C8 VEGFR8 FLT< 1 @IT8 #)6#.#e)! $a (e>a$#za,#) +#t!"/)#,a 1

pr!'!,a)! $a ete),#) e$ ,#,$! e $a( ,/$u$a( tu+!ra$e(% C!+pa>7a :ar+a,/ut#,a2 N!'art#(%

E)(a1!( ,$7)#,!(2 ; e) :a(e III%

Or"a)#(+! pr!u,t!r2 a,t#)!+#,et!(%

FRMACOS EN ENSAOS CLNICOS DE FASE III2 MIDOSTAURINA


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FRMACOS EN ENSAOS CLNICOS DE FASE III2 MIDOSTAURINA

"structura %umica de las molculas deestaurosporina y de su an$logo1 la midostaurina.


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M!$/,u$a2

T#p! +!$/,u$a2

Me,a)#(+! e a,,#)2

%


%

FRMACOS APROBADOS2 IEMPRAIABEPILONA


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FRMACOS APROBADOS2 IEMPRAIABEPILONA

"structura %umica de la ixabepilona y su precursora1 la epotilona -.


37/40


M!$/,u$a2

T#p! +!$/,u$a2

Me,a)#(+! e a,,#)2

%


%

FRMACOS APROBADOS2 TORISEL AFINITOR TEMSIROLIMUS EVEROLIMUS


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FRMACOS APROBADOS2 TORISEL AFINITOR TEMSIROLIMUS EVEROLIMUS

"structura %umica de las molculas derapamicina y de dos an$logos1 temsirolimus y

everolimus.


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CONCLUSIONES

La #+p!rta),#a e $!( pr!u,t!( )atura$e( e) e$ e(arr!$$! e a"e)te(

:ar+a,/ut#,!( a)t#,a),er7"e)!(% La re$a,#) e0#(te)te e)tre e$ e(,u.r#+#e)t! 1 a#($a+#e)t! e )ue'!(

+#,r!!r"a)#(+!( ,!) e$ e(,u.r#+#e)t! e )ue'a( +!$/,u$a( .#!a,t#'a( ,!)a,t#'#a a)t#tu+!ra$%

Gra,#a( a $a( )ue'a( te,)!$!"7a( (e 6a e+!(tra! ue +u,6!(+#,r!!r"a)#(+!( (#+.#!)te( 1 e):#t!( pr!u,e) (u(ta),#a( .#!a,t#'a( uea)te( (e pe)(a.a ue era) pr!u,#a( p!r e$ !r"a)#(+! 6u/(pe%

La( )ue'a( t/,)#,a( e'ae) $!( pr!.$e+a( ,$*(#,!( re$a,#!)a!( ,!) $!(,u$t#'!( +#,r!.#a)!( 1 e$ (u+#)#(tr! e $a( +!$/,u$a( e(tu#aa(%

E) $a( pr0#+a( /,aa( (e ,!)t#)uar*) apr!.a)! 1 $a)za)! a$ +e,a! +*(:*r+a,!( a)t#tu+!ra$e( e !r#"e) +#,r!.#a)!%


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GRACIAS

tfm-obtención de nuevos compuestos con actividad antitumoral a

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