tesis: estudio de casos y controles para establecer la
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FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO PETRÓLEOS MEXICANOS SUBDIRECCION DE SERVICIOS DE SALUD GERENCIA DE SERVICIOS MÉDICOS HOSPITAL CENTRAL SUR DE ALTA ESPECIALIDAD
ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES PARA ESTABLECER LA ASOCIACION ENTRE LA COLITIS NEUTROPENICA Y EL USO PREVIO DE ANTIBIOTICOS EN NIÑOS CON DIAGNOSTICO DE CANCER.
TESIS DE POSGRADO
PARA OBTENER EL TÍTULO DE
MEDICO ESPECIALISTA EN PEDIATRIA
P R E S E N T A
DR. JUAN CARLOS GARCÍA BERISTAIN
TUTOR DE TESIS
DR. JESUS REYNA FIGUEROA
ASESOR DE TESIS
DRA. PATRICIA GALINDO DELGADO
MÉXICO DF , JULIO 2013
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO
UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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DEDICATORIAS
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DR. FERNANDO ROGELIO ESPINOZA LÓPEZ
Director del Hospital Central Sur de Alta Especialidad PEMEX
DRA. JUDITH LÓPEZ ZEPEDA
Jefa del Departamento de Enseñanza e
Investigación
DRA. ANA ELENA LIMON ROJAS
Jefa del Servicio y Profesora Titular del Curso
DR. OCTAVIO ORIHUELA CHAVEZ Profesor Adjunto del Curso
DR. JESUS REYNA FIGUEROA Tutor de Tesis
DRA. PATRICIA GALINDO DELGADO Asesor de Tesis
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INDICE………………………………………….……………………………….. 4
TITULO …………………………………………….……………………………. 5
DEFINICION DEL PROBLEMA ………………………………………………. 5
MARCO TEÓRICO …………………………………………………………….. 3
JUSTIFICACIÓN ………………………………………………………………..23
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ……………………………………………24
HIPÒTESIS ………………………………………………………………………24
OBJETIVO GENERAL ………………………………………………………….24
OBJETIVOS ESPECIFICOS …………………………………………………..24
TIPO DE ESTUDIO …………………………………………………………….25
DISEÑO ………………………………………………………………………… 25
CRITERIOS DE INCLUSION, EXCLUSIÓN Y ELIMINACION……………..25
MÉTODOS DE SELECCIÓN DE LA MUESTRA…………………………..26
DEFINICIÓN DE VARIABLES……………………………………………….26
MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………… 26
CONSIDERACIONES ETICAS …………………………………………….. 26
RESULTADOS……………………………………………………………….. 27
DISCUSIÓN …………………………………………………………………… 35
CONCLUSIONES …………………………………………………………….. 39
BIBLIOGRAFIAS……………………………………………………………… 40
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ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES PARA ESTABLECER LA ASOCIACION ENTRE LA
COLITIS NEUTROPENICA Y EL USO PREVIO DE ANTIBIOTICOS EN NIÑOS CON
DIAGNOSTICO DE CANCER.
DEFINICION DEL PROBLEMA
La colitis neutropenia se ha convertido en un problema de salud serio dentro de la población
infantil que recibe tratamiento secundario a patologías neoplásicas, del mismo modo el uso de
antibióticos al inicio de la neutropenia y fiebre se ha convertido en una practica muy común en los
servicios donde se manejan este tipo de pacientes , sin embargo estudios recientes han
determinado la afectación de la microbiota intestinal secundario al uso indiscriminado de
antibióticos lo cual podría aunado a la misma neutropenia complicar la evolución de la
enfermedad
MARCO TEORICO.
Definición: La colitis neutropenia, también llamada tiflitis, síndrome ileocecal o enteropatía
necrotizante, es una complicación intraabdominal grave en el paciente neutropénico. Actualmente
existe consenso en cuanto a que el termino mas correcto es el primero dado que describe la
localización, que no es exclusiva del ciego, así como la patogenia del proceso (1). Se desarrolla
principalmente en pacientes con neoplasias hematológicas sometidos a tratamiento con altas
dosis de quimioterapia (4)
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El diagnostico clínico se basa en la presencia de fiebre, dolor o hipersensibilidad abdominal, en
pacientes con cáncer y neutropénicos . Su origen y patogénesis se basan en tres eventos :
Cuenta total de neutrófilos menor de 1000/mm3, daño a la mucosa intestinal con perdida del
equilibrio anatómico y funcional que facilita la entrada y diseminación de microorganismos
entéricos con respuesta inflamatorias sistémica mediada por citosinas. (3)
Antecedentes Históricos
En el año 1933, Cooke observó que los niños muertos afectados por leucemia aguda presentaban
perforación intestinal, úlceras y hemorragia en la mucosa del ciego. (1) Fueron Amromin y
Solomon en 1962 quienes introdujeron el termino de “enteropatía necrosante” el cual describe
mejor las características de la enfermedad El ciego, el colon, el intestino delgado, el recto y el
esófago presentan ulceraciones de la mucosa , hemorragia de la submucosa , invasión bacteriana
y grados variables de necrosis parietal. (3) En 1964 Prolla y Kisner destacaron la frecuencia
elevada a de estas lesiones en el intestino, siendo estos los primeros informes de lo que
actualmente llamamos enterocolitis (3). El término tiflitis, del griego typhlós (ciego), es acuñado en
1970 por Wagner y cols., al describir la necrosis intestinal localizada en el ciego, como
complicación en niños con leucemia en fase terminal.(1) El reconocimiento de que la neutropenia
es el factor principal que desencadena la colitis neutropénicas se describió por Moir en 1976. (1)
Inicialmente fue descrita en niños que recibían quimioterapia secundaria a leucemia , desde hace
3 décadas la colitis neutropenia se ha incrementado en muchos casos se ve descrita en pacientes
adultos con variedad de desordenes mieloproliferativos, tumores solidos malignos así como
pacientes trasplantados de medula ósea y otros órganos los cuales son manejados con
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tratamiento inmunosupresor, además de notarse mas casos secundarios a regímenes de
quimioterapias mielotoxicas.
EPIDEMIOLOGIA
El tipo de paciente principalmente afectado se ha descrito en enfermos con leucemia aguda (más
frecuentemente mieloblástica) con neutropenia posterior a quimioterapia mielosupresora, que
clínicamente presenta fiebre, dolor abdominal difuso o localizado en la fosa ilíaca derecha,
vómitos y/o diarrea, en ocasiones sanguinolenta.(1)
La incidencia real de enterocolitis neutropénica en pediatría es aún desconocida, encontrándose
en la literatura cifras que oscilan entre 0,35 y 33% de los pacientes oncológicos(4,9), y un 24% en
autopsias practicadas a niños afectos de leucemia(1).
Durante los años 70, la ECN solo se diagnosticaba en autopsias en el 46% de los casos. En una
serie de 197 autopsias de niños con leucemia , Wagner y cols encontraron colitis necrosante del
ciego en 10% ; Katz y cols. 24% de niños con leucemia. cifra similar a lo publicado en México.
En los Estados Unidos los estudios de autopsias realizados en niños reportan una prevalencia del
24% , en algunos otros estudios de cohorte en niños tratados de leucemia mieloide aguda se
reporto una prevalencia de 33%. En una revisión retrospectiva reciente de 1224 niños tratados por
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cáncer se reporta una incidencia muy baja del solo 1.4% de los cuales el 53% fue tratado por
leucemia , en los adultos existen estudios donde se encuentra reportada una incidencia cercana al
5.3%.
A nivel internacional existe un espacio profundo en cuanto a las tasas de prevalencia e incidencia
de colitis neutropenica ya que los estudios y reportes resultan escasos , de los estudios
recientemente publicados llaman la atención el realizado en la India por Jain quien reporta una
tasa de frecuencia de 6.1% en 180 niños que recibieron quimioterapia por leucemia linfoblastica
aguda .
Del mismo modo en nuestra investigación podemos reportar lo publicado por Buyukasik en
Turquía donde reporta una tasa de incidencia de 6.5% para colitis neutropenica en leucemia
mieloide aguda y 4.6 % de colitis neutropenica en Leucemia linfoblastica aguda, otro estudio
Turco realizado a uno gran cohorte de pacientes adultos nos muestra una incidencia de 3.5%
donde se muestra una fuerte asociación con leucemias aguda y la administración de
antraciclicos.
El mas reciente estudio se realizo en Polonia donde fueron examinados 297 pacientes adultos los
cuales recibieron trasplante de células madre donde se diagnostico colitis neutropenica e el 12%
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de los pacientes usando el criterio de dolor abdominal , diarrea y engrosamiento de la pared
abdominal de mas de 4 mm por ultrasonido.
En los últimos diez años aumentó la frecuencia de esta patología debido a la tasa de curación de
las leucemias aumentó a 70% gracias a protocolos de tratamiento mas agresivos , a un mejor
conocimiento de esta entidad y a métodos diagnósticos más útiles (3).
La mortalidad de la EN varía de 50% a 100%. Según varios informes, la mortalidad es mayor
cuando los pacientes se conducen a cirugía sin una completa justificación, en comparación con
aquellos que se les ofrece un manejo conservador; sin embargo, dicho tópico es controvertido..
Se han señalado cifras de mortalidad más altas en pacientes con neoplasias hematológicas.
También se ha descrito que la mortalidad es mayor en mujeres (50%) que en hombres (28%).15
La principal causa de muerte se debe a perforación intestinal y sepsis.(4)
En una revisión colectiva de 178 casos publicados la tasa de mortalidad por colitis neutropenica
fue reportada en 48% con manejo conservador y 21% tras el manejo quirúrgico, de cualquier
modo estos datos pueden resultar no concluyentes ya que no han sido comparados con casos
controles.
La tiflitis puede presentarse como complicación de patologías, como leucemias, linfomas,
síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, neutropenia cíclica, SIDA, tras trasplante de médula
ósea u órganos sólidos, durante el tratamiento quimioterápico de tumores sólidos, e incluso al
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debut de procesos oncológicos previo a cualquier tratamiento . Si bien se trata de un cuadro que
puede diagnosticarse a cualquier edad, la media de aparición está entre los 4,5-6 años). A mayor
edad existe un mayor riesgo de desarrollarla y probablemente una peor respuesta al
tratamiento.(1) La patogénesis del cuadro no se conoce por completo, aunque sí se sabe que es
multifactorial, con implicación de múltiples agentes quimioterápicos administrados en los 30 días
previos (antracíclicos, metotrexato, Vincristina, etopósido, ciclofosfamida, prednisona, citarabina,
asparraginasa, topotecan, o Carboplatino), (1)
PATOFISIOLOGIA
La etiología y la progresión exacta de la enterocolitis neutropenica es desconocida , la
neutropenia profunda parece el común denominador . Muchos factores se encuentran descritos y
juegan un papel importante en la patogénesis de la colitis neutropenica e incluyen los siguientes :
- El daño a la mucosa esta causado por drogas citotoxicas . De cualquier modo se encuentra
demostrado que el daño a las mucosas ocurre aun en ausencia de drogas citotoxicas y la
neutropenia por si misma puede ocasionar las ulceraciones en la mucosa .
- Distensión del ciego. Los alcaloides de la vinca causan distensión cecal por si solos
además de compromiso en la circulación intestinal , lo cual causa daño en la mucosa.
- El uso de antibióticos y esteroides . Estos agentes contribuyen a la alteración de la flora
intestinal , aunado con el daño propio de la neutropenia.
- Invasiones bacterianas o en ocasiones fúngicas pueden ocasionar inflamación transmural
provocando perforación y como consecuencia peritonitis
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En definitiva la flora intestinal es imprescindible para mantener una homeostasis en el organismo
podemos mencionar sus propiedades :
1. Favorece la digestión de las fibras vegetales permitiéndonos la utilización de las pequeña
cantidades de amidas contenidas en la celulosa.
2. Promueve la síntesis de vitaminas (K,B2,B6,B12) y de la biotina
3. Promueve la síntesis de algunas enzimas como las proteasas y mucopolisacaridasas
4. Ejerce un efecto defensivo y de barrera controlando la proliferación de agentes patógenos
externos
5. Se desarrolla una acción preventiva sobre la formación de cáncer de colon.
6. Controla la motilidad y la forma del canal intestinal
7. Mantiene un adecuado pH intestinal
8. Estimula el metabolismo de los ácidos biliares y hormonas esteroideas.
Y en cuanto a la microflora eubiotica podemos enumerar varias otras propiedades como:
1. Modifican el ambiente intestinal acidificándolo, dificultando el desarrollo de bacterias
patógenas
2. Producen directamente elementos antimicrobianos
3. Con su presencia determinan un incremento de toda la flora láctica autóctona y también de
las bifidobacterias, que son los microorganismos mas importantes para los bebes en
periodo de lactancia .
4. Tienen la capacidad de descomponer los ácidos biliares y degradar las nitrosaminas ,
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potenciando las defensas inmunitarias
EFECTOS DE LOS ANTIBIOTICOS EN LA MICROBIOTA INTESTINAL
La terapia con antibióticos puede afectar no sólo a patógenos específicos sino también habitantes
comensales del huésped humano. La magnitud del impacto sobre las poblaciones microbianas no
especificas depende del antibiótico particular usado, de su modo de acción y el grado de
resistencia en la comunidad microbiana. (8)
El equilibrio ecológico entre el huésped humano y micoorganismos asociados puede ser
perturbado por varios factores, principalmente mediante la administración de agentes
antimicrobianos. Esta perturbación se manifiesta principalmente como disminución de la
resistencia de los miembros de la microbiota comensal, que conduce a diversos estados de
enfermedad así como la aparición de cepas resistentes a antibióticos. (8)
Ahora se conocen mejor los cambios específicos que diversos tratamientos antibióticos tienen en
la microbiota intestinal, en la actualidad se llevan a cabo experimentos que determinan si estas
alteraciones y estructura de la comunidad microbiana puede modificar la respuesta inflamatoria en
modelos murinos en enfermedades inflamatorias del intestino. (9)
Diferentes agentes antimicrobianos pueden influir en el intestino normal y en la microbiota de
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diferentes maneras. El alcance de las alteraciones inducidas por antibióticos en la microbiota
depende de varios factores: 1) el espectro del agente, 1) dosificación y 2) la duración del
tratamiento, 3) la vía de administración y 4) las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas
de el agente. Por ejemplo, la secreción de un antibiótico por vía intestinal glándulas mucosas,
biliares o salivales puede posteriormente interferir con la microbiota normal en diferentes sitios (8)
Algunos antibióticos son específicamente activos contra anaerobios , estas bacterias dominan en
la microbiota intestinal humana. Ellas juegan un papel importante en el mantenimiento de un
intestino sano, tales como la producción de grandes cantidades de ácidos grasos volátiles.
Por lo tanto, el tratamiento con antibióticos que seleccionan contra grupos importantes de
bacterias anaerobias pueden tener importantes consecuencias para la estabilidad funcional de la
microbiota. (8)
Para entenderlo mejor debemos determinar el papel fundamental del intestino , ya que la mucosa
gastrointestinal constituye la segunda superficie mas extensa del organismo (250m2) y constituye
la principal zona de contacto y defensa frente a agentes externos como bacterias , virus , toxinas
y alérgenos. La flora o microbiota que la coloniza constituye un complejo ecosistema integrado por
mas de 400 especies bacterianas que coexisten en equilibrio dinámico con el huésped.
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Se encuentran bien documentados los daños de los antibióticos a la flora intestinal un ejemplo
claro resulta el uso de clindamicina , la erradicación o supresión de la microbiota intestinal
disminuye la resistencia de colonización del huésped, se ha descrito la competencia por los sitios
de adhesión en la mucosa intestinal y la disminución en la absorción de diversas sustancias
requeridas para el metabolismo facilita la colonización intestinal de bacterias patógenas.
Los efectos intestinales tras el uso prolongado de antibióticos desde edades tempranas no se
encuentran bien definidos aun sin embargo notablemente los cambios causados por el uso de
antibióticos se han visto asociados a colitis, sin embargo el daño colateral a los microbios
comensales es resultado del amplio espectro de los antibióticos los cuales son utilizados la mayor
parte de las veces para tratar infecciones de etiología desconocida.
Estudios en ratones donde se han administrado cocteles de antibióticos ( metronidazol,
vancomicina y neomicina) demostraron alteraciones muy importantes en la microbiota de ileo y
ciego , mismas alteraciones que notaron desaparecían tras dos semanas de suspender los
antibióticos. (13)
15
AISLAMIENTO MICROBIOLOGICO
Dada la gran variedad de microorganismos que se han aislado, podemos considerar una probable
etiología polimicrobiana. Se han identificado en tejidos de muestras quirúrgicas y en líquido
peritoneal microorganismos Gram negativos, cocos Grampositivos, Candida spp., Clostridium
septicum y citomegalovirus. La bacteremia y fungemia se señalan frecuentemente. Los hongos
son causa de EN hasta en 6.2% de los casos, de ellos se han reportado con mayor frecuencia
Candida albicans y Aspergillus fumigatus. Se ha detectado ocasionalmente en las heces fecales a
Clostridium difficile, aunque muchos estudios de EN admiten este hallazgo como criterio de
exclusión si resulta positivo. Cabe señalar que Clostridium diffícile puede detectarse en 1% a 3%
de las personas sanas. (4)
El uso de antibióticos de amplio espectro y/o antifúngicos de forma precoz en los pacientes
neutropénicos febriles puede facilitar la selección de cepas patógenas de la flora intestinal y la
infección de la pared, generando daño de la mucosa e isquemia secundaria a la hipotensión que
acompaña a la sepsis (1)
El desarrollo de la enfermedad parece resultar de múltiples factores que incluyen lesión de la
mucosa colónica por los fármacos quimioterápicos, neutropenia, defensa del huésped deteriorada
para combatir los microorganismos de la flora intestinal,cambios intrínsecos del íleon, ciego y
apéndice cecal, infiltración de la serosa y mucosa por células linfoproliferativas anómalas que
suelen ulcerarse durante el tratamiento quimioterápico. (4)
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CUADRO CLINICO Y DIAGNOSTICO
El diagnostico clínico se basa en la presencia de fiebre y dolor abdominal en pacientes
neutropénicos. El tiempo entre la administración de quimioterapia en pacientes leucemicos y la
aparición de síntomas varia de seis a diez días . En el 98 al 100% de los pacientes la fiebre es
mayor de 38 grados. El dolor abdominal se presenta del 81 al 100% de los pacientes , si reciben
esteroides este signo puede estar ausente. (3) La exploración física revela rigidez voluntaria,
rebote positivo, ruidos intestinales disminuidos o ausentes , distensión abdominal ; en ocasiones
se puede palpar una masa en cuadrante inferior derecho. Una masa palpable en fosa iliaca
derecha y en la parte inferior del abdomen indica dilatación , liquido intraluminal y engrosamiento
de la pared del ciego; también puede deberse a inflamación ileocecal o a una colección localizada
secundaria a una perforación del ciego o del apéndice. (2)
Los síntomas pueden evolucionar a un abdomen agudo e incluso la muerte en menos de 24 horas
o bien autolimitarse. La mejoría suele ser lenta, recuperándose paralelamente al aumento del
número de neutrófilos.(2) El diagnóstico se hace casi exclusivamente según criterios clínicos. Las
pruebas radiológicas y los tests de laboratorio se han de usar como pruebas complementarias de
apoyo, aunque no ofrecen un diagnóstico definitivo(2).
17
Los estudios de gabinete (radiografías simples de abdomen) son inespecíficos; tomándose en
consideración el aumento de densidad en el cuadrante inferior derecho, dilatación de asas
intestinales especialmente a nivel del ciego, niveles hidroaéreos, neumatosis intestinal y
engrosamiento mural. El ultrasonido puede mostrar engrosamiento mural, hiperecogenicidad de la
pared del asa intestinal y líquido libre, y permite valorar la comprensibilidad de las asas
intestinales y su peristalsis. (5)
Cualquier manipulación rectal, como la colonoscopia o el colon por enema, está contraindicada en
el paciente con neutropenia por el riesgo de perforación o transmutación bacteriana. La
tomografía, que es el estudio de elección por su alta sensibilidad y especificidad, confirma la
sospecha clínica al mostrar engrosamiento parietal simétrico del intestino (íleon terminal, ciego,
colon ascendente y transverso), así como un halo hipodenso que indica edema, la grasa
adyacente se encuentra alterada, con aspecto de deshilachamiento o estriación; también puede
haber distensión de asas intestinales y en ocasiones líquido libre. (5)
Gorchluter y colaboradores demostraron que en pacientes con datos clínicos de EN (dolor
abdominal y fiebre), el grosor de la pared intestinal es mayor de 4 mm medido por ultrasonido, lo
anterior es muy raro en patologías como colitis no infecciosas, mucositis intestinal, y daño
intestinal por efectos tóxicos de la quimioterapia. Dietrich y colaboradores confirmaron la utilidad
del ultrasonido abdominal para diagnóstico de EN y su valor pronóstico. (5)
18
Por lo tanto el ultrasonido abdominal resulta uno de los estudios diagnostico mas importantes para
la enterocolitis neutropenica , del mismo modo puede resultar útil como una herramienta de
seguimiento con el fin de evaluar la disminución gradual del engrosamiento de la pared intestinal.
Como comentamos previamente el engrosamiento de la pared es pilar fundamental en el
diagnostico de colitis neutropenica , del mismo modo se ha sugerido este engrosamiento con
cierto factor pronostico , un estudio retrospectivo utilizando ecografía demostró que un grosor de
la pared intestinal de mas de 5mm se asocio con una mayor mortalidad cercana al 29% en
comparación a los pacientes que no mostraron un engrosamiento significativo donde se reporto el
0%. Si se tiene un espesor de la pared de mas de 10 mm la mortalidad fue del 60% , el
engrosamiento de la pared también se ha asociado con la duración de la enfermedad.
La tomografía de abdomen es el diagnostico de elección en ultimas fechas para la detección de
colitis neutropenica ya que esta modalidad de imagen tiene una tasa de falsos negativos inferior al
15% comparado con el USG con el 23% o las radiografías simples de abdomen con 48%, además
de apoyarnos a descartar otros diagnósticos diferenciales como megacolon, apendicitis y
obstrucción del intestino delgado.
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HALLAZGOS HISTOPATOLOGICOS
Los hallazgos macroscópicos y microscópicos de enterocolitis neutropenica incluyen
engrosamiento difuso de la pared intestinal con edema de la mucosa e intramural con necrosis,
ulceraciones de la mucosa y hemorragia intramural o intraluminal. Los especímenes de pared del
intestino obtenidos durante colectomia o en la autopsia demuestran una gran cantidad de
bacterias, una sorprendente falta de células linfoides, y una virtual ausencia de neutrófilos. (17)
COMPLICACIONES
Las complicaciones de la enfermedad se relacionan con la severidad y duración de la
neutropenia. Según Wade el 78% de los decesos en su serie no lograron elevar la cifra de
neutrófilos mas de 1000/mm3 . La fase activa de la enfermedad o de la alteración subyacente, la
falla primaria de la medula ósea o del daño citotoxico causado por la quimioterapia , contribuyen
secundariamente al inmunocompromiso que a su vez tiene el riesgo de agravar un proceso
infeccioso cuando la cuenta de neutrófilos es inferior a 500/mm3.(4)
Cuando la agresión es intensa y persistente y los mecanismos de defensa del huésped fallan, se
produce una disfunción orgánica secuencial y múltiple, lo que es un fuerte predictor para el
desenlace fatal. Wade y cols estudiaron en cinco años 50 pacientes con dolor abdominal y
20
neutropenia . Once de 23 pacientes tratados médicamente presentaron disfunción orgánica
múltiple y fallecieron. (3)
El sangrado de tubo digestivo bajo profuso en la serie de Gómez en tres de 29 pacientes fue la
causa de muerte. En la se Shamberger , fue de 36%; dos casos (8%) fueron operados por
sangrado profuso y sobrevivieron.(6)
El abordaje terapéutico inicial de la enterocolitis neutropénica es ampliamente controvertido,
variando desde la intervención quirúrgica precoz a un tratamiento conservador en todos los casos,
mientras que hay autores que defienden una actuación individualizada en consonancia con la
heterogeneidad del cuadro (1)
Numerosos autores defienden el tratamiento conservador con resultados favorables . Si éste es
iniciado de forma precoz y agresiva, el pronóstico suele ser bueno, por lo que sería el tratamiento
de elección en la mayoría de los casos. Se basa en la utilización de antibióticos de amplio
espectro, dieta absoluta, aspiración nasogástrica, nutrición parenteral total y soporte hídrico-
electrolítico, analgesia con mórficos, corrección de los trastornos de la coagulación si existieran y
transfusión de hemoderivados si precisara. Habitualmente es necesario suspender el tratamiento
antitumoral, si lo estaba recibiendo.(5)
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TRATAMIENTO
Las guías practicas en el manejo resultan escasas, y no hay ensayos controlados aleatorios que
se encuentren publicados que comparen el manejo medico con el manejo quirúrgico en la
enterocolitis neutropenica , sin embargo existen corrientes que apoyan cada una de las terapias .
El resultado parece reflejar el estado de la enfermedad subyacente y otras comorbilidades en el
momento de la presentación clínica por lo tanto resulta imposible gestionar un manejo uniforme en
todos los pacientes con colitis neutropenica.
El tratamiento medico puede incluir:
- Reposo intestinal y aspiración nasogástrica
- Estrecha vigilancia de los pacientes por medio de estudios de imagen.
- Líquidos intravenosos, sangre y uso de plaquetas según sea necesario.
- Solo en caso necesario se deberán administrar antibióticos cubriendo gramnegativos,
anaerobios entéricos incluyendo Clostridum.
- Obtener hemocultivos incluyendo hongos y valorar el uso de antifungicos en caso de no
existir respuesta a la terapia inicial.
- Evitar el uso de medicamentos anticolinérgicos, antidiarreicos y narcóticos ya que
puede ensombrecer la evolución.(16)
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TRATAMIENTO QUIRURGICO
La cirugía ha sido propuesta por Shamberger et al , en pacientes con colitis neutropenica bajo las
siguientes indicaciones.:
- Perforación intestinal espontanea
- Deterioro clínico durante el manejo conservador
- Diferenciación de otras condiciones abdominales agudas para los que la cirugía esta
indicada.
- Sepsis abdominal con formación de abscesos
- Hemorragia abdominal
La decisión quirúrgica puede comprender la Cecostomia y drenaje, hemicolectomia derecha 2
etapas o colectomia abdominal total con o sin anastomosis primaria.
Disfuncionalizacion de colon con ileostomía en asa, se debe considerar hemiclectomia derecha
electiva en pacientes que han requerido de ciclos repetidos de quimioterapia y que han
respondido a tratamiento conservador de forma inicial.
El paciente con enterocolitis neutropenica debe ser monitorizado en una unidad de cuidados
intensivos pediátricos con el uso de los estudios previamente comentados. (18)
23
El uso de Factor estimulante de colonia de granulocitos puede ser considerado dependiendo sea
el caso, sin embargo el sustento bibliográfico es escaso.
JUSTIFICACION
El conocer los factores de riesgo puede prevenir la presentación de enterocolitis neutropenica en
pacientes con cáncer dentro de ello el manejo antibiótico utilizado previamente y durante el
cuadro agudo de la enfermedad, siendo la población mas afectada los niños entre cuatro y diez
años de edad . A pesar de que se tienen cifras de incidencia mundiales , en nuestro país se
desconoce esta información.
En nuestra unidad pediátrica la mayoría de nuestros pacientes de seguimiento son niños que
reciben quimioterapia por padecimientos hemato-oncologicos, estimamos sea cerca del 60% del
total de nuestros pacientes, por lo que resulta indispensable conocer ciertos factores de riesgo
que pudieran establecer asociación entre ellos y la presentación de enterocolitis neutropenica ,
siendo esta una entidad que se presenta de forma frecuente como complicación en el paciente
neutropenico con cáncer .
Se encuentra bien establecido el manejo conservador de inicio de la enfermedad , siendo el uso
de antibióticos pilar fundamental durante todo el tratamiento, sin embargo como se comenta
previamente pudiera existir cierta asociación entre el uso previo de manejo antimicrobiano el cual
pudiera afectar la barrera biológica intestinal para posteriormente facilitarse la presentación de
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dicha complicación asociada a diversos factores.
PREGUNTA DE INVESTIGACION
¿Cuál es la fuerza de asociación entre la presentación de colitis neutropénica y el uso previo de
antibióticos en pacientes con cáncer?
HIPOTESIS
HO: En niños con colitis neutropénica el utilizar antibióticos un mes previo a su presentación,
presenta una fuerza de asociación menor o igual de 2.
HA: En niños con colitis neutropénica el utilizar antibióticos un mes previo a su presentación,
presenta una fuerza de asociación mayor de 3.
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
Establecer la fuerza de asociación entre la colitis neutropénica y el uso de antibióticos previos.
OBJETIVOS SECUNDARIOS
1) Identificar factores de riesgo que se asocian a colitis neutropénica en niños con cáncer.
2) Describir las características epidemiológicas de los casos presentados en la
institución
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TIPO DE ESTUDIO:
Estudio de casos y controles. de los casos de Enterocolitis Neutropenica que recibieron manejo
antibiótico previo que sucedieron en pacientes pediátricos que padecen alguna enfermedad
oncológica y que fueron sometidos a tratamiento quimioterapéutico de Enero de 2008 a Julio de
2013 en el Hospital Central Sur de Alta Especialidad de Petróleos Mexicanos .
CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION:
Inclusión: Todos aquellos pacientes menores de 18 años que recibieron tratamiento
quimioterapéutico por enfermedad oncológica con neutropenia bien definida y que presentaron
enterocolitis neutropenica.
- Pacientes pediátricos menores de 18 años del Hospital Central Sur de Alta Especialidad de
Petróleos Mexicanos en cuyos expedientes se identifique el diagnostico de Enterocolitis
Neutropenica o Tiflitis que recibieron quimioterapia.
Exclusión:
- Pacientes menores de 18 años en donde no se haya establecido de forma especifica el
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diagnostico de enterocolitis neutropenica y que este registrado en expediente electrónico.
DEFINICION DE LA MUESTRA:
En estudios similares todos los pacientes presentan neutropenia ; en la mayoría de los casos
severa. Wade y Baerg definen neutropenia como la cuenta total de neutrófilos menor de 1.000
células /mcL. Wade estudio 22 pacientes con neutropenia en un lapso de cinco años ; todos
tenían menos de 500 neutrofilos /mcL al momento del diagnostico. Sloas hallo la cuenta total de
neutrófilos al momento del diagnostico con una media de 184 /mcL.(1) por lo que Se analizaran
las siguientes variables en los casos de Enetrocolitis Neutropenica : edad, sexo, tipo de
enfermedad oncológica, nivel de neutrófilos , tratamiento quimioterapéutico empleado, manejo
antibiótico previo y durante el proceso enteral , tiempo de terapia , y cuenta leucocitaria.
MATERIAL Y METODOS
- Realización de base de captura de datos donde se recabe la información deseada. ( 1 semana)
- Captura de datos de pacientes que cumplan inclusión ( 6 meses)
- Interpretación de resultados y análisis estadístico ( 2 meses)
- Estructura de los resultados y reporte final (1 mes)
CONSIDERACIONES ETICAS
Este estudio no requirió de consentimiento informado , la información aquí expresada fue obtenida
de los expedientes clínicos de la unidad medica , bajo la autorización previo conocimiento del
27
estudio por parte del comité de ética .
RESULTADOS
Características de los pacientes con enterocolitis necrotizante.
De enero de 2008 a julio de 2013, 19 episodios de enterocolitis necrotizante en 70 pacientes con
diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda fueron incluidos.
Los detalles demográficos se describen en la tabla 1. El promedio de mortalidad fue de 6/19
(31.5%) vs 0% de los controles (p<0.05), aunque asociados como causa directa de muerte solo se
puede documentar en 2 pacientes (10.5%). En dos pacientes se documentó evolución
desfavorable ameritando intervención quirúrgica por perforación intestinal (ver imágenes)
28
Tabla 1. Características demográficas comparativas entre el grupo con colitis neutropénica
y los controles.
Variable Colitis n=19 (%) Sin colitis n=17 (%) p
Sexo
Masculino
11(57.8)
13 (76.4)
<0.05
Edad (mediana) 5 años 5 años >0.05
Muertes 6 (31.5) 0 (0) < 0.05
Cultivo (+) 10 (52.6) 0 (0) <0.05
Leucocitos media 799 1169 <0.05
Neutrofilos media 285.2 592.05 <0.05
Se encuentra que es una población homogénea de acuerdo a la edad, debido a la pareación. Se
encontró sin embargo que existe diferencia significativa en variables como el sexo, el número de
muertes, la positividad del cultivo y las cifras de neutrófilos y leucocitos.
29
Figura 1. Paciente con leucemia complicado con colitis neutropénica. Se observan zonas de
isquemia múltiples, de varios espesores y sitios. La luz del apéndice que se encuentra abierta en
su cabo distal y no se observó ciego en su porción proximal. (Fotos originales proporcionadas por
el Dr. Francisco Luna Aguilar)
Características del uso de antimicrobianos y microbiología.
Tanto a los casos como a los controles se solicitaron cultivos de sangre en al menos una ocasión,
todos ellos con neutropenia y fiebre. En los casos 10/19 tuvieron aislamiento de microorganismo
vs 0 aislamientos de los controles (p<0.05) (gráfica 1).
30
Gráfica 1. Microorganismos aislados en cultivo sanguíneo de pacientes con colitis
neutropénica
Un total de 10 aislamientos en 19 casos se realizaron por medio de método automatizado, los
microorganismos con mayor frecuencia son Staphylococcus coagulasa negativa, y
Enterobacter cloacae. Pseudomonas con dos casos, Escherichia coli y Enterococcis fecalis
con un caso complementan los aislamientos. En niños sin colitis neutropénica no se aisló
microorganismo alguno.
3
1 1
2
3
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Casos
SCN
Pseudomonas
E fecalis
E.coli
E cloacae
31
Gráfica 2. Promedio de días de antibióticos utilizados, durante el mes previo a la presentación de
enterocolitis neutropénica.
CEFTR CEFTA CEFIX MEROP TEICO VANCO
enterocolitis 6 4 1 5 5 1
no enterocolitis 2 5 1 3 3 0
El antimicrobiano utilizado anterior a la presentación de enterocolitis neutropénica, fue ceftriaxona,
seguida de meropenem y teicoplanina. Comparado con los controles, el uso de estos
antimicrobianos fue mayor en el grupo de casos.
0
1
2
3
4
5
6
7
CEFTR CEFTA CEFIX MEROP TEICO VANCO
enterocolitis
no enterocolitis
32
Características del uso de quimioterapia.
Una vez que todos los casos considerados tuvieron como enfermedad de base a le LLA, la
similitud en la quimioterapia es la característica principal; el metrotexate, la prednisona y la
citarabina fueron los medicamentos utilizados con mayor frecuencia.
MTX VINC CICLOF
L-
ASPAR PRED
6-
MERC CITARA DOXO
colitis 100 63.1 78.9 89.4 100 78.9 100 47.3
sin colitis 100 64.7 64.7 70.5 100 82.3 100 70.5
La diferencia de proporciones entre los caso y controles con respecto al uso de quimioterapia,
prácticamente no presenta diferencias significativas.
0
20
40
60
80
100
120
colitis
sin colitis
33
Asociación de determinantes de salud con colitis neutropénica.
Al realizar el análisis de asociación se encuentra que dos factores presentan riesgo por arriba de
2, y son altamente significativos: la neutropenia con cifras menores a 500 ceL/ mm3 y el uso de
antimicrobianos por más de 10 días en el último mes (previo al desarrollo de colitis neutropénica).
El resto de factores no fueron significativos. (Ver tabla 2).
34
Tabla 2. Asociación de colitis neutropénica con los determinantes de salud investigados.
Variable Colitis
(19)
Sin
colitis
(17)
OR (IC 95%) P
Sexo masculino 11 13 0.42 (0.08-2.19) 0.2
Neutrofilos
<500 mm3
17
7
12.4(1.73-108) 0.002
Metrotexate 19 17 ------------------------- -----
Vincristina 12 11 0.94(0.19-4.5) 0.92
Etoposido 15 11 2.05 (0.37-11.6) 0.34
L-asparginasa 17 12 3.54 (0.47-32.2) 0.15
Prednisona 19 17 ------------------------ -----
6 mercaptopurina 15 14 0.80 (0.11-5.45) 0.7
Citarabina 19 17 ----------------------- -----
Doxorrubicina 9 12 0.38 (0.07- 1.81) 0.1
Antibiotico
>10 días en el último
mes
17 7 12.1 (1.73 -108.4) 0.002
Meropenem 5 3 1.67 (0.26- 11.19) 0.5
Vancomicina 1 0 ------------------------ -----
Ceftriaxona 6 2 3.46 (0.48- 30) 0.15
Cefixima 1 1 0.89 ( 0.02- 36 ) 0.9
Teicoplanina 5 3 1.67 (0.26- 11.19) 0.5
Ceftazidima 4 5 0.64 (0.11- 3.67) 0.5
35
DISCUSIÓN
Existen pocos estudios en la literatura medica específicos para el estudio de antibióticos previo a
la presentación de colitis neutropenica que sean directamente comparables con nuestro estudio ,
existen algunos ejemplos de casuística como el publicado por Murray en 2007 donde el total de
casos de enterocolitis que se presentaron fueron asociados a pacientes con diagnostico de
leucemia como seria el caso de nuestro estudio, todos los afectados presentaban neutropenia
severa ( <500 neu/L) , en nuestro estudio la neutropenia severa se presento en 17 pacientes de
forma significativa ( P 0.002) asociándose directamente al cuadro de colitis neutropenica , lo
anterior coincidente del mismo modo con el estudio realizado por Martinez desde 1997 donde
también la cifra de neutrófilos por debajo de 500 /leu y que coincide con el incio de la
sintomatología, en este mismo estudio los hemocultivos fueron positivos en 4 casos . (2)
Se cultivaron Pseudomonas maltofila y aureginosa, Escherichia coli, Clostridium septicum y
Streptococcus pneumoniae. Los cultivos de líquido ascítico en 4 de los 5 pacientes intervenidos
fueron positivos a flora fecal varia (Enterobacter, E. coli, C. perfringens, C. spirogenes y B. fragilis)
y a hongos (Aspergillus fumigatus y Candida albicans), (2) en nuestro caso se ogro aislamiento
por cultivo en 10 de los 19 casos , Staphylococcus coagulasa negativa, y Enterobacter cloacae.
Pseudomonas con dos casos, Escherichia coli y Enterococcus fecalis fueron los organismos
aislados en los pacientes con colitis neutropénica de nuestra serie , del mismo modo como en el
resto de las series revisadas no se aisló Clostridium difficile en heces.
36
El método diagnostico de elección al igual que la serie realizada por Chaura et al , en el hospital
General de México , fue el USG en la totalidad de los pacientes y solamente se utilizo la TAC
abdominal en casos aislados solo para confirmación diagnostica aunque el manejo ya se
encontraba establecido .
En cuanto al uso de quimioterapia ,se encuentra bien descrita su asociación a neutropenia y por lo
tanto a colitis neutropenica como complicación secundaria a la misma desde el estudio realizado
por Bravo en 1988 donde determina antecedentes clínicos de 8 pacientes que reciben
quimioterapia y el lapso de tiempo para la presentación de síntomas de colitis neutropenica , se
han descrito especialmente a los alcaloides de la Vinca , ciclofosfamida como de los principales
agentes quimioterapéuticos que producen daño intestinal, la prednisona del mismo modo puede
disminuir la resistencia al paciente a las bacterias y hongos así como enmascarar algunos signos
de inflamación , como se puede observar en nuestro trabajo son múltiples los tratamientos
quimioterapeuticos que se utilizan incluyendo vincristina , y esteroides , llama la atención la
cantidad de casos relacionados con etoposido aunque del mismo modo este se encuentra
relacionado en esquemas con citarabina . (5)
En cuanto a los grupos de edad Martínez en su estudio español determina una media de 4.5 años
en 12 pacientes estudiados entre los 12 meses y 14 años de edad , en nuestro estudio , la media
es muy parecida , en nuestro caso con una media de 5 años de edad en niños de 12 meses a 17
años con predominio en el sexo masculino del 57.8% de los casos que del mismo modo resulta
coincidente con los estudios de casos pediátricos. (2)
37
El método diagnostico de elección fue el USG donde al demostrarse el incremento en el grosor
intestinal de mas de 4 mm mas cuadro clínico característico se determino el diagnostico de colitis
neutropénica lo cual fue requerido en todos los casos de esta serie y que previamente
describimos como un método de utilidad con buena sensibilidad y especificidad como parte del
abordaje confirmatorio de la enfermedad.
En cuanto al uso de antibióticos y su asociación con colitis neutropénica , al momento no
encontramos estudios que realicen este análisis, en nuestro caso se establece de forma
significativa una asociación entre la presentación de colitis neutropénica y el uso de antibióticos
por mas de diez días previo al inicio de la enfermedad , del mismo modo establecemos una
asociación significativa entre los casos de colitis neutropénica y el conteo de neutrófilos por
debajo de 500 mm3 . Los antibióticos mas utilizados en la serie fueron Ceftriaxona (OR 3.46),
Meropenem con teicoplanina ( OR 1.67), Cefixime (OR 0.89) , Ceftazidima (OR 0.64) , siendo las
cefalosporinas la de mayor uso .
Algunos estudios como el realizado en modelos murinos en Irlanda determino el daño molecular
con disminución de las copias de rDNA de 16s en ileo y ciego ras la administración de un coctel
de antibioticos lo que condiciono de forma dramática alteraciones en la microbiota de estas
regiones intestinales , las cuales son coincidentes con los sitios anatómicos de presentación de
colitis neutropenica. , del mismo modo este estudio determino la recuperación parcial (nunca
completa) de la microbiota comensal observada ( Ubeda et al .,2010). (15)
38
Como hemos comentado previamente las propiedades de la microbiota intestinal resultan
esenciales y por lo tanto las investigaciones a cerca del daño a la mucosa a través de la
administración de antibióticos deben de proponerse aunque en definitiva en complicado este tipo
de estudios sobre todo a realizarse en humanos. El mecanismo de acción y especificidad de las
familias de antibióticos difieren entre si en gran medida y por lo tanto el impacto de los antibióticos
sobre la microbiota intestinal también podría diferir.
Una estrategia que se viene investigando en estos momentos con gran intensidad es intentar
minimizar los efectos secundarios causados en el intestino por el uso de antibióticos a través del
uso de probioticos. Una versión reciente de Cochrane de 16 estudios que comprende 3432
participantes y que involucraba a Bacillus ssp., Bifidobacterium ssp., Lactobacillus ssp,.
Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp., o Streptococcus spp, solos o en
combinación indicaron según los datos de Johnston el al ., en el 2011 que los probióticos solos o
en combinación tuvieron un efecto protector con respecto a la prevención de la diarrea asociada a
antibióticos .(14)
39
CONCLUSIONES
Con lo anterior comentado podemos concluir que existe asociación significativa entre el uso de
antibióticos previo a la presentación de enterocolitis neutropenia en niños con cáncer en esta serie
, del mismo modo concluimos de forma significativa la asociación entre la neutropenia severa
(<500mm3) y la presentación de colitis neutropenia .
Existe la necesidad de la creación de nuevas normas de practica clínica respecto al uso
anticipado de antibióticos en el paciente neutropenico con fiebre, con este trabajo pretendemos
establecer el antecedente en cuanto a la asociación directa del uso de antibióticos (OR 12.1 , P
0.002) y la colitis neutropenica , el paso siguiente será el establecer medidas terapéuticas y de
prevención basados en los estudios donde se ha demostrado mejoría con el uso de prebióticos
,por lo que aun resulta necesario continuar investigando tanto los efectos adversos sobre la
microbiota intestinal así como su manejo a través de la terapia prebiótica.
40
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