tesis 3.0 oka.doc

Rosatti, M. Florencia METABOLISMO FOSFOCÁLCICO A NIVEL ÓSEODiciembre 2009

METABOLISMO FOSFOCÁLCICO A NIVEL ÓSEO

Introducción

El calcio, el fósforo y el magnesio participan en numerosos procesos biológicos

de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulación

homeostática para mantener sus concentraciones séricas en unos límites muy

estrechos.

El calcio interviene en la conducción nerviosa, la contractilidad muscular, el

mecanismo de secreción y acción de diversas hormonas y enzimas citosólicas,

la permeabilidad de membranas, el proceso de coagulación de la sangre y la

mineralización del hueso.

El fósforo forma parte de los fosfolípidos de membrana, de los nucleótidos que

conforman el ARN y el ADN, y también de los enlaces de alta energía de

moléculas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); además,

puede actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depósito es el

esqueleto, donde junto al calcio es el mineral más abundante.

El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimáticas,

entre ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicación,

transcripción y traducción de la información genética.

Aunque en la regulación de la homeostasis mineral intervienen numerosos

órganos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el riñón y el

hueso, sobre los que actúan las hormonas calciotropas (Fifura 1), PTH,

vitamina D y calcitonina, modulando la absorción, eliminación y depósito de

manera que se mantengan unos niveles séricos constantes (figuras 1 y 2). La

interrelación entre el sistema hormonal y los niveles séricos de calcio, fósforo y

magnesio son tan estrechas que, con frecuencia, la interpretación de los

cambios debe ser realizada en conjunto para que tenga sentido fisiopatológico.

CALCIO

Características Principales

El calcio es un metal alcalinotérreo blando, maleable y dúctil que arde con

llama roja formando óxido de calcio y nitruro. Las superficies recientes son de

color blanco plateado pero palidecen rápidamente tornándose levemente

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http://es.wikipedia.org/wiki/Ductilidad

http://es.wikipedia.org/wiki/Metal_alcalinot%C3%A9rreo


amarillentas expuestas al aire y en última instancia grises o blancas por la

formación del hidróxido al reaccionar con la humedad ambiental. Reacciona

violentamente con el agua para formar el hidróxido Ca(OH)2 desprendiendo

hidrógeno.

Metabolismo del Calcio

El calcio es el catión más abundante del organismo. El 99% del calcio corporal

total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en

forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50%

como calcio iónico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en

un 40% ligado a proteínas (fundamentalmente albúmina). El calcio iónico es la

fracción biológicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con

cambios en el pH: en situaciones de acidosis diminuye su unión a proteínas y

en alcalosis aumenta. Los cambios en la concentración de proteínas pueden

inducir a errores en la valoración del calcio plasmático, siendo necesario

corregir su concentración en función de los valores de proteínas o albúmina

(restar 0,8 mg/dl por cada gramo de albúmina que exceda de 4 g/dl y sumar la

misma cantidad por cada gramo de albúmina por debajo de dicho nivel). La

concentración de calcio citosólico es del orden de 10-6M, frente a 10-3M en el

líquido extracelular.

2

http://es.wikipedia.org/wiki/Hidr%C3%B3geno

http://es.wikipedia.org/wiki/Hidr%C3%B3xido

http://es.wikipedia.org/wiki/Hidr%C3%B3xido


Figura 1. Esquema general de regulación del metabolismo mineral. Las hormonas calciotropas actúan

sobre los órganos diana y regulan tanto los niveles de calcio sérico como fósforo y magnesio.

Absorción Intestinal del Calcio

El calcio se absorbe fundamentalmente en el duodeno y el yeyuno. La

capacidad de absorción viene condicionada por la biodisponibilidad del calcio

dietético (reducida en presencia de fitatos y oxalatos) y por la propia cantidad

de calcio ingerido (Lemann 1999).

Un escaso porcentaje se absorbe por difusión simple, paracelular y no

saturable, y la mayor parte mediante un proceso de absorción transcelular

fisiológicamente regulado por la vitamina D, que estimula su paso tanto

mediante acciones genómicas (síntesis de proteínas transportadoras) como no

genómicas. En circunstancias normales se absorbe aproximadamente un 30%

del calcio dietético. Las dietas pobres en calcio, el déficit de vitamina D y la

falta de respuesta intestinal a la misma (exceso de glucocorticoides o de

hormona tiroidea, síndromes de malabsorción, etc.) son las causas más

frecuentes del déficit de absorción del calcio.

Manejo Renal del Calcio

Sólo el calcio plasmático no ligado a proteínas (60%) es filtrado a nivel

glomerular. El 70% del calcio ultrafiltrado se reabsorbe en el túbulo proximal, a

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nivel intercelular, condicionado por diferencias de concentración y de potencial,

y mediante transporte celular activo (ATPasa magnesio dependiente e

intercambio Na/Ca). El 20% del calcio filtrado es reabsorbido en el asa de

Henle por diferencias de potencial subsecuentes a la acción de la bomba Na/K

e intercambio Ca/Na. Los diuréticos de asa disminuyen la reabsorción de calcio

al disminuir el potencial positivo intraluminal. En el túbulo contorneado distal se

reabsorbe aproximadamente un 8% del calcio filtrado de forma activa, siendo el

segmento donde se produce la mayor regulación de la excreción de calcio

(Bushinsky 1999).

Figura 2. Esquema global del balance del calcio, del fósforo y del magnesio. Las flechas naranja indican

flujo unidireccional de minerales; las negras, flujo neto.

El principal regulador de la excreción de calcio es la PTH, que disminuye la

filtración y aumenta la reabsorción tubular, aunque por sus efectos a otros

niveles la PTH puede aumentar la calciuria.

El calcitriol, por su acción en el túbulo distal, promueve un aumento en la

reabsorción de calcio, aunque, nuevamente por sus efectos en otros órganos,

puede aumentar la calciuria. La calcitonina fisológicamente estimula la

reabsorción tubular del calcio y a dosis suprafisiológicas la inhibe.

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Balance General del Calcio

Normalmente existe un equilibrio entre la absorción intestinal neta y las

pérdidas urinarias de calcio, permaneciendo constante el calcio extracelular e

intercambiándose, con balance cero, calcio extracelular y calcio óseo. Así, con

una dieta de unos 1.000 mg de calcio, se absorberían unos 300 mg, se

segregarían con jugos intestinales unos 125 mg, se eliminarían por heces unos

825 mg, resultando una absorción neta de 175 mg. El hueso, en su proceso de

remodelación constante, vierte al torrente circulatorio unos 500 mg pero

requiere del mismo otros 500 mg. El riñón filtraría unos 10.000 mg,

reabsorbería 9.825 mg y eliminaría 175 mg (Broadus 1999).

En el caso de que disminuya el calcio ingerido con la dieta, descendería la

absorción de calcio y bajaría la concentración de calcio sérico. Ello estimularía

la secreción de PTH, que aumentaría la resorción ósea, la reabsorción renal de

calcio y la producción renal de calcitriol. Éste aumentaría la absorción intestinal

y reabsorción renal de calcio y, en el hueso, favorecería la acción resortiva de

la PTH. El balance entre entradas y salidas del organismo tendería a ser

neutro, con estabilidad en los valores plasmáticos, pero a expensas de un

balance negativo del hueso.

Fisiológicamente, hay circunstancias que tienden a un balance general positivo,

como ocurre con la formación de tejido óseo, de ahí la necesidad de un

incremento en el aporte dietético del calcio. En otras circunstancias hay

tendencia a un balance negativo como en el embarazo (por los requerimientos

fetales) o en la senectud, en que disminuye la capacidad absortiva intestinal,

disminuye la capacidad de formar vitamina D, etc, y se mantiene la estabilidad

a expensas de perder masa ósea.

Calcio Óseo

El calcio, junto con el fósforo, son constituyentes de la fase mineral del hueso

que, depositados sobre las proteínas de la matriz ósea, dan rigidez al tejido y le

confieren sus propiedades mecánicas de protección y sostén. Desde el período

fetal se produce la formación y mineralización del tejido óseo, precisando del

concurso de los osteoblastos tanto para la síntesis de la matriz proteica como

para su posterior mineralización. Además, el hueso precisa ser renovado a lo

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largo de toda la vida para mantener sus propiedades biomecánicas. En este

proceso de renovación, los osteoclastos digieren el tejido óseo, produciéndose

una salida de la fase mineral al torrente circulatorio. Posteriormente y merced a

los osteoblastos, se forma el nuevo tejido, que requiere la entrada de calcio y

fósforo para su mineralización.

Requerimientos Dietéticos Recomendados

Grupo de edad (RDA) Mg de calcio recomendados

Lactantes 6 meses 400

6 – 12 meses 600

1 – 10 años 800 – 1200

11 – 14 años 1200 – 1500

25 – 30 años 1000 en mujeres, 800 en hombres

Mujeres posmenopausiocas 1000 – 1500

Se recomiendan cantidades adicionales para satisfacer las necesidades del

embarazo y la lactancia.

Fuentes Dietéticas

Los principales alimentos ricos en calcio son los alimentos lácteos y sus

derivados (leche, yogurt, queso) aunque también se encuentra en alimentos

vegetales, con hoja verde oscura, como el col, brócoli, nabo fresco, así como

sardinas, almejas, y salmón. El frijol soya es rico en calcio y se absorbe de

manera similar a la leche. Se utilizan suplementos de calcio para aumentar su

captación, la forma más frecuente de suplemento es el carbonato de calcio,

que es relativamente insoluble. El citrato de calcio, que en comparación con el

peso tiene menos calcio que el carbonato, es mucho más soluble.

Funciones

Además de su función en la construcción y mantenimiento de huesos y dientes,

el calcio también tiene otras funciones metabólicas. Afecta la función de

transporte de las membranas celulares, actuando como un estabilizador de

membrana. También influye en la transmisión de iones a través de las

membranas, y la liberación de neurotransmisores. Este calcio actúa como

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mediador intracelular cumpliendo una función de segundo mensajero; por

ejemplo, el ion Ca2 interviene en la contracción de los músculos. También está

implicado en la regulación de algunas enzimas quinasas que realizan funciones

de fosforilación, por ejemplo la proteína quinasa C (PKC), y realiza unas

funciones enzimáticas similares a las del magnesio en procesos de

transferencia de fosfato (por ejemplo, la enzima fosfolipasa A2). Se requiere

calcio en la trasmisión nerviosa y en la regulación de los latidos cardiacos. El

equilibrio adecuado de los iones de calcio, sodio, potasio y magnesio mantiene

el tono muscular y controla la irritabilidad nerviosa.

METABOLISMO DEL FOSFORO

Introducción

La mayor parte del fósforo del organismo (unos 600 g) se encuentra como

fosfato inorgánico. El 70% del fosfato en plasma y la mayoría del celular se

encuentra como fosfato orgánico. Constituye, junto con el calcio, la fase mineral

del hueso, representando éste el 85% del total del fósforo del organismo. Un

10% del fosfato en plasma circula unido a proteínas, siendo por tanto la

mayoría ultrafiltrable. La diferencia de concentración entre el fosfato intracelular

y extracelular es de unas dos veces, por ello no es necesario un mecanismo de

regulación tan fino como en el caso del calcio.

Absorción Intestinal del Fosfato

Es similar a la reseñada para el calcio, siendo estimulada por la vitamina D, si

bien en condiciones fisiológicas la absorción neta de fosfato es más lineal con

el contenido dietético de fósforo. Su absorción se ve dificultada cuando se

forman quelatos con cationes, como el calcio o el aluminio (Lemann 1999).

Manejo Renal del Fosfato

La mayoría del fosfato es ultrafiltrable pero se reabsorbe más del 85% del

fosfato ultrafiltrado, fundamentalmente en el túbulo proximal vinculado al

transporte Na/K y a un cotransporte Na/P. La PTH es el principal regulador de

la eliminación final de fosfatos, inhibiendo la reabsorción tubular; la vitamina D

tiene un efecto similar, pero menos marcado. Además, la fosfaturia depende de

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forma directa del contenido dietético en fosfatos. Junto al valor absoluto del

fosfato en orina es útil evaluar la reabsorción tubular de fosfatos: 1- (P en orina

x Cr en suero/P sérico x Cr en orina), que ofrece una medida del efecto de la

PTH sobre el manejo tubular de fosfatos; el valor normal es 0,88 (Bushinsky

1999). Cuando la función renal disminuye por debajo de 25 ml/min, el

mecanismo compensador de incrementos de PTH no es suficiente, la

eliminación de fosfatos es incompleta y se produce hiperfosforemia.

Fosfato Óseo

El hueso es el principal depósito de fosfato del organismo aunque, por la gran

biodisponibilidad del fósforo dietético, no juega el papel de reserva

biológicamente indispensable que tiene en el caso del calcio. Las entradas y

salidas del fosfato en el tejido óseo van en paralelo con las comentadas para el

calcio, siendo necesaria una adecuada concentración de fosfato sérico para

que se produzca una acertada mineralización. Cuando los niveles de fosfato

descienden por debajo de 1,5-2 mg/dl se producen trastornos de mineralización

(raquitismos hipofosfatémicos).

Balance general de fosfatos

Si bien el esquema general es similar al referido para el calcio, con el fosfato la

principal regulación se establece entre la ingesta y las pérdidas renales.

Niveles elevados de fosfato en sangre estimulan la secreción de PTH

(promovería su eliminación renal) e inhiben la 1-alfa-hidroxilasa renal

(disminuirían la síntesis de calcitriol y, por tanto, su absorción intestinal y su

reabsorción renal). Por sus mecanismos hormonales de regulación, la calcemia

y la fosfatemia tienden a moverse en sentido opuesto, manteniendo un

producto constante, excepto cuando existe un déficit en el sistema de la

vitamina D o destrucción ósea masiva, en los cuales pueden observarse

hipocalcemia con hipofosforemia e hipercalcemia con hiperfosforemia,

respectivamente.

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METABOLISMO DEL MAGNESIO

Introducción

El magnesio es un ion fundamentalmente intracelular. En el plasma circula el

1% del magnesio corporal total (55% en forma iónica, 20% unido a proteínas y

el resto formando complejos con aniones). En el tejido óseo mineralizado se

encuentra un 70%.

Absorción intestinal del magnesio

Al ser un componente celular, la ingesta de magnesio es proporcional al

contenido calórico de la dieta. Se absorbe en proporción variable, por poder

formar quelatos con aniones de la dieta (fosfatos). Su absorción no está

regulada por la vitamina D (Lemann 1999).

Magnesio óseo

El hueso es el principal depósito de magnesio, aunque su contenido total, unos

18 g, esté muy alejado del contenido en calcio y fósforo. Sin embargo, el líquido

intersticial del tejido óseo, muy rico en minerales, puede tener un papel en la

reposición del magnesio, como en la respuesta rápida frente a la acidosis, sin

precisar mediación celular.

Manejo renal del magnesio

Pese a que la mayor parte del magnesio circulante es ultrafiltrable, el 95% del

mismo es reabsorbido a nivel del túbulo renal, siendo el riñón el principal

responsable de la regulación de los niveles de magnesio en el estrecho margen

de sus valores de normalidad (1,8-2,2 mg/dl)(Bushinsky 1999).La

hipercalcemia, la depleción de fosfatos y la expansión de volumen disminuyen

la capacidad de reabsorción. La aldosterona y la PTH también modulan la

excreción renal de magnesio.

Balance general del magnesio

Aunque el esquema es similar al del calcio y el fósforo, en este caso el

reservorio también está constituido por tejidos blandos. Aunque la regulación

de la cinética del magnesio no está tan clara como en el caso del calcio y el

fósforo, circunstancias que aumentan los niveles de calcio y fósforo

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promoverían una pérdida renal de magnesio. El magnesio se ha involucrado en

el mecanismo de sensor del calcio de la PTH y, a través de la misma,

participaría de la regulación del calcio, siendo la hipomagnesemia una de las

causas de hipocalcemia.

CALCIO Y FÓSFORO EN COMPOSICIÓN Y FORMACIÓN DEL HUESO

El hueso adulto normal está compuesto por 45% de agua, 25% de cenizas,

20% de proteínas y 10% de grasas. En el mamífero las cenizas están

compuestas por 36% de Ca, 17% de PO4 y 0.8% de Mg. El calcio se encuentra

en el hueso en parte como fosfato tricálcico y parte como carbonato, en una

compleja estructura de apatita (hidroxiapatita). Hay una clara diferencia entre el

hueso de un animal joven y uno adulto, la sal que determina la solubilidad en el

hueso joven es el fosfato octocálcico, y en el adulto el hueso está formado por

hidroxiapatita. Esta diferencia explica la alta concentración de fósforo

inorgánico (Pi) en animales jóvenes. Los minerales del hueso están dispuestos

para ser movilizados rápidamente y mantener el nivel de Ca sérico, pero menos

lo están para mantener el nivel de fósforo, de forma tal que una disminución en

el nivel de fósforo sérico es el primer signo de la deficiencia de consumo de

este mineral.

El calcio esquelético o el almacenado en los huesos, se distribuye entre un

espacio relativamente no intercambiable, que es estable y del espacio

rápidamente intercambiable, el cual participa en las actividades metabólicas. El

componente intercambiable puede considerarse una reserva que se acumula

cuando la dieta proporciona una ingesta adecuada de calcio. Se almacena

principalmente en los extremos de los huesos largos y se moviliza para

satisfacer el aumento de las necesidades de crecimiento, del embarazo y de la

lactancia. En ausencia de dicha reserva, el calcio debe sustraerse de la misma

reserva ósea; si la ingesta inadecuada de calcio se prolonga resulta en una

estructura ósea deficiente. El hueso desmineralizado es conocido como

osteoide. El calcio se presenta en los huesos bajo la forma de hidroxiapatita, la

cual está formada por fosfato de calcio cristalino (Ca10(PO4)6(OH)2) y representa

un depósito del 99% del calcio corporal y 80% del fósforo total. Es una

estructura cristalina que consiste de fosfato de calcio que se arregla alrededor

de una matriz orgánica de proteína colagenosa para proporcionar fuerza y

10

http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%B3sforo

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Fosfato_de_calcio&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Osteoide&action=edit&redlink=1


rigidez. Sin embargo, el hueso no parece tener una composición constante. Los

cristales aparentemente absorben y admiten varios grupos de iones sin carga

con una geometría de cristales enrejados. De aquí que el hueso contenga, a

parte de Ca y PO4, proporciones variables de carbonato, fluoruro, citrato, N, K+,

y Mg++.. Los iones minerales se difunden dentro del líquido extracelular,

bañando los cristales y permitiendo el depósito de nuevos minerales. Los

mismos tipos de cristales se presentan en el esmalte y la dentina de los

huesos, allí hay poco intercambio de minerales y el calcio no está disponible

con facilidad para los periodos de deficiencia. La hidroxiapatita constituye

alrededor del 60-70% del peso seco del tejido óseo, haciéndolo muy resistente

a la compresión. En el proceso de formación y remodelación ósea participan

las células osteclásticas (células de resorción ósea) y los osteoblastos (células

formadoras), controladas a su vez, por diversas hormonas sistémicas

(parathormona y calcitonina), el estado nutricional de vitamina D y factores

reguladores de crecimiento. El esmalte que cubre los dientes contienen el

mineral hidroxiapatita. Ese mineral, muy poco soluble, se disuelve en ácidos,

porque tanto el PO43- como el OH- reaccionan con H+:

Ca10(PO4)6(OH)2 + 14H+ ⇌ 10Ca2+ + 6H2PO4- + 2H2O

Las bacterias que causan el deterioro se unen a los dientes y producen ácido

láctico a través del metabolismo del azúcar. El ácido láctico disminuye el pH en

la superficie de los dientes para menos de 5. Cuando el pH es inferior a 5.5, la

hidroxiapatita comienza a disolver y ocurre el deterioro de los dientes. El ion

fluoruro inhibe el deterioro de los dientes, formando apatita fluorada,

Ca10(PO4)6F2, que es menos soluble y más resistente a ácidos que la

hidroxiapatita.

DETERMINACIÓN DE CALCIO Y FOSFORO

CALCIO TOTAL

Técnica

Si bien el método de referencia para la medida de la concentración de calcio en

el plasma es la espectrometría de absorción atómica, el más utilizado en los

analizadores automáticos es la espectrofotometría de la unión del calcio al

complejo -cresolftaleína a pH alcalino.

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http://es.wikipedia.org/wiki/Soluble

http://es.wikipedia.org/wiki/Fluoruro

http://es.wikipedia.org/wiki/Ion

http://es.wikipedia.org/wiki/PH

http://es.wikipedia.org/wiki/Az%C3%BAcar

http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolismo

http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_l%C3%A1ctico

http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_l%C3%A1ctico

http://es.wikipedia.org/wiki/Bacteria

http://es.wikipedia.org/wiki/Osteoblasto

http://es.wikipedia.org/wiki/Osteoclasto

http://es.wikipedia.org/wiki/Compresi%C3%B3n


Muestra

La muestra preferentemente utilizada es suero en ayunas, aunque también

puede utilizarse plasma heparinizado. No se deben emplear anticoagulantes

como el citrato, oxalato o EDTA, ya que forman complejos con el calcio que

interfieren con los métodos espectrofotométricos (disminuyen los niveles). La

hemólisis, la ictericia y la lipemia, también pueden producir interferencias (tabla

I). Para la determinación de calcio total en orina, debe recogerse orina de 24

horas utilizando ClH 6M para prevenir su precipitación. Una vez centrifugada, el

calcio es estable a 2-8º C durante una semana.

Valores de Referencia y reproducibilidad

El intervalo de referencia en suero en adultos está en torno a 8,1-10,4 mg/dl.

Hay que tener en cuenta que los niveles séricos de calcio dependen de la

concentración de proteínas. En caso de anomalías de ésta, se pueden corregir

los valores de calcio con fórmulas como la siguiente:

Ca total corregido (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + 0,8 [4 – albúmina (g/dl)]

Es decir, se añaden 0,8 mg/dl al calcio sérico por cada g/dl que desciende la

albúmina por debajo de 4 g/dl. Algunos factores limitan la utilidad de esta

fórmula (pH, ácidos grasos, drogas de unión a la albúmina, etc.). Por ello, hay

situaciones en las que la corrección no es adecuada y resulta imperativo

determinar directamente el calcio ionizado. Es el caso de los pacientes en

situación crítica, la sepsis, los trastornos graves del equilibrio ácido-básico o la

insuficiencia renal.

La reproducibilidad intraensayo del método es del 2,7% y la interensayo, 2,9%.

In vivo

• Uso de torniquete durante la obtención del espécimen

• Cambio postural

• Ejercicio físico

• Hiperventilación

• Contracción muscular del antebrazo

• Estado alimentario

• Alteraciones de la unión a proteínas del plasma

• Uso de fármacos: anticonvulsivantes, tiazidas, litio, etcétera.

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In vitro

• Anticoagulante inadecuado

• Dilución de la muestra con heparina líquida

• Concentración de heparina por volumen de muestra

• Contaminación del material de extracción y almacenamiento con calcio

• Manipulación de la muestra: alteraciones del pH, adsorción o precipitación de

calcio

• Interferencia espectrométrica: hemólisis, ictericia, lipemia

Tabla I. Factores premetrológicos que pueden introducir errores en la medida de la concentración de

calcio total o ion calcio. (Adaptado de Mauri M et al.)

CALCIO IÓNICO

Técnica

Se mide mediante analizadores con electrodo selectivo para la determinación

del ion calcio.

Muestra

La muestra (suero, sangre total heparinizada o plasma heparinizado) debe ser

recogida y manipulada anaeróbicamente, a fin de evitar cambios en el pH. No

se debe utilizar compresor, o al menos evitar largas compresiones. Si se extrae

en jeringa o capilar, se debe ocluir totalmente la entrada; si se usa tubo de

vacío, no se debe abrir o manipular la muestra hasta su análisis. Además, para

evitar cambios en el pH debidos al metabolismo celular, la muestra debe ser

procesada inmediatamente o ser centrifugada en tubo con gel separador,

donde es estable a 4º C aproximadamente durante 1 semana. Dado que la

concentración del ion calcio se ve fundamentalmente influida por el valor del

pH, los analizadores determinan la concentración para el pH real de la muestra

y, además, la pueden calcular para un pH de 7,4.

Valores de Referencia y Reproducibilidad

Los valores normales de Ca++ en suero son 1,16–1,35 mmol/l. Las

variabilidades intraensayo e interensayo son del 1,2 y 1,8%, respectivamente

(Cruz 2002).

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FÓSFORO

Técnica

Determinación espectrofotométrica automatizada. La más utilizada es la

reacción del fósforo inorgánico con el molibdato amónico para formar

fosfomolibdato, que se mide a 340 nm. La desventaja de este método es una

interferencia importante en caso de hemólisis, ictericia y lipemia.

Muestra

Se precisa suero o plasma heparinizado. Los anticoagulantes como citrato,

oxalato o EDTA, interfieren con la formación del complejo del fosfomolibdeno.

La muestra debe ser extraída en ayunas durante la mañana. Los niveles

séricos de fosfato tienen variación diurna, siendo más elevados por la tarde y la

noche, y se ven influidos por la ingesta y el ejercicio.


En suero en adultos, en torno a 2,3–4 mg/dl. En niños, los valores son más

elevados, de 4-7 mg/dl. La hemólisis, el reposo prolongado, la menopausia y el

ejercicio intenso elevan los niveles séricos de fosfato. La eliminación urinaria es

de unos 0,4-1,3 g/día. Varía con la edad, la masa muscular, la función renal, los

niveles de PTH y la dieta. Las reproducibilidades intraensayo e interensayo son

del 1,7 y 2,6%, respectivamente.

VITAMINA D

Introducción

La vitamina D es un factor muy importante en la regulación de la absorción de

Ca; tiene un efecto directo sobre la mineralización del hueso, como también en

la absorción intestinal de Ca. Esta vitamina está involucrada en el mecanismo

que balancea el Ca esquelético y sanguíneo.

La vitamina D se puede considerar una Pre-Hormona que origina una hormona

renal, la 1,25 Di-Hidroxi-Vitamina D3 [1,25 (OH)2-D3]. Otro metabolito de la

Vitamina D, la 24,25 Di-Hidroxi-Vitamina D3 [24,25 (OH)2-D3], podría así mismo

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ser otra hormona renal derivada de la vitamina D

Estructura Química y Síntesis

Bajo la acción de los rayos ultravioletas, el precursor 7-di-hidroxi-colesterol

sufre una alteración de su estructura: la apertura del anillo B del núcleo. Luego

bajo la acción de la temperatura aparece otra doble ligadura, lo cual concluye

con el proceso de formación de Vitamina D endógena.

Figura 3. Rutas Metabólicas de la Vitamina D3

Metabolismo de la Vitamina D

Sea el origen exógeno o endógeno, la Vitamina D circula en plasma y es

captada rápidamente por el hígado donde sufre su primera transformación que

la convierte en 25-OH-D3, la forma circulatoria predominante, incluidos la

vitamina D y sus metabolitos. Esta reacción es catalizada por la enzima 25-

Hidroxilasa presente en la fracción microsómica del hígado (Figura 3).

La conversión de vitamina D a 25-HO-D3 carece prácticamente de sistema de

regulación, por lo que la administración de vitamina D en dosis farmacológicas

produce incrementos anormales en la tasa circulante de 25-HO-D3.

La 25-OH-D3 es transportada por una alfaglobulina de Peso Molecular 52.000,

el mismo sistema se utiliza para el transporte de la Vitamina D y todos sus

15

http://www.engormix.com/balanceados_piensos_materia_prima_enzimas_s_list_prod_BAL-233-408.htm


metabolitos, pero la 25-OH-D3 tiene la mayor afinidad.

Metabolismo renal de la 25-OH-D3 .

En concentraciones fisiológicas la 25-OH-D3 no actuaría sobre ningún proceso

fisiológico, para ello debe ser activada lo cual ocurre en el riñón a nivel

mitocondrial, bajo la acción de la enzima 25-OH-D3 –1-hidroxilasa. En este

sistema enzimático, una flavoproteína, una proteína ferrosulfurada y el

Citocromo P-450, participan en la hidroxilación del sustrato.

La 1,25 (OH)2-D3 satisface todos los requerimientos para ser considerada una

hormona. Se origina a partir del sistema Pre-Hormona Vitamina D-1,25(OH)2-D3

en un órgano específico: el riñón.

La velocidad de síntesis está regulada por un complejo mecanismo en el que

participan iones y hormonas, como se verá más adelante. Una vez formada la

1,25 (OH)2-D3, la misma ejerce sus efectos a nivel intestinal, renal y óseo.

Otro sistema enzimático, presente en el riñón, convierte a la 25-OH-D3 en otro

esteroide: la 24,25 (OH)2-D3. La enzima que actúa en esta OH transformación

es la 25-OH-D3 – 24 Hidroxilasa (24-OHasa), que se encuentra en el riñón,

intestino y cartílago. La hidroxilación en la posición 24 sería el paso inicial en la

inactivación del sustrato 25-OH-D3, y también en la inactivación de la 1,25

(OH)2-D3, ya que este esteroide se hidroxila asimismo en el trihidroxilado

1,24,25 (OH)3-D3.

Regulación del Metabolismo de la Vitamina D .

El organismo carece de mecanismos de regulación de la síntesis endógena de

vitamina D o de su aporte exógeno. Por lo tanto un ingreso elevado por dieta o

inyección, inducen, sin mecanismos que se opongan, a una elevación en la

tasa circulante de la vitamina .

Ya hemos mencionado antes que el primer paso en el metabolismo de la

vitamina D, la hidroxilación hepática que produce la 25-HO-D3, se produce sin

control humoral u hormonal. En síntesis, la cantidad de 25-HO-D3, en el plasma

es una función directa del aporte exógeno o endógeno de la vitamina.

Como este aporte fluctúa a lo largo del año significativamente y de las distintas

16




estaciones y se trata de una vitamina que regula una función orgánica de

primordial importancia (el nivel de calcio en el líquido extracelular), no es

extraño que 25-HO-D3 tenga una acción débil o nula sobre los tejidos efectores.

La acción biológica es ejercida por los productos renales, la 1,25 (OH)2-D3 y

posiblemente también, la 24,25 (OH)2-D3. Es a este nivel que se ha hallado un

complejo sistema de regulación que permitiría al organismo contar con las

cantidades necesarias de estas hormonas renales, y regulan así, eficazmente

el metabolismo del Ca y PO4 .

Regulación de la 25-OH-D3 –1-Hidroxilasa Renal .

Un aporte exógeno deficiente de Ca o niveles disminuidos de Ca circulante,

aumentan la síntesis de 1,25 (OH)2-D3. El nivel de Ca controla la síntesis renal

de la 1,25 (OH)2-D3 en conjunción con la Paratohormona (PTH). Esta hormona

provoca un aumento en la actividad de la 1--OH-asa renal .

Otro importante factor de regulación es el fosfato. Si la concentración de PO4

aumenta considerablemente, la síntesis de 1,25 (OH)2-D3 está disminuida, aún

cuando la PTH se encuentra elevada. Una disminución de la fosfatemia estimu-

la la 1--OH-asa renal y aumenta la secreción de 1,25 (OH)2-D3.

Por lo tanto, la hipocalcemia estimula la síntesis de 1,25 (OH)2-D3 solo en

presencia de hormona Paratiroidea. La Prolactina y los estrógenos aumentan la

actividad de la 1--OH-asa, como así también la Somatotrofina y el cortisol.

Regulación de la Enzima 24-HO-asa Renal .

En todos los casos en que se inhibe o estimula la síntesis de 1,25 (OH)2-D3 se

observa inmediatamente un efecto inverso sobre la producción de 24,25 (OH)2-

D3. Tanto la hipercalcemia, como la hiperfosfatemia, aumenta la síntesis de

24,25 (OH)2-D3. Si estos mecanismos son los que corresponden a la regulación

de una hormona o son solo producto de la degradación de la 25-(HO)-D3

cuando no existen necesidades sistémicas de 1,25-(OH)2-D3 es un tema que

será motivo de nuevas investigaciones, pero más adelante comentaremos el

papel fisiológico de este metabolito .

Acción Biológica de la Vitamina D y sus Metabolitos.

17


Este compuesto aumenta la absorción intestinal de Ca y PO4,

consecuentemente aumenta la concentración sistémica y promueve la

mineralización de la sustancia osteoide recién formada. A grandes rasgos se

pueden mencionar dos interpretaciones: la primera sugiere que la vitamina D

origina la hormona renal 1,25-(HO)-D3, que sería la única encargada de

producir el efecto biológico deseado. La segunda, en cambio, sostiene que los

diferentes metabolitos, de la vitamina D tendrían acciones biológicas

independientes y que su interdependencia tendería a una mejor regulación del

metabolismo óseo y mineral.(Figura N° 4)

Figura 4. Rutas Metabólicas de la Vitamina D, Inactivación de la 25(HO)2D3

Efecto Intestinal .

La 1,25 (OH)2-D3 estimula la absorción de Ca actuando en forma directa sobre

las células del epitelio intestinal. El transporte de Ca estimulado por la 1,25

(OH)2-D3 se produce a través de un proceso activo que requiere gasto de

energía contra un gradiente electroquímico.

El sitio principal de acción es el duodeno y la primera porción del yeyuno. El

tiempo entre la administración de 1,25 (OH)2-D3 y el aumento de la calcemia es

de 3 a 4 horas, en contraposición a la administración de vitamina D cuyo

intervalo es mayor (de 8 a 10 horas).

Además, la 1,25 (OH)2-D3 estimula el transporte de fosfato. Esta acción es

independiente del transporte de Ca, y se produce por un mecanismo de

18


transporte activo dependiente del Na. El sitio principal de acción es a nivel de

yeyuno e íleon. En alta dosis la 25-OH-D3 también es capaz de estimular la

absorción de Ca y PO4.

Efecto Óseo

La 1,25 (OH)2-D3 produce una elevación de la calcemia muy importante,

trabajando a nivel de osteclastos, aumentando el número y actividad y

estimulando la totalidad de la superficie de resorción. La 25-OH-D3 es el

compuesto más potente para estimular la mineralización ósea.

La 1,25 (OH)2-D3 sería en principio un metabolito sintetizado ante un estrés

hipocalcémico y su papel fisiológico sería (junto con la PTH) el restablecimiento

rápido de la calcemia estimulando la absorción intestinal y actuando

directamente sobre el hueso para promover la resorción del tejido óseo, con

liberación de Ca y otros minerales al liquido extracelular. Una vez restablecida

la calcemia cesa la síntesis de 1,25 (OH)2-D3, y comienza la producción de

24,25 (OH)2-D3, facilitando esta el pasaje de Ca del liquido extracelular

sistémico al liquido extracelular óseo, promoviendo la calcificación del hueso.

La acción de la 25- (HO)- D3 se explica en principio por su conversión a 1,25

(OH)2-D3 con recuperación de la calcemia, estimulando luego activamente la

mineralización del hueso por intermedio de la 24,25-(OH)2-D3.

Esta teoría, ya fundamentada por experiencias recientes explicaría por una

parte, el reconocido efecto de la vitamina D sobre la calcificación ósea, por vía

de la síntesis de 25-HO-D3 y 24,25-(OH)2-D3 y por otra parte, la evidente

estimulación de la resorción ósea inducida por la 1,25-(OH)2-D3

Efecto Renal

Tanto la 1,25 (OH)2-D3 como la 25-OH-D3 aumentan la resorción de Ca y PO4.

La 1,25 (OH)2-D3 es sinérgica a la PTH con respecto al Ca y antagónica con

respecto al PO4.

La administración de vitamina D eleva la calcemia, ésta disminuye la

concentración de Paratohormona, y de esta forma se reduce la acción de esta

hormona sobre el riñón con aumento de la calciuria y disminución de la

fosfaturia. Por lo tanto la vitamina D actúa sobre la regulación renal del calcio

por dos vías:

19


1. Facilitando su reabsorción

2. Incrementando la respuesta del túbulo a la PTH

La administración de vitamina D induce la síntesis de una proteína ligadora del

calcio en el túbulo contorneado distal y en el túbulo colector, puntos de acción

de la PHT.

En el riñón, la 1,25-(OH)2-D3 inhibe la actividad de la 25-HO-D-1--hidroxilasa,

y estimula la actividad de la 25-HO-D-24-hiroxilasa, con la consiguiente forma-

ción de 24,25-(OH)2-D3.

Mecanismo de Acción de 1,25 (OH)2-D3

Como otras hormonas esteroides, la 1,25 (OH)2-D3 actúa a través de la

estimulación nuclear de la síntesis de ARNm y la inducción de proteínas que

influyen sobre la función renal. El primer paso es la unión de la 1,25-(OH)2-D3 a

un receptor específico en el citosol. Una vez ligado a su receptor, la 1,25-(OH)2-

D3 emigra al núcleo donde aumenta la síntesis nuclear de ARN. Esta vitamina

eleva la actividad de la ARN polimerasa II, enzima responsable de la formación

de ARNm. Los nuevos mensajes inducirán en el polisoma la traslación de

proteínas que alterarían la función celular aumentando su capacidad para

transportar Calcio y Fosfato. Entre las proteínas que se forman bajo la acción

de la 1-25(OH)2-D3 la que merece mayor atención es la proteína ligadora de

Calcio (Ca BP), encontrándo-se otra importante como la Fosfatasa alcalina,

esta favorece la traslocación de fosfato en la membrana del ribete en

cepillo y es sintetizada mas precozmente que la Ca BP (Figura 5).

20



Figura 5. Mecanismo intracelular de acción del 1,25 dihidroxixalciferol

Requerimiento Diario

Bebés:

0 - 6 meses: 5 microgramos por día (mcg/día)

7 - 12 meses: 5 mcg/día

Niños:

1 - 13 años: 5 mcg/día

Adolescentes y adultos:

Hombres y mujeres de 14 a 50 años: 5 mcg/día

Hombres y mujeres de 51 a 70 años: 10 mcg/día

Hombres y mujeres mayores de 70 años: 15 mcg/día

Las recomendaciones específicas para cada vitamina dependen de la edad, el

sexo y otros factores (como el embarazo). En general, las personas de más de

50 años necesitan cantidades mayores de vitamina D que las personas más

jóvenes.

Principales Fuentes Naturales de Vitamina D

Los principales alimentos de origen animal :

Leche (mas aun si es fortificada con vitamina D)

Quesos

21


Huevos (yema)

Manteca, mantequilla

Margarina

Aceite de hígado de pescados

Pescados grasos (salmón, atún, arenque, sardinas - generalmente

alimentos abundantes en acidos grasos omega 3)

Alimentos de origen vegetal :

Estos alimentos contienen cantidades de vitamina D mínimas, casi

despreciables.

Por ello muchos cereales envasados tienen vitamina D agregada para

contrarrestar esta carencia.

Determinación de los Metabolitos de la Vitamina D

Entre todos los metabolitos, las determinaciones de mayor interés clínico son

las de 25(OH)D y 1,25(OH)2D (englobando las isoformas D2 y D3), siendo la

25(OH)D de elección para valorar la dotación de vitamina D.

Técnica

La determinación de los metabolitos de la vitamina D se puede realizar

mediante HPLC (Cromatografía líquida de alta presión), radioinmunoensayo

(RIA), ELISA o ensayo de fijación competitiva a proteínas, utilizando como

fijador la DBP (proteína fijadora de vitamina D). A menudo se precisa una fase

previa de extracción y pre-purificación, que separa los metabolitos de la

proteína transportadora y los purifica en parte. A la hora de comparar los

valores de diferentes laboratorios hay que tener en cuenta que el grado de

purificación conseguido en esta fase condiciona los resultados finales,

independientemente del procedimiento seguido para su cuantificación posterior.

Muestra

La muestra recomendada es el suero. También puede utilizarse plasma-EDTA

en los ensayos con extracción cromatográfica previa. La muestra en EDTA

debe conservarse en hielo hasta la separación del plasma.

22

http://www.zonadiet.com/alimentacion/omega3.htm



Los niveles circulantes de 25(OH)D son los que mejor reflejan la dotación en

vitamina D. El intervalo de referencia se suele fijar en unos 10-50 ng/ml. Sin

embargo, hay que tener presente que los niveles séricos se relacionan

directamente con la exposición al sol, de tal manera que están más elevados al

final del verano y disminuyen en invierno y primavera. Además, los niveles

también dependen de la latitud, protección solar utilizada, pigmentación de la

piel y dieta. Por otro lado, varios estudios sugieren que los niveles observados

en la población pueden no ser los ideales para la homeostasis esquelética, de

manera que muchos autores opinan que los valores “saludables” están por

encima de 20-25 ng/ml. Los niveles de 1,25(OH)2D varían escasamente a lo

largo del año; están en torno a 18-55 pg/ml.

Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo son elevados, en torno

al 9 y 14%, respectivamente.

ESTRUCTURA DEL HUESO

Introducción

El hueso posee una resistencia a la tensión similar a la del hierro pero es tres

veces más ligero y diez veces más flexible (Gonzalez Macias 1995). Es el

principal componente del esqueleto adulto por lo que posibilita la acción

mecánica de la musculatura, protege órganos vitales y alberga la médula ósea

hematopoyética. El hueso sirve además de reservorio de calcio, fósforo y otros

iones. En relación con su función, los huesos del esqueleto presentan formas y

tamaños diferentes pero poseen una estructura común: Una corteza de hueso

compacto (80% del volumen total de hueso) que por su superficie interna se

halla en continuidad con un hueso de aspecto esponjoso o trabecular (20% del

volumen total de hueso) (Gurley 1992). En el interior del hueso compacto existe

una red de finos canales longitudinales (canales de Havers) y transversales

(canales de Volkmann) que transportan los vasos que posibilitan su nutrición, y

nervios. El hueso compacto predomina en el esqueleto apendicular y es

adecuado para resistir la flexión, la torsión y el cizallamiento. El hueso

esponjoso se halla constituido por un entramado de tabiques que se orientan

de forma paralela a las líneas de fuerza. Predomina en el esqueleto axial y es

23


adecuado para resistir las fuerzas de compresión y tensión que se generan en

esta región.

HISTOLOGÍA DEL TEJIDO ÓSEO

Matriz ósea

Más de un 99% en volumen de la matriz ósea se halla mineralizado (hueso

cortical: 99,9%; hueso esponjoso: 99,2%) por lo que posee un componente

orgánico y otro inorgánico. El componente orgánico se halla integrado por

colágeno tipo I (85-90%) y una pequeña proporción de otras proteínas (10-

15%): proteoglicanos (biglicano, decorina), proteínas implicadas en la adhesión

celular (trombospondina, osteonectina, sialoproteína ósea), osteocalcina y

factores de crecimiento (Termine 1993). En el hueso maduro las fibras

colágenas se disponen en láminas paralelas (hueso laminar) pero en cada

lámina las fibras forman un ángulo agudo con respecto a las de las láminas

contiguas. Esta disposición determina que al observar hueso laminar mediante

luz polarizada (Figura 6) alternen las laminas claras de aspecto muy brillante

(láminas birrefringentes: fibras orientadas perpendicularmente a luz polarizada)

con las oscuras (láminas no birrefringentes: fibras orientadas en un ángulo mas

o menos agudo con respecto a la luz polarizada)(Termine 1993, Gonzalez

Macias 1995, Mosby-Wolfe 1996) No obstante, estudios recientes mediante

microscopía electrónica de barrido ponen en duda esta concepción clásica.

Estos estudios sugieren que la alternancia de laminas claras y oscuras podría

ser debido a que en las láminas birrefringentes existe una mayor densidad de

fibras y no a una distinta orientación de éstas (Crofts RD 1994). En el hueso

embrionario o inmaduro las fibras se disponen de manera desordenada (hueso

plexiforme)(Gurley 1992, Gonzalez Macias 1995, Mosby-Wolfe 1996). Cuando

este tipo de hueso se observa mediante luz polarizada no muestra alternancia

de bandas claras y oscuras sino un aspecto finamente fibrilar (Gurley 1992,

Gonzalez Macias 1995, Mosby-Wolfe 1996). Este aspecto es debido a que

solo brillan las escasas fibras colágenas que al azar han quedado dispuestas

perpendicularmente a la luz polarizada (Figura 7). En el esqueleto adulto

normal el hueso plexiforme prácticamente ha desaparecido, pero puede

formarse de nuevo si se acelera la producción de matriz (callos de fractura,

tumores óseos...). El componente inorgánico de la matriz ósea está constituido

24


en su mayor parte por fosfato cálcico (Figura 8) en forma de cristales de

hidroxiapatita. El hueso laminar se halla más densamente mineralizado que el

hueso plexiforme.

Figura 6. Láminas birrefringentes de color claro que alternan con láminas paralelas de color oscuro

(Polarización x 200).

Figura 7. Obsérvese la disposición irregular de las fibras birrefringentes que integran la matriz ósea en un

caso de hiperparatiroidismo (Polarización x 200).

25


Figura 8. Ribete de osteoide (color rojo) sobre hueso mineralizado (color negro), (von Kossa x 200).

La matriz ósea que no se halla mineralizada constituye menos del 1% en

volumen del total y se denomina osteoide(Gonzalez Macias 1994, Gurley 1992,

Mosby-Wolfe 1996). El osteoide puede observarse en forma de finos ribetes de

unas 10 micras de espesor (Figura 8) que revisten la superficie de algunas

trabéculas y tapizan algunas cavidades intracorticales.

La matriz ósea es la responsable de las extraordinarias propiedades

biomecánicas del hueso. Las fibras colágenas le proporcionan flexibilidad y

resistencia a la tensión mientras que las sales minerales le confieren dureza,

rigidez y resistencia a la compresión. De hecho esta estructura es muy similar a

la que se trató de conseguir cuando se desarrolló el hormigón armado. En este

material de construcción el entramado de hierro realiza un papel funcional

similar al que en el hueso llevan a cabo las fibras colágenas y el hormigón

realiza el papel funcional que en el hueso lleva a cabo el mineral.

Células Óseas

Linaje Osteoblástico

Forman parte de este linaje los preosteoblastos, los osteoblastos y los

osteocitos. Los preosteoblastos son células de aspecto fibroblástico cercanas a

las superficies óseas pero separadas de estas por otros tipos celulares (células

del endostio, osteoblastos) (Puzas 1993). Los preosteoblastos son dificiles de

identificar en condiciones normales, pero pueden observarse con facilidad si

sufren una hiperplasia como por ejemplo en el hiperparatiroidismo (Figura 9).

Los preosteoblastos derivan de una célula madre del estroma medular (CFU-

26


F:Unidad Formadora de Colonias de Fibroblastos) y en condiciones normales

constituyen el compartimiento proliferativo del linaje osteoblástico. Los

osteoblastos son células de forma cúbica (Figura 9), citoplasma basófilo y ricas

en una isoenzima específica de la fosfatasa alcalina(Puzas 1996). Derivan de

los preosteoblastos y suelen considerarse células con diferenciación terminal y

por tanto incapaces de dividirse, no obstante existen datos que sugieren que, al

menos en parte, conservan la capacidad de proliferar. Los osteoblastos se

hallan en contacto directo con las superficies óseas formando grupos

compactos de una sola capa de espesor. De manera característica el núcleo de

estas células se situa en el extremo que se halla más alejado de la superficie

ósea sobre la que asientan. El estudio ultrastructural (Figura 10) permite

comprobar que entre el núcleo y la superficie de contacto con el hueso se

situan de manera sucesiva el aparato de Golgi y abundantes cisternas de

retículo endoplásmico rugoso(Puzas 1996). Estas características

ultraestructurales son típicas de las células con capacidad para segregar

grandes cantidades de proteinas. Los osteoblastos sintetizan el componente

orgánico de la matriz ósea (colágeno tipo I, proteoglicanos, proteínas

implicadas en la adhesión celular, osteocalcina y factores de crecimiento) y

controlan el depósito de las sales minerales. Tanto in vivo como in vitro los

osteoblastos pasan sucesivamente por tres estadios funcionales (Owen 1963,

Lian 1993, Stein 1993) (Figura 11): a)proliferación celular y síntesis de los

componente orgánicos de la matriz ósea, b) maduración de la matriz ósea

(cambios en la composición y organización de la matriz que la hacen

competente para ser mineralizada) y c) depósito de mineral. In vitro se ha

comprobado que estos estadios coinciden con la activación sucesiva de una

serie de genes: c-fos, c-jun, histona H4, colágeno tipo I, fibronectina y factor

transformante ß (proliferación y síntesis de los componentes orgánicos de la

matriz ósea); fosfatasa alcalina (maduración de la matriz); sialoproteina ósea,

osteopontina y osteocalcina (depósito de mineral).

27


Figura 9. Preosteoblastos fusiformes adyacentes a osteoblastos cúbicos que revisten un ribete de

osteoide (banda azul claro) en un caso de hiperparatiroidismo (Azul de Toluidina x 1000).

Figura 10 A. Osteoblastos sobre un ribete de osteoide. Obsérvese que el osteoblasto del centro presenta

el núcleo en el extremo opuesto a la zona de contacto con el hueso. El osteoide se observa como un

material finamente fibrilar de color gris y por debajo del mismo se situa el hueso mineralizado en color

negro (Microscopía electrónica x 3400).

28


Figura 10 B. Detalle de un osteoblasto. En el extremo superior se observa un segmento del núcleo.

Cercano al núcleo, se observan las vesículas dilatadas del aparato de Golgi de contenido gris claro (*). El

resto del citoplasma esta ocupado por abundantes cisternas de retículo endoplásmico rugoso

(Microscopía electrónica x 9100).

Figura 11. Sintesis y maduracion del osteoblasto

Los osteoblastos pueden permanecer en la superficies óseas o quedar

rodeados por la matriz que sintetizan. Cuando los osteoblastos que han

permanecido en la superficie finalizan la síntesis de matriz, se aplanan y se

29


convierten en células de revestimiento (células del endostio o "lining cells").

Estas células a través de la producción de factores locales (Interleucina-6,

Interleucina-11)(Manolagas 1995, Elias 1995)parecen desarrollar un importante

papel en el control del remodelado óseo. Las osteoblastos que quedan en el

espesor de la matriz adquieren aspecto estrellado y pasan a denominarse

osteocitos (Puzas 1993) (Figura12). Estas células se hallan en contacto entre sí

y con las de la células de la superficie (células de revestimiento, osteoblastos)

mediante finas prolongaciones tubulares de su citoplasma que recorren la

matriz ósea en diversas direcciones. La cavidad de la matriz ósea que contiene

el cuerpo celular del osteocito se denomina laguna osteocitaria y los diminutos

canalículos que albergan sus prolongaciones citoplásmicas reciben el nombre

de conductos calcóforos. El estudio ultrastructural de los osteocitos (Figura 13)

revela que presentan un aparato de Golgi y un retículo endoplásmico rugoso

menos desarrollado que los osteoblastos. Estas organelas se concentran en el

cuerpo celular donde se disponen alrededor del núcleo. En los puntos de

contacto entre las prolongaciones citoplásmicas se observan uniones tipo

"gap"(gap junctions)(Alberts B1994). En estas uniones existen pequeños

canales intercelulares con un diámetro interno de 1.5 nm. Estos canales

permiten el paso directo de una a otra célula de iones inorgánicos y pequeñas

moléculas hidrosolubles (aminoácidos, azúcares, nucleótidos y vitaminas)por lo

que posibilitan una comunicación química y eléctrica. Los osteocitos son

células con una escasa actividad metabólica pero su preservación parece

necesaria para que el tejido óseo mantenga sus propiedades biomecánicas. La

situación de los osteocitos es teoricamente ideal para detectar el estrés

mecánico y las microlesiones de la matriz. Estas células podrían transmitir

señales a las células de revestimiento que utilizarían la información recibida

para modular localmente el remodelado( Aubin 1993). Durante años se ha

discutido acerca de si los osteocitos son o no capaces de inducir la osteolisis

de la matriz que los rodea al ser estimulados por la PTH (osteolisis

osteocitaria). En la actualidad esta posibilidad se considera del todo

improbable.

El factor sistémico que de manera más potente induce in vivo la diferenciación

y proliferación de las células del linaje osteoblástico es la hormona paratiroidea

(PTH). Los osteoblastos poseen receptores para la PTH, pero algunos de los

30


efectos de la hormona sobre éstas células son probablemente mediados por

factores locales. La PTH actuaría sobre las células del linaje osteoblástico

estimulando la producción de factor de crecimiento relacionado con la insulina

tipo I(IGF-I).( Watson 1995, Pfeilschifter 1995) Este factor local a su vez

estimularía la proliferación de los osteoblastos y sus precursores por un

mecanismo autocrino. Además de la PTH otros factores sistémicos como la 1-

25-(OH)2-D3 y numerosos factores locales (inteleucina-1, factor de necrosis

tumoral y factor transformante ß entre otros) afectan in vitro la función de los

osteoblastos pero su importancia relativa in vivo se desconoce (Puzas 1993).

Figura12. Osteocitos en los que se observan las finas prolongaciones del cuerpo celular (Giemsa x 1000).

31


Figura 13. Osteocito en el interior de una laguna. La matriz ósea mineralizada es de color negro y en el

margen superior izquierdo de la imagen, se observa como una prolongación osteocitaria penetra en el

interior de un conducto calcóforo. El citoplasma del osteocito contiene retículo endoplásmico rugoso que

es especialmente visible en el segmento superior derecho de la imagen (Microscopía electrónica x 5700).

Linaje Osteoclástico

Los osteoclastos son células multinucleadas (Figura 14), de citoplasma

acidófilo y ricas en anhidrasa carbónica y fosfatasa ácida resistente al tartrato

(TRAP)(Gonzalez Macias 1995, Gurley 1992, Mundy 1993). Son de mayor

tamaño que los osteoblastos y se disponen sobre las superficies óseas de

manera aislada o en grupos poco numerosos. Al igual que los osteoblastos son

células polarizadas en la que los núcleos se situan en el extremo que se halla

más alejado de la superficie ósea sobre la que asientan. Derivan de la célula

madre hematopoyética a través de células formadoras de colonias de

granulocitos y macrófagos (CFU-GM). La proliferación de estas células es

activada por el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF)(Figura

15). El reclutamiento de los preosteoclastos a partir de las CFU-MG parece ser

promovido por la IL-1,IL6 e IL-11. Los preosteoclastos son células dotadas de

un solo núcleo que se adhieren a las superficies óseas y al fusionarse entre sí

dan lugar a los osteoclastos (Parfitt 1994). Los preosteoclastos expresan en su

membrana moléculas de adhesión pertenecientes a la familia de las caderinas

que parecen intervenir en la fusión de estas células. Los preosteoclastos de la

médula ósea pueden dar lugar por fusión a los osteoclastos que remodelan el

hueso esponjoso o pasar a la circulación. Para que estas células

mononucleares circulantes puedan regresar por diapédesis al microambiente

óseo deben adherirse a las células endoteliales. Se piensa que esta adhesión

es posible porque los osteoclastos y sus precursores expresan en su

membrana una proteina denominada anexina II (Parfitt 1994). Dado que en el

hueso cortical no existe médula ósea es probable que los osteoclastos que

intervienen en su remodelación procedan de precursores circulantes que hayan

emigrado del interior de los capilares sanguineos de los conductos de Havers.

La adhesión de los precursores de los osteoclastos a la matriz ósea tiene lugar

en aquellos puntos donde ésta queda expuesta porque se separan entre sí las

células de revestimiento al modificarse la conformación de su citoesqueleto.

Las células de revestimiento son de origen osteoblástico y poseen receptores

32


para la PTH por lo que se ha sugerido que esta hormona podría desencadenar

el proceso. La adhesión de las células de estirpe osteoclástica a la matriz es

posible porque expresan en su membrana moléculas de adhesión de la familia

de las integrinas. La integrina 2ß 1 interacciona con el colágeno y la integrina

vß3 con la vitronectina, osteopontina y sialoproteina ósea (Parfitt 1994).

Figura 14. Grupo de osteoclastos reabsorbiendo hueso. Obsérvese, la multinucleación de estas células y

el aspecto ondulado que, por acción de los osteoclastos, adquiere la superficie ósea adyacente

(Tricrómico de Goldner x 500).

Figura 15. Diferenciacion Osteoclastica.

33


El estudio ultraestructural (Figura 16) de los osteoclastos revela que sus

organelas se concentran en el citoplasma perinuclear donde los complejos de

Golgi son abundantes (Gurley 1992, Mundy 1993). En el resto del citoplasma se

observan abundantes mitocondrias y estructuras vesiculares de diversas

densidades y tamaños. Es probable que algunas de estas estructuras

vesiculares correspondan a lisosomas ricos en TRAP y colagenasas. Las

cisternas del retículo endoplásmico rugoso no son muy numerosas ni muy

extensas. Es característico de estas células que la zona de su membrana que

entra en relación con la matriz ósea se halle fruncida. Entre los plegamientos

de la membrana y la matriz ósea existe un estrecho espacio poco denso a los

electrones. A ambos lados de la zona de plegamiento la membrana se aplana y

se adhiere más intimamente a la matriz. En las tres dimensiones del espacio

este segmento aplanado corresponde a un rodete que adhiere el osteoclasto a

la superficie ósea de manera parecida a como lo haría el borde de una ventosa.

Así, el espacio comprendido entre la membrana fruncida y la matriz ósea queda

convertido en un microambiente que se halla aislado del intersticio medular. El

segmento de citoplasma adyacente a esta zona aplanada se halla libre de

organelas por lo que se denomina zona clara (Gurley 1992, Mundy 1993). Esta

zona contiene abundantes microfilamentos de actina que probablemente se

relacionan con la capacidad de traslación de la célula. De hecho los

osteoclastos a medida que reabsorben el hueso realizan un movimiento de

vaivén parecido al que efectua el cepillo de un carpintero (Mundy 1993). El

territorio sobre el que se desplaza un osteoclasto durante el proceso de

reabsorción es varias veces superior al de la superficie de la célula y se

denomina dominio osteoclástico. La TRAP es capaz de desfosforilar la

osteopontina y la sialoproteína ósea por lo que podría facilitar los movimientos

de la célula al separarla de estas proteínas de la matriz.

34


Figura 16 A. Osteoclasto humano cultivado sobre una lámina de dentina. Obsérvense las prolongaciones

citoplasmáticas (podosomas) que adhieren esta célula a la matriz. Por debajo de la célula se insinua la

cavidad producida por la acción del osteoclasto. (Microscopía electrónica de barrido x 4500).

Figura 16 B. Osteoclasto que en su superficie inferior se halla en contacto con matriz ósea mineralizada

(color negro). En este corte solo se observa un núcleo que se situa en el margen inferior derecho de la

imagen. Obsérvese que la membrana en contacto con el hueso se halla fruncida en la parte central,

mientras que en ambos margenes se aplana (Microscopía electrónica de transmisión x 3400).

35


Figura 16 C. Detalle del citoplasma de un osteoclasto. Obsérvese en el margen izquierdo, la membrana

fruncida y la solubilización de la matriz ósea de la que se van desprendiendo pequeñas espículas de color

negro. En el margen derecho del citoplasma, se observan numerosas mitocondrias y el resto se halla

ocupado por vesículas de diversos tamaños, algunas de las cuales podrían ser de origen lisosómico

(Microsopía electrónica de transmisión x 7100).

Los osteoclastos reabsorben el hueso en dos fases (Figura 17). Primero

solubilizan el mineral y luego digieren la matriz orgánica (Gurley 1992, Mundy

1993). El mineral se solubiliza acidificando el microambiente creado entre la

matriz ósea y la membrana fruncida del osteoclasto. La acidificación (pH=4) se

logra bombeando hacia el hueso los iones H+. En el citoplasma de los

osteoclastos la anhidrasa carbónica cataliza la reacción entre el CO2 y el H2O

dando lugar a CO3H2 que se disocia en CO3H- y H+. El H+ es bombeado

activamente hacia la matriz ósea a través de la membrana plegada mediante

una bomba de protones dotada de una ATPasa específica (Mundy 1993). El

CO3H- es expulsado fuera de la célula a través de la superficie opuesta donde

es intercambiado activamente por CL- (Mundy 1993). El CL- no se acumula en

el interior del osteoclasto puesto que es vehiculado hacia la matriz ósea a

través de canales específicos situados en la membrana plegada. Una vez

eliminado el mineral la matriz orgánica es digerida por colagenasas ácidas y

otras enzimas proteolíticas de origen lisosómico. Cuando se ha completado el

proceso de reabsorción los osteoclastos mueren por apoptosis (Kameda 1996).

Los núcleos se hacen más pequeños e hipercromáticos y se fragmentan hasta

desaparecer y el citoplasma aumenta su acidofilia y se retrae. Estos restos

36


celulares serán fagocitados por células macrofágicas. In vitro la apoptosis de

los osteoclastos es promovida por factor de crecimiento tumoral beta (TGF-ß ).

Figura 17. Esquema de los mecanismos implicados en la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos.

Se ha observado que ratones con alteraciones en los oncogenes c-src y c-fos

desarrollan osteopetrosis por lo que estos genes parecen implicados en los

mecanismos de control de la reabsorción (Wang 1992).( La calcitonina es

capaz de inhibir funcionalmente a los osteoclastos a través de receptores

específicos pero el papel de esta hormona en condiciones normales parece

poco importante. Los osteoclastos carecen de receptores para la PTH. La

actividad reabsortiva de los osteoclastos y la osteoclastogénesis parecen ser

activadas por la IL-6 e IL-11 producidas por células de estirpe osteoblástica

(Manolagas 1995, Elias 1995). La producción de IL-6 e IL-11 sería a su vez

estimulada por hormonas (PTH, 1-25-(OH)2-D3) y por factores locales (IL-

1,factor de necrosis tumoral). Este modelo ofrece amplias posibilidades tanto

para la regulación sistémica de la actividad reabsortiva como para la regulación

local del acoplamiento entre reabsorción y formación óseas. Además de los

descritos, existen otros mecanismos de regulación local de la actividad

funcional de los osteoclastos. Así, el calcio liberado durante la reabsorción

puede penetrar en el interior del osteoclasto a través de canales de Ca++

37


situados en la membrana plegada e inhibir la actividad reabsortiva de estas

células (Alberts 1994). Los factores de crecimiento de origen osteoblástico

enterrados en la matriz y liberados durante la reabsorción parecen ser también

importantes para el mantenimiento de la actividad funcional de los osteoclastos.

Crecimiento Óseo

El crecimiento óseo se inicia en la vida embrionaria y sigue hasta la pubertad.

El crecimiento en longitud se efectúa mediante la adición de hueso nuevo a la

cara diafisaria de la placa de crecimiento o fisis ( Gurley 1992) (figura 18).

Figura 18. Osificación del cartílago de crecimiento en el niño y adulto.

La placa de crecimiento o fisis es una estructura con forma de disco que se

halla intercalada entre la epífisis y la diáfisis.

En la placa de crecimiento se distinguen dos regiones, una central y otra

periférica.

La región central está constituida por cartílago hialino en el que se distinguen,

desde la epífisis a la diáfisis, cuatro zonas: zona germinal, zona proliferativa,

38


zona de cartílago hipertrófico y zona de cartílago calcificado ( Gurley 1992)

(Figura 19).

Figura 19. Estructura del cartílago de crecimiento (Fisis).

Zona germinal (capa de reserva o de reposo): Es la zona más cercana a la

epífisis. Está constituida por células cartilaginosas aisladas de forma oval. En

esta capa se observan mitosis y existe una intensa síntesis de matriz

extracelular

Zona proliferativa: Se halla constituida por células cartilaginosas en forma de

cuña cuyo eje mayor es perpendicular al del hueso. Estas células se disponen

en columnas paralelas al eje longitudinal del hueso. En esta zona también se

39


observan mitosis y existe una intensa síntesis de matriz extracelular. Las

células de cada columna parecen dividirse al unísono pero de manera

asicrónica con respecto a las de las columnas restantes.

Zona de cartílago hipertrófico: Los condrocitos de esta zona maduran,

adquieren forma redondeada y su tamaño aumenta a medida que se alejan de

la epífisis.

Zona de cartílago calcificado: En esta zona la matriz cartilaginosa se

mineraliza. El núcleo de los condrocitos pierde cromatina (cariolisis) y su

citoplasma se vacuoliza. Finalmente estas células mueren y desaparecen por lo

que en el extremo de cada columna se observa un espacio vacio rodeado por

matriz cartilaginosa calcificada que corresponde al que anteriormente ocupaba

un condrocito. Sobre esta matriz calcificada los osteoblastos del estroma de la

medula diafisaria depositarán hueso plexiforme (osificación de tipo

endocondral). En el curso del modelado óseo este hueso inmaduro será

sustituido por hueso laminar.

La región periférica de la placa de crecimiento se denomina zona de Ranvier.

Esta zona es un anillo de sección triangular y base externa que rodea la región

central de la fisis.

La zona de Ranvier se halla constituida por células inmaduras con

diferenciación condroblástica y osteoblástica. Las primeras podrían contribuir al

crecimiento circunferencial de la placa de crecimiento y las segundas podrían

contribuir al crecimiento en longitud de la cortical diafisaria.

El crecimiento en espesor del hueso se logra mediante la aposición concéntrica

subperióstica de tejido óseo. Las células de la capa mas interna del periostio se

diferencian en osteoblastos que depositan hueso directamente sobre la

superficie externa de la cortical diafisaria (osificación de tipo intramembranoso).

El crecimiento óseo (Teitelbaum 1993) depende de factores genéticos y se

halla influido por factores sistémicos (hormonas) y locales.

Las hormonas que intervienen en el control del crecimiento óseo se pueden

dividir en cuatro grupos:

- Hormonas necesarias para el crecimiento: hormona de crecimiento, hormona

tiroidea, insulina.

- Hormonas inhibidoras del crecimiento: cortisol

40


- Hormonas activadoras de la maduración: hormonas sexuales

- Vitamina D y Hormona paratiroidea

Los factores locales que pueden influir sobre el crecimiento son de tipo

nervioso y de tipo mecánico. Se desconoce el mecanismo por el que el sistema

nervioso interviene sobre el crecimiento óseo. Se ha sugerido que podría

intervenir de manera indirecta a través del control del flujo sanguineo. El

resultado de la acción de las fuerzas mecánicas depende de su intensidad así

como de su dirección y sentido. Las fuerzas de compresión paralelas a la

dirección del crecimiento disminuyen la actividad de la fisis. Las fuerzas de

tracción paralelas a la dirección del crecimiento si son de pequeña intensidad

pueden incrementar ligeramente el crecimiento pero si son de gran magnitud

pueden causar epifisiolisis ó fusión prematura. Las fuerzas perpendiculares a la

dirección del crecimiento producen un efecto deformante que es directamente

proporcional a la fuerza aplicada e inversamente proporcional al diámetro del

hueso.

Modelado Óseo

En las metáfisis (Teitelbaum 1993), el crecimiento óseo se asocia a fenómenos

de reabsorción en la superficie externa y de formación en la interna, mientras

que, en las diáfisis, ocurre lo contrario. Este proceso se denomina modelado

óseo y permite que los distintos huesos conserven su forma durante el proceso

de crecimiento. Asimismo el modelado óseo es el mecanismo que permite una

renovación constante del esqueleto antes de que cese el crecimiento Las

alteraciones del modelado pueden causar deformidades óseas.

El modelado esta programado geneticamente pero es probable que existan

factores mecánicos de carácter local que pueden influir sobre el mismo. En

este sentido existen datos experimentales que sugieren que la tensión que

ejerce el manguito perióstico sobre ambos extremos óseos es un factor que

contribuye a que aparezcan osteoclastos sobre la superficie externa del cono

metafisario (Hernández 1995).

Remodelado Óseo

En el adulto, cerca de un 8% del tejido óseo es renovado anualmente. Esta

cifra es superior en el joven e inferior en el anciano (Serrano 1990). El

41


remodelado óseo se lleva a cabo mediante la acción sucesiva (acoplamiento)

de osteoclastos y osteoblastos sobre una misma superficie ósea. Cada ciclo de

remodelado consta de tres fases: reabsorción, reposo o inversión y formación.

En la fase de reabsorción, un grupo de osteoclastos se diferencia a partir de

sus precursores y erosiona una superficie ósea dando lugar a imágenes en

sacabocados conocidas como lagunas de Howship (John Howship, 1781-1841)

(Serrano 1990). Una vez finalizada la reabsorción los osteoclastos son

eliminados por apoptosis. La fase de reposo o inversión es un periodo de

aparente inactividad. Durante la fase de formación un grupo de osteoblastos se

diferencia a partir de sus precursores y rellena con hueso nuevo la zona

excavada por los osteoclastos. Los osteoblastos depositan en primer lugar

matriz ósea no mineralizada que forma una capa de unas 10 micras de espesor

denominada ribete de osteoide ( Figura 8). Entre el deposito de osteoide y su

mineralización existe un tiempo de demora de unos 10 a 20 días (Mineral Lag

Time) (Serrano 1990). Durante este periodo la matriz ósea sufre cambios en su

composición y estructura que la hacen apta para el deposito de mineral

(maduración de la matriz). La mineralización se inicia en la interfase entre el

osteoide y el hueso mineralizado preexistente y avanza hacia la superficie a lo

largo de un plano de barrido de 2 a 3 micras de espesor. Este plano, integrado

en parte por mineral amorfo, se denomina frente de mineralización (Serrano

1990)(Figura 20). A medida que este frente se desplaza va dejando tras de sí

matriz ósea mineralizada en forma de cristales de hidroxiapatita (figura 8). Una

vez completado el depósito de hueso los osteoblastos que no se han

incorporado a la matriz se aplanan y pasan a formar parte del endostio (lining

cells).

42


Figura 20. El frente de mineralización aparece como una linea fluorescente de color amarillo (Marcaje in

vivo con tetraciclinas x 400).

El conjunto de osteoclastos y osteoblastos que de manera coordinada actúan

en una superficie ósea durante un ciclo de remodelado recibe el nombre de

Unidad Multicelular Básica (Basic Multicellular Unit: BMU) (Eriksen 1994). Las

BMU se activan de manera asincrónica, por lo que mientras unos ciclos de

remodelado se hallan en fase de reabsorción, otros se encuentran en fase de

reposo o de formación. El nuevo segmento de tejido óseo que resulta de la

acción de cada BMU se denomina Unidad Estructural Ósea (Bone Structural

Unit: BSU). El límite entre el hueso preexistente y la nueva BSU es identificable

morfológicamente como una línea ondulada y recibe el nombre de superficie de

inversión o de cemento (Gurley 1992) (Figura 21). En la remodelación del

hueso compacto los osteoclastos, partiendo de un canal de Havers o de

Volkmann, excavan un túnel de sección circular. Por esta razón las BSU

corticales, llamadas también osteonas (Gurley 1992), tienen forma cilíndrica

(Figura 21). En la remodelación del hueso esponjoso los osteoclastos labran,

en la superficie de las trabéculas, excavaciones poco profundas y de base

ancha (Figura 21). Por esta razón las BSU trabeculares llamadas también

paquetes trabeculares tienen forma de lente plano-convexa.

43


Figura 21. Unidades estructurales óseas corticales (izquierda) y trabeculares (derecha). Observese que

las unidades estructurales se hallan separadas por lineas ligeramente onduladas (superficie de

cementación) (Azul de Toluidina x 125).

Se denomina recambio óseo (bone turnover) al volúmen total de hueso que es

renovado por unidad de tiempo mediante el remodelado (Serrano 1990). El

recambio óseo es directamente proporcional al número de ciclos de

remodelado en curso o, lo que es lo mismo, al número de BMU activas. La

diferencia entre el volumen de hueso formado y el de hueso reabsorbido, por

unidad de tiempo, se denomina balance óseo (Serrano 1990). Si la reabsorción

y la formación son idénticas, el balance es igual a cero y el volumen total de

hueso (masa ósea) no variará en función del tiempo. Si la formación y la

reabsorción no son iguales, la masa ósea se modificará en sentido positivo o

negativo. El balance óseo corresponde a la suma aritmética del hueso ganado

o perdido en cada ciclo de remodelado. Así pues, una vez instaurado un

balance positivo o negativo la velocidad a la que se perderá o ganará masa

ósea será directamente proporcional al número de BMU activas. La máxima

masa ósea se alcanza a los 30 años de edad y depende de factores genéticos

(gen del receptor de la vitamina D) y ambientales (ingesta de calcio, ejercicio

físico). De los 30 a los 40 años el balance óseo es igual a cero y la masa ósea

permanece estable. A partir de los 40 años se instaura un balance negativo y la

44


masa ósea disminuye de manera progresiva. En el hombre, la pérdida se

realiza a una velocidad constante (un 0,5% anual) mientras que en la mujer se

acelera durante los años de la menopausia. Esta pérdida "fisiológica" de masa

ósea determina que al inicio de la octava década los hombres hayan

disminuido su masa ósea en un 20% y las mujeres en un 30%.

El remodelado óseo está sometido a un control sistémico (hormonas) y a un

control local (factores locales). Los mecanismos de control de acción sistémica

regulan el ritmo de activación de las BMU y la actividad funcional de las células

que las integran. Son especialmente importantes la hormona paratiroidea y la

vitamina D pero intervienen también las hormonas tiroideas, los esteroides

sexuales, los glucocorticoides, la insulina y la hormona del crecimiento. La

calcitonina aunque in vitro es capaz de modular la función de las células óseas

parece que in vivo carece de importancia fisiológica. Algunas de estas

hormonas tienen una acción directa sobre las células óseas; otras actúan de

manera indirecta modulando la síntesis o la actividad de factores locales

(Manolagas 1995). El control local del remodelado óseo se lleva a cabo a

través de una serie de factores de crecimiento (insulina-like, transformantes de

la familia ß, fibroblásticos, derivados de las plaquetas ) y citocinas (IL-1, IL-6,

IL-11, factor de necrosis tumoral, factores estimuladores de colonias) de acción

autocrina o paracrina ( Manolagas 1995, Elias 1995, Watson 1995, Pfeilschifter

1995, Manolagas 1995). Estos factores locales son producidos por las células

óseas y las células medulares adyacentes (células hematopoyéticas, linfocitos,

macrófagos). Los factores locales intervienen en el control de la actividad

funcional de las células de las BMU y son clave para el acoplamiento entre

osteoclastos y osteoblastos. Las células de linaje osteoblástico (lining cells) a

través de la producción de factores locales (IL-6, IL-11) son capaces de activar

a los osteoclastos y de esta manera contribuir al inicio de los ciclos de

remodelado ( Manolagas 1995, Elias 1995). A su vez, ciertos factores liberados

por los osteoclastos o por la matriz ósea bajo la acción de estas células son

capaces de activar a los osteoblastos. Es probable que este fenómeno

constituya el sustrato molecular para el acoplamiento entre la reabsorción y la

formación dentro de los ciclos de remodelado. La mayoría de los datos que

poseemos sobre la acción de los factores locales proceden de estudios in-vitro

45


por lo que la importancia relativa de cada uno de estos factores in vivo se

desconoce.

MARCADORES BIOQUÍMICOS DEL REMODELADO ÓSEO

IntroducciónEl remodelado óseo es el resultado de 2 actividades: a) la producción de hueso

nuevo, que es mediado por osteoblastos y b) la pérdida (resorción) de hueso

viejo que es realizado por los osteoclastos. La cantidad de masa ósea depende

del balance entre estas actividades, es decir del ritmo del recambio óseo (Diaz

1995).

El recambio óseo se correlaciona con la presencia de ciertos marcadores

bioquímicos en el suero y en la orina que resultan de la actividad en el hueso a

través de todo el esqueleto. En contraste, las mediciones de masa ósea y las

radiografías proporcionan un cuadro estático de un sitio específico del

esqueleto.

Las mediciones bioquímicas del remodelado óseo junto con otras

informaciones clínicas pueden ser de utilidad al evaluar pacientes en riesgo de

osteoporosis (Tabla 2). Los marcadores de remodelado óseo son también el

mejor medio actualmente disponible para determinar con rapidez la adherencia

al tratamiento de osteoporosis.

Aplicación de los marcadores bioquímicos

de remodelado óseo en osteoporosis

Evaluación de ritmo de recambio óseo al momento de la

menopausia:

Identificación de mujeres en riesgo alto de osteoporosis.

Monitoreo de la adherencia al tratamiento.

Tabla 2. Aplicación de los Marcadores Bioquímicos.

Los marcadores del remodelado óseo son enzimas u otras proteínas

secretadas por los osteoblastos u osteoclastos o sustancias producidas por la

formación o degradación del colágeno tipo 1, la principal proteína que forma la

46


matriz orgánica del hueso. Estas proteínas son liberadas al torrente sanguíneo

durante los procesos de formación y/o reabsorción ósea, pudiendo ser

determinadas en sangre y/o orina. A los marcadores relacionados con los

osteoblastos se los denomina Marcadores de formación y se determinan en

sangre, a los marcadores relacionados con los osteoclastos se los denomina

Marcadores de la reabsorción y se los determina en orina y/o sangre.

Desde un punto de vista teórico un marcador ideal debe reunir las siguientes

características:

Ser específico del tejido óseo.

No se modifique tras su paso a la circulación.

Refleje específicamente los procesos de formación y reabsorción ósea

(pero no ambos simultáneamente) y permita diferenciar cada una de las

fases del remodelado.

No se altere su metabolismo por la enfermedad metabólica ósea ni por

otra enfermedad sistémica concurrente.

Discrimine a los sujetos sanos de los que tienen alteraciones del

metabolismo óseo.

Con la determinación de estos productos se va a conocer la actividad funcional

de los osteoblastos y osteoclastos que intervienen en el proceso de

remodelado óseo en conjunto del esqueleto y no el grado de afectación

cuantitativa de la masa ósea, que se valora mediante la densitometría.

Los primeros marcadores fueron: la determinación de la actividad de la

fosfatasa alcalina en suero y el índice calcio/creatinina y la hidroxiprolina en

orina, pero estos marcadores presentaban baja eficiencia diagnóstica motivada

principalmente por los métodos de determinación, las características de las

técnicas (falta de sensibilidad analítica) y la inespecificidad biológica del

marcador (efecto de la dieta sobre el marcador, metabolismo hepático o renal,

etc.).

Hoy día hay una gran cantidad de marcadores biológicos que están

relacionados con:

La principal proteína de la matriz ósea, el colágeno tipo 1, como los

relacionados con la síntesis del colágeno como los propéptidos carboxi y

aminoterminal del colágeno tipo 1 (PICP y PINP), y los relacionados con

la degradación del colágeno, como la hidroxiprolina, piridinolinas y

47


deoxipiridinolinas libres y los telopéptidos carboxi y aminoterminal del

colágeno (CTX y NTX)

La actividad celular de los osteoblastos y osteoclastos, que incluye

marcadores como la fosfatasa alcalina ósea y fosfatasa ácida resistente

al tartrato.

Otras proteínas no colágenas que también forman parte de la matriz

ósea como la osteocalcina y la sialoproteína.

Con éstos marcadores se ha logrado mejorar la especificidad diagnóstica en la

valoración de las enfermedades metabólicas óseas (Calvo 1996) gracias a una

mejora de los métodos de purificación de los antígenos (fragmentos de

colágeno) y a la producción de anticuerpos monoclonales frente a ellos.

En la figura 22 y la tabla 3 se muestran los marcadores de formación y

reabsorción previamente descritos, su origen, metabolismo hepático y renal y

sus principales fuentes en el organismo.

48


TABLA 3. Marcadores bioquímicos del remodelado óseo, tejido de procedencia y muestra biológica en la

que se analiza.

Figura 22. Origen y metabolismo de los marcadores bioquímicos del remodelado óseo.

49


Marcadores de Formación Ósea

Introducción

Todos los marcadores comúnmente empleados para medir la formación ósea

se miden en el suero. Los marcadores de formación ósea se describen en la

Figura 23.

Figura 23. Diagrama que muestra la erosión producida por los osteoclastos a la matriz ósea donde los

osteoblastos inician el proceso de reparación. En este sitio los osteoblastos se activan sintetizando nueva

colágena tipo-1 tomando para ello moléculas de pro-colágena de la circulación; al seleccionar los

extremos terminales de la molécula de pro-colágena se liberan a la circulación los fragmentos de N-PCP y

C-PCP.La osteocalcina se sintetiza en el osteoblasto, la mayor parte es depositada en la matriz ósea,

pero parte de ella es liberada a la circulación. La Fosfatasa Alcalina es un enzima de membrana celular

del osteoblasto, que se produce cuando el osteoblasto se encuentra activo.

Fosfatasa Alcalina en Suero (ALP)

Existen 4 isoenzimas de fosfatasa alcalina: placentaria, intestinal, de células

germinales y hepática/hueso/riñón. La isoenzima de fosfatasa alcalina

encontrada en el hígado y huesos es el principal componente de esta enzima

en el suero (Green 1971). Es una glicoproteina tetramerica que se localiza en la

membrana de los osteoblastos e interviene al inicio del proceso de

mineralización ósea (Whyte 1992). Otros estudios han demostrado la relación

entre la función osteoblastica y la fosfatasa alcalina (Moss 1992) si bien la

medida de su actividad serica se correlaciona poco con la tasa de formación

ósea determinada por histomorfometria ósea en biopsia de cresta iliaca (Brown

1987, Podenphant 1987). Como marcador óseo muestra una baja sensibilidad

diagnóstica ya que no suele estar aumentada en la osteoporosis y baja

especificidad diagnostica ya que la actividad serica puede proceder

50


indistintamente del hueso, hígado, riñón, intestino, placenta o incluso de ciertos

tumores. En las persona sanas, el 90% del valor sérico corresponde en partes

iguales a las formas hepática y ósea.

Se han desarrollados dos métodos inmunológicos (Garnero 1993, Gomez

1994) que utilizan anticuerpos monoclonales y permiten la medición de la

isoenzima ósea con una baja reactividad cruzada con la isoenzima hepática

(Álvarez 1996).

En pacientes con osteoporosis pueden producirse incrementos ligeros en la

actividad de fosfatasa alcalina debido a varias razones:

• El aumento en el remodelado óseo que ocurre inmediatamente después de la

menopausia incrementa los niveles de actividad de fosfatasa alcalina

aproximadamente 2 veces.

• Enfermedades que causan osteoporosis como el hiperparatiroidismo y la

tirotoxicosis pueden elevar los niveles de fosfatasa alcalina.

• La presencia de fracturas u otras alteraciones localizadas del metabolismo

óseo también pueden elevar los niveles de fosfatasa alcalina.

Los niveles de actividad de fosfatasa alcalina en pacientes con osteoporosis

generalmente alcanzan 2 veces el límite superior normal del rango de

referencia. Elevaciones mayores a estos niveles sugieren que puede tratarse

de una enfermedad ósea diferente a la osteoporosis. La determinación de esta

enzima es de utilidad en el estudio del remodelado óseo la osteoporosis, la

enfermedad de Paget (Álvarez 1995), osteomalacia, raquitismo,

hiperparatiroidismo y osteodistrofia renal (Wolf 1978), así como aumentos de

fosfatasa alcalina proveniente de fuentes no esqueléticas como es el caso de

varias enfermedades hepáticas (Delmas 1990).

La fosfatasa alcalina que circula en suero es un dimero soluble ( PM 86000 D)

y es estable en el suero mantenido en la heladera durante 5 días y en

congelador durante un año.

Es el marcador de elección para el estudio del remodelado óseo en pacientes

con insuficiencia renal (Ureña 1995), al no eliminarse por riñón debido a su

elevado peso molecular si bien su utilidad en pacientes con enfermedad

hepática es discutible (Álvarez 1996).

51


FOSFATASA ALCALINA TOTAL

Técnica

Determinación espectrofotométrica de la actividad de la enzima sobre

diferentes sustratos (4-nitrofenil-fosfato -4NPP-, fenolftaleína monofosfato, -

naftilfosfato, etc.). El más recomendado es el 4-NPP. Hay que tener en cuenta

que la actividad plasmática es el resultado de la suma de la actividad de las

diferentes isoenzimas, procedentes del hígado, hueso, tracto gastrointestinal,

riñón, placenta y posibles tejidos tumorales.

Las diferentes isoenzimas de la fosfatasa alcalina se pueden analizar

separadamente mediante varios métodos: 1) análisis electroforético, 2)

desnaturalización por calor o urea, 3) inhibición diferencial por sustancias

químicas específicas, y 4) métodos inmunológicos. Específicamente, la

fosfatasa alcalina ósea puede actualmente determinarse mediante

enzimoinmunoensayo.

Muestra

Se precisa suero o plasma heparinizado, preferentemente en ayunas. Los

anticoagulantes como el oxalato, citrato o EDTA, interfieren con la actividad de

la enzima. El ensayo debe realizarse inmediatamente. Si la muestra ha sido

congelada, precisa 18-24 horas a temperatura ambiente para conseguir la

reactivación enzimática. La hemólisis produce interferencias.

Valores de Referencia y reproducibilidad

Dependen de la técnica empleada; a menudo están en torno a 40-129 U/l, pero

hay que tener en cuenta que varían con el sexo y la edad. Aumentan

especialmente en los niños en crecimiento y durante el embarazo; también,

aunque en menor medida, tras la menopausia. La actividad de la fosfatasa

alcalina puede verse interferida por diferentes fármacos. Así, la teofilina y sus

derivados, las sales de berilio y la penicilamina, inhiben la actividad de la

enzima y, consecuentemente, disminuyen sus valores, mientras que el ácido

valproico, la doxepina y las sales de magnesio provocan resultados por exceso.

Las variabilidades intraensayo e interensayo son del 2 y 3,5 %,

respectivamente.

52


Osteocalcina

La osteocalcina es una proteína característica del hueso, la dentina y cartílago.

Es la proteína no-colágena más abundante en la masa ósea (10%). La

osteocalcina regula la homeostasis del calcio. Inhibiendo la precipitación de

fosfato y calcio evitando la excesiva mineralización de la matriz ósea (Panigrahi

1994). La osteocalcina es producida por el osteoblasto, posterior a su síntesis,

la mayor parte se incorpora a la matriz extracelular del hueso, sin embargo, una

fracción es liberada a la circulación donde puede ser medida. Su síntesis está

influenciada por la concentración de 1,25 dihidroxivitamina D que actuaría a

nivel de la trascripción genética.

La osteocalcina procedente de hueso humano tiene 49 aminoácidos en una

única cadena polipeptídica y una masa molecular de 5800 Da (Poser 1980).

La osteocalcina contiene tres grupos de ácido gammacarboxiglutamicos (Gla)

que se producen por carboxilación de los residuos del ácido glutámico (Glu) es

un proceso postraduccional llevado a cabo por una carboxilasa microsomal que

utiliza vitamina K como cofactor (Shearer 1995). Estos residuos Glu son

responsables de la elevada afinidad de la osteocalcina por la hidroxiapatita del

hueso ya que parece ser que solo la osteocalcina totalmente carboxilada se

incorpora a la matriz ósea, ya que seria la región de la proteína por donde se

une al calcio (Figura 24). Cuando la acción de la vitamina K es antagonizada

por la administración de warfarina (anticoagulante de tipo dicumarinico), la

conversión de los restos Glu a Gla no puede ocurrir, por lo que no se produce

el procesamiento del péptido maduro y su precursor se acumula

intracelularmente (Nishimoto 1985, Pan 1985), o la osteocalcina sintetizada, al

no poseer Gla, no se une al mineral y es liberada a la circulación (Price

1981,Van Haarlem 1988). El resultado en ambos casos será unos huesos

deficientes en BGP.

Una fracción de la osteocalcina recién sintetizada pasa a sangre donde se

determina y al derivar de la actividad osteoblastica se la considera un marcador

de formación, aunque se ha demostrado que en el proceso de reabsorción

ósea también pasa a la sangre una parte de la osteocalcina que está presente

en el hueso, por lo que ha sido considerada por algunos autores como un

marcador del remodelado óseo (De la Piedra 1994, Ivaska 2001).

53


La molécula de osteocalcina se degrada rápidamente in vivo (en el osteoblasto,

sangre y otros tejidos como hígado y riñón) e in vitro ( por la acción de

proteasas en el tubo tanto a temperatura ambiente como en heladera) porque

presenta enlaces peptidicos que contienen arginina y son susceptibles a la

hidrólisis dando lugar a varios fragmentos que podrán ser determinados en

suero, y estos son: N-terminal, medio, C-terminal, N-terminal medio y C-

terminal medio (Figura 25). Por lo tanto la osteocalcina circulante está

constituida por un conjunto de fragmentos de diferentes tamaños y

antigenicidad, siendo el fragmento N-terminal medio el que se encuentra en

mayor proporción. Garnero y Cols (Garnero 1994) han caracterizado estas

formas en pacientes sanos, en pacientes urémicos y en pacientes con otras

enfermedades metabólicas óseas.

Por la acción de las proteasas es necesario mantener la sangre a 4ºC luego de

la extracción y congelar el suero rápidamente. La presencia en suero de la

molécula intacta junto a la de otros fragmentos de osteocalcina ocasiona

resultados discordantes según el método inmunológico empleado para su

determinación, ya que los anticuerpos empleados en los ensayos comerciales

reconocen de forma desigual los diferentes fragmentos presentes en la muestra

(Diaz 1994). La hemólisis y la lipemia interfieren con el ensayo. La hemólisis

porque las proteasas contenidas en los hematíes degradan la proteína, y los

lípidos porque pueden unirse a la proteína con lo que ésta pierde

inmunoreactividad. La osteocalcina serica es estable durante 2 horas a

temperatura ambiente, su estabilidad en heladera es de 4 horas y en freezer es

de 1 año. Se ha señalado que esta estabilidad varia según el método que se

utilice para su determinación (Diaz 1994).

La osteocalcina sérica se incrementa en condiciones asociadas con aumento

del remodelado óseo, como en el hiperparatiroidismo primario o secundario,

hipertiroidismo y menopausia (Lukert 1986, Duda 1988, Minisola 1989).Como

excepción a esta generalización destaca la osteodistrofia renal y la enfermedad

ósea de Paget. La insuficiencia renal ocasiona la retención de este marcador y

de sus fragmentos en suero, ya evidentes cuando el filtrado glomerular es

inferior a 20-30 ml/min (Cheung 1983, Delmas 1983), sin embargo la causa de

la baja sensibilidad de la osteocalcina en la enfermedad de Paget no está

aclarada (Torres 1989).

54


Otros procesos como el hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, mieloma múltiple y

el tratamiento con glucocorticoides suelen asociarse a una disminución de este

marcador (Lukert 1986, Duda 1988, Delmas 1990, Carlson 1991).

Los niveles séricos de osteocalcina generalmente son un buen indicador del

ritmo de remodelado óseo cuando la resorción y la formación se encuentran

acopladas. En casos como la osteoporosis posmenopáusica, donde la

resorción y la formación se encuentran desacopladas, la osteocalcina sólo

sirve como un marcador de formación ósea (Delmas 1993). Además la

osteocalcina es el marcador de elección en pacientes con afección hepática

(Guañabens1998).

Figura 24. Síntesis de Osteocalcina.

Figura 25. Fragmentos potenciales de Osteocalcina.

55


Osteocalcina No Carboxilada (BGPu)

Se ha observado un aumento de este marcador en mujeres de edad avanzada

con osteoporosis relacionado, además, con un aumento del riesgo de fractura

de fémur en este grupo de población (Szulc 1993, Szulc 1996, Vergnaud 1997).

Asimismo, se ha sugerido que el aumento sérico de este marcador podría

reflejar una deficiencia de vitamina K, ya que como se ha comentado

previamente esta vitamina es necesaria para la carboxilación de esta proteína.

Por ello, el aumento de la osteocalcina no carboxilada probablemente indicaría

una alteración de la calidad ósea en vez de un aumento del remodelado (Liu

1998). Otros estudios indican una correlación de la concentración sérica de

este marcador con la masa ósea en mujeres postmenopáusicas (Knapen

1998). Actualmente no existe ningún kit comercial para su determinación.

Marcadores Relacionados con la Molécula del Colágeno Tipo 1

El colágeno tipo 1 se sintetiza en el tejido óseo pero también se encuentra en

otros tejidos blandos, tejido fibroso del hígado, etc., junto a otros tipos de

colágeno, por lo que ningún metabolito derivado del colágeno tipo1 puede ser

considerado completamente especifico del hueso. Sin embargo, se considera

que las concentraciones circulantes de los fragmentos derivados del colágeno

tipo1 reflejan con mayor probabilidad los cambios en el metabolismo del

colágeno óseo debido a que el hueso tiene una mayor actividad metabólica que

los tejidos blandos y que existe un acceso más directo a la circulación por parte

del colágeno óseo.

Todas las moléculas de colágeno están formadas por tres cadenas de

polipéptidos, que en el caso del colágeno tipo1 se trata de dos cadenas -1 y

una cadena -2. La síntesis de esta proteína es relativamente compleja. Así,

tras un proceso intracelular en el que se produce una proteína precursora

llamada procolágeno, ésta es secretada por el osteoblasto mediante exocitosis.

La molécula de procolágeno contiene en sus extremos carboxi y amino dos

propéptidos que son posteriormente liberados (mediante proteasas) y permiten

la incorporación del colágeno a la matriz ósea. Tras la liberación de los

propéptidos las moléculas de colágeno precipitan espontáneamente en la

matriz ósea formando una unión tridimensional que constituye la estructura de

56


la fibra de colágeno, estas fibras son posteriormente estabilizadas mediante el

desarrollo de puentes intra e intermoleculares (cross-links)(figura 26).

Durante el proceso de reabsorción ósea los osteoclastos secretan unas

proteasas como la catepsina K que degradan la matriz colágena en fragmentos

moleculares de distintos tamaños, los cuales son liberados al plasma pudiendo

determinarse en suero y/o orina (telopéptidos carboxi y aminoterminal del

colágeno tipo1, piridinolina, hidroxipiridolina, etc.)

Debido a que los propéptidos del procolágeno se liberan durante la formación

de las fibras colágenas, su determinación se considera un índice de formación

ósea, mientras que el resto de los fragmentos derivados de la reabsorción del

colágeno, el producirse durante su destrucción, se consideran marcadores de

reabsorción ósea.

Figura 26. Marcadores relacionados con la molécula de colágeno tipo1.

Péptidos de Procolágeno (PINP-PICP)

Como se ha comentado previamente los propéptidos amino (PINP) y

carboxiterminal (PICP) del procolágeno tipo1 se obtienen por división

endoproteolítica de la molécula de procolágeno y pasan a la sangre donde

pueden determinarse (Risteli 1996). Sin embargo, bioquímicamente son muy

diferentes entre sí. El PICP es una glicoproteína grande (PM 117000 D) que

está estabilizada por puentes disulfuro entre las cadenas, mientras que el PINP

57


es una proteína fosforilada, con una región helicoidal en el centro y con un PM

de unos 35000 D. Debido a sus tamaños, formas y cargas eléctricas, estos

propéptidos no se eliminan por orina sino que son eliminados de la sangre por

endocitosis, a través de receptores específicos de las células endoteliales

hepáticas, mediada por un receptor de manosa en el caso de PICP y pipo

¨scavenger¨ en el PINP. Resultados preliminares indican que la función de

estos receptores hepáticos es independiente, dando lugar a distintos índices de

aclaración para los dos tipos de propéptidos.

Debido a que estos propéptidos se liberan durante el proceso de formación de

las fibras de colágeno, su determinación se ha relacionado con la formación

ósea. Ahora bien, los estudios en los que se ha analizado la eficacia

diagnostica y las modificaciones de los niveles de PICP en situaciones clínicas

con aumento del recambio óseo, han mostrado una escasa sensibilidad de este

marcador (Ebeling 1992). Además, en pacientes con osteoporosis los valores

séricos de PICP se correlacionan débilmente en los parámetros histológicos de

formación (Parfitt 1987) y el incremento de este marcador tras la menopausia

es poco significativo (Hassager 1993). Sin embargo, la determinación de PINP

ha mostrado resultados muy distintos, ya que este marcador demuestra una

gran eficiencia diagnostica en procesos metabólicos que cursan con aumento

del remodelado óseo. Así, tras la menopausia quirúrgica, el PINP es el

marcador de formación ósea que presenta una mayor sensibilidad diagnostica,

superando a marcadores como la fosfatasa alcalina ósea, la osteocalcina y el

PICP (Peris 1999); los resultados en la enfermedad osea de Paget son

similares, donde ademas se observa una buena correlacion con los indices de

extensión y actividad de la enfermedad (Alvarez 1997). Se ha de destacar que

los valores de estos marcadores no siempre concuerdan, a pesar de que

ambos propéptidos se producen equimolarmente. La razón de esta

discrepancia es desconocida, aunque se ha indicado (Risteli 1996) que podría

estar relacionada con diferencias en la liberación de estos propéptidos en los

tejidos o bien en su metabolismo.

Actualmente el PICP ha caído en desuso mientras que el PINP es uno de los

marcadores con mayor rendimiento diagnóstico.

58


PINP y PICP son estables en suero hasta 5 días a 4ºC. Se recomienda

mantener el suero congelado, por lo menos a –20ºC, para periodos de tiempo

más largos. Evitar repetidos ciclos de congelación / descongelación.

Otras Proteínas no Colágenas de la Matriz Ósea

Además de la osteocalcina se han identificado otras proteínas no-colágenas en

la matriz ósea. Algunas de ellas son glucoproteínas fosforiladas y participan en

la regulación y el mantenimiento del proceso de mineralización. Estas proteínas

no-colágenas incluyen a la sialoproteína (BSP), la osteonectina y la

osteopontina, la BSP es sintetizada por los osteoblastos y se deposita en el

nuevo tejido osteoide. Se ha sugerido que está involucrada en la regulación del

remodelado óseo. La osteopontina y la osteonectina pueden ser sintetizadas

por los osteoblastos, pero también están presentes en otros tejidos conectivos.

La osteopontina se fija a la hidroxiapatita, pero también a las células y participa

durante la resorción osteoclástica posiblemente vía mediación de la fijación de

los osteoclastos a la superficie de la fase mineral.

Los primeros ensayos clínicos con BSP sugieren que puede ser empleada

como marcador de resorción ósea (Hultenby Reinholt 1990).

Marcadores de Resorción Ósea

Introducción

La mayoría de los marcadores bioquímicos de resorción ósea pueden ser

medidos en la orina, aunque algunos de ellos pueden medirse en sangre. La

mayoría de los marcadores son resultado de la destrucción del colágeno tipo-l,

que es uno de los componentes principales de la matriz y que alcanza cerca de

90% del contenido orgánico del hueso (Eyre1994)(Figura 27).

59


Figura 27. Diagrama que muestra la matriz ósea y como es degradada por la activación de los

osteoclastos a través de sus enzimas lisosomales liberadas por el borde en cepillo del osteoclasto. La

matriz ósea al ser degradada por la actividad enzimáticalibera a la circulación diferentes fragmentos de

colágena (hidroxiprolina, galactosil/hidroxilisina) o pueden incluir sus porciones terminales(CTx, NTx) o

fragmentos con enlaces entre las moléculas de colágeno (DpD, Pyr). La fosfatasa ácida lisosomal es el

único marcador producido directamente por el osteoclasto cuando se encuentra activo.

Hidroxiprolina e Hidroxilisina

La hidroxiprolina es un aminoácido de PM 129 D., se encuentra principalmente

en la molécula de colágeno y en la de elastina. La hidroxiprolina se produce por

hidroxilación post traduccional de la molécula de prolina y no se reutiliza

posteriormente, por ello, se consideró un marcador especifico del catabolismo

del colágeno y su excreción urinaria puede servir como un marcador de

resorción ósea. El aumento en el remodelado óseo puede elevar los niveles

hidroxiprolina urinaria.

Representa el 13% del contenido de aminoácidos de la molécula de colágeno,

que durante la degradación ósea pasa a la circulación, tanto en forma libre

como unida a péptidos. La forma libre (90% del total) se filtra en el glomérulo y

se reabsorbe casi totalmente para ser metabolizada en el hígado a dióxido de

carbono y urea. Por lo tanto menos del 10% de la hidroxiprolina derivada de la

degradación del colágeno se excreta por orina. A su vez la hidroxiprolina

urinaria está presente como fracción dializable (90%), que comprende péptidos

de pequeño peso molecular que provienen del colágeno maduro y que se

relaciona directamente con la reabsorción de la matriz ósea. La fracción no

dializable (10%) está constituida por péptidos de gran peso molecular

derivados del colágeno recién sintetizado y refleja principalmente la formación

de matriz ósea (Krane 1970, Birkrenhager 1970).

60


En la actualidad la medición de hidroxiprolina urinaria es el menos empleado de

los marcadores por varias razones:

• Los niveles de hidroxiprolina varían significativamente de día a día.

•La hidroxiprolina presente en las comidas puede alterar las mediciones. Para

evitar los resultados inexactos debido a las fuentes dietéticas, sólo deben

realizarse las mediciones en pacientes que han restringido su ingesta de

colágeno en las comidas como los alimentos ricos en gelatina (Colwell 1993)(ej.

carnes, aderezos, helados) o después de ayuno la noche anterior. La

hidroxiprolina es poco especifica del hueso porque puede derivar de otras

fuentes de colágeno o de proteínas que contengan en su estructura secuencias

de triple hélice parecidas a las del colágeno como el complemento C1q.

• La prueba es difícil, requiere de una gran precisión y experiencia del

laboratorio.

La excreción urinaria de hidroxiprolina relacionada con la degradación del

colágeno se encuentra aumentada en situaciones en las que el turnover del

colágeno está acelerado como en el crecimiento, tumores, osteoporosis, y otras

enfermedades óseas como la enfermedad de Paget, el hiperparatiroidismo y

las metástasis óseas (De La Piedra 1990, Álvarez 1995).

Determinación de Hidroxiprolina

Los primeros métodos que se describieron para su determinación fueron

colorimétricos y se basaban en su oxidación a diferentes derivados pirrólicos y

su reacción subsiguiente con el reactivo de Ehrlich. También se han propuesto

métodos fluorométricos, pero estos métodos son largos, tediosos, sujetos a

interferencias y faltos de especificidad. Hoy en día se han desarrollado técnicas

de cromatografía líquida de alta resolución que muestran una mayor

sensibilidad y reproductibilidad. La hidroxiprolina es inestable en la orina

mantenida a temperatura ambiente e incluso en la heladera por lo que se

recomienda su congelación hasta el análisis (antes de 6 meses).

Como consecuencia de su origen y metabolismo, se considera que la

hidroxiprolina es un marcador poco sensible para el estudio de la osteoporosis

(guerrero 96). En este sentido la excreción urinaria de hidroxiprolina se

correlaciona débilmente con los parámetros de resorción ósea determinados

61


mediante estudios de cinética calcica o de histomorfometría ósea (Delmas

1984).

Piridinolina y Deoxipiridinolina

Una vez depositado en el hueso, las fibras de colágeno forma enlaces

estabilizadores. Los aminoácidos modificados que forman los enlaces son

característicos del colágeno y de los módulos de elastina. La piridinolina y la

deoxipiridinolina son los dos principales tipos de aminoácidos encontrados

en estos enlaces (puentes intra e Intermoleculares), los cuales aumentan la

fuerza y estabilidad de las cadenas de colágeno. Se forman a partir de tres

residuos de hidroxilisina (piridolina) o dos residuos de hidroxilisina y uno de

lisina (deoxipiridinolina), estos puentes no se forman en el colágeno de la piel

donde se encuentran puentes de histidina (Eyre 1984).La piridinolina se

encuentra principalmente en el cartílago y se encuentra en niveles bajos en el

colágeno del hueso. En contraste, la deoxipiridinolina se encuentra casi

exclusivamente en la dentina y en la colágeno tipo-1 del hueso, siendo de esta

manera un marcador excelente de pérdida ósea (Rosen 1994).

La piridinolina y la deoxipiridinolina son liberadas de la matriz de las estructuras

helicoidales del colágeno cuando la matriz ósea se degrada por acción de los

osteoclastos y no son reutilizados para la síntesis de nuevas cadenas de

colágeno por lo que se encuentran intactos en la orina (Fujimoto 1983) y se

presentan de dos formas: una forma libre (aproximadamente 40%) que pueden

proceder de la degradación de cualquier tipo de colágeno fibrilar como el I, II,

III, V, IX, y XI, y una forma ligada a péptidos (aproximadamente 60%)

conocidos como telopéptidos.

Debido a que gran parte del colágeno tipo 1 del organismo corresponde al

tejido óseo, y a que su recambio es más rápido en el esqueleto que en el resto

de los tejidos conectivos (cartílago, tendón, ligamentos, aorta), se considera

que los niveles de ambos marcadores en orina derivan básicamente de la

reabsorción ósea ya que la relación de piridinolina/deoxipiridinolina es de 4:1

en tejido óseo en contraste con la relación de 10:1 en ligamentos, 15:1 en

tendones, etc. Estos compuestos derivan exclusivamente de la degradación del

colágeno maduro y no del colágeno de nueva formación y no se absorben en el

intestino. Se ha demostrado en numerosos estudios que la excreción urinaria

62


de estos marcadores se correlaciona con la tasa de reabsorción ósea

determinada por histomorfometría en biopsia ósea y mediante estudios de

cinética cálcica (Eastell 1991, Delmas 1991, Seibel 1992).

La medición de estas moléculas se realiza actualmente en muestra de orina en

su forma libre (deoxipiridinolina libre) por técnicas inmunoenzimáticas como en

el Inmuno 1 (Química farmacéutica Bayer), inmunolite ( Diagnostic Products

Corporation) o ACS:18 ( Chiron Diagnostic). Se ha logrado reducir la

variabilidad de esta prueba midiendo estas moléculas en suero por HPLC

(Colwell 1996), lo que ha posibilitado conocer la proporción de la forma libre y

unidas a pépticos circulantes y su aclaración renal, pero esta técnica presenta

los inconvenientes de las técnicas de HPLC, por esto se ha desarrollado un

inmunoensayo para la determinación de deoxipiridolina en suero del que se

dispone poca información (Chiu 1999).

La excreción urinaria de piridinolina y deoxipiridinolina aumenta con la edad y

en los pacientes con ciertos estados patológicos, incluyendo el hipertiroidismo,

hiperparatiroidismo primario, la enfermedad de Paget y osteoporosis en los que

hay un aumento de la reabsorción ósea (Uebelhart 1990, Uebelhart 1991,

Seibel 1991, Garnero 1994, Robins 1994, Garnero 1994, Álvarez 1995) y los

niveles diminuyen durante el tratamiento con medicamentos antirresortivos. La

excreción de piridinolina y deoxipiridinolina correlaciona bien con otros

marcadores de resorción ósea, confirmando su utilidad como marcador de

pérdida ósea (Eyre1992).

La excreción urinaria de la deoxipiridinolina, se encuentra aumentada en la

postmenopausia temprana (Figura 28) y regresa a los niveles premenopáusicos

con el tratamiento de reemplazo hormonal (Figura 26). Se ha encontrado que el

grado de pérdida de masa ósea en 2 años determinada por densitometría

puede ser calculado utilizando una combinación de marcadores, permitiendo

detectar a aquellas mujeres que tienen un remodelado alto como perdedoras

rápidas.

63


Figura 28. Excreción Urinaria de Deoxipiridinolina en Mujeres con Postmenopausia Temprana.

La piridolina y la deoxipiridinolina son estables en la orina durante 7 días

mantenida a una temperatura de 4ºC y 3 meses en orina congelada.

Telopéptidos

En los últimos años se han desarrollado métodos inmunológicos basados en

anticuerpos obtenidos frente a fragmentos de cadenas de la región

telopeptídica del colágeno tipo 1, tanto del extremo carboxi como

aminoterminal. Todos ellos tienen en común la presencia de un puente

intermolecular debido a que es una estructura resistente que no se degrada

una vez liberada del colágeno. Estos métodos han habilitado la determinación

de los siguientes marcadores de reabsorción ósea.

Enlaces Telopéptidos de Colágeno Tipo 1 (NTX)

La región aminoterminal presenta una serie de características peculiares, como

son el tipo de puente intermolecular (en esta región se localiza 2/3 de la

deoxipiridinolina existente en el hueso) y la gran cantidad de enlaces 1- 2 y

2-2, que sólo se encuentran en el colágeno tipo 1 del hueso. Estas

características hacen posible que un marcador derivado de esta región refleje

con mayor especificidad el metabolismo del colágeno tipo 1 de origen óseo con

relación al colágeno procedente de otros tejidos.

64


El marcador que reconoce el enzimoinmunoensayo es un péptido del extremo

aminoterminal (PM < 2000 D) formado por fragmentos de una cadena alfa-1 de

una molécula de colágeno y otra cadena alfa-2 de otra molécula de colágeno

unidos por un puente intermolecular a la región helicoidal de una tercera

molécula de colágeno. Gracias a su bajo peso molecular se elimina en la orina

que es donde se determina y su concentración urinaria se correlaciona con la

concentración de piridinolinas (Hanson 1992).

En la mayoría de estudios este marcador ha mostrado una de las mejores

eficiencias diagnósticas, valor predictivo y sensibilidad (Garnero 1994,

Pedrazzoni 1995, Garnero 1995, Álvarez 1997). Esto se debe a que este

péptido procede directamente de la proteolisis osteoclástica y que no se

degrada posteriormente en el organismo, encontrándose de la misma forma en

suero y en orina (Clemens 1997). En estudios in vitro se ha demostrado que los

osteoclastos generan NTX inmunoreactivo pero no formas libres en cultivos

óseos (Abone 1997). Otra explicación seria la existencia de un mecanismo de

degradación renal de los fragmentos peptídicos procedentes de la reabsorción

ósea a formas libres, con una etapa limitante regulable por el grado de

remodelado óseo. Así, cuando la reabsorción ósea esta aumentada se produce

un aumento de las formas telopeptídicas, entre ellas la NTX, y una disminución

de las formas libres, mientras que cuando la reabsorción ósea disminuye ( Ej.

Tratamiento antireabsortivo) aumenta la concentración urinaria de formas libres

(Colwell 1996, Randall 1996).

Se ha encontrado que existe una gran correlación entre los resultados en suero

y orina, si bien la respuesta al tratamiento antireabsortivo es mas marcada

cuando el marcador se analiza en orina (Gertz 1998). La variabilidad analítica

día a día es menor en el marcador sérico que en el urinario (Eastell 2000). Al

igual que el marcador urinario tiene el inconveniente de que se degrada

proteolíticamente en el hígado y riñón y que se acumula en sangre en

pacientes con insuficiencia renal.

El NTX en orina es estable durante días a 2 – 8 ºC y 2 años a –20ºC, mientras

que en suero es estable durante 24 horas almacenado a 4ºC y durante 6

meses si se congela.

65


Telopéptido Carboxiterminal del Colágeno Tipo1 (ICTP)

El primer marcador que se pudo determinar en esta región telopeptídica fue el

ICTP, el cuál se analiza en suero mediante RIA y contiene dos fragmentos que

provienen de los extremos carboxiterminales de la cadena alfa-1 de dos

moléculas de colágeno unidas por un enlace piridinolínico a un tercer

fragmento de la región helicoidal de una tercera molécula de colágeno (Risteli

1993, Charles 1994). Gracias a su bajo peso molecular (10000 D.) se elimina

por la orina, por lo que su concentración en suero aumenta al disminuir el

filtrado glomerular. Si bien los estudios in vivo e in vitro demostraron que la

concentración sérica se correlacionaba con la reabsorción ósea evaluada por

histomorfometría en biopsia ósea (Eriksen 1993), posteriormente se observó

una escasa sensibilidad y especificidad diagnóstica ya que puede originarse de

la degradación de cualquier colágeno que contenga puentes intermoleculares

(Hassager 1994).

El ICTP no ha demostrado ser un buen marcador en el estudio de la

osteoporosis postmenopausica (Guerrero 1996), ni en la enfermedad de Paget

(Álvarez 1995), y tampoco refleja la respuesta al tratamiento antireabsortivo

(Risteli 1997, Rosenquist 1998). Sin embargo, este marcador está aumentado

en pacientes con mieloma múltiple (Elomaa 1992, Abilgaard 1997) y metástasis

óseas (Tahtela 1996).

Los niveles de telopéptidos en sangre o en orina aumentan en pacientes con

enfermedades óseas asociadas con aumento en la resorción (osteoporosis

posmenopáusica) y disminuyen en pacientes con osteoporosis en respuesta a

tratamiento antirresortivo. Las mediciones de telopéptidos al igual que los

enlaces con piridinolinas tienen como limitante un alto coeficiente de variación

(%CV) que alcanza hasta un 50% para poder afirmar que los cambios

observados son atribuidos al tratamiento y no a la variabilidad de la medición.

El CV se ha reducido con la implementación de las mediciones en muestras de

sangre, pero aún así el cambio mínimo significativo debe superar el 25% al

interpretar los resultados (Delmas 1993).

Posteriormente aparecieron nuevos métodos inmunológicos (Bonde 1994,

Bonde 1996) que permitían la determinación de otros fragmentos derivados de

esta región telopeptídica que se denominaron b-CrossLaps y a-CrossLaps y

66


que han mostrado una mayor sensibilidad y especificidad en la valoración de la

reabsorción ósea (Bonde 1997, Rosen 1997, Amama 1998, Peris 1999)

b-CrossLaps (b-CTX)

Este marcador proviene de la región carboxiterminal del colágeno tipo 1, se

determina mediante inmunoanálisis y ha demostrado ser un buen indice de

reabsorción osea.

Para de determinación en orina se utiliza un antisuero policlonal de conejo

específico que reconoce el octapéptido EKAHD-b-GGR(b-CTX) de cadena -1

del colágeno tipo 1. Uno de los aminoácidos participa en la formación de un

puente piridinolinico y que contiene en la secuencia un aminoácido, el

aspartico, que está en la forma isomerizada b. En los adultos sanos alrededor

del 70% de las moléculas de colágeno tipo 1 del tejido oseo están

isomerizadas, aunque no se conoce el papel de la isomerizacion, es probable

que este proceso se asocie al envejecimiento de la proteina (Fledelius 1997).

Se ha señalado (Cloos 1996) que debido a que se determinan fragmentos que

contienen dos modificaciones postraduccionales (la b-isomerizacion y un

aminoácido hidroxilado que participa en un ppuente intermolecular) que la

mayoria de ellos derivan de la reabsorción de tejido oseo maduro y no se

generan en la síntesis de colágeno recien sintetizado.

Este marcador ha mostrado una de las mejores eficiencias diagnósticas tras la

menopausia (Peris 1999), sin embargo en la enfermedad de Paget es un

marcador poco sensible debido a una deficiente isomerizacion del colágeno en

el tejido óseo de estos pacientes (Garnero 1997). Otros procesos que cursan

con un aumento del remodelado óseo como el hiperparatiroidismo,

hipertiroidismo o las metástasis óseas presentan un aumento de los valores de

este marcador.

Es estable en la orina refrigerada durante una semana.Si desea conservarse

por más tiempo la orina se ha de congelar a por lo menos –18ºC.

b-CrossLaps sérico

La Valoración del b-crossLaps se realiza mediante inmunoensayo que

determina la concentración de fragmentos telopeptídicos b-isomerizados que

contienen dos cadenas de b-CTX entrelazadas. En un principio se desarrolló un

67


método manual (Serum CrossLaps One Step ELISA)(Bonde 1997) y

posteriormente se ha automatizado, donde se determina por

electroquimioluminiscencia. La variabilidad biológica del CTX sérico es menor

que la del urinario (Christgau 1998, Rosen 2000).

Este marcador ha demostrado ser de utilidad en la valoración de la reabsorción

ósea (Christgau 1998) y en la predicción del riesgo de fractura (Chapurlat 2000)

a-CrossLaps (a-CTX)

Este marcado representa el mismo fragmento octapeptídico que el b-CTX pero

contiene la forma no isomerizada (a) del aminoácido aspártico. De esta forma

el a-CTX reflejaría el colágeno recién sintetizado. Así, procesos como la

enfermedad ósea de Paget, Las fracturas óseas y los periodos de crecimiento

en los niños se han asociado a un aumento de este marcador (Fledelius 1997,

Garnero 1997).

El cálculo de la relación a/b CTX, que refleja la diferente proporción de

colágeno isomerizado existente en el tejido, puede ser de interes en el estudio

del metabolismo óseo en diferentes situaciones clínicas, como se ha observado

recientemente tras el tratamiento antireabsortivo de la enfermedad de Paget y

de la menopausia quirúrgica (Garnero 1997, Peris 2000), y también en

pacientes con anorexia nerviosa (De la Piedra 1999).

Sialoproteína (BSP)

Es una glicoproteína de la matriz ósea (PM 70000-80000 D), sintetizada por los

osteoblastos y osteocitos, también se encuentra en la dentina, condrocitos ,

placenta y metástasis óseas. Tiene un importante papel en la adhesión celular

a la matriz y en la mineralización ósea. Recientemente se ha desarrollado un

radioinmunoensayo (Karmatschek 1997) para su determinación en suero. Los

estudios realizados indican que sus valores séricos reflejan preferentemente la

reabsorción ósea (Ross 1993, Seibel 1996, Karmatschek 1997).

Se ha descrito un aumento de su expresión y de su concentración sérica en el

cáncer de mama y próstata (Fohr 2001), habiéndose sugerido que podría ser

útil como marcador de metástasis óseas en pacientes con cáncer de mama

(Diel 1997).

68


Galactosilhidroxilisina

La hidroxilisina se produce por una hidroxilación postraduccional, luego se

glicosila difiriendo en el grado según el tipo de colágeno. Así el colágeno óseo

es rico en galactosilhidroxilisina mientras que el de la piel es rico en

glucosilgalactosilhidroxilisina. Este aminoácido posee una mayor especificidad

que la hidroxilisina como marcador de la reabsorción ósea (Hannon 1995).

La primera técnica para su determinación en suero y orina fue la HPLC,

situaciones de alto remodelado óseo como la pubertad, menopausia o la

enfermedad ósea de Paget se han asociado con un aumento de este marcador

(Al-Dehaimi 1999), el marcador urinario tambien puede detectar la presencia de

metastasis oseas en pacientes con cancer de mama (Moro 1990).

La nueva técnica del inmunoensayo en orina permite discriminar entre

individuos sanos, mujeres postmenopausicas, pacientes con osteoporosis y

enfermedad de Paget (Leigh 1998). Tambien se ha sugerido que puede ser un

buen marcador para la valoración y posiblemente para la monitirizacion de la

enfermedad ósea metastasica (Dumon 2001).

Fosfatasa Ácida Resistente a Tartrato (TRAP)

Es una glicoproteína de PM 30000 y 40000 Daltons que se localiza en los

osteoclastos y eritrocitos, plaquetas, macrofagos, placenta y en el bazo de

pacientes con la enfermedad de Gaucher y leucemia de células peludas.

Los osteoclastos contienen una fosfatasa ácida que puede ser distinguida de

otras isoenzimas de fosfatasa ácida, ya que es resistente a la inhibición por

ácido tártrico (TRAP) y juega un papel importante en la resorción ósea. Se

encuentra en suero en dos formas: 5a y 5b, siendo la forma 5b de procedencia

osteoclastica. Durante el proceso de reabsorción ósea es liberada desde los

lisosomas a la laguna resortiva para ejercer su actividad hidrolítica y de ahí

pasa a la circulación que es donde se determina.

La primera técnica desarrollada para su determinación fue la colorimetrica la

cual se utilizó durante años por su bajo costo y sencillez, la única precaución

era que se debia añadir ácido al suero para disminuir el pH ya que la fosfatasa

ácida se inactiva a pH normal. Los niveles plasmáticos de TRAP están

elevados en pacientes con enfermedades óseas metabólicas que cursan con

un aumento en la velocidad del remodelado óseo como el hiperparatiroidismo

69


primario, mieloma múltiple y en los pacientes con metastasis óseas (Lam 1980,

Tavassoli 1980, Stepan 1983, Scarnecchia 1991), pero se ha demostrado que

este marcador cuando se determina mediante esta técnica muestra una

eficiencia diagnostica baja en comparación con otros marcadores de

remodelado oseo, tanto en la osteoporosis como en la enfermedad de Paget

(Alvarez 1995, Peris 1999). Además, en los pacientes ictericos esta técnica

esta interferida por la bilirrubina (Alvarez 1999). Aunque es el único de los

marcadores de remodelado que evalúa la actividad directa del osteoclasto ya

que el resto de los marcadores de resorción son indicadores del grado

destrucción de la matriz ósea. La medición de los niveles de TRAP es

técnicamente difícil por lo que su utilidad en la práctica clínica ha sido limitada

(Restwood 1997), por esta razon enlos ulyimos años se han desarrollado

numerosos inmuensayos para la determinación de TRAP que determinan

conjuntamente las formas 5a y 5b (Chamberlain 1995, Cheung 1995, Hallen

1996, Hallen 1998, Hallen 1999). Recientemente se han desarrollado dos

técnicas para la determinación especifica de la forma 5b de la TRAP: un

metodo cinético basado en el uso de inhibidores especificos (Nakanishi 2000) y

un inmunoensayo (Hallen 2000). Resultados preliminares utilizando el

inmunoensayo demuestra que la TRAP está aumentada en las mujeres

menopausicas con osteoporosis, en la enfermedad de Paget y en pacientes

con cancer de mama y metastasis oseas (Hallen 2001).

Variabilidad Analítica y Biológica de los Marcadores

Uno de los problemas que han hecho difícil y cuestionada la uilidad de los

marcadores bioquímicos ha sido la variabilidad analítica y biológica que

presenta, lo cual ha motivado la realización de numerosos estudios.

La variabilidad relacionada con el análisis comprende la variabilidad

preanalítica y la variabilidad analítica.

La variabilidad preanalítica incluye:

La preparación del paciente antes de la obtención del espécimen: horas

de ayuno, necesidad de dieta previa, etc.

El procedimiento de obtención (en la extracción, recogida) del

espécimen; aditivos utilizados (anticuagulantes de la sangre,

conservantes de la orina), tiempo de contacto del liquido biológico y las

70


celulas, temperatura de manipulación y almacenamiento de los

especímenes.

La variabilidad analítica es en funcion de la reproductibilidad y exactitud de las

técnicas de determinación y de los posibles interferentes de las mediciones.

La mayoría de las técnicas que se utilizan son inmunológicas automatizadas

por lo que se ha logrado disminuir el coeficiente de varición.

Recordemos que el remodelado óseo está regulado por varios factores, los

factores mecánicos y los humorales. Entre los primeros destaca la actividad

física, que a traves de la sobrecarga mecanica y fuerza muscular estimula la

actividad osteoblastica para la formación ósea. Así, la disminución de la

actividad física, y especialmente la inmovilización prolongada, puede asociarse

a una pérdida rápida y marcada de la masa ósea. Entre los factores humorales

que intervienen en la regulación del metabolismo óseo destacan: la

concentración de iones, en especial de calcio ionico y fosfato; hormonas

sistémicas como la parathormona, vitamina D, calcitonina, hormonas sexuales,

glucocorticoides, etc., y factores locales como las citocinas y los factores de

crecimiento, que actuarían sobre las células óseas influyendo en el

reclutamiento, la proliferación y la función celular.

Todos los procesos que influyan sobre estos factores podran dar lugar a

alteraciones del metabolismo óseo y por ende de los marcadores de

remodelado óseo.

Las principales fuentes de esta variabilidad son:

a) Variación Circadiana: La mayoria de los marcadores de formación y

reabsorción ósea muestran una variación circadiana debido a la influencia de

factores ambientales, fisicos y humorales. Esta variación en los marcadores es

independiente del sexo (Nielsen 1990, Eastell 1992, Hassager 1992,

Schlemmer 1994, Pedersen 1995, Ju 1997). Sin embargo,no se ha encontrado

para la fosfatasa alcalina (Pedersen 1995). Normalmente, el valor más alto del

marcador se obtiene entre las 3 y las 8 de la mañana y el más bajo entre las 14

y las 24 horas. El porcentaje de fluctuación depende del marcador utilizado.

Así, se han descrito cambios del 10 - 20% para la osteocalcina dependiendo

del metodo utilizado (Gundberg 1992, Nielsen 1990) y entre el 30 – 60% para

los marcadores urinarios (Eastell 1992, Gertz 1994, Blumsohn 1994, Ju 1997,

Aoshima 1998). En la menopausia se observa junto con el aumento de los

71


marcadores de remodelado óseo un incremento de la amplitud de la variación,

reflejando los cambios hormonales existentes (Eastell 1992, Pedersen 1995).

Tambien se ha demostrado que la toma de ciertos medicamentos, como los

glucocorticoides, puede variar el ritmo circadiano del marcador.

Se ha descrito que los valores de osteocalcina varían significativamente

durante el ciclo menstrual, con las cifras más altas en la fase luteínica

(Gundberg 1985, Nielsen 1990, Gorai 1998). Sin embargo, estudios posteriores

no han confirmado este hallazgo cuando utilizan otros marcadores del

remodelado óseo.

Las principales fuentes de esta variabilidad son:

a) Variación Circadiana: La mayoria de los marcadores de formación y

reabsorción ósea muestran una variación circadiana debido a la influencia de

factores ambientales, fisicos y humorales. Esta variación en los marcadores es

independiente del sexo (Nielsen 1990, Eastell 1992, Hassager 1992,

Schlemmer 1994, Pedersen 1995, Ju 1997). Sin embargo,no se ha encontrado

para la fosfatasa alcalina (Pedersen 1995). Normalmente, el valor más alto del

marcador se obtiene entre las 3 y las 8 de la mañana y el más bajo entre las 14

y las 24 horas. El porcentaje de fluctuación depende del marcador utilizado.

Así, se han descrito cambios del 10 - 20% para la osteocalcina dependiendo

del metodo utilizado (Gundberg 1992, Nielsen 1990) y entre el 30 – 60% para

los marcadores urinarios (Eastell 1992, Gertz 1994, Blumsohn 1994, Ju 1997,

Aoshima 1998). En la menopausia se observa junto con el aumento de los

marcadores de remodelado óseo un incremento de la amplitud de la variación,

reflejando los cambios hormonales existentes (Eastell 1992, Pedersen 1995).

Tambien se ha demostrado que la toma de ciertos medicamentos, como los

glucocorticoides, puede variar el ritmo circadiano del marcador.

Se ha descrito que los valores de osteocalcina varían significativamente

durante el ciclo manstrual, con las cifras más altas en la fase luteínica

(Gundberg 1985, Nielsen 1990, Gorai 1998). Sin embargo, estudios posteriores

no han confirmado este hallazgo cuando utilizan otros marcadores del

remodelado óseo.

c) Variación estacional: Se han descrito variaciones de los marcadores de

hasta un 12% a lo largo del año, con valores más altos en otoño-invierno que

en primavera-verano. Parece ser que la variabilidad estacional es muy pequeña

72


y no tiene repercusión sobre el metabolismo óseo (a diferencia de la que tiene

en el metabolismo cálcico) (Eagleton 2001).

d) Dieta: La ingesta de calcio, vitamina D, proteinas y fosfato afectan el

remodelado óseo y por ende alteran los valores de los marcadores. Para la

síntesis de osteocalcina se precisan las vitaminas D y K, la deficiencia de las

mismas dará lugar a un déficit de esta marcador.

e) Estilo de vida: Se ha demostrado que el ejercicio moderado reduce el

recambio óseo al favorecer la actividad osteoblástica (Fujimura 1997, Woitge

1998). Asimismo, la ingesta de alcohol y tabaco pueden alterar los valores de

los marcadores (Chesnut III 2001, Ward 2001, Hla 2001).

f) Funcionalismo Hepático y Renal: La hapatopatía crónica y la insuficiencia

renal crónica pueden alterar el valor de los marcadores de recambio óseo. Así,

se ha descrito que en los procesos en los que existe un aumento de la

fibrogénesis hepática, los marcadores derivados del colágeno no reflejan el

recambio óseo, ya que están influenciados por la severidad y progresión de la

enfermedad hepática (Guañabens 1999). Este hecho, sin embargo, no se

observa para el b-CTX en orina. Del mismo modo, la disminución del filtrado

glomerular en los pacientes con insuficiencia renal modifica la excrecion

urinaria de muchos marcadores, con lo que aumenta su concentración sérica.

Ello ocurre con marcadores que por su pequeño peso molecular se elimina por

orina, como son la BGP, Pir, Dpir, NTX, CTX, Hidroxiprolina e ICTP. Diversos

estudios confirman el aumento de la BGP e ICTP en la insuficiencia renal y su

correlación con la cifra de creatina sérica. Así, se ha señalado un aumento de

BPG sérica cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 20-30

ml/min/1,73 m2 en población adulta, o bien, cuando la creatina sérica es

superior a 160 mM/L (Delmas 1983). También se ha indicado la interferencia de

la funcion renal en el valor de los marcadores de reabsorción derivados del

colágeno, tanto séricos como urinarios, especialmente cuando el aclaración de

creatinina es inferior a 20 ml/min (Woitge 1999).

g) Actividad Física: La ingravidez o la inmovilización prolongada da lugar a un

aumento acelerado de la reabsorción ósea y ello se reflejará en un aumento de

los marcadores del orden del 40-50% (Zerwekh 1998).

73


h) Crecimiento y Envejecimiento: Dada la influencia de las hormonas

sexuales y las diferencias en cuanto a masa ósea y muscular, los marcadores

van a variar en un individuo en función de su edad y sexo.

Durante la infancia todos los marcadores del remodelado óseo muestran

valores aumentados respecto a los valores del adulto, debido

fundamentalmente al crecimiento, modelado y remodelado óseo. En la

pubertad, los cambios hormonales se asocian a un aumento de los

marcadores, mostrando un “pico” máximo en la fase de crecimiento rápido de

los estadios II y III de Taner. Esta “pico” se produce antes en las niñas que en

los niños pero en ellos es de mayor magnitud. Tras la pubertad los valores

disminuyen de manera brusca y es más marcada en las niñas, cuyo cese en el

crecimiento es más rápido. Se ha señalado que los cambios se correlacionan

más estrechamente con la velocidad de crecimiento que con la edad

cronológica. Posteriormente, los valores de los marcadores suelen estabilizarse

hasta alcanzar la edad adulta, tendiendo a ser mayores en los hombres que en

las mujeres. Se ha observado un aumento progresivo en los valores de los

marcadores de formación en los hombres hasta la tercera década de vida, que

correspondería con la edad del “pico” de masa ósea. En las mujeres se ha

descrito un aumento de los valores de los marcadores tras la menopausia,

especialmente durante los 10 primeros años de postmenopausia; mientras que

en el hombre se ha observado un discreto aumento a partir de los 60 años

(Fatayerji 1999, Henry 2001).

i) Otras Causas: Se han descrito varios factores que pueden influir sobre los

valores de los marcadores como son, la raza, valores de masa ósea y masa

corporal, la región geográfica o el embarazo y la lactancia, entre otros (Cross

1995, Han 1997, Cohen 1998). Si bien la contribución de forma aislada de

estos factores sobre la variabilidad del marcador suele ser escasa, la suma de

todos ellos puede tener mayor influencia. Por todo ello, es recomendable

disponer de valores de normalidad propios para los marcadores, ya que

permitirá interpretar los resultados de forma más adecuada.

Se ha demostrado que existen diversos tratamientos que alteran los valores de

los marcadores como por ejemplo el efecto de los corticoides en la disminución

de la formación ósea que puede evaluarse con la determinación de

74


osteocalcina, fosfatasa alcalina o PICP (Luckert 1990, Ebeling 1998, Pearce

1998).

La variabilidad biológica individual es más alta para los marcadores de

reabsorción (16% para Dpir y 23% para NTX y b-CTX) que para los

marcadores de formación (inferior al 10%) (Eastell 1992, Gertz 1994, Blumsohn

1994, Beck-Jensen 1995, Panteghini 1995, Ju 1997). La variabilidad biológica

intra e Interindividual depende de la población estudiada, método utilizado,

número de sujetos analizados y duración del estudio (Garnero 1994, Gertz

1994, Ju 1997, Kamel 1998, Hannon 1998, Rosen 1998, Alvarez 2000).

Obtención de las Muestras Biológicas

Es recomendable un ayuno de 12 horas antes de la obtención de las muestras.

Cuando se determina hidroxiprolina en orina es aconsejable una restricción

dietética de productos que contengan gelatina y otros alimentos ricos en

colágeno durante 24 – 48 horas previas a la recogida de la orina. El resto de

los marcadores no precisa una restricción dietética.

Debido a la variación circadiana que presentan los marcadores, el horario de

obtención de las muestras es de 8 a 10 de la mañana.

Las determinaciones urinarias pueden realizarse en orina de 24 horas y referir

los resultados como excrecion en 24 horas o en funcion de la creatinina.

También se pueden utilizar orinas de tiempos prefijados (primera o segunda

orina de la mañana) expresando los resultados en relación a la concentración

de creatinina para minimizar el efecto del volúmen, debido a que su excreción

es constante para cada edad y masa muscular, siempre que no exista ningún

problema renal, ni malnutrición, ni enfermedades, ni tratamientos que afecten a

la masa muscular (corticoides, esteroides anabolizantes). Teóricamente, lo

ideal sería la determinación de los marcadores en orina de 24 horas, ya que

reflejaría el balance diario del metabolismo óseo teniendo en cuenta el ritmo

circadiano en la excrecion de los marcadores, pero debido a la gran dificultad

que entraña la correcta recoleccion de la orina de 24 horas para los pacientes,

la mayoría de los estudios analizan la segunda orina de la mañana (recolección

entre 8 – 19 horas). Además es recomendable disponer de valores de

referencia para cada tipo de muestra. Asimismo, cuando se utilicen marcadores

75


para la monitorización de un tratamiento siempre se deberá analizar la muestra

recogida en idénticas condiciones.

La sangre se obtendrá con el menor estasis posible y se evitará la hemolisis.

Se ha demostrado que la osteocalcina puede degradarse in vitro por enzimas

proteoliticas liberadas por los eritrocitos en el proceso de formación del coagulo

(Tracy 1990) y que la molécula PINP es inestable, por lo que una vez extraida

la sangre se recomienda centrifugarla y congelarla inmediatamente si no van a

realizarse los análisis el mismo dia. Se han estudiado los ciclos de congelación

y descongelación para estos marcadores y parece ser que toleran bien hasta 3

ciclos, excepto la osteocalcina cuya concentración a menudo está disminuida

en el segundo o tercer ciclo (Gundberg 1998).

Valores de Referencia

En la tabla 4 se muestran los valores de referencia utilizados en la mayoría de

los laboratorios, que se han obtenido a partir de una población sana de edades

comprendidas entre los 31 y 84 años. Los datos se expresan en varones y

mujeres pre y postmenopausicas.

76


Tabla 4. Valores de referencia de los marcadores bioquímicos del remodelado óseo.

Aplicabilidad Clínica de los Marcadores

Se han descrito varias aplicaciones teoricas de los marcadores de remodelado

óseo, la mayoria de ellas dirigida a la valoración y tratamiento de la

osteoporosis postmenopausica, entre otras aplicaciones destacan:

1- Predicción de la pérdida ósea.

2- Predicción de la respuesta la tratamiento.

3- Predicción del riesgo de fractura.

4- Utilidad de los marcadores en otras patologías.

77


1- Predicción de la pérdida ósea

En la menopausia, el déficit estrogénico se asocia con frecuencia a una pérdida

de masa ósea, no sólo por el aumento de la reabsorción ósea sino tambien por

un aumento del número de unidades de remodelado óseo. Así, tras la

adquisicion de un pico máximo de masa ósea, alrededor de los 30 años, se

produce una pérdida progresiva, del orden del 0,5% anual, que puede

aumentar de forma considerable tras la menopausia, aunque no todas las

mujeres sufren ésta pérdida acelerada sino que sólo lo presenta un 30% de

ellas. La identificación precoz de este grupo de mujeres permitiria seleccionar a

aquellas mujeres con un mayor riesgo de pérdida ósea y por lo tanto de

desarrollar fracturas en el futuro e instaurar un tratamiento preventivo

(Uebelhart 1991). Se ha sugerido que los marcadores del remodelado óseo

podrían tener un valor predictivo en la determinación de la pérdida ósea tras la

menopausia, así, Christiansen y Cols estudiaron un grupo de 178 mujeres

sanas postmenopausicas durante 2 años, e indicaron (mediante un análisis de

regresión múltiple) que la determinación de varios marcadores del remodelado

óseo, como la fosfatasa alcalina, la hidroxiprolina y el calcio en orina, junto a la

valoracion de la grasa corporal permitía identificar a aquellas pacientes con

mayor riesgo de presentar pérdida ósea acelerada (que identificaron como

aquella pérdida superior al 3% por año), con una sensibilidad diagnóstica del

77% y una especificidad del orden del 80% (Christiansen 1987). Los mismos

autores confirmaron posteriormente el valor predictivo de este análisis tras

evaluar nuevamente a las mismas pacientes doce años después (Hansen

1991).

En general tras la menopausia se observa un aumento de todos los

marcadores del remodelado óseo, y habitualmente, cuanto más alto es el valor

del marcador, mayor es la pérdida ósea que se observa tras la menopausia.

Así, Chesnut y Cols observaron que las pacientes con valores más altos de

NTX tenian una pérdida de masa ósea en columna lumbar del 2,5% al año,

mientras que las que tenían unos valores bajos de NTX no perdieron masa

ósea (Chesnut 1997) (Figura 29). Del mismo modo, Garnero y Cols (1999)

observaron que las mujeres postmenopausicas con valores basales altos de

PINP, osteocalcina, NTX o b-CTX en orina tenian un incremento de la pérdida

ósea en radio tras cuatro años de seguimiento.

78


El porcentaje de variación del valor del marcador que se produce tras la

menopausia depende del marcador utilizado, pudiendo ser del orden del 70% al

100% o incluso superior cuando se utilizan marcadores como el b-CTX o el

NTX urinarios, y de menor magnitud con otros marcadores como las piridolinas,

hidroxiprolina o la mayoria de los marcadores de formación ósea.

Tras la menopausia quirúrgica se ha descrito un marcado aumento de todos los

marcadores de remodelado óseo; entre los marcadores de reabsorción se

destacan el b-CTX y el NTX urinarios, con un incremento superior al 150%; y

entre los de formación el PINP, con un aumento superior al 100% (Peris 1999).

Otros marcadores como el PICP, ICTP o la fosfatasa ácida resistente al

tartrato, presentan sensibilidad muy baja (Figura 30). Sin embargo, otros

estudios prospectivos que incluyen un elevado número de individuos y periodos

de seguimiento prolongados no han confirmado estos hallazgos, e indican

correlaciones bajas entre la pérdida de masa ósea y el valor basal del

marcador (Bauer 1999) o incluso una ausencia de correlación (Marcus 1999,

Looker 2000). Este hecho ha limitado su utilización de forma generalizada en la

práctica clínica pero no su uso en la investigación clínica donde de hecho están

indicados.

Figura 29. Posible algoritmo para el control del tratamiento(sg Prof. Chesnut III).

79


Figura 30. Cambios en los marcadores del recambio óseo tras la menopausia quirúrgica. Porcentaje de

variación en la concentración de diferentes marcadores de formación (A) y de resorcion ósea (B) tras 3

meses de menopausia quirúrgica.

2- Prediccion de la Respuesta al Tratamiento

Tras la menopausia se produce un aumento del remodelado óseo y el

tratamiento hormonal sustitutivo y otros tratamientos antireabsortivos producen

una disminución del remodelado óseo, que normalmente se asocia a una

disminución de los marcadores bioquímicos de remodelado.

Muchos estudios han examinado la relación entre el cambio del marcador y el

cambio de la masa ósea tras instaurar tratamientos antireabsortivos, y la

mayoria de ellos han hallado una relacion positiva, es decir, cuanto mayor es la

disminución del marcador tras iniciar el tratamiento, mayor es el aumento de la

densidad mineral ósea. Así, se ha indicado que las pacientes que presentan la

mayor disminución de NTX a los 6 meses de iniciar el tratamiento hormonal

sustitutivo son las que tienen un mayor aumento de la masa ósea al año. En

este grupo de pacientes, la disminución del 30% del valor del marcador tenía

un valor predictivo positivo del 89% y negativo del 42% (Chesnut 1997). Otros

estudios describen resultados similares e incluyen tambien otros marcadores

como la Dpir y la FAO con un poder predictivo similar (Rosen 1997, Hesley

1998).

80


Otros tratamientos, como los bifosfonatos, tambien obtienen resultados

similares. Así, a los tres meses de iniciar el tratamiento con alendronato, se

asocia a la evolucion de la masa ósea a los 2 años (Garnero 1994), y otros

autores indican que cuanto meyor es la disminución del marcador a los 6

meses de iniciar el tratamiento mayor es el aumento de masa ósea que se

observa a los 30 meses de tratamiento (Greenspan 1998). Se ha propuesto un

modelo matemático logístico basado en la combinación del valor basal del

marcador, en este caso FAO, y su cambio porcentual a los 6 meses de

tratamiento antireabsortivo, para predecir la evolución de la masa ósea a largo

plazo, con una especificidad del 90% y una sensibilidad del 72% (Garnero

1999). Resultados preliminares, han indicado una relacion entre la disminución

del marcador en respuesta ante el tratamiento antireabsortivo y la disminución

de fracturas, éstos hallazgos han sido recientemente descritos en relacion a la

disminución del PINP sérico tras instaurar el tratamiento con raloxifeno

(Reginster 2001).

La respuesta del marcador puede ser evidente dentro de los tres meses de

iniciar el tratamiento, en el caso de tratarse de un marcador de reabsorción, o

bien puede ser tardía, a partir de los 3 – 6 meses, en los marcadores de

formación ósea. Ello es debido a la dinamica ósea, ya que el ciclo de

remodelado óseo se inicia con la reabsorción ósea, mientras que la de

formación ósea es posterior (Looker 2000).

La disminución del valor de los marcadores con el tratamiento suele ser del

orden del 30% - 60%, dependiendo del tipo de tratamiento y del marcador

utilizado. Así, tratamientos como los bifosfonatos suelen producir una mayor

disminución en los marcadores que el tratamiento hormonal sustitutivo, el

raloxifeno o la calcitonina (Delmas 2000). Marcadores como el NTX o el b-CTX,

entre los marcadores de reabsorción, o la FAO y el PINP, entre los marcadores

de formación, son los que muestran una mayor magnitud de respuesta tras el

tratamiento. En este sentido, el inicio de terapia hormonal sustitutiva tras la

menopausia quirúrgica sa asocia a una disminución de los marcadores hasta

alcanzar los valores normales de las mujeres premenopausicas, esta

disminución es evidente a los 3 meses del inicio del tratamiento y es más

marcada entre los marcadores de reabsorción ósea, siendo el b-CTX y el NTX

los marcadores más sensibles en este proceso (Peris 1999) .

81


3- Predicción del Riesgo de Fractura

Esto representa tal vez el uso más interesante de los marcadores bioquímicos,

porque en principio, la valoración del remodelado óseo nos podría dar

información adicional sobre el riesgo de fractura más allá de la obtenida por la

medición de la Densitometría ósea. Varios estudios sugieren que el

remodelado óseo puede ser un predictor independiente del riesgo de fractura

(Melton 1997, Garnero 1996).

En un estudio cohorte prospectivo de mujeres francesas en edad avanzada

(de más de 75 años), se asoció los CTX urinarios y la excreción libre de

Deoxipiridinolina por arriba del límite superior del rango de premenopausia

(media + 2 DS) con un aumento en el riesgo de fractura de cadera (Figura 31)

aún después del ajuste para la densitometría ósea del cuello femoral (Garnero

1996). Se han descrito resultados similares para este tipo de fractura en

población de ambos sexos y con marcdores que incluyen la Pir y Dpir (Van

Daele 1996), tambien se ha observado un aumento del riesgo fractura vertebal

en mujeres con un aumento de los valores de CTX (Looker 2000). En genreral,

el aumento de los marcadores de formación ósea no se ha relacionado con un

aumento del riesgo de fracturas, únicamente un estudio realizado en población

Hawaiana indica una relacion entre el aumento de la FAO y el desarrollo de

fracturas vertebrales (Looker 2000), sin embargo, otro estudio en población

Europea mostro unos resultados contradictorios, ya que evidenció una

disminución del riesgo de fracturas no vertebrales, del orden del 40%, en

aquellas mujeres con valores elevados de PICP (Akesson 1995).

Otro marcador que se ha relacionado con un aumento del riesgo de fractura es

la osteocalcina no carboxilada, y su aumento en la concentración sérica se

asocia con el aumento del riesgo de fractura de fémur; Se ha sugerido que este

marcador podria indicar una deficiencia de vitamina D y K en la población de

edad avanzada (Vergnaud 1997), ya que estas vitaminas son necesarias para

la síntesis de osteocalcina.

El mecanismo mediante el cual el aumento del remodelado óseo afecta el

riesgo de fractura incluye la exacerbación del ritmo de pérdida ósea, el

deterioro de la micro arquitectura del esqueleto debido a perforaciones de las

trabéculas y pérdida de los elementos estructurales del hueso (Parfitt 1984), o

82


una reducción en la fuerza ósea debida a un agrandamiento del espacio

remodelado (Riggs 1996).

El remodelado óseo evaluado por marcadores bioquímicos, parece tener un

impacto significativo en el riesgo de fractura, independiente de la densitometría

ósea. Sin embargo, no se puede recomendar el uso rutinario de los marcadores

bioquímicos óseos para complementar las mediciones de DMO para la

predicción del riesgo de fractura hasta que haya mas información prospectiva

disponible, particularmente en mujeres jóvenes además de las estudiadas en la

Cohorte francesa (Garnero 1996).

Figura 31. Riesgo de fractura de cadera.

4- Utilidad de los marcadores en otras patologías

El estudio del metabolismo óseo y de los marcadores del remodelado óseo

tienen otras aplicaciones como:

a) Valoración de la actividad en la enfermedad ósea de Paget

La enfermedad ósea de Paget es una patología crónica que afecta a zonas

localizadas del esqueleto en las que se produce un marcado aumento del

remodelado óseo aunque de forma desorganizada, como resultado se produce

un aumento del tamaño del hueso con estructura anómala y menor resistencia.

Diversos estudios han demostrado la relación entre la mayoría de marcadores

del remodelado óseo y la actividad de la enfermedad, así como su utilidad en la

monitorización del tratamiento. Marcadores como la FAO, el PINP o el NTX son

los que proporcionan la mayor eficiencia diagnóstica en este proceso,

83


especialmente en aquellos pacientes con afectación monostótica o con una

actividad leve de la enfermedad (Alvarez 1997). Cuando la enfermedad es

severa, los marcadores tradicionales, como la fosfatasa alcalina total, tienen

una efectividad similar en la monitorización de la actividad de la enfermedad

(Alvarez 1997, Alvarez 2000, Alvarez 2001, Miller 1999). Otros marcadores

como la osteocalcina, fosfatasa ácida resistente al tartrato, PICP o ICTP han

mostrado una eficiencia diagnóstica baja (Alvarez 1995, Alvarez 1997).

En base a estudios de seguimiento en pacientes con enfermedad de Paget

estable, se ha señalado que un aumento del 30% en los valores de la FAO o

PINP indican un cambio en la actividad de la enfermedad (Alvarez 2000).

Se ha demostrado un aumento de la proporción entre los marcadores

a-CTX/b-CTX (Garnero 1997). El colágeno tipo 1 contiene un residuo en la

region C-terminal, el ácido aspártico, que es susceptible a sufrir una

isomerización beta, en los adultos sanos alrededor del 70% de las moléculas

de colágeno tipo 1 estás isomerizadas, pero en la enfermedad de Paget se ha

observado un aumento de la proporción a-CTX/b-CTX. Garnero y Cols

demostraron mediante estudios inmuno-histoquímicos que el hueso pagético

inmaduro tenía un mayor contenido de a-CTX que el hueso lamelar, además

describieron una disminución de esta proporción tras el tratamiento con

bifosfonatos, sugiriendo que el control de esta proporción podría ser de utilidad

para evaluar el efecto del tratamiento en la restauración del hueso lamelar

(Garnero 1998). Todo ello explica la baja sensibilidad que se ha observado con

este marcador (b-CTX) en la valoración de la actividad de la enfermedad en

diversos estudios.

b) Patología tumoral

En los pacientes con patología tumoral, los marcadores podrían ser útiles para

la detección precoz de metástasis óseas y para valorar la progresión de la

enfermedad y/o la respuesta al tratamiento, especialmente los bifosfonatos.

Tambien pueden ser utiles en la predicción de la pérdida ósea y de otras

complicaciones como las fracturas. La detrminación de la FAO asociada a la

del antígeno prostático especifico (PSA), aumenta la especificidad diagnóstica

de las metástasis óseas en el cáncer de próstata (Lorente 1996, Wolf 1998) y

sus valores séricos se relacionan con la extensión de la patología metastásica

(Lorente 1999), mientras que los marcadores de reabsorción ósea, como el

84


b-CTX sérico o urinario, NTX y las piridolinas, tienen mayor sensibilidad en la

valoración de la respuesta al tratamiento (Ikeda 1996, Schlosser 1997,

Coleman 1999, Garnero 2000). En el cáncer de mama metastásico los

marcadores de reabsorción como el b-CTX, NTX o las piridolinas son los que

presentan mayor sensibilidad diagnóstica y mayor utilidad en el seguimiento de

la enfermedad (Demers 1995, Body 1997, Vinholes 1997, Scholsser 1997,

Houzé 1999, Coleman 1999). En estas pacientes cuanto más alto es el valor

del marcador, mayor es la probabilidad de presentar metástasis óseas (Demers

1995).

Nuevos marcadores como la sialoproteína (BSP), considerado un marcador de

reabsorción ósea, también parece ser útil en este proceso (Seibel 1996), y

recientemente la fosfatasa ácida resistente al tartrato sérica específica (5b) ha

mostrado una gran sensibilidad en la detección de metástasis óseas en

pacientes con cáncer de mama (Hallen 2001).

Debe recordarse que los marcadores de remodelado óseo poseen una baja

sensibilidad y valor predictivo en la detección de las metástasis óseas en el

paciente individual, especialmente en el cáncer de mama, por lo que su utilidad

en esta patología se encuentra dentro del ámbito de la investigación clínica.

c) Osteodistrofia Renal

Si bien el correcto diagnóstico de la osteodistrofia renal precisa de la biopsia

ósea y de su estudio histológico e histomorfométrico, éste es un método

cruento y de escasa disponibilidad. El estudio de los marcadores bioquímicas

de remodelado óseo podría ser útil en la valoración clínica de estos pacientes.

Se distinguen dos tipos de afección histológica en este proceso: la asociada a

bajo remodelado óseo, que incluye la enfermedad ósea adinámica y la

osteomalacia; y la de alto remodelado óseo, que incluye diversos grados de

hiperparatiroidismo secundario y las formas mixtas (hiperparatiroidismo +

osteomalacia). La determinación de la paratohormona sérica (PTH) resulta

fundamental para la valoración de esta patología. Esta hormona suele mostrar

una buena correlación con el remodelado óseo y su aumento se asocia con

frecuencia a las formas histológicas de alto remodelado óseo.

Otros marcadores como la FAO han mostrado un buen valor predictivo tanto

para detectar la enfermedad ósea dinámica, cuando la concentración sérica de

este marcador es baja (Couttenye 1996, Mucsi 1997), como para la

85


enfermedad de alto remodelado, cuando los valores de FAO y PTH son altos

(Ferreira 1998). Aunque la osteocalcina también se ha relacionado con los

hallazgos histomorfométricos de los pacientes en hemodiálisis, el aclaramiento

de este marcador está influenciado por la función renal (Mucsi 1997). Entre los

marcadores de reabsorción, la Pir y la Dpir séricas han mostrado una buena

correlación con los hallazgos histológicos, por lo que se ha sugerido que estos

marcadores podrían ser útiles para la valoración de la reabsorción ósea en

estos pacientes (Ureña 1999).

Debe recordarse el efecto que tiene la insuficiencia renal sobre los marcadores

del remodelado óseo, ya que, como se ha comentado anteriormente, la

disminución del filtrado glomerular modifica la excreción urinaria de muchos de

los marcadores con lo que aumenta su concentración sérica; Este hecho se

observa en aquellos marcadores que por su bajo peso molecular se eliminan

por orina, como son la BPG, Pir, Dpir, NTX, b-CTX sérico y urinario,

hidroxiprolina e ICTP. La interferencia de la función renal en el valor del

marcador es más evidente cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 20

ml/min (Delmas 1983, Woitge 1999). Habitualmente se observa una correlación

positiva entre los valores de los marcadores y los de la PTH, mientras que el

aclaramiento de creatinina se correlaciona inversamente con el valor de los

marcadores (Pagani 2000, Rix 1999). Todo ello obliga a interpretar los

resultados en estos pacientes con cautela, dada la posible interferencia de la

función renal con la concentración del marcador.

d) Enfermedades Endocrinas

Se ha descrito un aumento de los marcadores del remodelado en diversas

patologías endocrinas que cursan con un aumento del remodelado óseo, como

el hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, hipogonadismo o la enfermedad de

Cushing, entre otras. Todas asociadas, además, a una disminución de la masa

ósea y al desarrollo de osteoporosis. La utilidad teórica de los marcadores en

estas patologías sería la de valorar las características del remodelado óseo en

relación con la actividad de la enfermedad y la de monitorizar su evolución con

el tratamiento. Así, en el hiperparatiroidismo, ya sea primario o secundario, se

ha descrito un aumento de los marcadores del remodelado óseo relacionado

con la concentración sérica de la PTH (Duda 1998, Robins 1994); marcadores

como la Pir y Dpir se observan aumentados en estos pacientes y disminuyen

86


tras el tratamiento (Seibel 1992). Del mismo modo, diversos estudios indican un

aumento de todos los marcadores del remodelado óseo en los pacientes con

hiperparatiroidismo; marcadores de formación como la FAO, osteocalcina o

PICP están aumentados en este proceso (Garnero 1994) habiéndose descrito,

además, una estimulación directa de la síntesis de osteocalcina por las

hormonas tiroideas en cultivos de osteoblastos. Sin embargo, son los

marcadores de reabsorción los que presentan un mayor aumento en esta

enfermedad, con incrementos del orden de 4 a 6 veces el valor normal, cuando

se utilizan marcadores como las piridolinas o el CTX. Asimismo, los valores de

estos marcadores se correlacionan con las concentraciones de las hormonas

tiroideas, y tras el tratamiento disminuyen hasta alcanzar valores normales

(Garnero 1994).

e) Valoración del cartílago articular

Se han descrito varios marcadores relacionados con el tejido óseo, cartílago y

membrana sinovial en diversos modelos de artrosis y artritis, tanto en animales

de experimentación como en los humanos. Se ha sugerido que estos

marcadores podrían ser útiles para valorar la progresión de la enfermedad y

también la respuesta al tratamiento.

Estudios recientes indican que marcadores como el telopéptido carboxiterminal

del colágeno tipo II (CTX-II) y la glucosil-galactosil piridinolina en orina, CTX-I

plasmático o urinario, piridinolinas, BSP, osteocalcina, metaloproteasas

(MMPs), proteína oligomérica de la matriz del cartílago (COMP), glicoproteína

del cartílago sérica (YKL-40), propéptido aminoterminal del procolágeno tipo III

(PIIINP), y el ácido hialurónico podrían ser útiles en la valoración de estas

patologías, de todos ellos la COMP es probablemente uno de los marcadores

más utilizados en el estudio del cartílago articular, son precisos estudios

prospectivos con un mayor número de pacientes que confirmen la sensibilidad

y especificidad de este marcador (Garnero 2000). Recientemente, un estudio

transversal que compara la utilidad de la mayoría de estos marcadores en

pacientes con artrosis de rodilla indica que el CTX-II, la glucosil-galactosil-

piridolina y el PIIINP parecen ser los marcadores que mejor se relacionan con

la severidad de la afectación articular (Garnero 2001).

De todos modos, actualmente son necesarios estudios sobre la sensibilidad y

especificidad de los marcadores de remodelado óseo en la valoración de la

87


destrucción articular, ya que datos como el metabolismo, aclaramiento, y

contribución de otros tejidos sobre sus valores séricos o urinarios no están

aclarados.

Interpretación de los resultados

Actualmente, para valorar la respuesta a corto plazo de un tratamiento

antireabsortivo sólo disponemos de los marcadores de remodelado óseo, los

cuales muestran variaciones habitualmente entre los 3 y 6 meses de iniciar el

tratamiento. Cuando no se observa una disminución del valor del marcador tras

iniciar el tratamiento, ello podrá deberse a una falta de respuesta al tratamiento,

a que la dosis utilizada sea insuficiente, o bien, a una falta de cumplimiento, ya

sea porque la paciente no lo tome o porque no siga las indicaciones

correctamente. En teoría, al hallar la causa que origina la ausencia de

respuesta la paciente podrá ser aconsejada y así mejorar los beneficios

terapéuticos. Por otro lado, cuando se obtiene la respuesta esperada, tanto la

paciente como el facultativo tienen la confirmación de que el tratamiento tiene

el efecto deseado, lo que podrá motivar a las pacientes a seguir el tratamiento.

Sin embargo, debe recordarse que al valorar esta respuesta deberán tenerse

en cuenta factores tan importantes como la variabilidad del marcador, su

diferencia crítica y todos aquellos procesos intercurrentes que pueden interferir

con los resultados.

Para detectar esta disminución, los marcadores deben determinarse al inicio y

posteriormente 3 o 6 meses más tarde. En la mayoría de los casos, el

marcador disminuye hasta alcanzar los valores de referencia (los de las

mujeres sanas premenopáusicas). Esta normalización es el objetivo deseado

de la terapia antireabsortiva. Al finalizar el tratamiento los marcadores

aumentan nuevamente a los valores basales, y ello ocurre entre los 3 y 6

meses de su retirada. Por lo que los marcadores podrían controlarse cada 6 –

12 meses (Ver figura 8). Pueden utilizarse indistintamente marcadores de

formación o de reabsorción ósea para la monitorización del tratamiento. Los

nuevos ensayos como el NTX y/o el CTX, permiten detectar una reducción de

la reabsorción ósea incluso al mes de tratamiento, mientras que la disminución

de la formación se observa a los tres meses. A los 3 – 6 meses, ambos tipos de

marcadores suelen alcanzar la disminución máxima, por lo que el tipo de

88


marcador que debe utilizarse en la monitorización del tratamiento dependerá de

las preferencias individuales. Así, si se desea la información a los 1 – 3 meses

de iniciar el tratamiento, deberán considerarse los marcadores de reabsorción

ósea. Mientras que tras 3 – 6 meses, la utilidad de los marcadores de

formación y reabsorción es similar. Debe recordarse que los ensayos

realizados en orina tienen una mayor variabilidad biológica que los realizados

en suero. Así, la selección de un marcador para la monitorización de un

tratamiento antireabsirtivo dependerá de varios factores, que incluyen: la

conveniencia del tipo de muestra (sangre/orina), variabilidad del marcador, y el

tiempo en el que se desea valorar el remodelado óseo tras instaurar el

tratamiento.

La asociación de un marcador de formación y uno de reabsorción para la

monitorización del tratamiento no parece ofrecer ventajas aparentes sobre la

utilización de un sólo marcador.

Actualmente los marcadores más aconsejables para la monitorización del

tratamiento son: NTX o b-CTX sérico entre los marcadores de reabsorción ósea

para monitorizar el tratamiento con bifosfonatos, y los mismos marcadores o

también la Dpir libre en orina para monitorizar la terapia hormonal sustitutiva.

Entre los marcadores de formación los más indicados son la FAO, osteocalcina

y el PINP.

El cambio del marcador que sugiere una respuesta al tratamiento depende del

tipo de tratamiento y de la variabilidad del marcador utilizado. Así, para una

especificidad del 90% en la predicción de una respuesta positiva de la masa

ósea (Delmas 2000), los porcentajes de variación del valor del marcador que

indican una respuesta positiva son los siguientes:

-45% a –65% para el NTX y el b-CTX en orina

-35% a –55% para el b-CrossLaps sérico

-20% a –30% para la Dpir libre

-20% a –40% para la FAO y la osteocalcina

Limitaciones y Consideraciones Prácticas de los Marcadores

Para interpretar correctamente la información que nos aportan los marcadores,

es importante tener en cuenta las siguientes consideraciones:

89


* Los marcadores bioquímicos reflejan actividad funcional y no el grado de

afección cuantitativa de la masa ósea, por lo que no son útiles para el

diagnóstico de una osteoporosis.

* Los marcadores de formación y de reabsorción ósea derivados del colágeno

(propéptidos amino y carboxiterminal del procolágeno, piridolinas, hidroxiprolina

y telopéptidos amino y carboxiterminal del colágeno) pueden estar modificados

por la coexistencia de otras enfermedades no óseas caracterizadas por el

desarrollo de fibrosis con aumento de la síntesis y degradación del colágeno,

como por ejemplo la hepatopatía crónica.

* Los valores séricos de fosfatasa alcalina pueden estar alterados en pacientes

con hepatopatía debido a su relación cruzada con la isoenzima hepática, dato a

tener en cuenta si se pretende valorar el remodelado óseo en estos pacientes.

* El comportamiento y utilidad de los marcadores puede diferir en función de la

patología ósea valorada. Así por ejemplo, en la enfermedad ósea de Paget la

osteocalcina y el CTX tienen una escasa sensibilidad diagnóstica.

* La insuficiencia renal crónica puede modificar la concentración de la mayoría

de los marcadores de remodelado óseo.

* Los marcadores bioquímicos, especialmente los que se determinan en orina,

presentan una variabilidad analítica y biológica altas, que deberá tenerse en

cuenta al valorar la evolución clínica. El conocimiento de las diferencias críticas

de los marcadores que se están utilizando es de gran utilidad en la

monitorización del marcador.

* Las fracturas esqueléticas pueden aumentar la concentración de los

marcadores durante varios meses, dato a tener en cuenta durante el

seguimiento de estos pacientes (Ingle 1999).

Selección de Pacientes para Terapia Antirresortiva

Varios estudios indican que aquellos individuos con los niveles más altos de

remodelado óseo parecen tener la mejor respuesta al tratamiento con

antirresortivos (estrógenos, calcitonina o bifosfonatos). En un estudio

prospectivo de dos años de terapia de reemplazo hormonal (HRT). Chesnut C.

y Cols (Chesnut 1997) encontraron que los pacientes en los cuartiles altos de

excreción urinaria de NTX, presentaron la mayor ganancia en DMO en

respuesta a tratamiento de reemplazo hormonal.

90


Debido a que todos los fármacos para la prevención o tratamiento de la

osteoporosis son en este momento antirresortivos, no está claro que tan útil es

la habilidad de los marcadores para predecir una ganancia en DMO en

respuesta a la terapia. Esta capacidad se volverá más importante cuando

estén disponibles nuevas clases de tratamiento tales como los agentes

osteoformadores.

Monitoreo de la Efectividad del Tratamiento

Este es tal vez el mejor uso establecido para los marcadores bioquímicos de

remodelado óseo. Considerable información indica que después de la iniciación

del tratamiento con antirresortivos, hay una reducción significativa en los

niveles de marcadores de resorción ósea entre 4 y 6 semanas, (Garnero

1994, Prestwood 1994) y en marcadores de formación ósea en 2 a 3 meses

después de iniciado el tratamiento (Garnero 1994).

Estos marcadores de remodelado óseo pueden ser utilizados para identificar a

aquellos pacientes en los que el tratamiento no es efectivo. Los agentes

antirresortivos deberían producir una reducción en los marcadores de resorción

de entre 20% y 80%, dependiendo del agente y el marcador. A pesar de la

potencial variabilidad biológica y técnica de los marcadores, los cambios de

esta magnitud deben son clínicamente importantes.

Para la mayoría de los tratamientos, el nadir se alcanza entre 2 a 3 meses

después de la iniciación del tratamiento y permanecen constantes mientras el

paciente continua con el tratamiento (Figura 32) (Chesnut 1997).

Si los marcadores de resorción fallan en demostrar la reducción esperada, esto

pude indicar que no funciona el tratamiento o la necesidad de cambiar la dosis

o el tipo de medicamento.

Este uso de los marcadores bioquímicos ofrece una marcada ventaja sobre el

uso del DMO para evaluar la efectividad del tratamiento, porque el intervalo

entre las mediciones seriadas de DMO deben ser de por lo menos 12 meses

antes de que pueda demostrarse un cambio significativo en la DMO o, más

importante, se pueda establecer con certeza la falta de cambio en la DMO.

91


Figura 32. Porcentaje de cambio desde la línea basal en la excreción de NTx urinarios en mujeres con

postmenopausia temprana tratadas con tratamiento de reemplazo hormonal o en mujeres control.

GLÁNDULA PARATIROIDEA

Introducción

Las glándulas paratiroides producen la hormona paratiroidea, que interviene en

la regulación de los niveles de calcio en la sangre. La exactitud de los niveles

92


de calcio es muy importante en el cuerpo humano, ya que pequeñas

desviaciones pueden causar trastornos nerviosos y musculares.

La hormona paratiroides estimula las siguientes funciones:

La liberación de calcio por medio de los huesos en el torrente sanguíneo.

La absorción de los alimentos por medio de los intestinos.

La conservación de calcio por medio de los riñones.

Anatomía y Desarrollo

Las glándulas paratiroideas, de las que existen al menos cuatro y en algunas

personas hasta ocho, son pequeñas glándulas endocrinas de color pardo claro.

En general tienen una forma ovoide, pero a veces están aplanadas por la

comprensión de los órganos o tejidos adyacentes.

Cada glándula tiene unos 5mm de longitud, 3mm de anchura y 1-2mm de

grosor, aunque el tamaño varía considerablemente con la edad y el estado

metabólico de calcio. En los adultos, cada glándula pesa alrededor de 130 mg,

siendo el peso en las mujeres ligeramente superior al de los varones.

93


Las glándulas paratiroideas están situadas en el cuello, en la región de la

glándula tiroides, pero su localización exacta es variable. Proceden del tercer y

cuarto arcos branquiales. Las glándulas que proceden del tercer arco están

situadas cerca del polo inferior del tiroides, mientras que las procedentes del

cuarto arco se encuentran cerca del polo superior, ya sea detrás de él o bien en

la unión cricotiroidea.

Las paratiroides del polo inferior tienen una localización mucho más variable.

Aproximadamente la mitad de ellas se encuentran en la superficie anterior o

posterior del polo inferior de los lóbulos laterales, y la otra mitad está situada en

la lengua tímica, inmediatamente por debajo del polo inferior. A veces pueden

hallarse glándulas paratiroideas en el mediastino dentro de restos tímicos.

Histología

Desde el punto de vista histológico, las paratiroides contienen 2 tipos de células

epiteliales. Las células más numerosas, que reciben el nombre de células

principales, son las máximas sintetizadoras de la hormona paratiroidea (Figura

33). Algunos investigadores consideran que otros tipos de células, que se

denominan células oxifílicas, sintetizan una capacidad de reserva de hormona.

Figura 33. Histología de las Glándulas Paratiroides: Izq. Microfotografía de una aumento 180X. Der.

Diagrama que muestra los detalles de la Glándula Paratiroides con relación a la Glándula Tiroides.

94


Acciones Fisiológicas:

Mantenimiento de la concentración del calcio en líquido extracelular.

A nivel del hueso aumenta el catabolismo óseo por acción directa sobre éste,

produciendo reabsorción osteoclástica, reabsorción periostiocitaria y

reabsorción de la fase mineral y de la trama proteica del hueso con un aumento

de la hidroxiprolinuria. Aumenta la actividad de los osteoclastos por acción

directa y en menor medida, de forma indirecta, liberando factores de

crecimiento. Estimula la formación de hueso nuevo, pero su efecto neto es

aumentar la liberación de calcio y fosfato a la sangre

A nivel del riñón estimula a la enzima 1--hidroxilasa en el túbulo próximal y

produce 2 cambios en los riñones:

Aumenta el índice en los riñones que movilizan el calcio y el magnesio de la

orina que se van formado y lo regresa a la sangre, por lo tanto, aumenta la

reabsorción tubular del calcio e Inhibe el transporte de fosfato desde la orina

hacia la sangre de tal forma que el fosfato se excreta en la orina y disminuye la

fosforemia. Se pierde más fosfato a través de la orina que el que se gana en

los huesos.

A nivel del tubo digestivo parece tener una acción indirecta sobre la

estimulación de la absorción digestiva del calcio y fósforo por intermedio de la

inducción en el riñón de la síntesis de vitamina D.

Favorece la conversión de 25-OH-D3 en 1-25-OH-D3, que es la vitamina D

activa.

En Conclusión la PTH regula la homeostasis del calcio y el fosfato por

incremento de las concentraciones de calcio en sangre y disminución de fosfato

en sangre, la secreción esta controlada por las concentraciones de calcio en

sangre.

Origen, Estructura y Funciones Fisiológicas de la Parathormona (PTH).

Es elaborada y segregada por las glándulas paratiroides, en las células

principales. La pro-PTH se sintetiza en el retículo endoplásmico, después

alcanza el aparato de Golgi donde se produce la conversión en PTH. La pro-

PTH representa el 2 a 3% de contenido de las paratiroides. Su actividad es

igual a 1/3 de la correspondiente a la PTH. Se conoce la estructura de la PTH

bovina y porcina. La PTH bovina posee 84 ácidos aminados y su peso

95


molecular es de 9.500. La molécula se efectúa en cadena única, sin puentesLa

parathormona es un polipéptido de 84 aminoácidos que se forma a partir de la

pre-proPTH (110 aminoácidos) y la pro-PTH (90 aminoácidos). Su acción

biológica radica en el extremo amino-terminal. La concentración de calcio

plasmático, y específicamente la del calcio ionizado (Ca++), está bajo un

estricto control hormonal dado que es crítico en la regulación de la señal

intracelular de numerosas hormonas, de la coagulación o de la función

muscular. La parathormona (PTH) y la vitamina D son las hormonas clave en

este control.

Las variaciones de Ca++ plasmático actúan sobre el receptor localizado en las

células paratiroideas y regulan la síntesis, secreción y degradación de la PTH.

Mínimos descensos inducen las acciones de la PTH en forma de: 1)

movilización del calcio esquelético hacia el plasma estimulando la resorción

ósea (el mayor depósito de calcio del organismo es la hidroxiapatita); 2)

aumento de la resorción tubular de calcio y; 3) incremento de la absorción

intestinal por estímulo de la hidroxilación de 25(OH)D3 a calcitriol en el túbulo

renal. Con todo ello se eleva de nuevo la calcemia. Cuando este receptor de

calcio presenta polimorfismos anómalos se producen disregulaciones del calcio

plasmático, como en la hipercalcemia hipocalciúrica familiar.

La respuesta de la PTH al descenso de Ca++ plasmático se produce por

acciones inmediatas (secreción de hormona, reducción de su degradación) o

más tardías (aumento en la expresión génica, proliferación de las células

paratiroideas). La PTH también regula el fósforo plasmático aumentando su

aporte desde el hueso e intestino pero en el riñón aumenta la fosfaturia, en

parte a través del sistema AMC cíclico, en mayor magnitud. El efecto

dominante es este último, por lo que la PTH es una hormona hipofosfatemiante.

Ello contribuye al efecto hipercalcemiante de la hormona, ya que la

hipofosfatemia tiende a aumentar el calcio plasmático. Además,

contribuye al equilibrio ácido-básico compensando las acidosis metabólicas.

La PTH parece ejercer acciones en otros tejidos como el adiposo o el hepático,

el aparato cardiovascular o la función neuromuscular. En el hiperparatiroidismo

se ha descrito intolerancia a la glucosa, hipertensión e hipertrofia ventricular

izquierda. La PTH circulante que medimos en el laboratorio está compuesta

fundamentalmente por fragmentos C-terminales (70-95%), un 5-30% de

96


hormona intacta (1-84) y rastros de fragmentos N-terminales. Los ensayos para

medir la PTH son de dos grupos: 1) medición de la hormona intacta, por IRMA

(immunoradiometricassay) o ICMA (immunochemiluminometric assay); 2)

medición de la porción media que, por lo tanto, incluye fragmentos inactivos.

Los ensayos de PTH son muy específicos y es preferible medir la hormona

intacta, especialmente en pacientes con función renal disminuida. Sus valores

normales son de 10 a 65 pg/ml (1 a 6,8 pmol/L). Estos valores aumentan

ligeramente en la población anciana.

La tetania y osteítis fibroquística son trastornos relacionados con las glándulas

paratiroides.

Metabolismo

La PTH circulante es heterogénea. Se puede separar por cromatografía en tres

grupos de peso molecular variable. Circula en gran parte bajo forma inactiva,

que corresponde al fragmento carboxil-terminal.

Su vida media es muy breve, 10 a 20”. Su volumen de distribución

corresponde al 30% del peso corporal.

Su secreción varía entre 2 y 20 millones de unidades/Kg/24 horas.

Su tasa media circulante es de 30 a 120 pg/ml (ésta es una determinación

radio inmunológica).

Su catabolismo es aún mal conocido. Parece existir una proteolisis hepática y

una débil excreción urinaria.

La secreción de PTH (Figura 34) está controlada por la concentración sérica

del calcio ionizado (Ca++). Según algunos autores también interviene la tasa

de magnesio. La regulación es muy rápida. Si la concentración en Ca++ baja,

la liberación de PTH aumenta, e inversamente la disminución de la calcemia

aumenta la conversión de pro-PTH en PTH.

Esta respuesta es más efectiva cuando el descenso del calcio es brusco, sin

embargo la secreción de PTH desciende pero no llega a inhibirse cuando la

calcemia es elevada.

97


Figura 34. Regulación de la secreción de la Hormona Paratiroidea (PTH) y la Calcitonina (CT)

Modo de Acción Celular

La acción de la PTH se realiza mediante receptores específicos ejercida sobre

segundos mensajeros en las células efectoras, estimulando las enzimas

adenilciclasa membranaria y fosfolipasa C. Durante la interacción hormona-

membrana de la célula efectora, se produce un aumento de los segundos

mensajeros, como el AMP cíclico (3´-5´ adenil monofosfato) intracelular,

metabolitos del polifosfoinositol y un desplazamiento del calcio transmembrana.

Los receptores son únicos para hueso y riñón y responden tanto a la PTH como

a la PYHrP (proteína relacionada con la PTH humana producida por células

cancerosas).

A nivel del hueso, el AMP cíclico actúa sobre las mitocondrias para aumentar la

concentración en Ca++ del citoplasma. A continuación de la liberación de iones

H+, el pH baja, permitiendo la reabsorción de la fase mineral del hueso en

presencia de la vitamina D.

A nivel del riñón la PTH activa la adenil-ciclasa tubular. El AMP cíclico formado

se fija en una proteína-quinasa situada en la membrana apical. Esa enzima

activada induce la fosforilación de una proteína de la membrana apical, lo que

entraña una modificación de la reabsorción tubular de los fosfatos. El AMP

cíclico formado en el túbulo sólo se utiliza en parte, y una fracción importante

98


pasa a la orina. La determinación de AMP-cíclico urinario es por tanto un buen

testimonio de la actividad metabólica de la parathormona (Figura 35)

Figura 35. Acciones de la Hormona Paratiroidea sobre los diferentes tejidos.

Interacciones Hormonales

Con la calcitonina (TCT): La PTH y la TCT poseen una acción antagonista a

nivel del hueso y una acción sinérgica a nivel del riñón que tiende a aumentar

la excreción de los fosfatos. Ambas tienen una acción antagonista sobre el

metabolismo de la vitamina D: la calcitonina inhibe la conversión de 25-OH-D3

en 1-25-(OH)2-D3 en el riñón.

Con la vitamina D3: La PTH favorece la conversión de 25-OH-D3 en 1-25-

(OH)2-D3 en el riñón. 1-25-(OH)2-D3 posee una acción de feed-back negativo

sobre la secreción de PTH. La carencia de vitamina D reduce la acción de la

PTH.

Existe, por lo tanto, un doble sistema hipercalcemiante con la PTH y la vitamina

D3 y un simple sistema hipocalcemiante con la calcitonina.

Funciones de la Hormona Paratiroidea:

1. Aumenta la actividad osteoclastica en hueso

99


2. Incrementa la reabsorción tubular de Ca2+

3. Inhibe la absorción neta de fosfato y bicarbonato por el tubulo renal

4. Estimula la liberación de 1,25-dihidroxicolecalciferol

PTH se eleva en:

Hiperparatiroidismo primario,

seudoparahitiroidismo

PTH disminuye en:

Hipoparatiroidismo

Hipercalcemia no paratiroidea

Deficiencia de Mg

Hipertiroidismo

Síndrome de Di george

REGULACIÓN PARACRINA DEL HUESO

Durante décadas se ha estudiado en forma extensa el papel que desempeña la

regulación hormonal en el tejido óseo. Sin embargo, cada vez existe más

evidencia de que los factores producidos localmente, tanto en el hueso como

en los tejidos que lo rodean, tienen un papel preponderante en el crecimiento

óseo y suremodelación constante. Estos factores pueden actuar en forma

autocrina o paracrina, o bien modular los efectos de factores endocrinos. Son

producidos por las mismas células óseas, o bien son segregados por células

del estroma o células pertenecientes a los sistemas inmune y hematológico. Se

encuentran presentes en el microambiente óseo, donde ejercen múltiples

funciones, a su vez moduladas por cambios en la producción, activación, unión

a receptores y proteínas de unión.

El proceso de remodelación y los factores que intervienen en éste varían de

acuerdo con el sitio donde se esté llevando a cabo el remodelado. Las células

remodeladoras en el hueso trabecular están en íntimo contacto con células

presentes en la médula ósea, las cuales producen múltiples factores

paracrinos, mientras que la conducta de las células en el hueso cortical, más

distantes de la producción de estos factores, parece ser modulada más

acusadamente por factores endocrinos como la vitamina D y la PTH.

100


También es importante mencionar las señales paracrinas que modulan la placa

de crecimiento, el área de tejido especializado en los extremos de los huesos

largos que permite el crecimiento longitudinal. Los huesos largos de los bebés

crecen a gran velocidad, con un incremento de más del 50% en el primer año

de vida. A los tres años de edad, este incremento ha disminuido al 7%. La

PTHrP y el Indian hedgehog se han implicado en este proceso. El FGF también

es determinante en el desarrollo cráneo-facial y de las extremidades en el

embrión. Las mutaciones en sus receptores provocan displasias óseas,

enanismo y craneosinostosis.

Mecanismo de Acción de la PTH en el Hueso

Durante décadas los clínicos han contemplado con hostilidad las acciones

óseas de la parathormona (PTH) debido a la osteopatía asociada al

hiperparatiroidismo primario. Aún reconociendo el papel fundamental de la

hormona en el mantenimiento de la homeostasis del calcio, este equilibrio

pasaba por expoliar de mineral al hueso y, más específicamente, al hueso

cortical. Sin embargo, ya en 1929, Bauer, Aub y Albright observan que la PTH

incrementa el número de trabéculas, observación confirmada por Selye tres

años después al comprobar histológicamente el estímulo de la formación ósea.

Han de pasar otros 40 años hasta que Kalu describe de nuevo que en ratas se

induce un aumento de la densidad ósea (Kalu 1970) y otra década hasta que

Reeve lleva a cabo el primer estudio clínico.

Posiblemente la clave del largo periplo de la hormona hasta su aceptación

como agente terapéutico se halle en el análisis de su mecanismo de acción

(Reeve 1980).

Tanto la PTH como el péptido relacionado (PTHrP) actúan sobre un receptor

transmembrana formado por un círculo de hélices que rodean un centro

polarizado y de las que parten dos cadenas, una extracelular, aminoterminal, y

un dominio carboxiterminal, intracitoplasmático. De este receptor se han

descrito dos subtipos y se ha hipotetizado que la activación selectiva de uno u

otro podría explicar los efectos dispares, anabólicos y catabólicos. El ligamiento

de la hormona al receptor tipo I parece muy influido por el residuo en posición

19 mientras que el dominio de activación estaría situado en el fragmento 1-7.

La activación del receptor induce la activación de las proteínas G. La activación

101


de proteína Gs activa la producción de adenil ciclasa y la de la proteína Gq

activa, la fosfolipasa. El receptor activado también induce la expresión de

genes como c-fos. Asimismo, se inducen factores de crecimiento IGF-1, IGF-II

y TGF-ß. En la figura 1 se sintetizan los mecanismos de transducción del

receptor. La acción reabsortiva y movilizadora de calcio de la PTH se produce

fundamentalmente a través del sistema RANKL/RANK cuando la hormona se

ofrece al receptor de forma sostenida. Durante años se ha pensado que los

osteoclastos no poseían receptores PTH/PTHrP ya que, para su estímulo por la

PTH, se requiere la presencia de osteoblastos (Jilka, 1986) que sí expresan el

receptor. Más recientemente se ha descrito la presencia de RNAm del receptor

tipo 1 en osteoclastos de pacientes sometidos a intenso estímulo paratiroideo

por hiperparatiroidismo secundario (Langub et al, 2001). Experimentalmente se

aumenta la expresión de RANKL y se inhibe la de osteoprotegerina (OPG),

incrementando su cociente (Lee et al, 1999) y la adición de OPG bloquea la

acción hipercalcemiante de la hormona (Simonet et al, 1997).

RANKL Y SUS RECEPTORES RANK Y OSTEOPROTEGERINA

Entre los factores recientemente descubiertos que tienen un papel importante

en la regulación del remodelado óseo se encuentra el RANKL (ligando del

receptor activador del factor nuclear kappa-B), perteneciente a la superfamilia

de ligandos del TNF. Es una proteína transmembrana expresada en los

osteoblastos y las células del estroma y del sistema inmune. Su producción

varía dependiendo del grado de madurez y diferenciación de las células. La

producción es máxima por las células indiferenciadas del estroma y va

disminuyendo según madura el fenotipo osteoblástico.

Los efectos de RANKL son mediados por RANK, un receptor de membrana

altamente específico, expresado por osteoclastos, células B y T. Una vez unido

a su receptor, el RANKL estimula la diferenciación y fusión de células

precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su

vida al inhibir la apoptosis. Junto al CSF-1, esta proteína es la señal más

poderosa en la inducción de la cascada de eventos intracelulares involucrados

en la osteoclastogénesis.

El contacto célula-célula entre osteoblastos y osteoclastos permite que el

RANKL se una al RANK y desencadene estos eventos. Así, el sistema

102


RANKL/RANK es crucial para la inducción de la formación y activación

osteoclásticas, siempre y cuando haya cantidades suficientes de CSF-1 en el

microambiente óseo.

Los ratones transgénicos sin el gen de RANKL presentan osteopetrosis,

ausencia de osteoclastos y ganglios linfáticos, alteraciones en la erupción

dentaria y deficiencias de linfocitos T y B. La administración parenteral de

RANKL recombinante en ratones causa hipercalcemia y pérdida de masa ósea,

en relación con un aumento de la actividad osteoclástica.

Además del RANK, existe otro receptor soluble, segregado por los osteoblastos

y muchas otras células, y conocido como osteoprotegerina (OPG). La OPG se

interpone entre RANKL y RANK e inhibe así la diferenciación y activación de

los osteoclastos. La producción de RANKL/OPG está modulada por diversos

agentes (Tabla 5). La expresión diferencial de estas proteínas, RANKL y OPG,

parece desempeñar un papel preponderante en la regulación del remodelado

óseo. La mayoría de los factores que modulan el RANKL afectan inversamente

a la síntesis de OPG.

En ratones, el aumento de la expresión de OPG produce un fenotipo

osteopetrótico debido a la inhibición de la resorción ósea. La OPG reduce la

capacidad de los OC para adherirse a la superficie ósea, paso clave en el inicio

de la resorción. Contrariamente, la eliminación del gen de OPG en ratones

transgénicos provoca osteoporosis severa con destrucción de las placas de

crecimiento, así como calcificaciones arteriales, lo que revela también el papel

protector de la OPG en el sistema vascular.

103


Tabla 5. Efectos de diferentes factores sobre la expresión de OPG y RANKL.

La administración parenteral de OPG causa un aumento en la densidad y el

volumen óseos, con disminución en el número de osteoclastos activos, y

reduce rápidamente el calcio sérico en ratas tratadas con PTH.

Así pues, la OPG previene la pérdida ósea cuando se administra a ratas

ooforectomizadas, induce osteoporosis cuando su producción es bloqueada o,

contrariamente, osteopetrosis cuando aumenta su expresión. Es del

conocimiento general que la deficiencia estrogénica provoca una pérdida del

tejido óseo en mujeres postmenopáusicas. Se ha demostrado que los

estrógenos, además de inhibir la secreción de varias citocinas que promueven

la resorción ósea, como TNF-, IL-1 e IL-6, también aumentan la secreción de

OPG. La deficiencia de estrógenos da como resultado una disminución en la

expresión de OPG, mientras que la terapia estrogénica previene esta

disminución. Por tanto, es muy posible que la OPG desempeñe un papel

preponderante en la acción anti-resortiva de los estrógenos.

Ya que la OPG ha demostrado tener efectos opuestos a factores sistémicos o

locales que potencian la resorción ósea y son los principales mediadores de la

enfermedad ósea relacionada con el cáncer, se están llevando a cabo múltiples

104


estudios experimentales y clínicos que permitirán dilucidar su función en esa

situación, así como el desarrollo de nuevos enfoques en el manejo de otros

trastornos asociados con una resorción ósea excesiva.

Experimentalmente la OPG ha sido capaz de bloquear la destrucción ósea y

revertir la hipercalcemia asociada a metástasis de cáncer mamario. En

humanos, se ha demostrado su efecto anti-resortivo en mujeres

posmenopáusicas. Actualmente se están efectuando ensayos clínicos con un

preparado de OPG que parece conseguir disminuir la tasa de resorción y el

dolor asociados a las metástasis óseas.

La OPG podría también ser útil en el tratamiento de la artritis reumatoide, pues

parece preservar la densidad ósea y reducir las erosiones subperiósticas.

Otros Factores Paracrinos

Entre los múltiples factores reguladores de la remodelación se encuentra el

TGFß (factor de crecimiento transformante ß), muy abundante en el hueso y las

plaquetas. Modula tanto la maduración de los osteoclastos, como de las células

del estroma precursoras de osteoblastos. Estimula la síntesis de OPG,

considerándose una señal crucial en el enlace entre las células que mantienen

el remodelado óseo. Desempeña un papel importante en el proceso de

reparación de fracturas. El TGFß es sintetizado por varios tumores y participa

en la osteólisis asociada a neoplasias.

Existen otros péptidos, como las BMP (proteínas morfogenéticas óseas), que

se consideran miembros de la misma familia que el TGFß. Tienen receptores

específicos, estimulan la diferenciación osteoblástica e inducen la formación

ósea y de cartílago durante el desarrollo esquelético. Como característica

única, inducen la diferenciación de las células del tejido conectivo hacia células

osteopro genitoras. Son capaces de inducir ectópicamente la formación de

cartílago y hueso, y están siendo evaluadas para el tratamiento de múltiples

defectos óseos y fracturas.

Las citocinas IL-1, IL-4, IL-6, IL-11, CSF-1 y TNF también tienen un papel muy

importante en la remodelación ósea al modular una o varias de las fases de

formación y activación osteoclásticas. Sus efectos parecen depender del

sistema RANK/RANKL. La IL-1 parece responsable de la hipercalcemia

humoral asociada a algunas neoplasias y la resorción ósea en algunos

105


modelos de osteoporosis. La IL-6 es producida por múltiples células y su

producción es estimulada por la IL-1. Los estrógenos disminuyen la síntesis de

IL-1 y IL-6. En la osteoporosis posmenopáusica, estas dos citocinas parecen

desempeñar un papel importante en el aumento de la resorción ósea, debido a

que su producción aumenta al disminuir los niveles estrogénicos. La IL-6

también ha sido implicada en la pérdida ósea asociada con el cáncer mamario

metastásico. La IL-4 inhibe la resorción y estimula la proliferación,

diferenciación y activación, de varios tipos celulares. Tiene efecto

antiinflamatorio, pues disminuye la síntesis de citocinas como IL-1, IL-6 y TNF.

La IL-4, sola o en combinación con OPG, ha demostrado tener un efecto

protector en las articulaciones de modelos animales con artritis reumatoide.

La IL-11 estimula la formación de osteoblastos y la formación ósea,

posiblemente a través de BMP, y parece tener efecto preventivo en la pérdida

ósea asociada con la edad avanzada, por lo que podría ser de utilidad en el

tratamiento de la osteoporosis.

Junto con el RANKL, el CSF-1 (expresado en células del estroma y

osteoblastos) es esencial para la formación de osteoclastos, pues estimula la

proliferación de precursores hematopoyéticos.

El TNF estimula la resorción ósea directa o indirectamente, a través del

aumento en la expresión de RANKL, y se considera un factor importante en el

desarrollo de múltiples alteraciones óseas. En modelos experimentales de

cáncer mamario, la expresión de TNF-ß, aumenta paralelamente al crecimiento

del tumor y la aparición de metástasis osteolíticas. Los efectos de estos

factores se esquematizan en la figura 36.

En los últimos años ha emergido también como regulador de la remodelación

ósea el óxido nítrico (NO), producido a partir de la L-arginina por enzimas

específicas NO-sintasas (NOS). Su producción está modulada por varias

citocinas (TNF, IL-1). El efecto protector de los estrógenos en ratas

ooforectomizadas puede ser suprimido por inhibidores de NOS y los

metabolitos de NO se elevan en mujeres posmenopáusicas bajo terapia

estrogénica. Las estatinas, además de disminuir el colesterol, han aparecido

recientemente como drogas con efecto anabólico sobre el hueso y esta acción

parece también ser mediada por el NO.

106


Otros muchos factores afectan a la remodelación ósea en situaciones

fisiológicas o patológicas, pero su función no está del todo aclarada. Entre ellos

se encuentran las prostaglandinas, TGF-, IGF I y II, PDGF y los retinoides.

Fig. 36. Efectos e interacciones de los factores paracrinos con células en el microambiente óseo.

Efectos Óseos de la Exposición Continua o Diaria Intermitente a la PTH

La PTH, cuando actúa de forma continuada sobre el hueso, induce efectos

catabólicos. Por el contrario, es anabólica cuando se administra

intermitentemente, en concreto una dosis al día. El mecanismo íntimo mediante

el cual el mismo ligando es capaz de inducir respuestas opuestas en el mismo

receptor no está completamente aclarado. Numerosos modelos animales han

demostrado que la PTH intermitente estimula la diferenciación y actividad de

los osteoblastos. La activación selectiva de uno u otro subtipo del receptor

PTH/PTHrP se ha invocado para explicar este efecto dual (Figura 37). La

activación del sistema RANK/RANKL es transitoria o inapreciable cuando se

expone el receptor a la hormona intermitentemente. Este tipo de administración

inhibe, asimismo, la apoptosis del osteoblasto y estimula su reclutamiento y

diferenciación, lo que se traduce en una acción formativa importante.

Para la acción osteoblástica la vía cAMP-kinasa es la predominante. El factor

transcripcional Runx2/Cbfa1 es imprescindible para la acción formativa del

osteoblasto y es activado por la PTH intermitente. El efecto anabólico, por el

107


contrario, se anula mediante el tratamiento simultáneo con oligos antisentido

contra el Runx2/Cbfa1.

Las vías genómicas activadas son diferentes dependiendo de que se

administre PTH continua o intermitentemente y las conocemos aún muy

parcialmente. La expresión de c-fos disminuye por la administración continua

de PTH 1-34 mientras que la inyección diaria incrementa su expresión en

ratones, influyendo probablemente en la diferenciación de células progenitoras

a osteoblasto en lugar de fibroblasto.

Figura 37. Representación esquemática del sistema de transducción de señal del receptor PTH/PTHrP.

El ligando se une al dominio extracelular, lo que produce una transformación en la configuración del

receptor y la activación del sistema de señal intracelular al interaccionar el receptor con las proteínas Gs y

Gq, lo que activa las vías de respuesta de la señal intracelular. La vía adenil-ciclasa parece primordial en

la inducción de los efectos biológicos mientras que la fosfolipasa jugaría un papel modulador (Nisseson

RA. Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein. En: Marcus R [Edit] Osteoporosis.

Academic Press, Philadelphia, 2001: 221-46.)

En definitiva, sin embargo, está claramente demostrado que la hormona

continua estimula muy predominantemente los osteoclastos mientras que con

la administración intermitente son los osteoblastos las células más activadas.

108


Efectos de la Hormona Intacta o de sus Fragmentos

La hormona intacta consta de una cadena de 84 aminoácidos. Se han

ensayado diversos péptidos truncados y en esquema sabemos que los

residuos amino-terminales median básicamente la estimulación del sistema

adenil-ciclasa (AC-PKA) mientras que los carboxi-terminales están implicados

en la activación del sistema PLC-PCK. Como ya hemos indicado, el sistema

cAMP kinasa es esencial para la activación osteoblástica y el fragmento 1-7 es

el dominio de activación. Los péptidos 3-34, y 7-34 se ligan al receptor

PTH/PTHrP tipo I pero son agonistas parciales o antagonistas del sistema

cAMP. Por tanto se precisa la integridad de los primeros aminoácidos de la

cadena polipeptídica para preservar el efecto estimulatorio osteoblástico.

Numerosos ensayos han analizado cadenas más cortas (1-14, 1-20), diferentes

(2-38) o tras reemplazar residuos, tratando de mantener las acciones efectoras

relacionadas con la afinidad por el receptor y la evocación de la respuesta

formativa, pero limitando la inducción de hipercalcemia. También la hormona

intacta se está ensayando tratando de obtener el perfil más favorable. Sin

embargo, la cadena 1-34 de la secuencia de la PTH humana es en estos

momentos la que ofrece un mejor perfil de afinidad con el receptor, potencia

anabólica y limitada o inapreciable inducción de hipercalcemia tras la

administración intermitente diaria.

Efectos Histológicos de la PTH Intermitente

Los efectos de la hormona intacta y del fragmento 1-34 han sido ampliamente

estudiados en numerosos modelos animales y en series clínicas (Figura 38).

Efecto sobre modelado y el remodelado Se activan primariamente superficies

óseas quiescentes (no previamente reabsorbidas), posiblemente induciendo la

transformación de las células epiteliales de revestimiento en osteoblastos, lo

que produce un modelado con balance positivo neto. Más adelante, cuando se

activa la resorción ósea (al cabo de unos 3 meses de administración en

humanos), se produce una formación que supera la reabsorción, induciendo de

nuevo balance positivo, que se acentúa al expandirse el nuevo paquete óseo

más allá de los límites de la laguna resortiva previa.

Producción de hueso fresco. El hueso tan rápidamente formado no ha

completado aún su mineralización secundaria. Ello mejora su módulo de

109


elasticidad, asimilando su textura a la del hueso joven que, además, esta libre

de las micro-grietas (microcracks) propios del hueso envejecido

hipermineralizado e induce mayor heterogeneidad entre las distintas unidades

básicas de modelado, elemento que contiene la propagación de dichas micro-

grietas. En este aspecto es muy diferente a los antireabsortivos (que aumentan

el mineral por unidad de volumen sin aumentar el volumen óseo) o al estroncio

(que introduce un mineral de mayor peso atómico) en los aumentos que induce

de densidad ósea.

Microarquitectura trabecular. La administración intermitente de PTH tiene un

potente efecto anabólico que se manifiesta en un aumento neto del volumen

óseo trabecular. Las trabéculas se engruesan y padecen una disección que

aumenta su número. Ambos elementos incrementan la conectividad con un

beneficio neto en la microarquitectura. Además, las estructuras horizontales de

forma cilíndrica que se han generado durante la pérdida ósea se reconstruyen

en una morfología de plataforma (plate-like) propia del hueso adulto sano.

Hueso cortical. En este compartimiento se produce una aposición subperióstica

combinada con una resorción endóstica en unas áreas y una formación

endóstica en otras. La porosidad en la superficie adyacente al endostio

aumenta. Como consecuencia se produce una expansión neta del cilindro

formado por el hueso cortical, lo que induce un mejor momento de inercia y

mayor resistencia mecánica. Además se incrementa el grosor cortical. La

densitometría radiológica (por DEXA), cuando mide este hueso de mayor área,

arroja valores de densidad bidimensional más bajos. Cuando esta misma

medición se realiza con tomografía computarizada se aprecia un aumento de la

densidad mineral real (tridimensional). Por tanto se debe interpretar con

conocimiento la densitometría con DEXA en hueso cortical para evitar una

lectura falseada de aumento limitado, o incluso descenso de densidad.

En la figura 2 se muestran dos biopsias óseas de un caso tratado con PTH

1-34 de forma intermitente, antes y después del tratamiento.

Mineralización. La mineralización del hueso se puede medir mediante análisis

espectroscópico (FTIRIS) o con micro-radiografía. Los cristales minerales son

heterogéneos y de distribución similar a la observada en hueso adulto sano.

Las osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e

impermeabilidad a la propagación de las microgrietas.

110


Remodelado óseo. Hay un aumento en la frecuencia de activación que va

asociado a la reducción del número y densidad de las microgrietas.

Propiedades del colágeno. La PTH intermitente genera hueso fresco al

aumentar la proporción de puentes de colágeno bivalentes/trivalentes, variable

que va asociado a mejor competencia mecánica. Por último, las osteonas

aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e impermeabilidad a la

propagación de las microgrietas. El aumento en la frecuencia de activación,

además, reduce el número y densidad de las microgrietas.

Resistencia mecánica. El efecto neto de todos estos cambios es un aumento

importante en la resistencia mecánica a la compresión, torsión y arqueo.

Conclusiones

La parathormona es una hormona central en la regulación del calcio y la

fisiología ósea. Ejerce acciones reguladoras complejas a través de sus

acciones en el hueso, riñón e, indirectamente, intestino. Administrada de forma

intermitente induce un potente efecto anabólico por mecanismos íntimos

conocidos parcialmente.

Con ello se recupera la masa ósea perdida, restaura la microarquitectura y

mejoran los parámetros geométricos. El hueso generado es, además, de mejor

calidad en su matriz y estructura cristalina.

Basal Post-tratamiento

Figura 38. Biopsias óseas transilíacas de una paciente de 70 años tras la administración diaria de 20

microgramos de PTH humana recombinante 1-34 durante 22 meses. Se aprecia el aumento del grosor

cortical y del grosor y estructura trabeculares (microtomografía computarizada tridimensional).

Proteína Relacionada con la Parathormona (PTHrP)

La proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) se aisló inicialmente de

111


tumores asociados a hipercalcemia tumoral de origen humoral (HHM). La

parathormona (PTH) y la PTHrP interaccionan –a través de su extremo

homólogo N-terminal– con el receptor común para PTH/PTHrP denominado

tipo 1 (PTH1R) en células de estirpe osteoblástica. De modo similar a la PTH,

la PTHrP estimula la actividad osteoclástica y la resorción ósea, así como la

reabsorción tubular de calcio, acciones que conducen a la aparición de

hipercalcemia. De hecho, la PTHrP es el principal agente responsable del

síndrome de HHM.

Sin embargo, actualmente se sabe que la PTHrP es un factor presente en la

mayoría de los tejidos normales en el feto y en el adulto, donde ejerce

principalmente efectos auto/paracrinos. Algunas de las posibles acciones

fisiológicas de la PTHrP incluyen: la relajación del músculo liso vascular, la

modulación del transporte transepitelial de calcio (en la placenta y en el túbulo

renal) y la regulación de la proliferación, la apoptosis y la diferenciación de

varios tipos celulares (condrocitos y células mamarias, entre otros).

En humanos, el gen de la PTHrP contiene múltiples exones y se localiza en el

cromosoma 12, en posición análoga a la del gen de la PTH en el cromosoma

11, y ambos parecen compartir un origen ancestral común. Mediante

procesamiento alternativo, el gen de la PTHrP da lugar a tres isoformas

proteicas de 139, 141 y 173 aminoácidos que difieren en su extremo C-

terminal. Además, al menos en ciertos tipos celulares, la PTHrP puede generar

diversos fragmentos mediante rotura proteolítica. El fragmento N-terminal 1-36

es responsable de las acciones de la PTHrP similares a la PTH a través de su

interacción con el PTH1R, que induce la formación de AMPc y la activación de

fosfolipasa C/Cai2+ en los osteoblastos.

Otro posible fragmento, comprende la región C-terminal de la PTHrP

no homóloga con la PTH, comenzando en la secuencia 107-111 (osteostatina),

el cual interacciona con las células óseas a través de un receptor aún no

caracterizado, distinto del PTH1R. Esta región tiene un interés potencial en la

fisiopatología ósea ya que, al menos en roedores, parece interaccionar

directamente con los osteoclastos e inhibe su actividad (ver más adelante).

Acciones Anabólicas de la PTHrP

Mientras la exposición continua a la PTH induce una pérdida de masa ósea a

112


nivel del hueso cortical, la administración intermitente aumenta la masa ósea

trabecular. Este efecto dual de la PTH, que podría explicar la conservación

relativa del acoplamiento entre la resorción y la formación óseas en pacientes

con hiperparatiroidismo primario, se trata en otro capítulo de esta monografía.

En el presente contexto conviene mencionar que la acción osteogénica de la

PTH –mediada por el factor similar a la insulina tipo 1 y por una acción

antiapoptótica sobre los osteoblastos– depende de la interacción con el PTH1R

en estas células.

De acuerdo con tales consideraciones, recientemente se han evaluado los

posibles efectos anabólicos de la PTHrP (1-36) sobre el esqueleto –en cuanto

al remodelado óseo y la biomecánica– en un modelo de ratas ovariectomizadas

y en mujeres postmenopáusicas. En el modelo animal, su administración

intermitente resultó eficaz –aunque menos que la PTH (1-34)– en aumentar la

densidad mineral ósea y los parámetros histomorfométricos de formación ósea,

así como las propiedades biomecánicas, a nivel del hueso cortical y del

trabecular (Stewart, 2000). La menor eficacia de la PTHrP (1-36) respecto a la

PTH (1-34) se interpretó como consecuencia de la distinta farmacocinética de

ambos péptidos.

Una observación interesante del otro estudio citado en humanos es que

una dosis de aproximadamente 400 μg/d de PTHrP (1-36) durante 2 semanas

indujo un aumento significativo de la osteocalcina, un marcador de formación

ósea, y una disminución de varios derivados peptídicos del colágeno tipo 1,

marcadores de resorción ósea. Ello refleja un desacoplamiento óseo a favor de

la formación ósea (Plotkin, 1998). Este hallazgo ha sido ratificado en un estudio

reciente del mismo grupo en un número reducido de mujeres

postmenopáusicas a las que se administró la misma dosis citada de PTHrP

durante tres meses (Horwitz, 2003). Esta pauta de tratamiento condujo a un

aumento de aproximadamente 5% en la DMO de la columna lumbar, sin que se

observaran efectos adversos (p. ej. hipercalcemia o alteraciones en la función

renal). Así pues, los datos actuales, aunque limitados, indican que el fragmento

N-terminal de la PTHrP podría ser considerado como un posible agente

anabólico óseo en la osteoporosis postmenopáusica. Es de esperar que, en el

futuro próximo, el diseño de nuevos péptidos basados en la secuencia N-

terminal de la PTH/PTHrP permita aumentar la eficacia de otras terapias

113


antirresortivas (bisfosfonatos, estrógenos) y mejorar las propiedades

biomecánicas del hueso en esta enfermedad.

Según se ha mencionado anteriormente, la región C-terminal de la PTHrP que

contiene la secuencia osteostatina, que posee una potente actividad anti-

resortiva en roedores. Por otra parte, es probable que esta región C-terminal,

no homóloga con la PTH, también posea propiedades osteogénicas. En un

estudio realizado en ratas ovariectomizadas, la administración diaria

intermitente de este péptido durante 13 días restauró la masa ósea y el

contenido de calcio del fémur, aparentemente a expensas de su posible efecto

anabólico sobre el hueso cortical (Rouffet, 1994). Estudios más recientes han

demostrado un efecto estimulador de la PTHrP (107-139) sobre el crecimiento

de células osteoblásticas de calotas fetales de rata (Cornish, 1999); y sobre la

expresión del factor vascular del endotelio, un importante factor angiogénico,

en células humanas de fenotipo osteoblástico (Esbrit, 2000). Este hallazgo es

particularmente interesante, teniendo en cuenta que la vascularización es un

proceso íntimamente asociado a la formación ósea. Además, un estudio

preliminar reciente in vitro ha demostrado que la exposición de células de

osteosarcoma humano de fenotipo osteoblástico a la PTHrP (107-139) induce,

de modo análogo a la PTHrP, la expresión de osteoprotegerina, un importante

regulador del remodelado óseo (de Gortazar, 2003). En conjunto, la

bioactividad de esta secuencia C-terminal de la PTHrP en las células óseas

despierta interés por su potencial osteogénico. Obviamente, se requieren

nuevos estudios in vivo administrando el péptido osteostatina –sólo o acoplado

a otros agentes antirresortivos en moléculas quiméricas– a fin de establecer su

posible eficacia en las enfermedades óseas.

CALCITONINA

Introducción

En 1962, Copp et al. descubrieron una hormona hipocalcemiante a la que

denominaron calcitonina (CT), creyendo que era de origen paratiroideo. En

1964 el grupo de McIntyre confirmó la existencia de esta hormona y mostró

claramente su procedencia tiroidea. Estudios posteriores de

inmunohistoquímica, localizaron su origen en las células parafoliculares

(células C) del tiroides. Todo ello culminó con la extracción de las células C del

114


tiroides de un péptido con potente acción hipocalcemiante, de efecto contrario a

la PTH, y la demostración de su mecanismo de acción. Se conoció la

secuencia de aminoácidos de las CTs de cerdo y salmón, y finalmente se

extrajo, purificó y secuenció la calcitonina humana de tejido procedente de un

carcinoma medular de tiroides .

En 1982 se demostró el efecto directo de la CT sobre la función osteoclástica.

(Chambers, 1982). Los genes que codifican la CT y otros péptidos afines se

localizan en el brazo corto del cromosoma 11, cerca del gen de la PTH.

Síntesis y Estructura

El complejo genético que codifica la CT está compuesto por dos genes

conocidos (alfa y beta). El gen alfa tiene 6 exones y de él derivan tanto la

calcitonina como un neuropéptido con potente acción vasodilatadora, que

recibe el nombre de “péptido relacionado con el gen de la calcitonina”

(calcitonin genrelated peptide ó CGRP). El gen beta sólo codifica al beta-

CGRP. Mientras que la producción de CT se realiza fundamentalmente en las

células C de la tiroides, el alfa-CGRP se produce casi exclusivamente en

células del sistema nervioso central y del periférico.

Estos péptidos se sintetizan inicialmente como grandes precursores

(procalcitoninas) que posteriormente se transforman en la propia célula, y por

acción enzimática, en péptidos más pequeños (calcitoninas).

La calcitonina es un polipéptido compuesto de 32 aminoácidos en todas las

especies conocidas, con un puente disulfuro entre los residuos de cisteína

existentes en las posiciones 1 y 7 del extremo N-terminal de la molécula y un

residuo de prolinamida en posición 32. La secuencia de aminoácidos varía en

las distintas especies, con mayor o menor similitud entre ellas; así, por ejemplo,

las CT humanas y de rata se diferencian sólo en 2 aminoácidos, mientras que

la ovina y la humana se diferencian en 19. Existen, sin embargo, 8 aminoácidos

(en las posiciones 1, 4, 5, 6, 7, 9, 28 y 32) que permanecen idénticos en todas

las calcitoninas conocidas .

Las CT con más actividad biológica son las de peces (salmón y anguila), muy

similar entre ellas y al menos 20 veces más potentes que la CT humana, lo que

parece debido a la mayor resistencia a la degradación enzimática, inferior tasa

de aclaración metabólica y mayor afinidad por los receptores. Las distintas

115


moléculas de CT presentan mayor actividad biológica cuanto más homología

tengan con la molécula de CT de salmón (Zaidi et al, 2002).

Receptores de Calcitonina

La CT ejerce su acción uniéndose a receptores específicos de membrana.

Todos los receptores de CT pertenecen a una super familia de receptores,

con siete dominios transmembrana y una larga secuencia extracelular, en

que existen seis residuos de cisteína y dos puntos de glicosilación. Estas

estructuras están muy conservadas y parecen muy importantes para la

unión de la molécula de calcitonina.

El osteoclasto es la célula más rica en receptores de calcitonina (RCT),

habiéndose estudiado su número en ratas, calculándose la existencia de un

millón de RCT en la superficie de cada osteoclasto.

Una vez que la CT se une a su receptor, ejerce su acción sobre la célula a

través de la proteína G-adenilciclasa-AMPc y de fosfolipasa C-trifosfato de

inositol. La gran riqueza de receptores en el osteoclasto explica que se

configure en esta célula la acción biológica fundamental de la CT, actuando

como un potente inhibidor de la actividad osteoclástica y, por tanto, del

remodelado óseo; por ello se utiliza en la clínica como fármaco antirresortivo.

Existe evidencia de que la CT inhibe la expresión del receptor a nivel

transcripcional, mientras que los glucocorticoides la estimulan. Recientemente,

se ha sugerido que el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y

el factor nuclear kappa B (NFkB) también regulan la expresión y función del

receptor. Además del osteoclasto, se han detectado receptores de CT en el

riñón, sistema nervioso central, determinadas poblaciones de linfocitos B,

espermatozoides, células tumorales y condrocitos. También se han inducido en

tejido mamario durante el embarazo, sin que se conozca bien su significado

fisiológico.

Recientemente se han estudiado algunos polimorfismos del RCT, con distinta

prevalencia en diferentes poblaciones estudiadas, pero sin relevancia funcional

(Inzerillo et al, 2002).

116


Acción Celular y Molecular

La CT produce una inhibición de la actividad del osteoclasto maduro y del

reclutamiento de sus precursores, lo que lleva a una disminución de la

resorción ósea.

La CT causa rápidamente una pérdida del borde “en cepillo” del osteoclasto,

reduciendo también el número de células (figura 39). A muy pequeñas

concentraciones (fentomolares) paraliza la movilidad citoplásmica y produce

una retracción gradual del aparato citoesquelético de la célula, disminuyendo

su área de contacto con la superficie ósea y, consecuentemente, la resorción

ósea. El efecto sobre la movilidad es rápido, evidenciándose a los 10-15

minutos, completándose posteriormente la retracción, en un tiempo medio

cercano a los 30 minutos.

La CT inhibe, también, la síntesis y secreción de la fosfatasa ácida tartrato-

resistente (TRAP), la actividad de la Na+/K+ ATPasa y de la anhidrasa

carbónica, reduciendo la secreción ácida de H+, fenómenos todos necesarios

para la acción resortiva. También inhibe la fijación del osteoclasto actuando

sobre las integrinas y moléculas de adhesión.

Estos experimentos nos han enseñado que las acciones a nivel celular de la

CT son reversibles, objetivándose que la mayor actividad corresponde a la CT

de salmón, unas 20-40 veces más potente que la CT humana, diferencia

semejante a la observada con su uso in vivo.

La CT también ejerce su acción en otros tejidos, como el riñón, donde se sabe

que aumenta la expresión de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que

cataliza el paso de 25-OH-D3 a 1-25(OH)2D3 en el túbulo próximal, aumentando

los niveles de este último metabolito activo e, indirectamente, la absorción

intestinal de calcio.

117


Figura 39. Efecto inhibitorio de la CT sobre las células de estirpe osteoclástica.

Aunque tradicionalmente se ha considerado que los osteoblastos carecen de

receptores para la CT, en algunos experimentos se ha comprobado cierta

acción de la misma sobre estas células; consiste en un efecto anabólico, con

estimulación de la formación ósea producida por BMP-2 y de la producción de

factores de crecimiento (Zaidi et al, 2002).

Por ello resulta muy provocadora una comunicación muy reciente (Villa et al,

2003) demostrando la existencia de receptores de calcitonina en los

osteoblastos. La CT ejercería una acción directa y estimuladora sobre los

osteoblastos, por receptores específicos, actuando vía proteín-kinasa C. Es

necesario esperar la reproducción de este interesante hallazgo antes de

considerarlo un hecho probado.

La CT ha demostrado, también, capacidad inhibitoria del crecimiento de células

de carcinoma mamario, supresión de la expresión del factor de crecimiento

PTHrP y efecto inhibidor sobre el factor osteoclastogénico RANKL.

Experimentos recientes concluyen que la acción inhibidora de la CT sobre los

osteoblastos puede efectuarse, al menos en parte, a través del sistema OPG-

RANK-RANKL (Manzini et al. 2000).

Debe, finalmente, señalarse que existe un trabajo reciente en el que se

estudian las consecuencias de la pérdida total de calcitonina (Off et al. 2002)

Los autores consiguen ratones sin gen de CT (Knockout), encontrando que

estos ratones son capaces de procrear con normalidad, sin defectos de

desarrollo y con unos niveles de calcio séricos normales. Sin embargo, los

ratones son más sensibles a la acción de la PTH, que produce mayor

118


hipercalcemia y más eliminación urinaria de desoxipiridinolina, efectos ambos

controlados con la administración de CT. Llama especialmente la atención que

estos ratones sin CT tienen un mayor volumen de hueso trabecular que los

controles y mayor nivel de formación ósea, además de mantener la masa ósea

tras la ovariectomía, cosa que no ocurre en los controles. Para valorar la

importancia real de estos hechos resulta necesario esperar su confirmación en

diferentes modelos experimentales.

Fenómeno de escape

El tratamiento continuo con CT tiende a producir una resistencia a la acción de

la misma. Aunque la mayor parte de los pacientes tratados con ella desarrollan

anticuerpos frente a la misma, no parece ser éste el mecanismo de producción

de la resistencia. Estudios en cultivo de osteoclastos han mostrado que el

tratamiento con CT produce una disminución de la disponibilidad de receptores

(RCT), lo que lleva a un descenso en la sensibilidad de la célula al polipéptido.

Este descenso del número de receptores se produce por una alteración

transcripcional, habiéndose demostrado una disminución del mRNA del

receptor. Existe también evidencia de que la CT puede inducir la síntesis de

proteínas citoplásmicas específicas que aumentan la degradación del receptor.

Por todo ello, el fenómeno de resistencia del osteoclasto a la CT, cuando está

en contacto continuo con concentraciones elevadas, parece mixto: una

disminución de la formación de RCT junto con el aumento de su degradación;

el papel de la formación de anticuerpos in vivo parece marginal (Martin, 1999).

Papel Fisiológico de la Calcitonina

La función más importante de la CT parece ser la protección del esqueleto, lo

que viene avalado por los siguientes hechos:

• En los seres humanos, la CT está elevada al nacer y durante la infancia, así

como durante el embarazo y la lactancia, estados en los que existen mayor

necesidad de calcio.

• Los niveles séricos de CT resultan inferiores en la mujer que en el varón y

disminuyen aún más en la mujer tras la menopausia, coincidiendo en una

mayor pérdida de masa ósea.

119


• La raza negra tiene niveles de CT superiores a la raza blanca, al mismo

tiempo que sufre menor incidencia de osteoporosis.

• Algunos grupos han encontrado déficit de CT en la osteoporosis

postmenopáusica, aunque estos hallazgos no han sido confirmados por otros.

Esta falta de concordancia, junto al hecho, ya señalado, de que en situaciones

de ablación total del tiroides, con niveles interdetectables de CT, no se

produzca una pérdida importante de hueso, hace que la CT sea, aún hoy, una

hormona en busca de función (Pérez Cano et al. 1998).

Actividad Analgésica

La CT alivia el dolor producido por la fractura vertebral osteoporótica, la

enfermedad de Paget y las metástasis óseas, lo que ha sido demostrado en

estudios clínicos controlados.

A nivel farmacológico, el efecto analgésico de la CT ha sido demostrado en

diferentes especies y con distintos modelos experimentales de inducción de

dolor, como la estimulación eléctrica de la pulpa dental, demostrándose una

correlación en las distintas CT entre la actividad antiosteoclástica y el poder

analgésico.

Existen distintos posibles mecanismos a través de los cuales la CT ejerce su

acción analgésica, tanto a nivel central como periférico, destacando la

interacción con los sistemas serotoninérgicos y catecolaminérgicos, efectos

sobre receptores específicos del SNC, estímulo de la liberación de beta-

endorfinas, inhibición de la síntesis y liberación de prostaglandinas y otros

mediadores de inflamación o modulando el flujo de calcio a nivel central y/o

periférico.

Aunque todos los mecanismos íntimos de la acción analgésica no son

completamente conocidos, parece que predomina su efecto directo a nivel

central, aunque complementado a nivel periférico por los cambios que produce

en la vascularización y estimulación nerviosas, así como la propia inhibición de

la actividad osteclástica (Azria, 2002).

Uso clínico de la Procalcitonina

Los niveles circulantes de procalcitonina (PCT) son indetectables en personas

120


sanas, pero se elevan especialmente cuando existe una infección bacteriana,

por lo que se le ha buscado utilidad en el diagnóstico de estados inflamatorios.

Hoy se considera un marcador muy útil en el estudio de la sepsis, donde unos

niveles elevados (> 1 ng/ml) tienen una sensibilidad y especificidad diagnóstica

por encima del 90%. Además, los niveles más altos se correlacionan bien con

un peor pronóstico y con la existencia de shock séptico. Se considera un

marcador más sensible y específico que la proteína C reactiva, IL-6 y niveles

de lactato.

También ha demostrado su utilidad en el estudio de las pancreatitis agudas,

donde la cuantía de elevación de los niveles séricos valora mejor el pronóstico

que el sistema APACHE II habitualmente empleado (Meisner, 2002).

En resumen, la CT es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos producida

en las células C del tiroides, cuya acción fundamental se realiza en los

osteoclastos, donde efectúa una acción inhibidora muy potente después de

unirse a receptores específicos de membrana y estimular la producción de

AMPc. Posee, además, actividad analgésica clara en la enfermedad metabólica

ósea y su precursor (PCT) resulta útil en el diagnóstico y valoración pronóstica

de la sepsis. Sin embargo, en situaciones de ablación total del tiroides, con

niveles indetectables de CT, no se produce una pérdida llamativa de masa

ósea, lo que justifica que la calcitonina sea, aún hoy, una hormona en busca de

función.

Regulación de la Secreción

El principal estímulo es el aumento del tenor de Calcio en el Líquido

extracelular (LEC). El Magnesio tiene un efecto similar, aunque en condiciones

fisiológicas tiene poca acción. La Gastrina, Pentagastrina, Secretina, Glucagón,

estimulan la secreción de TC. El alcohol es un potente estímulo, la respuesta

es rápida y se produce tanto al ser administrado por vía endovenosa como

oral. Los estrógenos estimulan la secreción de TC durante la preñez y alcanza

un nivel máximo en el último tercio y en el post parto inmediato.

Después de la ingestión de pastos ricos en Calcio, se produce una elevación

momentánea de este mineral en plasma. La CT secretada en respuesta a la

Hipercalcemia Post Prandial “facilita” la transferencia neta de Calcio al riñón y

suprime transitoriamente la resorción del hueso. Esta acción sería necesaria en

121


los estados del crecimiento (desarrollo post natal, crianza). Como la absorción

de Calcio intestinal es la única ruta neta de entrada de Calcio al organismo y es

durante el crecimiento cuando se necesita acumular gran parte del calcio que

entra por esa vía, para soportar el crecimiento del esqueleto la, la CT juega en

este punto un rol fundamental. Es sabido que la CT posee valores altos en la

circulación fetal y que su secreción es más efectiva en los jóvenes para

disminuir en el envejecimiento.

Efectos de la Calcitonina (ct) sobre el Hueso

La CT inhibe la resorción, acción que lleva a cabo reduciendo el número de

Osteoclastos. Ellos se retraen y se separan de la superficie ósea,

disminuyendo el número de sus núcleos. En los Osteoclastos existen millones

de receptores a la CT en una magnitud 2 a 3 veces superior a la existente en

otro tipo de células. .

En las vacas adultas donde la tasa de recambio es moderada la CT no produce

una marcada hipocalcemia. La CT provoca una disminución en el tamaño de

los Osteoclastos de profundidad, los núcleos se hacen picnóticos, de esta

manera disminuye la actividad Osteocítica Periostiocitaria. La CT estimula el

desarrollo del cartílago de crecimiento, aumenta la producción de glucoproteína

y de Colágeno óseo en los Osteoblastos. Efectos de la calcitonina sobre el

riñón.

La hormona aumenta la eliminación de calcio y Fósforo contribuyendo a la

Hipocalcemia e Hipofosfatemia.

Por lo tanto su acción es semejante a la PHT con respecto al Fósforo y

antagónica con el Calcio. Aumenta la excreción renal de Na+, K+ y Mg++. La CT

aumenta la captación de Fosfatos por los tejidos blandos, especialmente

hígado.

Integración de la Regulación Hormonal en el Control del Metabolismo del

Calcio y Fósforo

Una disminución en la Calcemia provoca un aumento de la liberación y síntesis

de PTH. Esta actúa en forma medianamente rápida sobre la resorción tubular,

disminuyendo la excreción de Calcio y aumentando la de Fosfatos.

La PHT actúa también sobre el hueso aumentando el pasaje de Calcio a través

122


de la membrana que separa el Calcio en el líquido extraxelular óseo del

sistémico, incrementando la Osteólisis alrededor de los Osteocitos. Esta

respuesta “combinada” sería suficiente para que la Calcemia retornara a su

nivel normal, ante estímulos “poco intensos y prolongados”. En caso contrario

continúa la secreción de PHT y se ponen en juego mecanismos que prolongan

y acentúan la acción hormonal.

Sobre el hueso se produce un aumento de la actividad del número de

Ostoclastos con activación de nuevas Unidades Corticales de Remodelamiento

Óseo (UCR), a su vez comienzan a aparecer los efectos de la 1-25(OH)2 D3,

aumentando la resorción intestinal de Calcio, reforzando también la activación

de la PHT sobre la resorción Ósea.

Es de primordial importancia para el mantenimiento de la acción de la PHT la

existencia de un nivel adecuado de “mineralización ósea”, de allí que si no

existe actividad de Vitamina D no hay acción de PHT.

Fundamentales son entonces los efectos combinados de 1-25(OH)2D3 y PHT.

La Figura N°40 nos demuestra la integración del mecanismo hormonal, allí

podemos ver como la regulación de la Calcemia es un mecanismo

estrechamente ligado al equilibrio de dichas hormonas.

Siendo el Calcio un mineral estrechamente regulado, se puede predecir una

futuro desequilibrio cuando los valores de este mineral varían ampliamente de

un animal a otro. La figura 41 muestra la integración de la Vitamina D y sus

metabolitos con la PTH y Tirocalcitonina i en la regulación de la Calcemia.

Figura 40. Integración de la accion de la paratohormona y tirocalcitonina.

123


Figura 41 A. Consecuencias de una Hipercalcemia.

Figura 41 B. Consecuencias de una Hipocalcemia.

124


OSTEOPOROSIS

Definición y Naturaleza

Existe una definición de osteoporosis que podríamos calificar de oficial,

acordada en una conferencia de consenso (NIH, 1993), que la describe como

una “enfermedad generalizada del esqueleto caracterizada por masa ósea baja

y alteración de la microarquitectura del hueso, con aumento de la fragilidad del

mismo y consecuente tendencia a las fracturas”. En dicha definición se

subrayan varios elementos: masa ósea baja, alteración de la microarquitectura,

aumento de la fragilidad y tendencia a las fracturas. Tanto los dos primeros

como los dos últimos guardan relación entre sí. Comenzaremos por considerar

aquéllos.

Masa Ósea Baja y Microarquitectura Ósea

La existencia de una masa ósea baja (es decir, menor de la mecánicamente

apropiada) ha sido la idea más constantemente vinculada al concepto de

osteoporosis.

De todos modos, también la idea de alteración de la microarquitectura, pese a

que pudiera parecer novedosa cuando se incluyó en la definición de consenso

referida, viene de antiguo; prueba de ello es la propia etimología de la palabra

osteoporosis: “huesos porosos”. Los “poros” se refieren a los huecos que

aparecían en el entramado trabecular (y, por lo tanto, a la falta de trabéculas).

Los “poros”, además, traducen una pérdida de masa ósea, lo que permite

concluir que masa ósea baja y trastorno de la microarquitectura, son

fenómenos interdependientes. Hay trastorno de la microarquitectura porque se

ha perdido hueso, y la pérdida de hueso se establece a expensas del

adelgazamiento o la desaparición de los elementos estructurales del mismo

(trabéculas, cortical).

Sólo hay una situación posible de masa ósea baja sin deterioro de la

microarquitectura: la falta de desarrollo del esqueleto. En la práctica, sin

embargo, es muy probable que este esqueleto sólo se haga mecánicamente

insuficiente cuando comiencen las pérdidas óseas, debido a que éstas, aun

125


siendo pequeñas, repercuten rápidamente sobre unas estructuras de menor

tamaño.

En definitiva, masa ósea baja y alteración de la microarquitectura son dos caras

de una misma moneda, y se establecen simultáneamente. Lo más interesante

de esta asociación es que justifica que el aumento de la fragilidad que

acompaña a la pérdida de masa ósea sea desproporcionado para la misma.

El proceso que subyace a ambos fenómenos –pérdida de masa ósea y

alteración de la microarquitectura- es una alteración de la remodelación ósea.

Podría, por ello, definirse la osteoporosis como una enfermedad de la

remodelación ósea. Más exactamente, podría definirse como una alteración de

la remodelación que determina una pérdida de masa ósea. A este respecto,

debe recordarse que hay dos mecanismos por los que las unidades de

remodelación (UR) dan lugar a pérdida de masa ósea. El primero, y a la larga

más trascendente, es la existencia de un balance negativo en la UR, en virtud

del cual las osteonas que sustituyen a las más antiguas tienen menor grosor.

Se trata de una pérdida ósea definitiva. El segundo, tal vez más importante a

corto plazo, está vinculado al espacio en remodelación. Cada vez que una UR

se activa, determina la aparición de una cavidad ósea, que supone una pérdida

transitoria de hueso (en tanto vuelve a rellenarse). Esta pérdida no es

importante en términos de cantidad, pero lo es en términos de función, ya que

viene a constituir un punto de debilidad en la trabécula en que se establece.

Ambos mecanismos tienen mucha más repercusión cuando el número de UR

aumenta, situación denominada de “alto recambio”. Un balance negativo muy

marcado puede tener también una gran trascendencia, incluso en ausencia de

recambio alto.

Fragilidad y Fracturas

La osteoporosis es un proceso en sí mismo asintomático, que sólo tiene

importancia médica por predisponer al desarrollo de fracturas. Esta

predisposición es lo que conocemos como fragilidad, que en consecuencia es,

desde el punto de vista clínico, el fenómeno central de la osteoporosis. De

hecho, en la última conferencia de consenso se ha definido ésta simplemente

como “una enfermedad esquelética caracterizada por una resistencia ósea

comprometida que aumenta el riesgo de fractura” (NIH, 2001). Es poco

126


probable que esta definición llegue a desplazar a la previa, porque la

disminución de la resistencia ósea no es exclusiva de la osteoporosis pero en

cualquier caso, supone un cambio del centro de atención de la enfermedad

hacia la fragilidad ósea.

Es habitual afirmar que la masa ósea (que, como ya se ha dicho, está en íntima

relación con la microarquitectura), es el mejor índice de predisposición a la

fractura (de hecho, como es sabido, ha sido el criterio elegido por la OMS para

diagnosticar la osteoporosis [WHO, 1994]). Y, sin embargo, la relación entre

masa ósea y fracturas es relativamente pobre. Téngase en cuenta, por

ejemplo, que la media de densidad ósea de una población fracturada sólo se

diferencia en 0,5-1 DE (es decir, un 5-10 %) de la de una población no

fracturada. El gradiente de riesgo de la DMO respecto a las fracturas es de

alrededor de 2 por DE (del mismo orden que el del colesterol respecto al infarto

de miocardio, en cuya génesis intervienen tantos otros factores). Ello nos obliga

a pensar que en la fragilidad están implicados más factores que la masa ósea.

En definitiva, nos obliga a plantear el concepto de calidad ósea.

Calidad Ósea

“Calidad ósea” es un concepto impreciso, en el que se ha pretendido incluir

todo aquello que, siendo ajeno a la masa ósea, condiciona la fragilidad del

hueso. Así entendido, resulta excesivamente ambicioso, ya que tendría que

abarcar aspectos difíciles de adscribir al concepto de calidad (por ejemplo, las

características geométricas del cuello del fémur). En un sentido más apropiado,

debería guardar relación fundamentalmente con las características del tejido

óseo: propiedades del colágeno, situación de la mineralización del osteoide,

acúmulo de líneas de cementación (resultado del recambio óseo), presencia de

lesiones de fatiga; podría incluso abarcar también otros aspectos hoy apenas

intuidos, como la viabilidad de los osteocitos. Algunas veces se incluye en el

concepto de calidad la microarquitectura, pero ya hemos visto su

interdependencia con la masa ósea, el concepto opuesto. Tal vez podría

considerarse el recambio óseo, que guarda una relación con la fragilidad del

hueso menos vinculada de la masa ósea.

En cualquier caso, no se pretende ahora profundizar en el estudio de la calidad

ósea, sino plantear si debe incluírsela en el concepto de osteoporosis. No

127


creemos que hoy pueda contestarse a este pregunta. Los elementos

clásicamente definitorios de la osteoporosis (baja masa ósea y trastorno de la

microarquitectura) son sin duda causa de fragilidad. Si por producir fragilidad

deben también considerarse elementos de la osteoporosis los factores

incluidos en el concepto de calidad ósea, es difícil de decidir. En rigor, para ello

debería comprobarse que, efectivamente, se dan con constancia en las

situaciones que se consideran de riesgo para el desarrollo de fractura

osteoporótica (edad, postmenopausia…), de la misma forma que lo hacen la

masa ósea insuficiente y la alteración de la microarquitectura. Por ejemplo, un

aspecto cualitativo, que tal vez pudiera considerarse que forma parte de la

naturaleza de la osteoporosis, podría ser la disminución en la viabilidad de los

osteocitos, ya que parece darse en situaciones que típicamente conducen a la

osteoporosis, como la depleción estrogénica o el exceso de glucocorticoides.

Aspectos Clínicos

Aunque la osteoporosis predispone a las fracturas, no lo hace a todas por igual.

Las más típicas son la vertebral, la de cadera y la de muñeca. Les siguen las

de húmero, costillas o pelvis. Algunas fracturas se consideran ajenas a la

osteoporosis, como las vertebrales superiores a T4, las de los dedos de las

manos, los huesos de la cara o los del codo. Se discute si lo son las del tobillo.

Etiología de la Osteoporosis

La osteoporosis es una enfermedad multifactorial, a cuya génesis contribuyen,

por tanto, numerosos factores genéticos (herencia poligénica) y ambientales.

Como suele ocurrir en general en tales casos, cada uno de los factores tiene un

peso relativamente pequeño en el desarrollo de la enfermedad. Son excepción

a esta regla el envejecimiento y la menopausia, que tienen un gran peso, y lo

pueden ser ocasionalmente otros factores, como la ingesta de esteroides.

En las enfermedades multifactoriales no suele hablarse de “causas” de la

enfermedad, sino de “factores de riesgo”. Aunque la mayor parte de ellos tienen

repercusión etiológica, el término engloba algunos que se comportan

simplemente como marcadores de la enfermedad.

La lista de factores de riesgo de la osteoporosis es larga (se han descrito unos

ochenta). Aparte de por esta extensión, su estudio se ve dificultado por otras

128


razones, como la existencia de una enorme variabilidad entre la repercusión de

unos y otros, o su distinta trascendencia sobre el desarrollo de diferentes tipos

de fracturas. Por otra parte, existen fenómenos que no son factores de riesgo

de osteoporosis, pero sí lo son del desarrollo de fracturas osteoporóticas, al

tiempo que existen otros que lo son de ambas cosas. En las líneas que siguen

mencionaremos los factores de riesgo de osteoporosis más importantes,

agrupándolos de forma que pueda ser fácil recordarlos.

1. Edad: la osteoporosis es más frecuente en el último tercio de la vida.

2. Factores genéticos: sexo (la osteoporosis es más frecuente en la mujer);

raza (es más propensa la raza blanca que la negra), carácter familiar (mayor

incidencia en hijas de madres osteoporóticas), enfermedades hereditarias

(osteogénesis imperfecta); constitución (delgadez).

3. Factores hormonales: tiempo de exposición a las hormonas sexuales (la

incidencia de osteoporosis es mayor si la menopausia es precoz, la menarquía

es tardía, existen baches amenorreicos o hay hipogonadismo), hipertirodismo;

hiperparatiroidismo, hipercortisolismo, diabetes tipo 1.

4. Factores higiénico-dietéticos y estilo de vida: aparte de calcio y vitamina D;

estado nutritivo (las personas delgadas son más propensas a la osteoporosis,

se cree que porque el tejido adiposo es fuente de estrógenos, y porque el peso

supone un estímulo mecánico para el esqueleto); ejercicio físico (la sobrecarga

mecánica favorece la formación ósea e inhibe la resorción); tabaco y alcohol,

(de efectos negativos).

5. Enfermedades no endocrinológicas: malabsorción, hepatopatías,

enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide), mieloma.

6. Tratamientos: corticoides, citostáticos, anticonvulsivantes, heparina.

La masa ósea que posee una persona en un momento concreto depende de la

que llegó a tener al completar su desarrollo y de las pérdidas sufridas

posteriormente. Ambos hechos están determinados por los factores

comentados. Se considera que en la producción del valor máximo de masa

ósea los factores implicados más importantes son los genéticos. En cambio, en

la velocidad de pérdida de masa ósea los factores genéticos parecen tener

menor importancia que los adquiridos.

129


Riggs y Melton han propuesto la siguiente fórmula para resumir los factores

responsables de la masa ósea de un individuo en un momento de su vida:

Q = I – (envejecimiento + menopausia + factores esporádicos)

Donde: Q = masa ósea actual e I = valor máximo de masa ósea. La fórmula

subraya la importancia del envejecimiento y de la menopausia frente a los

demás factores, que los autores califican de “esporádicos” u ocasionales.

Además, proporciona una idea clara de que la osteoporosis es el resultado de

la actuación conjunta de diversos factores.

Pese a ser la osteoporosis consecuencia de la interacción de múltiples

factores, está muy extendida la costumbre de clasificarla etiológicamente en

ciertos tipos, como si cada uno de ellos respondiera a un factor causal único.

Aunque ello es incorrecto, se acepta por resultar útil desde el punto de vista

práctico.

La clasificación establece dos grandes tipos:

-Osteoporosis primaria.

-Osteoporosis secundaria.

El segundo término se utiliza cuando el principal factor determinante de la

osteoporosis es un factor esporádico (por ej., el tratamiento esteroideo

prolongado) (tabla 6). El primer término se utiliza para englobar tres

situaciones: la osteoporosis fundamentalmente debida al envejecimiento

(osteoporosis senil), la osteoporosis fundamentalmente debida a la menopausia

(osteoporosis postmenopáusica), y la osteoporosis para la que, dándose antes

de la menopausia en la mujer y de los 65 años en el hombre, no se encuentra

ninguna explicación (forma idiopática). El conjunto de osteoporosis senil y

postmenopáusica con frecuencia se califica de involutiva. En la osteoporosis

postmenopáusica y en la idiopática, la fractura más característica es la

vertebral. En la senil son más características las fracturas de las

extremidades(con la excepción de la fractura de muñeca, que es también

frecuente en la postmenopausia), especialmente la de cadera.

130


Tabla 6. Ejemplos de osteoporosis secundarias.

OSTEOPOROSIS PRIMARIA

Introducción

En este segmento nos referiremos a los aspectos relativos a la osteoporosis

femenina, ya que la masculina se tratará más adelante. Consideraremos en

primer lugar la epidemiología de la propia osteoporosis, después la de sus

fracturas y, finalmente, nos referiremos a la morbilidad y la mortalidad de la

enfermedad.

131


Epidemiología de la Osteoporosis

Los estudios realizados en Rochester por Melton (1995, 1998) dejaron sentado

que, utilizando los criterios de la OMS que comentaremos después, la

prevalencia de la osteoporosis en las mujeres de raza blanca de más de 50

años es del orden del 15% cuando la densidad ósea se mide en una sola de las

tres localizaciones convencionales (columna, cadera, muñeca), y del 30%

cuando se mide en todas ellas. En España la medición en todas las

localizaciones proporciona valores algo más elevados (35-40%), a expensas de

un mayor porcentaje de mujeres con osteoporosis en columna (30%). Se

estima que, en términos absolutos, la cifra de mujeres con osteoporosis en

nuestro país se situa en torno a los 2.000.000. Como es sabido, la prevalencia

de la osteoporosis aumenta con la edad. Los estudios de Rochester mostraron,

en cifras aproximadas y mediante la determinación de la densidad ósea en las

tres localizaciones, una prevalencia, para la década de los 50 a los 59 años, del

15%; para la de los 60 a los 69 años, del 22%; para la de los 70 a los 79 años,

del 38%, y para la población de más de 80 años, del 70%.

Epidemiología de las Fracturas Osteoporóticas

La disminución de masa ósea y el aumento del número de caídas que se

producen con la edad determinan que con los años aumente marcadamente la

frecuencia de fracturas osteoporóticas, hasta el extremo de que, por encima de

los 80 años casi el 50% de las mujeres han sufrido alguna de ellas. Nos

centraremos en la fractura de cadera y en la vertebral.

132


Fractura de Cadera

a) Incidencia. El aumento exponencial de la misma con la edad, que comienza

hacia los 50 años y se hace especialmente notable a partir de los 70, determina

que hacia los 80 años desarrollen fractura de cadera anualmente el 3- 4% de

las mujeres. De hecho, el 50% de las fracturas de cadera tienen lugar por

encima de esta edad.

El 95% de las fracturas de cadera se deben a una caída. Aproximadamente la

mitad de las veces el motivo de la misma es ajeno al propio paciente (tropiezos,

resbalones). La otra mitad guarda relación con su estado de salud (alteraciones

en la vista, síncopes -responsables de un 20% de las caídastrastornos del

equilibrio -responsables de otro 20%-, etcétera).

La incidencia de la fractura de cadera presenta enormes diferencias de unos

lugares a otros. En los países europeos se ha descrito una diferencia de 13

veces entre los más afectados y los menos. La tasa en EE.UU. se aproxima a

la de los países con mayor incidencia de Europa. Si consideramos la incidencia

estadounidense como 1, la cifra correspondiente de Suecia es de 1,3; la de

Inglaterra, Alemania y Holanda, de 1,0; la de Francia, España y Grecia, de 0,7;

la de Italia y Portugal, de 0,5; la de Turquía, de 0,1. Como se observa, existe un

“gradiente norte-sur”, cuyas causas son desconocidas, aunque se han

implicado el distinto desarrollo tecnológico y las diferentes condiciones

climáticas. Según algunos trabajos, la fractura de cadera tiene lugar con mayor

frecuencia en invierno y -paradójicamente- dentro de la casa. No todos, sin

embargo, muestran los mismos resultados.

133


b) Prevalencia. Alrededor del 5% de las mujeres de más de 65 años han

sufrido una fractura de la cadera.

c) Riesgo de fractura en el resto de la vida (RFRV). El RFRV para la fractura

de cadera en una mujer de raza blanca de 50 años se ha estimado en EE.UU.

en el 17,5%. En Europa es inferior a esa cifra.

Fractura Vertebral

La fractura vertebral presenta respecto a la de cadera, la diferencia sustancial

de poder ser asintomática (dos tercios de los casos), de requerir ingreso

hospitalario sólo en el 10% de los pacientes y, sobre todo, de no disponer de

criterios diagnósticos definidos, todo lo cual dificulta el estudio de su

epidemiología.

a) Incidencia. Se considera que la incidencia anual de fractura vertebral en las

mujeres de 65 años es del orden del 1%, en las mujeres de 75 años del 2%, y

en las de 85 años del 3%.

Las fracturas vertebrales pueden deberse a una caída, pero más generalmente

lo hacen a una sobrecarga mecánica, o incluso aparecen sin relación clara con

esfuerzos.

b) Prevalencia. Los estudios realizados en Europa -tal vez los más completos

en este sentido- arrojan una prevalencia que, en términos aproximados,

134


podemos situar en torno al 20-25% en las mujeres de más de 50 años. Ello

supone una prevalencia superior a la de la fractura de cadera, lo que puede

deberse a la mayor mortalidad de ésta, y a que ocurre a edades más

tempranas.

Como ocurría con la fractura de cadera, también en el caso de la vertebral hay

diferencias entre unos y otros países. Sin embargo, su magnitud es mucho

menor.

c) RFRV. El RFRV en una mujer de raza blanca de 50 años para la fractura

vertebral se ha estimado en EE.UU. en el 15,6%, una cifra similar a la

comentada para la fractura de cadera (también es similar en la fractura de

muñeca (16%); en conjunto, el RFRV de cualquiera de las tres fracturas es del

40%).

Morbilidad y Mortalidad

1. Fractura de cadera. La mortalidad por fractura de cadera se estima en un

20% al cabo del primer año, teniendo lugar la mayor parte de los fallecimientos

en los primeros meses siguientes a la fractura. Aproximadamente la mitad se

deben a complicaciones de la misma (embolia pulmonar, neumonía), y la otra

mitad a las enfermedades que tenía previamente la paciente. Entre un tercio y

la mitad de las mujeres que sobreviven a la fractura no vuelven a andar y se

hacen dependientes de terceros.

2. Fractura vertebral. Las enfermas con fractura vertebral tienen un exceso de

mortalidad del 20% a los cinco años, más atribuible a enfermedades

concomitantes que a la propia fractura (ésta podría ser excepcionalmente

responsable del fallecimiento por las dificultades ventilatorias vinculadas a la

cifosis). La presencia de estas enfermedades concomitantes hace que la

osteoporosis se considere un “marcador de mala salud”.

Las fracturas osteoporóticas tienen, además, valor pronóstico respecto al

desarrollo de nueva fracturas de la misma naturaleza. En concreto, se

considera que las posibilidades de que se produzca una fractura osteoporótica

aumentan en un 50-500% (dependiendo de la localización) cuando existe otra

fractura osteoporótica previa.

135


Diagnóstico

El diagnóstico de osteoporosis puede realizarse con criterios densitométricos y

con criterios clínicos.

Diagnóstico Densitométrico

De los diversos factores que predisponen al desarrollo de una fractura

osteoporótica, el más importante es la masa ósea. Por otra parte, una masa

ósea inadecuadamente baja, además de ser un factor de riesgo de fractura, es

un elemento definitorio de la enfermedad. No es extraño, por tanto, que se la

haya elegido como criterio diagnóstico. En estos momentos, y a propuesta de

la OMS, la osteoporosis se diagnostica en función de la existencia de una

densidad mineral ósea (DMO) baja.

Dado que la DMO no es un factor dicotómico, sino continuo, ha habido que

elegir un punto de corte que permita separar los valores considerados

osteoporóticos de los no osteoporóticos. La idea del grupo de expertos que

estableció dicho punto fue la de que definiera una prevalencia de la

enfermedad en las mujeres postmenopáusicas que guardara relación con su

riesgo de fractura. El valor elegido fue el de -2,5 DE por debajo de la media

juvenil ó -2,5 T (figura 42). Ya que la relación masa ósea/riesgo de fractura es

continua, y que en tal sentido un criterio dicotómico puede proporcionar una

falsa sensación de seguridad en los valores inmediatamente superiores al de

corte, se estableció el concepto de osteopenia para referirse a las mujeres cuya

DMO se encuentra entre -2,5 y -1 T (figura 42). El concepto de normalidad

queda con ello restringido a las mujeres con una DMO superior a -1 T.

Finalmente, a la situación en que la osteoporosis (DMO < -2,5) se acompaña

de fractura, se le asignó la categoría diagnóstica de osteoporosis establecida.

136


Figura 42. Representación gráfica de los conceptos de osteoporosis y osteopenia según los criterios de la

OMS.

Los criterios diagnósticos de la OMS presentan limitaciones. En primer lugar,

se establecieron con base en datos de mujeres blancas postmenopáusicas, por

lo que sólo son válidos para ellas, y no para los varones ni para las mujeres

premenopáusicas o de otra razas. En segundo lugar, el valor de -2,5 T no

puede utilizarse con equipos que valoran la DMO en localizaciones periféricas

ni con equipos de ultrasonidos. La razón principal es la de que la masa ósea

evoluciona de forma distinta en las diferentes partes del esqueleto, de manera

que el porcentaje de mujeres que queda por debajo de -2,5 T varía en cada

una de ellas. Por otra parte, los distintos equipos han utilizado una población

diferente para establecer la media y DE normales. Una última limitación viene

supuesta por el hecho de que también la osteomalacia determina valores

densitométricos bajos.

Hoy se considera como gold standard para el diagnóstico de osteoporosis la

medición de la DMO en la cadera con la población del estudio NHANES III

como referencia. Se ha discutido si es preferible la determinación del cuello

femoral o de cadera total, tendiéndose a considerar que la segunda

proporciona una información más amplia que la primera. De todos modos, la

comprobación de un valor anormal en cualquiera de las dos localizaciones

permite hacer el diagnóstico.

De hecho, debe aceptarse también el diagnóstico si se comprueban valores

patológicos en la columna, aun cuando la determinación en esta localización se

considera de menor interés por dos razones: primera, que respecto a ella no se

137


dispone de datos en el estudio NHANES III; segunda, que los cambios

artrósicos producidos con la edad artefactan los resultados.

La utilidad diagnóstica de la densitometría (como técnica capaz de clasificar

dicotómicamente a la población: osteoporótica/no osteoporótica) no debe

confundirse con su utilidad para predecir el riesgo de fractura (como técnica

que cuantifica dicho riesgo de forma continua: a menor masa ósea, mayor

riesgo de fractura). En este sentido, es importante considerar que, aunque el

riesgo de fractura en la mujeres con T < -2,5 es mayor que el de aquellas en

que T > -2,5 (unas 4 veces), ello no significa que éstas no se fracturen (de

hecho, el número de fracturas en estas últimas no es despreciable, dado el

amplio sector de la población que presenta dichos valores densitométricos).

Por otra parte, la densitometría periférica y los ultrasonidos, de los que hemos

dicho que actualmente no deben ser utilizados con fines diagnósticos por no

podérseles aplicar los criterios de la OMS, tienen una buena capacidad para

predecir fracturas (por ello, si se consiguen establecer criterios de

homologación con la densitometría de cadera, podrían llegar a ser buenas

herramientas diagnósticas).

Diagnóstico Clínico

El padecimiento de una fractura osteoporótica es el mejor exponente de la

existencia de la enfermedad, y debe por tanto permitir su diagnóstico. La

principal dificultad que entraña la utilización de este criterio es la de asegurar

que la fractura, es efectivamente, de naturaleza osteoporótica. A ello ayudan

diversos hechos: a) ausencia de otro factor que justifique la fractura

(traumatismo, otra enfermedad ósea); b) presencia de factores de riesgo de la

enfermedad (edad, sexo, tratamiento esteroideo...); c) desarrollo de la fractura

en un hueso apropiado (no se consideran fracturas osteoporóticas las

localizadas en las vértebras superiores a T4, los huesos de la cara, los huesos

de la mano, el codo, y, según algunos autores, el tobillo).

En general, no es difícil identificar una fractura como osteoporótica (fractura de

cadera en un anciano de 80 años; fractura vertebral en una mujer de 70 años o

en un paciente tratado crónicamente con corticoides). Dentro de las fracturas

138


clásicamente atribuidas a la osteoporosis, la más problemática es la de

muñeca, ya que con relativa frecuencia es difícil decidir si la fractura la explica

el traumatismo por sí mismo.

Desde un punto de vista clínico, podría teóricamente considerarse la posibilidad

de diagnosticar la enfermedad en presencia de radiotransparencia ósea. Sin

embargo, este signo es demasiado poco sensible y poco reproducible para ser

de utilidad.

Figura 43. Forma en que el aparato de densitometría proporciona los resultados. En la parte superior se

representa el lugar que ocupa el paciente (cruz) en relación con la normalidad (banda). La columna

central de la parte inferior recoge los valores del índice T correspondientes a diversas regiones.

Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas

Un factor de riesgo de osteoporosis puede definirse como aquella variable,

estado o condición asociado con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, y

sobre todo una de sus consecuencias determinantes: la fractura.

La probabilidad individual de padecer una fractura osteoporótica está

condicionada por múltiples factores. De hecho, cada localización específica de

fractura tiene un perfil de factores de riesgo determinado. Generalmente no

139


actúan de forma aislada, sino que es la combinación de varios de ellos lo que

aumenta significativamente el riesgo de fractura y puede ser útil para

seleccionar a individuos a los que realizar una densitometría ósea e incluso

para decidir el inicio del tratamiento farmacológico.

Los factores de riesgo clínicos más sólidamente relacionados con la

osteoporosis y las fracturas se muestran en la tabla 7. Por su interés en la

práctica diaria, comentaremos alguno de ellos con mayor detenimiento,

agrupándolos en dos categorías: factores que originan un aumento de la

fragilidad ósea y aquellos relacionados con las caídas.

Factores Asociados a la Fragilidad Ósea

Edad y Sexo

El principal marcador de riesgo para la fractura de cadera es la edad, siendo el

riesgo un 50% mayor en la mujer que en el varón.

En los distintos estudios existe discordancia en atribuir a la edad un

determinado riesgo relativo (RR) de osteoporosis y fractura. En el estudio SOF

se pudo comprobar que por cada 10 años de incremento en la edad, el riesgo

de fractura de cadera aumenta 2,9 veces. En una revisión reciente (Kanis,

2002) se establece que la probabilidad a 10 años de cualquier fractura

osteoporótica (antebrazo, húmero, vertebral o de cadera) aumenta 8 veces en

las mujeres y 5 veces en los varones al pasar de los 45 a los 85 años. El riesgo

de fractura de cadera aumenta 13 veces entre los 60 y los 80 años, mientras

que la DMO desciende sólo lo suficiente como para ser responsable del

incremento en el riesgo de fractura al cuádruplo.

La mujer es el grupo poblacional más susceptible de padecer osteoporosis,

principalmente en los años cercanos y posteriores a la menopausia. La

prevalencia es de 15-20:1 respecto al hombre. A partir de los 50 años la tasa

de incidencia de fractura de cadera es mayor en la mujer que en el varón en

una relación 3:1.

140


Tabla 7. Factores de riesgo de osteoporosis y fractura (Guía SEIOMM 2002)

141


Variables Antropométricas

El peso corporal es un importante factor de riesgo de osteoporosis. Varios

estudios han señalado que un peso menor o igual a 57 kg se asocia a un

mayor riesgo de fractura, especialmente de cadera. Una talla baja también se

ha implicado como factor de riesgo de fractura osteoporótica, así como un IMC

menor de 19 kg/m2. Por otro lado, las mujeres con un menor contenido de

grasa corporal presentan una menor DMO.

Densidad Mineral Ósea

La DMO es la variable aislada que mejor predice el riesgo de fractura

osteoporótica en la mujer posmenopáusica. El riesgo de fractura aumenta

aproximadamente al doble por cada desviación estándar de disminución de la

DMO medida por DEXA. Este riesgo varía en función de la técnica empleada,

de la localización y del tipo de fractura. En el caso de la fractura vertebral, el

riesgo aumenta 1,8 veces por cada desviación estándar de disminución de la

DMO en el cuello femoral.

Fractura Osteoporótica Previa

Independientemente del valor de la DMO medido por DEXA, la presencia de

una fractura previa por fragilidad aumenta el riesgo de nuevas fracturas entre

1,5 y 9,5 veces, dependiendo de la edad, el número de fracturas previas y su

localización. Así, el riesgo de fractura de cadera se duplica en caso de una

fractura previa (de cadera, vertebral o de antebrazo). De forma global y para

cualquier localización, el riesgo de fractura de un individuo con una fractura

osteoporótica previa, es de 2,2 veces mayor que la de un individuo sin dicho

antecedente. La presencia de múltiples fracturas previas incrementa aún más

el riesgo de fractura subsiguiente. Independientemente del valor de DMO, el

riesgo de fractura osteoporótica es 12 veces mayor en presencia de dos o más

fracturas vertebrales previas. Por tanto, la radiografía vertebral combinada con

la determinación de la DMO permite establecer un patrón de riesgo de fractura

mejor que el conseguido con cada técnica por separado. Por ejemplo, una

mujer osteoporótica de 50 años tiene el triple de riesgo de fractura de cadera

que la población general de su edad. Sin embargo, si además tiene una

fractura previa, su riesgo es 5 veces mayor.

142


Antecedente Familiar de Fractura

Este factor se ha relacionado principalmente con la fractura de cadera. Dado

que la influencia genética sobre el riesgo de osteoporosis es multifactorial, no

sólo debe considerarse el antecedente de fractura de cadera en familiares de

sexo femenino (madre y abuela), sino también en familiares varones de primero

y segundo grados.

Índices Bioquímicos y Riesgo de Fractura

Aisladamente, la utilidad de los marcadores bioquímicos de remodelado en la

predicción de la pérdida de masa ósea es escasa. Sin embargo, dado que el

aumento del recambio, con independencia de su efecto sobre la masa ósea, es

por sí mismo un factor de riesgo de fractura, algunos estudios recientes

sugieren que una aproximación combinada con DMO y marcadores de

recambio (especialmente el CTX en orina) predice mejor el riesgo de fractura

en la mujer posmenopáusica que la simple medición de la DMO. Sin embargo

esta sigue siendo una cuestión controvertida.

Ejercicio físico

El estudio SOF mostró una asociación significativa entre el nivel de actividad

física y la fractura de cadera, aun después de ajustar para otros factores de

riesgo conocidos para esta fractura. Así, las mujeres sedentarias tienen de un

20% a un 40% más de riesgo de fractura de cadera que las mujeres que

realizan una actividad física ligera (2-4 horas de ejercicio semanales).

Factores de Riesgo de Caídas

Los datos sobre este tipo de factores proceden en su mayoría de estudios

prospectivos como el EPIDOS, el cual confirmó la importancia de alguno de

ellos, como los defectos visuales y las alteraciones neuromusculares, en el

riesgo de caídas. Estos factores se asocian principalmente con la fractura de

cadera y se han descrito entre otros los siguientes:

• Inestabilidad o alteración del equilibrio en la exploración física

• IMC bajo (<19 kg/m2)

• Antecedente de caída reciente (en el último año): una caída lateral incrementa

143


6 veces el riesgo de fractura de cadera en relación con una caída en otra

dirección

• Deterioro cognitivo o demencia

• Uso de sedantes

• Defectos visuales

• Alteraciones neuromusculares: la incapacidad para levantarse de una silla sin

ayuda, para estar de pie al menos durante 4 horas al día, o para dar paseos

se asocian con un incremento del riesgo.

• Enfermedades o condiciones asociadas con riesgo de caídas: enfermedad de

Parkinson, alcoholismo y vértigo, entre otros.

Prevención de la Osteoporosis a lo largo de la Vida

La prevención de la osteoporosis a lo largo de la vida puede repartirse en

cuatro períodos:

1) Durante la niñez y adolescencia se pueden tomar medidas para optimizar la

masa ósea pico que está genéticamente programada, fundamentalmente a

través de la nutrición y el ejercicio.

2) Durante la edad adulta, una vez obtenida la masa ósea pico, lo importante

es evitar factores secundarios, relacionados principalmente con la absorción de

los alimentos, la irregularidad de los ciclos menstruales o el uso de

medicamentos que puedan disminuir esa masa ósea pico.

3) En la menopausia, se deben tomar medidas activas si ésta aparece a una

edad precoz, antes de los 45 años. En la menopausia normal, asegurar una

ingesta de calcio y actividad física adecuadas.

4) En el envejecimiento, se deben mantener niveles adecuados de vitamina D e

ingesta de calcio, actividad física regular y adoptar medidas ambientales que

protejan al anciano de sufrir caídas.

Osteoporosis y Rehabilitación

La osteoporosis constituye un enorme problema de salud pública, por lo que es

necesario difundir el conocimiento de las posibles causas de la misma, así

como las medidas utilizadas para su diagnóstico, prevención y tratamiento.

Este último debe ser enfocado de una manera multidisciplinaria para obtener

los mejores resultados.

144


La rehabilitación desempeña un papel importante tanto en el tratamiento como

en la prevención de la osteoporosis. Previene la aparición de las fracturas

osteoporóticas indirectamente, al reducir el riesgo de caídas, y directamente, a

través de la acción trófica de las tensiones mecánicas sobre el tejido óseo.

La rehabilitación en el tratamiento de las fracturas osteoporóticas depende del

tipo de fractura, de las condiciones y la edad del paciente.

Ejercicio Físico y Prevención de la Osteoporosis

El ejercicio físico desempeña un papel trófico sobre el tejido óseo. La densidad

mineral ósea depende en parte de la actividad física efectuada antes de los 20

años, por lo cual la prevención de la osteoporosis debe empezar desde la

infancia. Es preciso que los niños y adolescentes realicen una actividad física

regular dirigida hacia actividades en las cuales se realicen ejercicios de

impacto. El ejercicio realizado en la edad fértil de las mujeres tiene como

objetivo mantener el capital óseo. Si existe alguna dificultad para la realización

de actividades deportivas regulares, se debe incitar a caminar con paso rápido,

subir y bajar escaleras, etc.

En la mujer postmenopáusica es preciso insistir acerca de la importancia del

ejercicio físico. El entrenamiento debe ser progresivo (de 20 minutos a una

hora) tres veces a la semana. Este programa permite disminuir la pérdida de

masa ósea, mejorar la calidad de vida y el equilibrio.

Se recomiendan:

• Ejercicios de tonificación muscular.

• Estiramientos musculares.

• Jogging.

• Marcha rápida.

• Equilibrio y coordinación.

• Ejercicios de pronosupinación con resistencia, en particular del pronador

cuadrado.

• Ejercicios de flexión del muslo con pesas en el tobillo, para frenar la pérdida

de masa ósea en región lumbar debido a la intervención del psoas.

• Extensiones del tronco contra la gravedad, activando los músculos espinales

de la columna dorsolumbar.

145


• Ejercicios de abducción del muslo en decúbito lateral y con resistencia en el

tobillo para potenciar la musculatura trocantérea.

• Correr, si las condiciones físicas lo permiten, con calzado adecuado y

evitando terrenos irregulares y resbaladizos.

Se debe evitar la anteflexión del tronco sobre todo si existe fragilidad ósea, ya

que aumenta el riesgo de fractura vertebral.

No se recomiendan las cargas pesadas, y se deben evitar los deportes de

riesgo como el esquí, en los cuales las caídas son frecuentes y pueden

aumentar la frecuencia de fracturas.

El ejercicio físico mejora el rendimiento motor y la autonomía de las personas

de edad avanzada. Se realizarán ejercicios de flexibilización de tobillos y

caderas, isométricos, de los grupos musculares implicados en la deambulación

(sobre todo glúteos y cuadríceps), trabajo del equilibrio (apoyo monopodal,

marcha hacia delante y hacia atrás, etc.), ejercicios vestibulares y

entrenamiento a situaciones desestabilizantes.

Se recomendará paseo diario.

Prevención de las Caídas

En las personas de edad avanzada es necesario prevenir las caídas mejorando

la forma física del paciente e intentando corregir los factores de riesgo de las

mismas. Se ajustará el tratamiento médico limitando o erradicando los

fármacos que provoquen hipotensión o aturdimiento, o que aumenten el riesgo

de caídas.

El oftalmólogo deberá realizar revisiones periódicas de la agudeza visual.

Es importante el acondicionamiento del domicilio para eliminar los obstáculos

que aumentan el riesgo de caídas en el hogar.

El calzado debe tener tacones de goma, no demasiado altos, y

recomendaremos el uso de bastones para reducir la posibilidad de caídas.

Rehabilitación de pacientes osteoporóticos

Los pacientes osteoporóticos se benefician de la cinesiterapia. Se recomiendan

los programas de ejercicio personalizados y los mismos ejercicios que en la

prevención de la osteoporosis (figura 44).

146


Debemos insistir en el equilibrio y en el entrenamiento con obstáculos para

prevenir las caídas y, por tanto, las fracturas.

Figura 44. Ejercicios útiles en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis.

Tratamiento de la Osteoporosis con Calcio, Vitamina D y Metabolitos

Para evaluar el efecto del tratamiento de la osteoporosis con calcio y vitamina

D, revisaremos sólo trabajos publicados con diseño de ensayo clínico aleatorio,

enmascarado, que utilicen como parámetro de eficacia la tasa de fracturas, y

no tan sólo su efecto sobre la masa ósea o sobre los marcadores del

remodelado óseo.

Calcio

Las necesidades de aporte óptimo de calcio recomendado por el National

Institute of Health (NIH) para mujeres posmenopáusicas se sitúan en los 1.500

mg diarios de calcio elemento. Para evaluar la cantidad de calcio tomada cada

día debe sumarse el calcio dietético a los suplementos farmacológicos. Es

importante considerar que no todas las sales de calcio contienen el mismo

calcio elemento; para calcular el calcio farmacológico administrado debe

tenerse en cuanta el contenido de calcio necesario para conseguir 1g de calcio

elemento según esté en forma de carbonato (2,5 g); citrato (3,7 g); pidolato

(7g); lactogluconato (7,7 g); gluconato (11 g).

147


En 1995 Reid et al, en un estudio de cuatro años que finalizan 86 mujeres

tratadas con 1 g de calcio o placebo, encuentran en el grupo tratado una

reducción sostenida en la pérdida de densidad mineral ósea a nivel corporal

total, vertebral e incluso a nivel del cuello femoral, con una disminución en la

tasa de fracturas vertebrales sintomáticas (9 en el grupo placebo vs 2 en el

grupo de pacientes tratadas con calcio, p < 0,04).

Recker et al (1996) han realizado un estudio prospectivo, aleatorizado, doble

ciego, controlado con placebo, durante algo más de cuatro años, en mujeres

mayores de 60 años (media de edad, 73) que vivían en su domicilio y

consumían menos de un gramo diario de calcio, para valorar la suplementación

con 1.200 mg de calcio diario. Repartieron a las mujeres en dos grupos, según

que presentaran (n: 94) o no (n: 103) fracturas vertebrales previas. La

administración de calcio previno la pérdida de masa ósea en el antebrazo y

disminuyó en un 59% la aparición de nuevas fracturas vertebrales en el grupo

de fracturas previas, aunque no en el grupo sin fracturas.

En la mayoría de los estudios publicados, el calcio sólo parece ser efectivo en

mujeres con ingesta habitual de calcio insuficiente. La efectividad es más clara

en mujeres ancianas, aunque sea también posible en mujeres con menopausia

reciente.

Con los datos obtenidos de la revisión sistemática de la literatura se puede

concluir que en mujeres posmenopáusicas debe recomendarse la ingesta de al

menos 1.500 mg/día.

La mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados de diferentes fármacos

antirresortivos administran conjuntamente al menos 500 mg de calcio al día. En

definitiva, en mujeres posmenopáusicas con ingesta deficiente de calcio, los

suplementos farmacológicos disminuyen la pérdida ósea y el riesgo de fractura

vertebral (nivel de evidencia, 1b). Dosis de 1.000 mg al día muestran un

descenso muy escaso, aunque significativo, del riesgo de fractura (nivel de

evidencia, 2a).

Vitamina D

Las dos grandes posibilidades terapéuticas del sistema endocrino de la

vitamina D en la osteoporosis son la vitamina D y el calcitriol o análogos, como

la 1- hidroxivitamina D, siempre acompañadas de los suplementos de calcio.

148


Tan sólo tres ensayos clínicos controlados han valorado la eficacia de

suplementos de vitamina D sobre la incidencia de fracturas osteoporóticas. El

más conocido y muestra más numerosa fue el Decaylos, dirigido por Chapuy y

Meunier (Chapuy 1992, Meunier 1994). Se efectuó en un grupo de 3.270

mujeres muy ancianas (edades comprendidas entre 79 y 106 años) que vivían

en residencias y no en su domicilio, asignadas al azar para tomar placebo o 1,2

gramos de calcio elemento y 800 unidades de vitamina D3, evaluando sólo

fracturas no vertebrales. Las mujeres incluidas en ambos grupos tenían

insuficiencia en vitamina D (unos 13-16 ng/ml de 25OHD), con PTH elevada,

que se correlacionaba inversamente con la densidad mineral ósea del fémur.

En las pacientes con tratamiento activo la 25OHD subió a 42 ng/ml, con

disminución en los niveles séricos de PTH de 54 a 30 pg/m, mientras que en el

grupo tratado con placebo la 25OHD se mantenía insuficiente y la PTH subía

de modo significativo.

En pacientes con tratamiento activo, a los 18 meses ya hubo un 43% menos de

fracturas de cadera (p = 0,04) y un 32% menos de fracturas no vertebrales (p =

0,02). La densidad mineral ósea (DMO), medida en un subgrupo, aumentó un

2,7% en las que recibieron tratamiento, mientras que disminuyó un 4,6% en las

que recibieron placebo (p < 0,001). Después de 3 años de tratamiento, las

probabilidades de sufrir una fractura no vertebral o una fractura de cadera

habían disminuido en un 24 y 29 %, respectivamente (p < 0,01). El tratamiento

también producía una reducción sustancial de la morbilidad en los ancianos, de

importante costo social, con una prolongación significativa de la vida, puesto

que en el estudio un 24% de pacientes fallecían tras padecer una fractura.

Lips et al, en 1996, publicaron un estudio prospectivo, doble ciego, que incluía

2.578 hombres y mujeres (edad, 80 ± años) y que evaluó el efecto de un

suplemento diario de 400 UI de vitamina D3, sin calcio. Después de un año, la

PTH se había reducido un 6% respecto a la basal, y después de dos años la

DMO del cuello femoral había aumentado un 2,2%, pero no se observaron

modificaciones en la incidencia de fracturas.

Las diferencias entre ambos estudios europeos se podrían explicar por el uso

de calcio en el grupo francés, pero en Holanda la ingesta dietética de calcio fue

elevada (de 868 mg/dl). Además, la incidencia de fracturas fue menor en el

grupo placebo holandés que en el francés (29 vs 40 por 1.000), de modo que el

149


poder para demostrar diferencias significativas en la tasa de fracturas podría

ser menor en el estudio holandés.

Dawson-Hughes et al efectuaron en Boston un estudio en 445 ancianos de

ambos sexos (199 hombres) con masa ósea baja que vivían en su domicilio, a

los que administran 700 unidades de colecalciferol y 500 mg de calcio vs

placebo (Dawson-Hughes 1997). La fractura no vertebral fue un objetivo

secundario. Aunque no encontraron diferencia en la DMO entre ambos grupos,

observaron que de las 37 fracturas nuevas no vertebrales, 26 pertenecían al

grupo placebo y 11 correspondían al grupo de tratamiento activo (p = 0,02).

En un diseño cuasi-aleatorizado, Heikinheimo et al (1992) estudiaron a 799

ancianos en Finlandia. Dos tercios vivían en sus casas y los demás en un asilo.

Los ancianos fueron distribuidos en dos grupos, uno de los cuales recibió

150.000 UI de vitamina D2 anualmente, durante cinco años, y el otro actuó de

control. La cuarta parte de los ancianos eran varones y tenían 86 años de

media. El seguimiento fue desde los 2 a los 5 años. El objetivo principal del

estudio fue el efecto sobre la fractura sintomática (confirmada mediante

radiografía). En los ancianos tratados, el calcio permaneció normal, se

normalizó la 25OHD y disminuyó la fosfatasa alcalina sérica. La fractura

disminuyó un 25% (p = 0,03) (Heikinheimo 1992). Los autores concluyen que el

suplemento de vitamina D anual produce un beneficio sustancial sobre las

tasas de fractura de la extremidad superior y las costillas en este grupo, pero

no sobre las fracturas de cadera. No obstante, la reducción de la fractura de

cadera fue del 22%. La falta de significación puede deberse al pequeño tamaño

de la muestra.

Calcitriol (1,25[oh]2 Vitamina D) y Análogos

Tilyard et al (1992) evalúan en el ámbito de atención primaria, en un estudio no

diseñado a doble ciego, durante tres años, el efecto del calcitriol sobre las

fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopáusica que

presentaban entre una y cinco fracturas vertebrales. Tratan a todas las mujeres

con 1 g de calcio elemento diario y establecen dos grupos: uno control de 300

mujeres y otro de 319 tratado con 0,25 μg de calcitriol dos veces al día, con

titulación de la dosis en función de los niveles séricos de calcio y creatinina. Al

final del tercer año se habían reducido significativamente el número de mujeres

150


con nuevas fracturas, el número total de nuevas fracturas y la tasa de nuevas

fracturas/ 100 pacientes y año (9,9 vs 31,5, p < 0,001). No se evidenciaron

efectos adversos significativos en las pacientes tratadas con calcitriol (Tilyard

1992).

Previamente a ese ensayo se había llevado a cabo en Estados Unidos un

estudio multicéntrico con distribución aleatoria, en fase 3, doble ciego,

controlado con placebo. Ajustando la ingesta de calcio diaria a 1 g, la dosis de

calcitriol comenzaba con 0,25 μg diarios y se llevaba a la máxima posible

tolerada (sin hipercalcemia ni hipercalciuria) con una fase abierta de extensión.

Por razones metodológicas, los tres centros que participaron en el estudio

publicaron sus resultados de modo independiente (Gallagher et al, 1990; Aloia

et al, 1988; Ott et al, 1989). No se objetivaron disminuciones en la incidencia de

fracturas, aunque los tamaños muestrales fueron pequeños (40, 34 y 86

mujeres, respectivamente).

La DMO evolucionó mejor en las mujeres tratadas que en las no tratadas. Las

dosis diarias de calcitriol empleadas oscilaron entre 0,5 y 0,8 μg.

Falch et al publicaron en 1987 un ensayo clínico a ciego simple, prospectivo, de

tres años de duración, con distribución aleatoria, estudiando a 86 pacientes

repartidas en dos grupos. No encuentran diferencias, en cuanto a la tasa de

fracturas vertebrales, entre el grupo tratado con 0,5 μg diarios de calcitriol y el

grupo control tratado con 400 UI de vitamina D3.

La 1-hidroxivitamina D fue empleada por primera vez en 1987 por Orimo et al,

en un estudio no aleatorizado, retrospectivo. Se evaluaron 86 mujeres

postmenopáusicas con fracturas vertebrales, en las que el objetivo final fue la

valoración de la tasa de las fracturas. Se evidenció una disminución de la

misma (expresada como fracturas por 1.000 pacientes y año) en las pacientes

tratadas con 1 mg diario de 1-hidroxivitamina D y calcio (140), o con 1-

hidroxivitamina D (350) frente al calcio solo (650) o frente al placebo (960) .

El mismo grupo japonés, en 1994, lleva a cabo un estudio prospectivo, doble

ciego, en mujeres postmenopáusicas con osteopenia y fractura vertebral, a las

que administraron 1 mg diario de 1-hidroxivitamina D o placebo, todas las

cuales recibieron suplementos de 300 mg de calcio. La DMO en la columna

lumbar aumentó un 0,65% con 1a-hidroxivitamina D y disminuyó un 1,14% con

placebo (p = 0,037). No se evidenciaron cambios de DMO en el cuello femoral,

151


pero sí en el trocánter, donde se observó un incremento del 4,20% en el grupo

tratado, frente a una disminución de 2,37% en el grupo placebo (p = 0,055). La

tasa de fracturas vertebrales en el grupo tratado con 1-hidroxivitamina D fue

menor (75/1000 pacientes) que en el grupo placebo (277/1.000 paciente año)

(p = 0,029), si bien los datos basales parecen indicar un mayor riesgo en las

pacientes tratadas con placebo.

Conclusión

Con los datos actuales, se puede concluir que la vitamina D asociada al calcio

disminuye la incidencia de fractura del fémur, aunque no la de fractura

vertebral, en la población anciana asilada con niveles insuficientes de vitamina

D (nivel de evidencia 2a), grado de recomendación B según el Centro de

Medicina Basada en Pruebas de Oxford (Reino Unido). Sobre la evidencia de

las necesidades de vitamina D, en adultos y ancianos, parece claro que se

necesitan 800 UI diarias (bastante más de la denominada "ingesta adecuada").

El margen de seguridad con esas dosis al día es sustancial. Un exceso de

vitamina D puede causar hipercalciuria y aun hipercalcemia, pero esas

complicaciones no aparecen si la dosis diaria no pasa de 2.400 UI diarias, y

eso de modo prolongado.

El calcitriol y el alfacalcidiol, a dosis de 1 μg diario, asociados al calcio,

disminuyen la pérdida ósea y la incidencia de fractura vertebral (nivel de

evidencia, 2a), aunque no han demostrado su eficacia en la postmenopausia

reciente (nivel de evidencia, 1b), grado de recomendación A. Ambos

incrementan el riesgo de hipercalcemia (nivel de evidencia, 2a) y ,en caso de

empleo, deben controlarse cuidadosamente la calcemia, la calciuria y el

aclaramiento de creatinina.

BIFOSFONATOS EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

Mecanismos de Acción de los Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos (BP), en particular el alendronato (ALN) y el risedronato

(RIS), son los únicos agentes no hormonales que han demostrado reducir tanto

las fracturas vertebrales como las periféricas. Los BP reducen el recambio

(turnover) óseo disminuyendo el número de sitios de remodelado activo donde

tiene lugar la resorción excesiva. Los principales mecanismos de acción son

152


dos. Los BP más antiguos y menos potentes, como el etidronato y el

clodronato, son captados por los osteoclastos y convertidos en análogos

tóxicos de ATP.

Sin embargo, los BP más potentes actúan inhibiendo la farnesildifosfato (FPP)-

sintasa, una enzima de la vía de síntesis de colesterol a partir del mevalonato.

Estos BP que contienen nitrógeno (N-BP), suprimen indirectamente el proceso

de geranil-geranilación de las proteínas, lo que a su vez inhibe la actividad

osteoclástica.

Propiedades Físico-Químicas

Para suprimir la actividad osteoclástica los BP deben llegar a la circulación

sanguínea y adherirse al hueso. Su biodisponibilidad es baja, inferior al 1-2%

(Rodan y Reszka, 2002). Los BP son análogos estructurales del pirofosfato en

los que el oxígeno central ha sido sustituido por carbono (figura 45). Ese

esqueleto P-C-P es en buena parte responsable de la baja biodisponibilidad.

Sin embargo, dado que también facilita la fijación a la hidroxiapatita, incluso las

pequeñas cantidades de fármaco que se absorben pueden ejercer importantes

efectos anti-resortivos. Con los BP potentes, el uso de dosis menores permite

que el fármaco se localice preferentemente en los sitios de resorción, como se

ha demostrado con el ALN. Los radicales R1, unidos covalentemente al núcleo

P-C-P, influyen en la afinidad por el hueso. Así, los grupos hidroxilo (OH)

parecen aumentar la fijación, mientras que el Cl la reduce. Ello explica que los

BP con grupos OH (ALN, etidronato, ibandronato, pamidronato, RIS y

zoledronato) se fijen al hueso con una afinidad similar y muy superior a la del

clodronato.

A su vez, ello puede influir en diferentes propiedades de los BP, como la

potencia, la especificidad y la duración del efecto. La liberación de los BP

desde el hueso es multifásica y ha sido estudiada sobre todo en el caso del

ALN (Kahn et al, 1997). Se han señalado diferentes vidas medias, dependiendo

de la forma de hacer los cálculos. Cuando se valoró en los días 4º-7º, la vida

media calculada fue de 0,8 días. Por el contrario, las mediciones en los días 9º-

16º y 30º- 180º dieron lugar a estimaciones de la vida media de 6,6 y 35,6 días,

respectivamente. La excreción urinaria del ALN es esencialmente mono-

153


exponencial entre los 8 y los 18 meses, con una vida media terminal de 10,5

años.

No se dispone de estudios similares con otros BP, aunque los datos del ALN se

han utilizado para estimar la excreción de pamidronato en un modelo mixto

farmacocinético/farmacodinámico.

Figura 45. Estructura de los bisfosfonatos.

Acciones Intracelulares

En la actualidad se acepta que los BP inhiben la resorción de hueso por sus

efectos en el interior de los osteoclastos. En ratas, se ha demostrado que el

ALN se acumula en vivo sólo en los osteoclastos, no en otras células del hueso

o la médula. Ello puede deberse a la capacidad de los osteoclastos para

154


segregar hidrogeniones, lo que libera los BP de la superficie ósea. Entre las

formas de captación de los BP por los osteoclastos se han señalado la

transcitosis (paso de los fragmentos de hueso resorbidos al interior de los

osteoclastos en las vesículas) y la pinocitosis (captación de material

extracelular a través de la formación de vesículas formadas a partir de

invaginaciones de la membrana celular).

Una vez en el interior de los osteoclastos, son las cadenas R2 las que

determinan la potencia y eficacia del fármaco (fig. 1). Éstas no parecen influir

en la fijación al hueso, pero determinan el mecanismo de acción. En el caso del

clodronato (Cl en R2) y el etidronato (CH3 en R2), se ha sugerido que actúan a

través de su metabolización a análogos del ATP (Frith, 2001). Ello llevaría a

inducir la apoptosis (muerte celular) por inhibición de la función mitocondrial. La

activación de unas proteasas llamadas caspasas parece parece ser importante

en la inducción de la apoptosis. Las caspasas 3, 8 y 9, que pueden ser

activadas en los osteoclastos, pueden hidrolizar diversas proteínas a nivel de la

secuencia de aminoácidos DEVD. Una de ellas es la MST1, un agente

proapoptótico que es activado por la acción de las caspasas. Ello, a su vez,

provoca una mayor activación de caspasas (retroalimentación) y diversas

kinasas, así como la translocación de MST1 al núcleo celular, donde induce la

condensación de la cromatina por mecanismos aún no identificados.

La inducción de apoptosis parece ser un fenómeno fundamental en el

mecanismo de acción del clodronato y el etidronato. De hecho, el efecto anti-

resortivo puede bloquearse mediante la inhibición de la apoptosis. Sin

embargo, la inhibición de los fenómenos de apoptosis no tiene efecto sobre la

reducción de la resorción inducida por N-BP, como el ALN y el RIS (Halasy-

Nagy, 2001), que actúan por mecanismos diferentes.

La Farnesildifosfato Sintasa como Diana Molecular de los N-BP

Aunque algunos BP, como el ibandronato, pueden inhibir la FPP-sintasa y la

escualeno-sintasa, sólo la primera de ellas es relevante en cuanto al efecto

antiresortivo.

Además de numerosos estudios in vitro, al menos dos estudios in vivo han

demostrado el papel de la FPP-sintasa como diana molecular de los N-BP. De

hecho, la administración in vivo de ALN, RIS o ibandronato, provoca la

155


inhibición de la FPP-sintasa específicamente en los osteoclastos, pero no en

otras células del hueso.

La FPP-sintasa está implicada en la vía de síntesis del colesterol (fig. 2).

Produce el FPP (un isoprenoide de 15 carbonos), el cual se convierte después,

por condensación con un isoprenoide de 5 carbonos, en geranilgeranil-difosfato

(GGPP, de 20 carbonos), gracias a la acción de la GGPP-sintasa. Tanto el

GGPP como el FPP pueden participar como sustratos en una reacción en la

cual se libera el radical difosfato y el resto lipídico se encadena a una proteína,

en un proceso conocido como geranilgeranilación y farnesilación,

respectivamente (figura 46). La inhibición de la FPP-sintasa por los BP

disminuye los niveles de FPP, y en consecuencia, los de GGPP y la

geranilgeranilación de las proteínas. Ello repercute sobre la función

osteoclástica, presumiblemente porque algunas proteínas geranil-geraniladas

son imprescindibles en la organización del citoesqueleto, el tráfico de vesículas

y la formación del “borde en cepillo”. Con concentraciones elevadas de BP o

tras la exposición prolongada se induce también la apoptosis.

La implicación de la FPP-sintasa en el mecanismo de acción de los N-BP se

confirma por el hecho de que sus efectos se revierten al añadir los metabolitos

cuyos niveles se reducen como consecuencia de la inhibición de la enzima.

Sin embargo, los efectos del clodronato o el etidronato, BP que actúan por un

mecanismo diferente, no se pueden revertir por este procedimiento.

Además, otros productos que alteran esta misma vía pueden tener efectos

similares a los N-BP. Es el caso de las estatinas, que inhiben la HMG-CoA

reductasa, y cuya acción puede ser revertida también al normalizar los niveles

de GGPP. Finalmente, los inhibidores de la geranil-geranilación, pero no los

inhibidores de la farnesilación, tienen también efectos sobre los osteoclastos

similares a los N-BP.

156


Figura 46. Mecanismo de acción de los bisfosfonatos nitrogenados.

Sobre la base de los conocimientos actuales, es probable que la alteración del

tráfico vesicular y la organización citoesquelética sean los mecanismos clave

de actuación de los N-BP. Sin embargo, aún se desconoce cuáles son las

proteínas geranil-geraniladas implicadas en ello. La formación del borde en

cepillo es muy dependiente del tráfico vesicular, que está bajo el control de

unas proteínas geranil-geraniladas, las Rab GTPasas. Dado que el borde en

cepillo y las vesículas desaparecen tras el tratamiento con ALN, es posible que

en ese efecto estén implicadas algunas Rab GTPasas. En osteoclastos de rata

157


se han identificado al menos 7 Rab. La Rab7 podría ser una de las dianas de

los N-BP. De hecho, en estudios experimentales en los que se inhibe la

expresión de Rab7 se observan inhibición de la resorción y cambios

ultrastructurales similares a los encontrados tras la administración de ALN.

También se puede inhibir la resorción a través de la alteración del citoesqueleto

de actina, que está regulado por otra clase de GTPasas. Tres proteínas de la

familia Rho, la Cdc42, la Rac y la Rho, todas las cuales son geranil-

geraniladas, desempeñan papeles reguladores en los osteoclastos.

Las mutaciones inactivadoras de Rac o RhoA suprimen la resorción ósea,

provocando cambios en la morfología de los osteoclastos, así como en su

motilidad y la organización del citoesqueleto.

En cuanto a la apoptosis inducida por los N-BP, como se ha señalado antes,

está implicada la activación de las caspasas 3 y 9, las que a su vez actúan

sobre la MST1 y la activan. Esta secuencia de señales no es específica de los

N-BP, sino que se observa también en la apoptosis espontánea o inducida por

otros productos.

La apoptosis espontánea puede evitarse manteniendo los osteoclastos en

presencia de CSF-M y RANKL, citocinas que actúan a través de las vías de Akt

y NF-kB, respectivamente. También comparten una vía de señal común que

conduce a la activación de la diana de la rapamicina en los mamíferos (mTOR)

y la kinasa de la proteína ribosómica S6, que también son reguladas por las

GTPasas geranil-geraniladas Cdc42 y Rac. Esta vía, necesaria para la

supervivencia de los osteoclastos, se suprime cuando se bloquea la

geranilgeranilación (Glantschnig 2003). Y es posible que desempeñe también

un papel en la actividad de los osteoclastos, pues la rapamicina, un inhibidor de

mTOR, produce una profunda alteración del citoesqueleto de actina. Ello

sugiere que los N-BP, actuando a través de la inhibición de la FPP-sintasa,

podrían provocar una cascada de acontecimientos con supresión de la geranil-

geranilación y, en consecuencia, alteración de la transmisión de señales de las

citocinas a través de mTOR y la kinasa de la proteína ribosómica S6, lo que

finalmente provocaría la alteración del citoesqueleto de actina e induciría la

apoptosis, disminuyendo así la actividad osteoclástica y el recambio óseo.

158


Conclusión

Se han producido notables avances en el conocimiento de los mecanismos de

acción de los BP a los niveles celular y molecular. La estructura de los BP

determina su fijación al hueso, su potencia y sus efectos intracelulares. A

diferencia de los BP de primera generación, como el etidronato y el clodronato,

los N-BP actuán a través de la inhibición de la FPP-sintasa, una enzima

implicada en la síntesis del colesterol a partir del mevalonato. Esto bloquea una

vía colateral que controla la geranil-geranilación de las proteínas, lo que

conduce a una inactivación de GTPasas e interferencia de la transmisión de

señales de algunas citocinas, con la consiguiente inhibición de la actividad

osteoclástica. También se induce la apoptosis de los osteoclastos, pero, a

diferencia de lo que ocurre con los BP de primera generación, la apoptosis no

constituye un paso necesario en la inhibición de la resorción. Si bien no se

conocen con certeza cuáles son las proteínas geranil-geraniladas implicadas

en estos fenómenos, los estudios del tráfico vesicular y del citoesqueleto

sugieren la implicación de miembros de las familias Rab y Rho.

TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO

Introducción

Durante los últimos años, se han aportado importantes evidencias científicas

que han permitido relacionar, de una u otra manera, los estrógenos endógenos

con la fisiología del aparato vascular y del hueso; así como con la físiopatología

y la patogenia de las enfermedades derivadas de estos sistemas y de las

neoplasias genitales y mamarias. Estos datos, junto con un mejor conocimiento

de la epidemiología y una mayor experiencia clínica en el empleo de las

terapias englobadas bajo el término genérico de “terapia hormonal sustitutiva”

(THS),han abierto un importante debate científico acerca del papel que podrían

tener los estrógenos solos o asociados a los gestágenos, no sólo en la mejoría

de la calidad de vida de la mujer climatérica, al corregir la clínica subjetiva,

presente en una importante proporción de ellas, sino también en la prevención

de algunas de las enfermedades que constituyen la causa más importante de

su morbi-mortalidad. A la vez, la generalización de estos tratamientos a

grandes sectores de mujeres ha abierto una encendida polémica, durante los

últimos años, acerca de sus riesgos, especialmente el cáncer de mama.

159


Desde la publicación de los resultados del estudio HERS (Heart and

Estrogen/Progestin Replacement Study) y, sobre todo desde el cierre, hace

unos meses, de una de las ramas del estudio “Iniciativa para la Salud de las

Mujeres” (WHI – Women Health Initiative), se ha generalizado, especialmente a

través de los medios de comunicación, la falsa idea de que los tratamientos con

estrógenos y gestágenos (THS), utilizados durante el climaterio, presentan

unos riesgos muy superiores a los beneficios.

El estudio HERS fue un ensayo clínico que incluyó a 2.763 mujeres, con

enfermedad coronaria establecida (antecedente de infarto agudo de miocardio),

cuyo objetivo primario consistió en evaluar la eficacia de la THS en la

prevención secundaria del infarto agudo de miocardio (IAM). Tras un periodo

de seguimiento de 4,1 años los resultados demostraron que para esta

indicación concreta no presentaban ninguna ventaja frente al placebo. Una

prolongación del estudio, denominado HERS II, durante dos años

suplementarios, ratificó la conclusión del estudio inicial.

El WHI es un ensayo clínico que ha reclutado a una población de más de

16.500 mujeres postmenopáusicas inicialmente sanas, aunque en un análisis

posterior pudo comprobarse que muchas de ellas presentaban algún riesgo

cardiovascular (36% eran hipertensas, casi un 13% padecían

hipercolesterolemia y un 69,2% presentaban obesidad, la mitad con obesidad

mórbida) y con una edad media de 63 años (edad media muy superior a la de

las mujeres españolas tratadas con THS). Los objetivos primarios consistían en

analizar la influencia de una asociación de estro-progestágenos sobre la

prevención primaria de la enfermedad cardiaca-coronaria y sobre el riesgo de

cáncer de mama. El objetivo secundario fue la influencia de este tratamiento

sobre el riesgo de fractura de cadera, y se incluyeron objetivos terciarios como

la enfermedad tromboembólica o el cáncer de colon. En cualquier caso, dicho

estudio en ningún momento incluyó entre sus objetivos el análisis de los

beneficios de la THS que ya estaban suficientemente demostrados en estudios

anteriores.

La importancia de estos dos estudios y sus resultados, junto con la controversia

que han generado, tanto a nivel de la sociedad en general como en el entorno

científico, obligan a realizar un reanálisis de los riesgos y beneficios de la THS

desde una perspectiva global y no sólo en base a los resultados de estos dos

160


estudios, que tienen como limitación los propios objetivos para los que fueron

diseñados.

BENEFICIOS DEMOSTRADOS DE LA THS

1- Corrección de los Síntomas Climatéricos

Aunque los síntomas que pueden hacer su aparición durante el climaterio son

muy variados, podrían agruparse en tres grandes áreas: síntomas

neurovegetativos (sofocos, sudoración y mareos), psicológicos o psicoafectivos

(tristeza, estado depresivo, irritabilidad, insomnio...) y urogenitales (sequedad

vaginal, escozor, dolor en el coito).

En el momento actual, existe evidencia científica suficiente como para afirmar

que los estrógenos, solos o asociados con gestágenos, administrados por

cualquier vía (oral, transdérmica, intravaginal, intranasal...), son eficaces para

la corrección de los síntomas neurovegetativos y de la atrofia urogenital. Por el

contrario, no existe evidencia científica suficiente que demuestre que la THS

mejora de forma significativa, frente a placebo, la sintomatología psicológica.

2- Prevención de la Pérdida Ósea y Fracturas

En diferentes ensayos clínicos se ha demostrado suficientemente que los

estrógenos incrementan la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres

posmenopáusicas de todas las edades, y que la asociación de suplementos de

calcio potencia el efecto de los estrógenos sobre la masa ósea (MO).

Si tenemos en cuenta que la importancia de la osteoporosis radica,

fundamentalmente, en la morbimortalidad que generan sus complicaciones, es

decir, las fracturas, cualquier tratamiento dirigido a su prevención debe ejercer,

a medio o a largo plazo, una reducción significativa de las fracturas para

demostrar su utilidad real. En este sentido, antes del WHI no se habían

diseñado estudios específicamente dirigidos a conocer el poder antifracturario

de la THS, si bien la información disponible apuntaba, aunque no demostraba,

su utilidad en la prevención de las fracturas óseas.

El WHI incorporó en su diseño, como objetivo secundario, el análisis del

impacto de la THS sobre la prevención de las fracturas, tanto vertebrales como

de cadera, demostrándose de forma estadísticamente significativa que el

161


empleo de estas terapias es capaz de reducir el riesgo de fracturas, en general

y, en particular la fractura de cadera, en un 34% (tabla 8).

Tabla 8. Resultados de la rama cerrada del WHI

3- Beneficios Difícilmente Cuantificables

Hay beneficios que no son tangibles, ni cuantificables fácilmente, pero no por

ello son irrelevantes, como es el hecho de que todo proceso medicalizado,

como es el caso de la THS, obliga a realizar visitas y controles clínicos

periódicos. Esto significa que las usuarias de THS están, casi

sistemáticamente, incluidas en programas específicos de prevención de los

cánceres genital y mamario, lo que en muchos casos no ocurriría de forma

espontánea. Esto conlleva la detección precoz de muchas enfermedades,

especialmente el cáncer genital y el mamario, con la consiguiente reducción de

la morbimortalidad derivada, y que es de difícil cuantificación objetiva.

RIESGOS DE LA THS

1- Riesgos Oncológicos

No existe ninguna evidencia que demuestre un aumento del cáncer de mama

en las usuarias de THS en los 5 primeros años. A partir de los cinco años de

uso, estudios anteriores al WHI informaban de un riesgo relativo (RR) de 1,35 y

que posteriormente han confirmado, aunque en menor cuantía, tanto el HERS

(RR, 1,27) como el WHI (RR, de 1,26). Este incremento significativo del riesgo

162


relativo lo que indica, desde un punto de vista práctico, es la aparición de 8

casos más de cáncer de mama por cada 10.000 mujeres / año tratadas con

THS durante más de cinco años. No obstante, es importante destacar que, ni

en el estudio HERS, ni en el WHI, el incremento de riesgo de cáncer de mama

es estadísticamente significativo (WHI IC: 1,00-1,59; HERS IC: 0,84-1,94).

El empleo de THS combinada de estrógenos con gestágenos está

suficientemente demostrado, tanto en estudios anteriores como en el HERS y

en el WHI, que no incrementa el riesgo de cáncer de endometrio.

La relación de la THS con el cáncer de ovario es controvertida. No ha sido

valorada ni en el HERS ni en el WHI, y las evidencias científicas existentes son

insuficientes en la actualidad para poder extraer conclusiones definitivas. Un

metaanálisis publicado en 1998 y algunas publicaciones recientes informan que

sólo hay riesgo a partir de los 10 años de uso en terapias sólo con estrógenos.

En tratamientos que combinan estrógenos y gestágenos no existe evidencia de

incremento de este tipo de cáncer.

El riesgo oncológico total en el estudio WHI presenta un valor de riesgo relativo

(RR) de 1,03 (IC: 0,90-1,17), lo que implica la inexistencia de diferencias con el

grupo placebo.

2- Riesgos cardiovasculares

Los estudios actuales han demostrado contundentemente la ausencia de

beneficios de la THS en la enfermedad coronaria, tanto para la prevención

primaria como para la secundaria. Mientras que en el HERS no se encontró

beneficio, pero tampoco un incremento del riesgo, en el WHI se ha demostrado

un significativo incremento del número de infartos, la mayoría no mortales, en

las usuarias de THS combinada, con un RR de 1,29. Traducido este riesgo a

números absolutos, significarían 7 casos más de cardiopatía isquémica por

cada 10.000 mujeres/ año tratadas (tabla 9).

Las evidencias disponibles hasta 1996 indicaban que no había incremento del

riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) con el empleo de THS pero, a partir

de 1997 diferentes estudios observacionales demostraron un incremento del

riesgo, que en cifras absolutas significaba la aparición de tres casos de TEV

suplementarios por cada 10.000 mujeres / año tratadas con THS. A las mismas

conclusiones han llegado tanto el HERS como el WHI.

163


Las evidencias disponibles hasta 1999 no ponían de manifiesto un incremento

del riesgo de padecer un ictus en las usuarias de THS; incluso algunas

apuntaban a una disminución de este riesgo. Sin embargo, un metaanálisis

publicado en el año 2000, que evaluaba nueve estudios observacionales, ya

sugería un discreto aumento en las usuarias de THS. El WHI confirma este

incremento significativo del riesgo (RR = 1,41) lo que significa, en términos

absolutos, la aparición de 8 casos más por cada 10.000 mujeres/año tratadas.

Tabla 9. Riesgos y beneficios absolutos por 10.000 personas / año. WHI

THS y Mortalidad

La mortalidad es el criterio definitivo de valoración y es el aspecto que más

preocupa al profesional cuando se consideran los aspectos de seguridad global

de cualquier tratamiento. Aunque algunos estudios importantes, como el de las

enfermeras americanas, ya informaban de un menor riesgo de muerte con la

THS, en la actualidad los resultados del HERS y el WHI, ensayos clínicos de

gran potencia, no evidencian un aumento de la mortalidad global ni por cáncer

de mama ni por enfermedad cardiovascular, a pesar del pesimismo inducido en

las mujeres, en los medios y en los profesionales por las últimas publicaciones.

Finalmente, podríamos concluir que la gran aportación, tanto del HERS como

del WHI, ha sido la de demostrar que, al menos por ahora, los estrógenos,

asociados a los gestágenos, no están indicados ni para la prevención primaria

ni para la secundaria de la enfermedad cardíaca coronaria en mujeres en las

164


que no haya otra indicación de tratamiento. Por otra parte, el WHI demuestra,

por primera vez y de forma concluyente, el poder antifracturario de la THS y,

finalmente, se consolidan como las dos grandes indicaciones de la THS el

tratamiento de la clínica subjetiva del climaterio y la prevención y el tratamiento

de la osteoporosis.

DERIVADOS HORMONALES: MODULADORES SELECTIVOS DE LOS

RECEPTORES DE ESTRÓGENOS (SERM)

Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógenos

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM)

constituyen un grupo de compuestos, de estructura diversa, que se unen al

receptor de estrógenos, ejerciendo una acción agonista o antagonista sobre

diversos tejidos diana. Si consideramos las recientes evidencias disponibles

sobre los riesgos y beneficios de la terapia estrogénica, en particular tras la

publicación del estudio Women's Health Initiative (WHI), el potencial de los

SERM para conservar sus efectos positivos y evitar sus efectos adversos

adquiere gran interés. Este grupo de fármacos incluye varios compuestos, que

carecen de la estructura esteroidea de los estrógenos, y se encuentran en

diferentes fases de investigación clínica y preclínica.

En síntesis, se pueden agrupar en:

a) Derivados del trifenil-etileno (tamoxifeno y sus metabolitos toremifeno,

droloxifeno, idoxifeno).

b) Los denominados SERM de segunda generación, derivados del

benzotiofeno (raloxifeno, arzoxifeno y otros).

Teniendo en cuenta su acción potencial sobre múltiples tejidos diana es

necesario definir los efectos de cada SERM de forma individual (tabla 10). La

farmacología característica de los SERM se explica por tres mecanismos

interactivos: expresión diferencial de los dos tipos de receptor de estrógenos

en los tejidos diana, estructura tridimensional característica de los complejos

ligando-receptor y activación diferencial de las proteínas co-reguladoras. De

todos ellos, el raloxifeno es el que se encuentra en una fase más avanzada de

investigación clínica y su perfil terapéutico se caracteriza por un efecto

agonista estrogénico sobre el hueso, un efecto antagonista sobre la mama y

neutro sobre el útero. En la actualidad, el raloxifeno es el único SERM con

165


indicación aprobada para la prevención y tratamiento de la osteoporosis

postmenopáusica.

SERM y Osteoporosis

La deficiencia de estrógenos se considera la principal causa de la osteoporosis

posmenopáusica. El mecanismo por el que la deficiencia de estrógenos origina

pérdida ósea no se ha aclarado en su totalidad. Sin embargo, se conoce la

presencia de ambas isoformas (y ß) de receptor de estrógenos en

osteoblastos y osteoclastos y que la deficiencia estrogénica origina un

desequilibrio del remodelado óseo, con predominio neto de la resorción.

Diversos estudios clínicos han evaluado los efectos estrogénicos de distintos

SERMs sobre el metabolismo óseo. No obstante, las evidencias disponibles

sugieren que existen diferencias significativas en la capacidad antirresortiva de

estos compuestos, siendo más consistentes los resultados obtenidos en los

ensayos clínicos efectuados con raloxifeno. Sin duda, el ensayo más

importante es el que conocemos como estudio MORE (Multiple Outcomes of

Raloxifene Evaluation) que se diseñó para evaluar el efecto del raloxifeno sobre

las fracturas osteoporóticas en mujeres postmenopáusicas. En conjunto, se

seleccionaron 7705 mujeres procedentes de 25 países (incluyendo España),

que cumplían criterios de osteoporosis según la OMS, y que fueron asignadas

aleatoriamente a tratamiento activo con raloxifeno (60 y 120 mg/día) o placebo.

Todas las pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D. En el

análisis a los 36 meses, el grupo tratado con raloxifeno mostró una ganancia de

densidad mineral ósea del 2-3% frente al placebo en columna y cadera.

Además, el riesgo de fracturas vertebrales detectadas clínicamente o por

radiografía disminuyó entre un 30 y un 50% en las mujeres tratadas con

raloxifeno (riesgo relativo,RR: 0,5- 0,7) (figura 47). Esta reducción fue

estadísticamente significativa tanto en mujeres con fracturas vertebrales

previas al inicio del estudio como sin ellas. Además, en ambos grupos de

pacientes se observó una reducción significativa (50-80%) en la aparición de

fracturas vertebrales múltiples (dos o más). El estudio MORE no demostró una

reducción significativa, tras 3 años de tratamiento, de fracturas de cadera, ni

del conjunto de fracturas no vertebrales. Una explicación a este hecho es que

el efecto antifracturario del raloxifeno en el hueso trabecular es consecuencia

166


de la normalización del remodelado óseo, más que del aumento de la densidad

mineral ósea, que impide el deterioro de la microarquitectura del hueso. Sin

embargo, para reducir las fracturas en el hueso de predominio cortical es

necesario aumentar la masa ósea sustancialmente, como hacen los

bisfosfonatos y los agentes osteoformadores. No obstante, un análisis post hoc

del estudio MORE, muestra que en pacientes con fracturas vertebrales graves,

el raloxifeno disminuye el riesgo de nuevas fracturas vertebrales (RR: 0,74; IC:

0,54-0,99) y no vertebrales (RR: 0,53; IC: 0,29-0,99).

Tabla 10. Comparación de efectos y reacciones adversas de diversos SERM.

Figura 47. Efecto del raloxifeno sobre reducción de las fracturas vertebrales.

Conclusiones y Perspectivas

El progresivo avance en el conocimiento sobre el mecanismo de acción de los

167


moduladores selectivos del receptor de estrógenos indica un enorme potencial

terapéutico para estos fármacos en la prevención y tratamiento de las

enfermedades más prevalentes en las mujeres postmenopáusicas. En

definitiva, el objetivo final en el desarrollo de los SERM es la disponibilidad de

un fármaco con todos los efectos beneficiosos de los estrógenos, sin ninguno

de sus efectos adversos y con capacidad de protección frente al cáncer de

mama.

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS CON PTH

Introducción

El principal objetivo del tratamiento de la osteoporosis con antirresortivos ha

sido siempre evitar el deterioro posterior del hueso (hoy se sabe que, además,

y a corto plazo, por su efecto sobre el espacio óseo en remodelación,

consiguen una mejoría de la microarquitectura del hueso e incluso un discreto

aumento de la masa ósea, lo que se puede traducir ya desde el principio en

una disminución de la incidencia de fracturas). Por su propia naturaleza, un

tratamiento de este tipo tiene una repercusión limitada: puede decirse que

posee más un carácter preventivo que curativo.

Un paciente que desarrolla fracturas osteoporóticas ha perdido, probablemente,

el 50% de su masa ósea (al menos en el hueso trabecular) y tiene un grave

deterioro de la microarquitectura. El desiderátum, por tanto, no es evitar que el

deterioro continúe, sino restaurar el tejido óseo perdido y alterado.

La PTH como Agente Osteoformador

Mecanismo de Acción

La PTH se ha considerado convencionalmente un agente osteopenizante,

especialmente en el hueso cortical, como señala su comportamiento habitual

en el hiperparatiroidismo. No obstante, ya estudios experimentales de los años

40 sugirieron un posible efecto osteoformador, que se vio refrendado por

estudios clínicos realizados en los años 80 mediante biopsias óseas. Pronto se

puso de manifiesto que esta ambivalencia de la PTH (unas veces

osteopenizante y otras osteoformadora) guardaba relación con su forma de

administración. Suministrada de forma continua, predominaba su efecto

catabólico; administrada de forma intermitente, lo hacía el anabólico. Debe

168


señalarse que estudios de diversa naturaleza plantearon inicialmente la duda

de que el efecto osteoformador se limitara al hueso trabecular, e incluso de que

se realizará a expensas del cortical.

Los mecanismos por los que la PTH lleva a cabo su efecto anabólico pueden

considerarse a distintos niveles.

Nivel Celular

El nivel celular es, probablemente, el peor conocido. Se supone que la PTH

desarrolla su efecto anabólico a través del mismo receptor que el catabólico

(receptor PTH-1 de los osteoblastos), y que en concreto lo hace a través del

cAMP. En dicho efecto anabólico parecen estar implicados diferentes factores

locales, como el IGF-1, el TGF, la anfirregulina (miembro de la familia del

EGF), o el propio RANKL (cuyos efectos exceden la estimulación de los

osteoclastos). Entre los factores de transcripción debe mencionarse la

intervención del bcl-2 en la acción antiapoptótica.

Nivel Tisular

Los osteoblastos estimulados pueden ser los que se encuentran formando

parte de las unidades de remodelación (UR) o ser independientes de ellas. Lo

segundo tiene una especial importancia en el hueso cortical (formación

subperióstica) y lo primero en el trabecular, en que las UR desarrollan un

balance positivo, con aumento del grosor de las osteonas.

Nivel Estructural (microarquitectura)

La administración intermitente de PTH produce un aumento del hueso

trabecular, con trabéculas de mayor grosor, número y conectividad. La PTH,

incluso administrada intermitentemente, activa los osteoclastos, aumentando el

número de UR. Ello potencia el efecto osteoformador, ya que, una vez que

éstas están en balance positivo, su incremento supone un mayor número de

focos osteoformadores. Los dos últimos aspectos son difíciles de explicar. Se

ha sugerido la posibilidad de que las trabéculas previamente engrosadas sufran

fenómenos de tunelización que las dividan. También es posible que la

formación ósea conecte dos trabéculas separadas si están próximas.

169


En el hueso cortical la PTH estimula la formación subperióstica, con

independencia del tipo de hueso de que se trate, por lo que aumenta su

tamaño. En cambio, en la superficie endocortical los efectos varían con el tipo

de hueso. En los fundamentalmente trabeculares determina la formación ósea,

por lo que aumenta el grosor de la corteza. En cambio, en los huesos tubulares

la superficie endocortical, sufre fenómenos de resorción, de manera que, pese

a la formación subperióstica, el grosor cortical puede no aumentar. Además, en

el seno del hueso cortical se desarrolla un aumento de porosidad, que afecta

fundamentalmente a la región subendocortical. El efecto negativo que tienen

sobre la resistencia la resorción endocortical y la porosidad subcortical parece

verse superado por el positivo de la formación subperióstica, ya que la

resistencia del hueso aumenta. Es interesante señalar que este aumento de

resistencia de los huesos tubulares no se acompaña necesariamente de

aumento de la densidad ósea, que puede incluso disminuir, lo que se debe a

diversos factores. Como es sabido, la densidad habitualmente proporcionada

por los densitómetros resulta de dividir la masa ósea por el área de proyección

del hueso. En los pacientes tratados con PTH, el denominador tiende a

aumentar, por estar estimulado el crecimiento subperióstico. En cuanto al

numerador, la ausencia de cambios notables en el grosor de la cortical, junto al

incremento de su porosidad, hace que tienda a no aumentar, o incluso lo haga

a disminuir. Por otra parte, ya que el hueso neoformado en la región

subperióstica es un hueso joven, poco mineralizado, mientras que el resorbido

en el endosito es un hueso maduro, bien mineralizado, lo que en definitiva se

produce en el hueso cortical bajo la acción de la PTH es un cambio de hueso

bien mineralizado por hueso poco mineralizado, lo que también contribuye a

disminuir el numerador.

Estudios Clínicos

Han mostrado actividad osteogénica tanto la molécula completa de PTH como

diversos fragmentos de ella. Fundamentalmente se han estudiado el fragmento

1-34 y la propia molécula humana completa, obtenidos mediante tecnología

recombinante (rhPTH[1-34] y rhPTH[1-81], respectivamente).

170


Marcadores de Remodelación

Se ha observado tanto un aumento de los marcadores de formación como de

los de destrucción. Los primeros se elevan ya en las primeras dos semanas,

mientras que los segundos lo hacen unos tres meses después, lo que sugiere

que la formación se estimula antes que la resorción. Algunos autores

consideran que el aumento de los marcadores de formación es

proporcionalmente mayor que el de los de destrucción.

CALCITONINA: UTILIDAD TERAPÉUTICA

Introducción

La calcitonina (CT) es un polipéptido de 32 aminoácidos, de acción

hipocalcemiante, descubierto en 1962 y formado en las células C del tiroides.

Desde 1982 conocemos que su acción fundamental la ejerce sobre los

osteoclastos, inhibiendo su formación y actividad, lo que conlleva una

disminución de la resorción ósea. En consonancia con ello, sus indicaciones

terapéuticas son la enfermedad de Paget ósea, la hipercalcemia y la

osteoporosis postmenopáusica. Los ensayos con CT en enfermos con

osteoporosis empezaron pronto, especialmente con CT de salmón (CTS), y la

FDA de Estados Unidos la aprobó para el tratamiento de la osteoporosis en

1984, once años antes de la aprobación de otros fármacos como el

alendronato, el risedronato y el raloxifeno. En aquel momento no existían datos

convincentes de su utilidad en la prevención de fracturas y aún hoy, casi 20

años después, su papel exacto en la prevención y tratamiento de la

osteoporosis no queda claro.

La CT de salmón (de la que se cuenta con más experiencia) se ha utilizado

durante bastantes años por vía subcutánea, poco apropiada para tratamientos

muy prolongados, y provocando en más de un 20% efectos secundarios

indeseables, especialmente rubefacción y síntomas digestivos. Durante los

últimos años se ha utilizado casi exclusivamente en spray nasal, vía mucho

más cómoda y con efectos secundarios muy escasos.

La dosis recomendada es de 100 UI/día por vía subcutánea y 200 UI/día por

inhalación, habiéndose utilizado en pautas continuas e intermitentes variadas

(5 días en semana, días alternos ó 15 días cada mes).

171


Acción Sobre la Masa Ósea

Aunque las diversas pautas empleadas dificultan la comparación de los

resultados, existen numerosos trabajos, con pautas continuas e intermitentes,

que demuestran que la CT frena la pérdida de masa ósea, especialmente en el

hueso trabecular, pero la CT de salmón tiene un efecto positivo limitado sobre

la evolución de la masa ósea, menor que el de otros fármacos antirresortivos.

Se puede afirmar que:

• La CT de salmón controla la pérdida de masa ósea en la mujer

postmenopáusica, produciendo aumentos discretos de la DMO (1-1,5%).

• En mujeres con OP establecida y fracturas vertebrales prevalentes, la CTS

disminuye el riesgo de aparición de nuevas fracturas vertebrales.

• La CT de salmón no ha demostrado efectividad, hasta ahora, en la prevención

de las fracturas de cadera ni en otras fracturas no vertebrales.

Esquema Global del Tratamiento de la Osteoporosis

En el tratamiento de la enfermedad osteoporótica deben distinguirse dos

aspectos: el tratamiento de su complicación (las fracturas) y el de la

osteoporosis propiamente dicha.

Tratamiento de la Osteoporosis

Aquí nos vamos a centrar en el tratamiento medicamentoso, aunque no deben

olvidarse otros aspectos (medidas higiénico-dietéticas, medidas de

rehabilitación, utilización de corsés ortopédico).

Criterios de Elección de un Fármaco

1. Eficacia. Se valora mediante la capacidad para disminuir las fracturas,

distinguiéndose si dicha capacidad se refiere sólo a las fracturas vertebrales, o

a las vertebrales y las periféricas. El efecto sobre la masa ósea o sobre los

marcadores de remodelación por sí solo no se considera prueba suficiente de

eficacia.

2. Grado de evidencia. Depende del tipo y calidad de los estudios realizados,

número de los mismos y consistencia de sus resultados, etc.

172


3. Inconvenientes y ventajas adicionales. Existen fármacos con efectos

secundarios de mayor o menor importancia y, por el contrario, fármacos que

pueden proporcionar efectos beneficiosos adicionales que aumentan su valor.

4. Características del paciente. El riesgo de fractura no es el mismo a todas

las edades. Por otra parte, no todos los enfermos están igualmente

predispuestos a padecer efectos secundarios, ni todos ellos se benefician por

igual de los potenciales efectos favorables.

Propuesta de Esquema Terapéutico

Se esquematiza en la figura 48. En ella se representa una escala de edad y,

sobre ella, los momentos en que empieza a aumentar la incidencia de la

fractura vertebral (65 años) y la de la cadera (75 años). En la parte inferior se

señalan las edades a que puede estar más indicado un fármaco u otro. Si la

sintomatología lo aconseja, los primeros años de la postmenopausia puede

utilizarse la THS. Al margen de ello, antes de los 65 años puede recurrirse

inicialmente al raloxifeno, dado que el riesgo inmediato de fractura de cadera

es pequeño, y que el fármaco es eficaz en la prevención de la fractura

vertebral, además de cómodo de tomar y útil en la prevención del cáncer de

mama. Si fuera aconsejable prevenir ya la fractura de cadera (densitometría

baja en la cadera o antecedentes de fractura osteoporótica), preferiremos un

aminobisfosfonato. Entre los 65 y los 80 años sin duda debe administrarse un

fármaco útil sobre los dos tipos de fracturas, como un aminobisfosfonato o, si la

osteoporosis es muy intensa (por ej. varias fracturas vertebrales), PTH seguida

de aminobisfosfonatos. Si los fármacos de primera elección están

contraindicados, podemos recurrir a la calcitonina o el etidronato. En ambos

períodos debe darse calcio y vitamina D.

Después de los 80 años, dado que a esta edad aún no está bien establecida la

eficacia de los aminobisfosfonatos, no pueden recomendarse con tanta firmeza

como en edades previas. Si la esperanza de vida es buena, se puede proceder

como en éstas. Alternativamente, ante las dudas de que la relación

costeriesgo/beneficio sea adecuada, puede reservarse la utilización de

aminobisfosfonatos para situaciones de mayor intensidad de la enfermedad

(por ejemplo, presencia de fracturas ó T < -3,5). En cualquier caso, por

encima de los 80 años es particularmente importante la administración de

173


calcio y vitamina D, ya que es el único tratamiento que se ha mostrado

eficaz en personas de esta edad (o al menos en algunas de ellas, como se

señaló antes).

Figura 48. Tratamiento de la osteoporosis.

OSTEOPOROSIS DEL VARÓN

Antecedentes

La osteoporosis es una enfermedad tradicionalmente considerada propia de la

mujer. Sin embargo, con ella ocurre algo similar -aunque a la inversa- a lo que

sucede con la enfermedad vascular: tradicionalmente considerada femenina,

hoy se sabe que también tiene importancia en el sexo masculino.

Concepto y Diagnóstico

La osteoporosis puede definirse desde un punto de vista conceptual

(disminución de la masa ósea con desconexión trabecular y tendencia a las

fracturas [NIH consensus panel, 1993]) y desde un punto de vista operativo

(masa ósea inferior en 2,5 desviaciones estándar [DE] a la media juvenil [OMS,

1994]). La primera de estas dos definiciones es válida para ambos sexos. Sin

embargo, la segunda, en rigor, sólo es válida para la mujer, ya que los datos en

que se basó la OMS para enunciarla correspondían exclusivamente a mujeres.

174


No existe, pues, una definición operativa (diagnóstica) de la osteoporosis

masculina. A falta de la misma, para su diagnóstico se han propuesto

fundamentalmente dos tipos de criterios. El primero de ellos defiende utilizar

como punto de referencia el mismo valor absoluto de masa ósea que para la

mujer (la media juvenil femenina menos 2,5 DE); el segundo considera que es

la media juvenil masculina menos 2,5 DE el valor que debe constituir el punto

de referencia. Dado que este último es más alto que el primero (la media juvenil

masculina es superior a la media juvenil femenina), deja por debajo un número

de personas mayor, y por tanto, clasifica un mayor número de varones como

enfermos (figura 49). El segundo criterio parece ser más acorde con el número

de varones que acaba padeciendo fractura osteoporótica, por lo que se le

tiende a considerar preferible.

Epidemiología

En las mujeres, la medición de la densidad ósea en cuello de férmur del

esqueleto permite diagnosticar de osteoporosis aproximadamente al 15% de

las que se encuentran en la postmenopausia (el porcentaje sube al 30% si la

medición se realiza en varios lugares). En los varones, en cambio, la medición

de la densidad ósea en una única localización clasifica como osteoporóticos

sólo al 4 ó al 7% de los mismos, según utilicemos como punto de referencia la

media juvenil femenina o la media juvenil masculina (NHANES).

Figura 49. Proporción de varones diagnosticados de osteoporosis según el criterio utilizado.

175


Los datos son menos equívocos si nos ocupamos de la epidemiología de las

fracturas, y especialmente de la fractura de cadera. Aunque la incidencia de

ésta aumenta exponencialmente con la edad en ambos sexos, en el varón lo

hace con un retraso de 5 y 10 años respecto a la mujer. El resultado es que el

número de varones que padece fractura de cadera es menor que el de

mujeres. La relación mujer/varón, en términos absolutos, es de 3, a lo que

contribuye la mayor longevidad de la mujer. Si se corrige por la edad, para

neutralizar el efecto de ésta, pasa a ser de aproximadamente 2.

Respecto a las fracturas vertebrales, el número de las mismas identificable

radiológicamente en personas de más de 50 años es igual en ambos sexos.

Sin embargo, entre los 50 y los 65 años es mayor en el varón, mientras que por

encima de dicha edad lo es en la mujer. Seguramente, el exceso de fracturas

masculinas por debajo de los 65 años se debe a una mayor exposición del

varón a sobrecargas mecánicas. En cambio, el exceso de fracturas femeninas

por encima de dicha edad probablemente se deba a la mayor frecuencia de

osteoporosis en la mujer. Por otra parte, las fracturas vertebrales sintomáticas

son menos frecuentes en el hombre (vienen a suponer un tercio de las de la

mujer).

En EE.UU. se calcula que el riesgo que tiene una mujer de 50 años de sufrir en

el resto de su vida cada una de las tres grandes fracturas osteoporóticas

(cadera, columna, muñeca) es de un 15%, y el de sufrir cualquier fractura

osteoporótica, del 40-50%. Las cifras que se calculan para el varón son

aproximadamente un tercio de las anteriores.

Etiopatogenia

Para estudiar la etiología de la osteoporosis del varón es útil distinguir dos

formas: la osteoporosis determinante de una fractura vertebral (o “síndrome de

aplastamiento vertebral”), y la osteoporosis determinante de una fractura

periférica (y más en concreto, de fractura de la cadera). En último lugar, cabe

distinguir la osteoporosis asintomática.

a) Síndrome del aplastamiento vertebral. Las causas del síndrome del

aplastamiento vertebral osteoporótico difieren en ambos sexos (figura 50). En

la mujer que ya ha pasado la menopausia, la mayor parte de las veces se debe

a la propia menopausia (“osteoporosis postmenopáusica”), y sólo en un 25-

176


30% de los casos lo hace a otras razones (“osteoporosis secundaria”). En el

varón, por definición, no existe osteoporosis postmenopáusica, y las formas

“secundarias” vienen a constituir la causa del síndrome de aplastamiento

vertebral osteoporótico en algo más del 50% de los casos. El resto de las

formas masculinas de este síndrome constituyen la denominada “forma

idiopática” (ésta, por definición, no se considera en las mujeres después de la

menopausia, ya que, en ellas, cualquier osteoporosis sufrida en este momento

de su vida y no atribuible a otro factor se califica de postmenopáusica).

Figura 50. Etiología del síndrome de aplastamiento vertebral en el hombre y en la mujer.

Desde un punto de vista práctico, es importante tener en cuenta que, entre las

causas de osteoporosis secundaria en el varón, destacan tres: el alcoholismo,

el tratamiento esteroideo y el hipogonadismo. Dentro de este último debe

hacerse hincapié en el hipogonadismo inducido yatrogénicamente, bien durante

el tratamiento de la enfermedad prostática, o bien por el uso de cistostáticos

(ver Osteoporosis y cáncer). También es relativamente típica del varón la

osteoporosis acompañante de la hipercalciuria idiopática. Por lo demás,

pueden producir osteoporosis secundaria las mismas causas que en la mujer.

Respecto a la forma idiopática, se ha señalado la posible intervención en su

génesis de un déficit de IGF-1 (Ljunghall et al, 1992). Recientemente se ha

implicado también a los estrógenos, cuya importancia en el mantenimiento de

la homeostasis esquelética masculina se ha puesta de manifiesto a raíz de la

descripción de osteoporosis en varones con alteraciones genéticas de los

receptores de los estrógenos y del enzima que transforma los andrógenos en

estrógenos (aromatasa). Como en la mujer, también en el varón la

177


concentración de estrógenos disminuye con la edad, si bien de forma

progresiva, sin la brusquedad de la menopausia. Respecto a la posible

intervención de la disminución de los estrógenos en la génesis de la

osteoporosis masculina, merece tenerse en cuenta, sin embargo, que la

depleción de hormonas sexuales conduce a una osteoporosis “de alto

recambio” (como la que se observa en la mujer con osteoporosis

postmeopáusica o en el varón con osteoporosis hipogonadal), lo que está en

desacuerdo con el patrón observado en la forma idiopática del varón, en la que

el recambio no está aumentado.

b) Fracturas periféricas. La fractura de cadera (y, en general, cualquier

fractura periférica, si excluimos la de muñeca) tiende a darse en el anciano, y

sus principales mecanismos patógenos están asociados al fenómeno del

envejecimiento. Este hecho determina que, desde el punto de vista etiológico,

la osteoporosis responsable de este tipo de fractura sea más parecida en uno y

otro sexo de lo que lo es la osteoporosis responsable del síndrome de

aplastamiento vertebral.

c) Osteoporosis sin fractura. En la osteoporosis asintomática, cuanto más

joven sea el paciente, más cabe aplicar lo comentado para la fractura

vertebral, y cuanto mayor sea, sirve lo comentado para la de cadera.

Razones de la Diferente Incidencia de Osteoporosis en Ambos Sexos

Las razones de la diferente incidencia de osteoporosis en ambos sexos son

varias, y pueden sistematizarse en dos grandes grupos: Factores óseos y

Factores extraóseos.

1. Factores Óseos

Pueden, a su vez, clasificarse en dos tipos: diferencias cuantitativas y

diferencias cualitativas. Existen dos razones para que haya diferencias

cuantitativas. La primera, el hecho de que al finalizar el desarrollo, el varón

posee una masa ósea mayor (en un 25-30%) que la de la mujer. Debe

precisarse que esta mayor masa ósea, cuando se divide por el mayor volumen

del esqueleto masculino, proporciona una densidad similar. Cuando la masa

ósea no se refiere al volumen, sino al área, como ocurre con los resultados

proporcionados por la DXA, se obtiene en el varón un valor un 10-15%

178


superior. En todo caso, al ser mayor el tamaño del esqueleto del varón, su

resistencia es también mayor. La segunda razón de que existan diferencias

cuantitativas entre ambos sexos es la de que el hombre no experimenta un

fenómeno equivalente al de la menopausia que, por la brusca depleción

hormonal que supone, determina una pérdida ósea acelerada en la mujer.

Las diferencias cualitativas tienen que ver con las diferencias en la

remodelación (recambio) y la modelación óseas entre ambos sexos.

Empezaremos por considerar las diferencias en la primera. Como ya hemos

comentado previamente, la osteoporosis postmenopáusica es una osteoporosis

de alto recambio, mientras que la osteoporosis del varón, en su forma

idiopática, no lo es. La existencia de un aumento de recambio óseo significa la

presencia de un mayor número de unidades de remodelación ósea, lo que tiene

dos tipos de consecuencias.

En primer lugar, ya que cada unidad constituye un espacio carente de hueso, y,

por tanto, un lugar de menor resistencia, el incremento de su número disminuye

la resistencia de las estructuras óseas en que asientan. En segundo lugar, ya

que cada unidad conduce a pérdida de masa ósea una vez que se encuentra

en balance negativo (lo que ocurre a partir de, aproximadamente, los 40 años),

la presencia de un número excesivo de ellas, actuando continuamente,

determina una acumulación de pérdida de masa ósea, que se traduce en la

perforación y desaparición de las trabéculas. En definitiva, en la mujer se

produce una desconexión trabecular, con presencia en las trabéculas

conservadas de lugares de menor resistencia. En la osteoporosis idiopática del

varón, dado que el recambio óseo es menor, simplemente se produce un

adelgazamiento de las trabéculas, sin desconexión de las mismas, y el número

de lugares de menor resistencia debidos a las unidades de remodelación

también es menor. En cuanto a las diferencias en la modelación ósea, no

repercuten fundamentalmente sobre el hueso trabecular, como ocurría con las

de la remodelación, sino sobre el cortical. Efectivamente, en ambos sexos se

produce a lo largo de la vida en los huesos tubulares una resorción

endocavitaria, que tiende a adelgazar la cortical, junto a una aposición ósea

subperióstica, que tiende a compensar lo anterior. Sin embargo, la formación

de hueso en la superficie externa es inferior en la mujer que en el hombre, lo

que acentúa las diferencias en la masa ósea y en la resistencia esquelética.

179


2. Factores Extraóseos

Desde este punto de vista deben considerarse dos aspectos: la mayor

longevidad de la mujer y su mayor tendencia a las caídas.

El hecho de que la mujer alcance edades superiores a las del hombre supone

un mayor tiempo de exposición al padecimiento de fracturas. Buena muestra de

la importancia de este fenómeno es el hecho, ya comentado, de que, mientras

que la relación mujer/varón de fractura de cadera en términos absolutos es de

aproximadamente 3, tras corregir por la edad es sólo de 2.

Respecto a las caídas, por razones no bien esclarecidas, y a igualdad de edad,

la mujer tiende a caerse más que el hombre, lo que, lógicamente, la pone más

veces en situación de riesgo de fractura.

Actitud Clínica

La actitud clínica ante una osteoporosis masculina debe ser similar a la

femenina, con alguna matización, que señalamos a continuación.

Protocolo de Estudio

• Debe incluir una determinación de testosterona y hormonas gonadotróficas,

por si el proceso se debiera a un hipogonadismo clínicamente poco llamativo

(de todos modos, debemos ser conscientes de que, aunque esta sea la

conducta adecuada, si no existe sospecha clínica de hipogonadismo, las

probabilidades de llegar a diagnosticarlo son escasas).

• Se será especialmente cuidadoso en la determinación del calcio urinario, ya

que existe la idea de que en el varón es más frecuente la asociación de

osteoporosis con hiperalciuria (y, en su caso, con litiasis).

Diagnóstico Diferencial

Debe tenerse presente, a la hora de realizar el diagnóstico diferencial, que en

el varón son más frecuentes los aplastamientos metastásicos (por lo que se

pondrá especial atención en descartarlos), y más frecuentes también las

formas secundarias.

180


Pronóstico

El pronóstico de la fractura de la cadera es peor en el hombre que en la mujer.

Un trabajo reciente, que ha valorado la mortalidad por fractura de la cadera al

año en ambos sexos, señala la cifra del 17% en la mujer y del 32% en el

hombre.

Tratamiento de la Osteoporosis del Varón

A diferencia de lo que ocurre con la osteoporosis femenina, no disponemos de

estudios concluyentes respecto al tratamiento de la osteoporosis del varón. La

mayor parte de los trabajos realizados no han tenido como objetivo primario la

fractura, sino la masa ósea, y son de tamaño muestral muy pequeño. Por otra

parte, con frecuencia no se han seleccionado poblaciones de estudio

homogéneas, de manera que no podemos asegurar a qué tipo de osteoporosis

masculina cabe aplicar los resultados. Todo ello hace que, en gran medida,

basemos nuestra conducta terapéutica respecto a la osteoporosis del varón en

extrapolaciones desde lo conocido en la mujer. Sin embargo, no todos los

autores están de acuerdo con esta conducta, ya que la patogenia de la

osteoporosis postmenopáusica (con aumento del recambio) parece muy

distinta de la patogenia de la osteoporosis idiopática del varón (sin tal

aumento).

Calcio y Vitamina D

Únicamente hay un trabajo (Orwoll et al 1990) que se haya ocupado de

estudiar específicamente el efecto del calcio y la vitamina D en el varón. Se

administraron 1.000 mg/día de calcio y 25 μg/día de vitamina D, sin encontrar

ningún efecto beneficioso. El estudio, sin embargo, presentaba la limitación de

haberse llevado a cabo en sujetos con ingesta alta de calcio.

Otros estudios han valorado el efecto del calcio y la vitamina D en poblaciones

mixtas, de hombres y mujeres, con resultados beneficiosos en términos de

disminución de fracturas vertebrales (Dawson-Hughes et al, 1997) o de cadera

(Chapuy et al, 1992). En ellos, sin embargo, el efecto específico sobre los

varones no queda claro. En el trabajo de Heikinheimo et al (1992), que

administraron una inyección anual de ergocalciferol (150.000-300.000 IU) a

181


ancianos de ambos sexos, sólo se observó disminución de las fracturas

(fundamentalmente en la extremidad superior y las costillas) en las mujeres.

Al igual que ocurre en la mujer, hay acuerdo en recomendar el uso del calcio y

la vitamina D en los pacientes con osteoporosis, aun cuando carezcamos de

pruebas claras respecto a su eficacia, a fin de evitar las consecuencias

negativas que, al menos teóricamente, podría tener su carencia.

Tiazidas

Las tiazidas retienen calcio en el túbulo renal, por lo que, además de ser

eficaces en el tratamiento de la hipercalciuria, lo son en la prevención de la

pérdida de masa ósea (Jones et al 1995). Ese efecto había sido comprobado

específicamente para el varón por Wasnich et al (1983) con anterioridad. No

obstante, el trabajo más interesante a este respecto probablemente sea el de

Adams et al (1999), aunque tenga un diseño de serie de casos, y una muestra

muy limitada de ellos. Estos autores administraron 25 mg de hidroclorotiazida

dos veces al día durante un año a cinco pacientes con hipercalciuria (tres con

litiasis), comprobando, por una parte, la corrección de la hipercalciuria y, por

otra, un aumento de masa ósea que fue del 8% en la columna y del 3% en la

cadera (Wasnich 1983, Adams et al 1999). Pese a que ninguno de los trabajos

reúne las características de un ensayo clínico riguroso, sí parece poder

concluirse el interés de las tiazidas en los pacientes que padecen al mismo

tiempo hipercalciuria y osteoporosis.

Calcitonina

En 1997, Erlacher et al administraron 100 U subcutáneas por semana a 9

pacientes, 3 meses sí y 3 no, durante un año. Comprobaron un aumento de la

densidad,tanto en la columna como en la cadera, del 2,5-3%.

Recientemente (Trovas et al 2002) han estudiado el efecto de 200 UI diarias

intranasales en 24 varones con osteoporosis idiopática, en un ensayo clínico

aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. En los enfermos tratados la

densidad ósea aumentó en la columna lumbar un 4,7% más que en el grupo de

control. En la cadera no hubo cambios. Es obvio que se necesitan más trabajos

antes de considerar que la calcitonina es útil en la osteoporosis del varón, pero

estos datos son esperanzadores.

182


Bisfosfonatos

Se han estudiado tanto el etidronato como el alendronato, pero no hay pruebas

que justifiquen la utilización del etidronato en la osteoporosis del varón, más

allá de lo que lo permita la extrapolación a partir de los datos existente en la

osteoporosis femenina.

Un primer trabajo (Ho et al, 2000), realizado en pacientes de ambos sexos de

forma diferenciada, permite concluir que el alendronato aumenta la masa ósea

en los varones tanto en la columna como en la cadera. Pero sin duda el trabajo

más interesante (Orwoll et al, 2000) es un ensayo aleatorizado, controlado con

placebo y doble ciego, desarrollado en 241 varones con osteoporosis, a los que

se administraron 10 mg de alendronato diarios durante dos años. La

modificación de la masa ósea fue significativa, y supuso un aumento del 7,1%

en la columna y del 2,5% en el cuello de fémur. Por otra parte, se analizó la

incidencia de fracturas vertebrales, que disminuyó significativamente.

En definitiva, los estudios llevados a cabo con etidronato son prometedores,

aunque claramente insuficientes, y los realizados con alendronato, aunque más

convincentes, deben completarse con nuevos trabajos que tengan la fractura

como objetivo principal

Estrógenos y SERM

No se ha planteado la utilización de estrógenos en el tratamiento de la

osteoporosis masculina, aun cuando los nuevos conocimientos sobre la

trascendencia de estas hormonas en la homeostasis esquelética del varón

permitan considerar teóricamente tal posibilidad. En relación con ello, cabe

especular con la posible efectividad de los SERM, y se están realizando

estudios en este sentido.

PTH

Su carácter osteoformador podría hacerle especialmente recomendable en la

osteoporosis masculina. En un estudio realizado en 23 varones con

osteoporosis idiopática o hipogonadal (Kurland et al, 2000), la administración

de 20 μ/día (400 UI) de teriparatida (rhPTH[1-34]) durante 18 meses aumentó

la densidad en la columna lumbar un 13,5%, mientras que no hubo cambios en

183


el grupo placebo. En el cuello femoral hubo un aumento del 3% (p < 0,05) con

respecto a la basal. No se detectaron cambios en el radio. Obviamente, son

deseables estudios que tengan la fractura como objetivo principal.

Mientras tanto, la FDA ha aprobado el uso de la teriparatida en varones con

osteoporosis idiopática o hipogonadal grave con la indicación de “aumentar la

masa ósea”.

Conclusión

No existen datos que permitan asegurar la eficacia inequívoca de ningún

fármaco en el tratamiento de la osteoporosis del varón. Por otra parte, se

discute si nuestros conocimientos sobre el tratamiento de la osteoporosis

femenina son extrapolables al hombre, en virtud de la distinta patogenia de la

osteoporosis idiopática de éste y la osteoporosis postmenopáusica de la mujer.

No obstante, deben tenerse en cuenta dos hechos: 1º, que las diferencias

patógenas disminuyen con la edad (el componente senil es similar en ambos

sexos); 2º, con independencia de la patogenia, la inducción de un aumento de

la masa ósea sugiere un efecto beneficioso sobre las fracturas.

En definitiva, de todo lo expuesto hasta aquí, creo que pueden extraerse las

siguiente conclusiones:

1. El fármaco de elección en el tratamiento de la osteoporosis masculina

parece ser el alendronato. Es probable que el risedronato pueda acompañarle

en esta consideración, aunque para poder afirmarlo debemos disponer de

alguna publicación que lo justifique.

2. En casos especialmente graves puede estar aconsejado el uso de

teriparatida.

3. Por las mismas razones que en la mujer, es recomendable la administración

de calcio y vitamina D a todos los pacientes.

4. Cuando se detecte hipercalciuria debe administrarse una tiazida. Ello obvia

la necesidad de dar calcio, puesto que el fármaco lo retiene en el riñón. En

tales circunstancias, la vitamina D sólo se añadirá a dosis bajas, ya que la

184


asociación tiazidas-vitamina D puede determinar hipercalcemia a dosis

superiores.

5. Si por alguna razón no puede administrarse alendronato (o risedronato),

podría sustituirse por etidronato o calcitonina.

6. Los andrógenos sólo están justificados si existe hipogonadismo franco. Aun

en ese caso, probablemente deban asociarse aminobisfosfonatos si la masa

ósea es muy baja. Si se administra testosterona deben vigilarse las enzimas

hepáticas, los niveles de lípidos, el hematócrito y el antígeno prostático

específico (PSA).

7. La GH o el IGF-1, hoy por hoy, no pueden recomendarse en la osteoporosis

del varón.

OSTEOPOROSIS ESTEROIDEA

Introducción

La asociación entre el exceso de glucocorticoides y la osteoporosis fue

señalada hace más de 70 años por Harvey Cushing al describir la enfermedad

que lleva su nombre. Posteriormente, tras la introducción de los

glucocorticoides como fármacos antiinflamatorios, se pudo comprobar que el

hipercortisolismo exógeno era también perjudicial para el esqueleto, de manera

que actualmente se considera la osteoporosis esteroidea como la forma de

osteoporosis secundaria más frecuente en nuestro medio.

Efectos de los Glucocorticoides sobre el Hueso

La osteopenia inducida por los glucocorticoides afecta predominantemente al

hueso trabecular y es más intensa durante los primeros meses de tratamiento,

en los que se llega a perder hasta un 20% de la masa ósea. Tiende a

estabilizarse después, y mejora de forma notable tras la suspensión del

tratamiento. La pérdida de masa ósea depende en gran medida del fármaco

utilizado (la afectación ósea es proporcional a la potencia antiinflamatoria) de la

dosis (diaria y acumulada) y de la duración del tratamiento. En adultos, las

dosis superiores a 7,5 mg al día de prednisona (o una dosis equivalente de

otros esteroides) provocan una pérdida significativa de hueso. Las dosis

menores no parecen tener un efecto osteopenizante. Sin embargo, se ha

comprobado que el riesgo de sufrir una fractura aumenta también en los

185


pacientes que toman dosis bajas de esteroides. La pauta de administración

también parece influir en ello. La administración continua parece ser más

perjudicial que los ciclos cortos. No está demostrado que la pauta a días

alternos sea menos lesiva que la pauta diaria. En cuanto a la vía de

administración, los efectos son menores cuando los glucocorticoides se

administran localmente. Las dosis bajas de glucocorticoides inhalados (< 800

μg de beclometasona o budesonida) no parecen tener un efecto

osteopenizante. Las dosis mayores de estos agentes son capaces de reducir la

masa ósea y los marcadores bioquímicos de la remodelación, pero no está

claro que aumenten la incidencia de fracturas. El efecto osteopénico es mayor

en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide. Finalmente, la edad,

el sexo o el estado hormonal de los pacientes también influye en ello, al igual

que sucede con la capacidad de aclaramiento del fármaco, que depende en

cada persona de la actividad de las deshidrogenasas que intervienen en la

interconversión de la cortisona en cortisol.

Al igual que sucede en la osteoporosis primaria, la osteoporosis inducida por

corticoides se hace sintomática cuando aparecen las fracturas. Lo habitual es

que se afecten los cuerpos vertebrales. También son características las

fracturas costales y pubianas, generalmente poco dolorosas, así como los

callos de fractura exuberantes (pseudocallos). A pesar de que la epidemiología

de las fracturas esteroideas no es bien conocida, se estima que la incidencia de

fracturas atraumáticas en pacientes que reciben tratamiento prolongado con

glucocorticoides oscila entre un 30% y un 50%, cifra que coincide también con

la descrita en el síndrome de Cushing. En un reciente estudio de casos y

controles que incluyó a casi medio millón de individuos, se pudo comprobar que

el riesgo de sufrir una fractura aumentaba significativamente en la columna

(RR: 2,60) y en la cadera (RR: 1,61) en los pacientes que recibían tratamiento.

El efecto de los esteroides era dosis dependiente y se comprobó que el riesgo

de sufrir una fractura vertebral aparecía incluso con dosis menores de 2,5

mg/día (RR: 1,55). También conviene señalar que en algunos estudios se ha

observado que la incidencia de fracturas vertebrales es mayor en las enfermas

con osteoporosis esteroidea (en torno a un 15% anual) que en la osteoporosis

postmenopáusica (5% anual), a pesar de que la DMO de las primeras era

sensiblemente superior (T: -1,7) a las de las segundas (T: -2,5). Se ha sugerido

186


que el posible efecto de los glucocorticoides para alterar, no sólo la cantidad

sino también la calidad del hueso (tal vez a través de modificaciones en los

osteocitos), podría explicar estos hallazgos. Los corticoides determinan una

depresión en la actividad de los osteoblastos y un acortamiento de la vida de

estas células. Ambos fenómenos determinan un balance negativo en torno al

30% en cada unidad de remodelación. Además, los parámetros de resorción

están exaltados, por lo que la pérdida de masa ósea es mayor.

Patogenia

Es bien conocido que los glucocorticoides reducen la absorción intestinal del

calcio y favorecen su excreción renal, lo que determina un aumento de la

secreción de PTH con la consiguiente activación de la reabsorción ósea (Figura

51). Estos efectos no parecen ser secundarios a una disminución en los

metabolitos de la vitamina D, por lo que se ha sugerido que los glucocorticoides

podrían actuar a nivel postranscripcional o modificando los receptores del

calcitriol en las células diana. Por otra parte, los esteroides actúan directamente

sobre los osteoblastos. Inhiben la replicación y diferenciación de estas células,

favoreciendo tanto su apoptosis como la de los osteocitos. Además disminuyen

su actividad funcional, inhibiendo la síntesis de algunas proteínas de la matriz

ósea (disminuyen la transcripción del gen del colágeno tipo I, de la

osteocalcina, fosfatasa alcalina y fibronectina). Merece la pena señalar que

también favorecen la degradación del colágeno ya formado, al estimular la

actividad de las colagenasas de la matriz. El efecto negativo de los

glucocorticoides sobre el esqueleto puede también guardar relación con la

disminución de las hormonas sexuales. Producen una inhibición de la ACTH,

con atrofia de las glándulas suprarrenales y disminución de la síntesis de

hormonas gonadales suprarrenales. Además, reducen la secreción de

gonadotropinas hipofisarias y alteran la función ovárica y testicular.

Además de sus efectos directos e indirectos sobre los osteoblastos y

osteoclastos, los glucocorticoides pueden actuar sobre las células óseas

modificando la síntesis y la liberación de algunos factores locales, e incluso

alterando la unión de estos factores con sus receptores celulares. Por ejemplo,

inhiben la síntesis del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y

la síntesis del receptor para el IGF-2 que actúan favoreciendo la diferenciación

187


de los precursores de los osteoblastos e inhibiendo las colagenasas de la

matriz. Además impiden la acción del factor de crecimiento transformante ß

(TGFß) con lo que se bloquea su acción estimuladora de los osteoblastos.

También disminuyen la expresión del factor de transcripción Cbfa1 (core

binding factor 1) que desempeña un papel esencial en la diferenciación y

activación de los osteoblastos. Por último, recientemente se ha señalado que

los glucocorticoides aumentan la expresión del ligando del receptor activador

del factor nuclear k-B (RANKL) y disminuyen los niveles de osteoprotegerina

(OPG), favoreciendo con ello la activación y diferenciación de los

preosteoclastos.

Figura 51. Patogenia de la osteoporosis esteroidea.

Evaluación, Prevención y Tratamiento

Todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento con corticoides a dosis

altas (más de 7,5 mg al día de prednisona) durante más de tres meses, deben

considerarse en riesgo de sufrir una fractura osteoporótica. Por ello, en estos

casos es conveniente realizar una densitometría ósea que incluya la columna

lumbar, repitiéndola al año si continúa el tratamiento esteroideo. Además,

conviene conocer la concentración del calcio urinario y, en los varones, valorar

los niveles de testosterona.

La prevención de la osteoporosis esteroidea debe comenzar intentando que la

dosis de glucocorticoides sea la más baja y se administre durante el mínimo

188


tiempo posible. Siempre que se pueda se utilizará la vía tópica (inhalada en el

asma, rectal en la enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) y es preferible utilizar

ciclos cortos con dosis altas, antes que la terapia continuada.

Se debe insistir en las medidas generales: corrección de los factores de riesgo,

ejercicio físico. Se prestará una especial importancia a una ingesta adecuada

de calcio (1.000-1.500 mg/día) y vitamina D (400-800 U/día). Pueden usarse

también otros derivados de la vitamina D como el calcitriol, aunque los

resultados no parecen mejores y, además, hay que controlar periódicamente la

calcemia y la calciuria. La restricción salina y las tiazidas disminuyen la

excreción renal de calcio y pueden, por tanto, atenuar la pérdida de hueso.

Figura 52. Prevención y tratamiento de la osteoporosis esteroidea.

189


Al igual que sucede con la osteoporosis postmenopáusica, el tratamiento de

base consiste en la administración de fármacos antirresortivos (bisfosfonatos,

estrógenos, raloxifeno y calcitonina). En diversos ensayos clínicos se ha

demostrado que los bisfosfonatos pueden prevenir la pérdida de masa ósea

inducida por los esteroides y, en su caso, disminuir la incidencia de fracturas

vertebrales.

El etidronato evita la pérdida de hueso en la columna y el trocánter y reduce la

incidencia de fracturas vertebrales, fundamentalmente en las mujeres

postmenopáusicas.

El alendronato aumenta la DMO a todos los niveles y reduce el riesgo de

fracturas vertebrales (40-90%) tanto en los varones como en las mujeres que

reciben tratamiento con glucocorticoides. El risedronato también ha demostrado

su eficacia en la prevención y tratamiento de la osteoporosis esteroidea.

Consigue aumentar la DMO y disminuir la incidencia de fracturas vertebrales

(60-70% en personas de ambos sexos. El clodronato y el pamidronato también

mejoran la DMO, aunque se desconoce su efecto sobre las fracturas. El

tratamiento estrogénico consigue evitar la pérdida de hueso en la columna

lumbar en mujeres postmenopáusicas que reciben tratamiento esteroideo,

aunque no parecen ser útiles para modificar la DMO en la cadera, y se

desconoce su efecto sobre las fracturas. En cualquier caso, si tenemos en

cuenta sus efectos sobre la enfermedad vascular y el cáncer de mama, no

deberían considerarse como fármacos de primera elección. La experiencia con

los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (raloxifeno) es aún

escasa. Los varones con hipogonadismo inducido por los glucocorticoides

deberían beneficiarse del tratamiento con testosterona, aunque no parece ser

eficaz en los varones eugonadales.

La calcitonina reduce la pérdida de masa ósea, aunque no ha demostrado ser

eficaz para reducir el riesgo de fracturas.

También se han utilizado algunos fármacos osteoinductores. La PTH,

administrada de forma intermitente, se ha mostrado eficaz en pacientes

postmenopáusicas tratadas con esteroides que además recibían estrógenos.

Cabe la posibilidad de que en un futuro próximo se puedan utilizar también

otros agentes osteoinductores (GH, IGF-1, OPG, etc.). Finalmente, en la figura

190


52 se representa un algoritmo con las recomendaciones para prevenir y tratar

la osteoporosis esteroidea.

OSTEOPOROSIS TRANSITORIA IDIOPÁTICA

Introducción

La osteoporosis transitoria idiopática es una entidad infrecuente, de etiología

desconocida, autolimitada (duración máxima de 6 a 12 meses), que se

caracteriza por dolor articular espontáneo, de ritmo inflamatorio, sin

antecedente de traumatismo previo, radiología simple que muestra osteopenia

difusa (aparece entre las 4 y 8 semanas posteriores al inicio de la

sintomatología) y RNM que evidencia edema medular óseo sin otras lesiones

específicas.

Afecta a hombres y mujeres de mediana edad (de la cuarta a la sexta décadas

de la vida), siendo más frecuente en mujeres en el segundo o tercer trimestre

del embarazo. Se localiza habitualmente en las caderas (76% de los casos

descritos), aunque también puede afectar a las rodillas, tobillos o pies. Curtiss y

Kincaid la describieron por primera vez en 1959 en tres mujeres durante el

tercer trimestre del embarazo, las cuales presentaron coxalgia y

desmineralización ósea transitoria evidenciada radiológicamente. En 1968,

Lequesne utilizó el término osteoporosis transitoria de la cadera para describir

este síndrome. Desde entonces se han utilizado diferentes términos para

denominar esta entidad: desmineralización ósea transitoria, síndrome de

edema transitorio de la médula ósea, algodistrofia de la cadera u osteoporosis

regional migratoria cuando se afectan varias articulaciones en el mismo

individuo.

Etiopatogenia

Es una enfermedad de causa desconocida aunque se han postulado diferentes

teorías sobre su etiopatogenia. Las tres más aceptadas son: fase precoz o

reversible de osteonecrosis (lesión microvascular que causa isquemia tisular

con edema óseo y necrosis celular limitada), consecuencia de situaciones de

estrés o microtrauma óseo continuo con el subsiguiente edema reactivo y

forma de distrofia simpático-refleja (secundaria a una lesión vasomotora).

191


Si se tiene en cuenta la primera teoría, que la considera una fase inicial de

osteonecrosis, los factores predisponentes serían los mismos en ambas

entidades: glucocorticoides, hiperlipidemia, arterioesclerosis, diabetes,

embarazo, enolismo, esteatosis hepática, displasias, hiperuricemia,

pancreatitis, osteomalacia, enfermedades de Caisson, Gaucher o Weber-

Christian, depranocitosis, radioterapia, transplante renal o hepático, tumores,

citotóxicos, tromboflebitis, etc.

Clínica

Se presenta en forma de dolor agudo, de ritmo inflamatorio, en la articulación

afecta, de aparición espontánea, sin ningún antecedente traumático previo, que

se intensifica con la movilización y el apoyo de la extremidad, y limitación

funcional de grado variable.

Habitualmente se aprecia una resolución completa en un período de 6 a 12

meses y el pico de dolor máximo ocurre entre la cuarta y la octava semanas.

En la exploración física destaca dolor a la movilización activa y pasiva y, en

ocasiones, limitación funcional y atrofia de la musculatura secundaria a la

inmovilización.

Tratamiento

Debido a su curso, en principio autolimitado, el tratamiento es conservador,

mediante reposo, descarga de la articulación afectada y antinflamatorios no

esteroideos, aunque ya hemos indicado que es necesario realizar un

seguimiento adecuado por la hipótesis de que se trate de una forma inicial o

revesible de osteonecrosis.

Se ha evaluado también la eficacia del tratamiento con bisfosfonatos,

concretamente con la infusión intravenosa de pamidronato, observándose la

resolución del cuadro clínico durante los dos primeros meses posteriores al

tratamiento y la normalización de las imágenes de RNM durante los tres

primeros meses. Los posibles mecanismos de acción propuestos han sido:

modulación de la respuesta inflamatoria (mediante la inhibición de la secreción

de citocinas proinflamatorias), reducción de la solubilidad de la matriz ósea

mineralizada y estabilización de la estructura ósea (mediante la inhibición de la

disolución de los cristales de hidroxiapatita), efecto citotóxico en la línea

192


mononuclear-fagocitaria y actuación sobre la formación ósea (mediante el

retraso en la apoptosis de los osteoblastos).

También se ha descrito que la descompresión ósea quirúrgica provoca la

desaparición de la sintomatología en menor tiempo, pero se considera un

procedimiento demasiado agresivo e innecesario y únicamente se

recomendaría en casos refractarios.

OSTEOPOROSIS JUVENIL

Introducción

La osteoporosis es una enfermedad poco frecuente en niños y adolescentes.

La mayoría de los casos son secundarios a otras enfermedades

(endocrinológicas, nutricionales, crónicas, oncológicas, genéticas), a la toma de

medicamentos que alteran el metabolismo óseo y mineral o a la inmovilización

(por ejemplo, en pacientes neurológicos) (tabla 11).

Ante un niño o adolescente con osteoporosis, es fundamental realizar una

adecuada historia clínica, examen físico y estudios complementarios para

descartar las posibles causas de osteoporosis secundarias antes de efectuar el

diagnóstico de osteoporosis juvenil primaria (OJP).

Tabla 11. Causas de osteoporosis en pediatría.

Clínica y Evolución

La osteoporosis juvenil primaria o idiopática es un proceso poco común, en

general transitorio, potencialmente reversible y con similar incidencia en ambos

sexos. Habitualmente se presenta en un niño previamente sano, sin

193


antecedentes familiares; a menudo en la edad prepuberal, aunque se han

observado casos con edades entre 1 y 13 años. Las formas de presentación

pueden ser variadas: dolor de espalda; dolor de caderas, rodillas, tobillos o

pies; dificultad en la deambulación; fracturas vertebrales, o fracturas de huesos

largos (principalmente, zonas metafisarias).

El examen físico puede ser totalmente normal. A veces se observan

alteraciones secundarias a las fracturas vertebrales, como una relación del

segmento superior (vértice craneal-pelvis) con respecto al segmento inferior

(pelvis-talón) menor de 1 y deformidades progresivas de columna y de tórax

(cifosis, escoliosis). En relación con las fracturas de huesos largos, pueden

existir deformidades de los miembros inferiores. A veces puede observarse

alteración de la marcha y cojera.

La historia clínica y el examen físico de los niños con osteoporosis secundaria

suele poner de manifiesto más la enfermedad de base que los signos de

osteoporosis (tabla 11). Pueden encontrarse antecedentes familiares de

enfermedades hereditarias, de inmovilización, de administración de fármacos

(anticonvulsivantes, corticoides, quimioterapia) o de la enfermedad primaria

(alteración del crecimiento, pérdida de peso, visceromegalias, etcétera).

La evolución más frecuente de la OJP es hacia la recuperación espontánea en

un tiempo de 2 a 5 años, coincidiendo con el período puberal. No obstante,

algunos pacientes pueden quedar con secuelas importantes y diversos grados

de incapacidad, incluso confinados a una silla de ruedas y con alteración de la

función cardiorrespiratoria por la afectación del esqueleto torácico.

Recientemente se ha descrito un caso de osteoporosis del embarazo con

fracturas vertebrales en una joven con antecedentes de OJP.

Fisiopatología

El mecanismo patógeno no está totalmente aclarado, aunque se han descrito

diferentes alteraciones en estos pacientes, incluyendo: 1) balance de calcio

negativo (que se hace positivo en la etapa de recuperación); 2) aumento de la

resorción ósea; 3) disminución de los niveles de 1,25(OH)2D; 4) disminución de

la absorción intestinal de calcio; y 5) alteración de la función osteoblástica y

disminución de la formación ósea.

Una posible secuencia de los mecanismos implicados en la génesis de la OJP

194


sería: aumento de la resorción ósea (manifestado en algunos pacientes por

aumento de la calciuria y la hidroxiprolinuria), lo que produciría una leve

hipercalcemia, que a su vez inhibiría la secreción de parathormona, con la

consiguiente disminución de 1,25(OH)2D y menor absorción de calcio,

causando un balance negativo de éste.

DIAGNÓSTICO

Laboratorio

Debe realizarse una analítica de rutina que incluya hemograma, velocidad de

sedimentación, creatinina, enzimas hepáticas, proteinograma y orina completa.

En caso de que la clínica oriente a algún trastorno subyacente causante de

osteoporosis secundaria, se solicitarán exámenes específicos para confirmarlo

(hormonas tiroideas, anticuerpos antigliadina y antiendomisio, etcétera).

El laboratorio mineral mínimo deberá incluir calcemia, fosfatemia, fosfatasa

alcalina, calciuria y creatininuria en orina de 24 horas. Es conveniente

determinar también algún marcador de formación ósea (fosfatasa alcalina

ósea), un marcador de resorción ósea en orina (crosslaps, NTX, D-Pyr o

hidroxiprolina) y metabolitos de vitamina D [25(OH)D y 1,25(OH)2D].

No existen hallazgos bioquímicos patognomónicos en los pacientes con OJP, ni

tampoco una alteración endocrina característica. Las determinaciones pueden

ser normales, aunque en algunos pacientes se han descrito ciertas

alteraciones, como aumento de los parámetros de resorción ósea (calciuria,

hidroxiprolina, deoxipiridinolina), disminución de los niveles de 1,25(OH)2D, leve

hipercalcemia y balance negativo de calcio.

Tratamiento

Son importantes las medidas generales que tienen como objetivo proteger el

esqueleto de nuevas fracturas y evitar una desmineralización mayor. Se debe

evitar la sobrecarga excesiva sobre la columna y los huesos que soportan

peso. Se aconseja evitar la inmovilización prolongada e instituir una pronta

rehabilitación de las fracturas.

Los pacientes deben tener una adecuada ingesta de calcio y vitamina D, ya

que en la fase de recuperación la demanda de calcio es elevada y requieren

pasar de un balance cálcico negativo a uno positivo. Los tratamientos

195


específicos utilizados en la osteoporosis podrían indicarse en aquellos casos

en los cuales el problema es grave y se observa un empeoramiento progresivo,

con riesgo de quedar con incapacidad o deformidades permanentes. El

esquema de tratamiento que sugerimos en esos casos es la administración de

alendronato oral en dosis de 35 a 70 mg por semana, según que el peso

corporal sea menor o mayor a 40 kg. Se añade calcitriol (0,25 μg/día) en los

pacientes con niveles bajos de 1,25(OH)2D.

Otros tratamientos propuestos a veces en la literatura son el calcitriol como

fármaco único, otros bisfosfonatos (pamidronato oral o endovenoso) y, en

menor medida, hormona del crecimiento, flúor y calcitonina. En cualquier caso,

es difícil evaluar la respuesta y aseverar la efectividad del tratamiento, dada la

tendencia a la recuperación espontánea.

OSTEOPOROSIS ASOCIADA AL TRASPLANTE

Introducción

En los últimos años numerosos pacientes con una enfermedad terminal han

conseguido un aumento de la esperanza de vida gracias a un trasplante de

órgano sólido. Sin embargo, han aparecido una serie de procesos asociados o

secundarios al trasplante, entre los que destaca la patología metabólica ósea,

cuya manifestación en forma de fracturas esqueléticas representa una

importante causa de morbilidad. La prevalencia de fracturas después del

trasplante oscila en función del órgano trasplantado, y es superior en los

pacientes sometidos a un trasplante hepático, cardíaco o de pulmón que en el

trasplante renal. Sin embargo, entre los receptores de un trasplante renal

existen subpoblaciones, como los diabéticos y las mujeres posmenopáusicas,

en lás cuales el riesgo de desarrollar fracturas es elevado.

En la aparición de osteoporosis tras el trasplante intervienen diversos factores.

Así, existen características intrínsecas al individuo y otros factores relacionados

con la enfermedad previa al trasplante que pueden favorecer el desarrollo de

patología ósea. No obstante, la terapia inmunodepresora es, probablemente, el

factor desencadenante más importante tras el trasplante. En la mayoría de los

estudios se observa una importante pérdida de masa ósea durante los primeros

196


meses postrasplante, coincidiendo con la inmovilización y la administración de

dosis elevadas de fármacos inmunodepresores. Posteriormente, la tendencia

se invierte y se evidencia un progresivo aumento de masa ósea (figura 53). En

el primer período, durante los primeros 6 ó 12 meses postrasplante, es cuando

los pacientes desarrollan un mayor número de fracturas esqueléticas. Sin

embargo, actualmente se están mejorando las pautas inmunodepresoras y es

posible que en el futuro observemos cambios favorables en la evolución de la

masa ósea y en la incidencia de fracturas.

Es difícil analizar el efecto real de los diferentes inmunodepresores sobre el

metabolismo óseo, aunque, existen evidencias de que los glucocorticoides son

el tratamiento que más influye en el desarrollo de osteoporosis en estos

pacientes. La ciclosporina A y el tacrolimus provocan una pérdida de masa

ósea asociada a un aumento del remodelado; no obstante, en estudios en

pacientes sometidos a trasplante renal en que estos fármacos se administraron

sin glucocorticoides, favorecían el aumento de la masa ósea. Los estudios con

rapamicina y micofenolato mofetil no son concluyentes, aunque la rapamicina

puede afectar al crecimiento óseo y está contraindicada en niños.

Figura 53. Evolución de la densidad mineral ósea de la columna lumbar y cuello femoral después de un

trasplante hepático.

Diagnóstico

Después de un trasplante de órgano sólido hay una alta incidencia de fracturas

197


y no existe un factor de riesgo concreto o una prueba complementaria que

permita identificar con exactitud a los pacientes que van a desarrollar fracturas.

Sin embargo, la aplicación de una estrategia diagnóstica cuando el paciente

está en lista de espera para un trasplante de órgano o, por lo menos, en el

período inmediato después del trasplante, facilita la identificación de los

pacientes que tienen un mayor riesgo de fractura. Esta estrategia diagnóstica

debe incluir un análisis de los factores de riesgo de fractura y de masa ósea

baja, la medición de la densidad mineral ósea y la determinación de pruebas de

laboratorio referidas al metabolismo mineral.

Factores de Riesgo de Fractura y Masa Ósea Baja

Los factores que se asocian a un riesgo elevado de fractura después de un

trasplante cardíaco, hepático o pulmonar, son similares, con matizaciones

según los estudios y el órgano trasplantado. En la tabla 12 se exponen los

factores de riesgo más importantes. Entre ellos destacan, por su relación con el

desarrollo de fracturas, la etiología de la enfermedad de base que motiva el

trasplante y, especialmente, una masa ósea baja y/o la presencia de fracturas

antes del trasplante. En el trasplantado renal, la duración de la diálisis, la

nefropatía diabética y el trasplante simultáneo de riñón y páncreas, son los

principales factores de riesgo de fractura. En el período del postrasplante el

factor de riesgo más importante, común a todos ellos, es el tratamiento

inmunodepresor, en particular los glucocorticoides.

Considerando la evaluación del paciente que va a ser sometido a un trasplante

de órgano sólido, caben destacar los siguientes aspectos. En el trasplante

hepático, los pacientes con mayor riesgo de desarrollar fracturas después del

trasplante son aquellos que tienen una osteoporosis, diagnosticada por criterios

densitométricos o por la presencia de fracturas vertebrales, antes del

trasplante.

De forma similar, los trasplantados cardíacos que desarrollan fracturas tras el

trasplante tienen una masa ósea basal inferior a la de los trasplantados sin

fracturas, pero el riesgo es similar en los pacientes con osteopenia y con

osteoporosis.

198


Tabla 12. Factores de riesgo y mecanismos determinantes de fractura y pérdida de masa ósea en el

trasplante de un órgano sólido.

Los factores de riesgo de fractura tras el trasplante de pulmón han sido menos

analizados, pero nuevamente destaca una asociación entre masa ósea baja

antes del trasplante, que se relaciona con la exposición a glucocorticoides, y el

desarrollo de fracturas. Otro aspecto a considerar es la enfermedad de base

que motiva el trasplante. Así, los pacientes con colestasis crónica, cardiopatía

isquémica y con nefropatía diabética, son los que desarrollarán más fracturas

tras el trasplante de órgano. Otros factores asociados a masa ósea baja o al

desarrollo de fracturas, con una mayor o menor relevancia según el órgano

trasplantado, son la edad avanzada, el sexo femenino y una predisposición

individual determinada genéticamente.

Pruebas de Laboratorio

Existen otros factores o mecanismos implicados en el desarrollo de la

osteoporosis antes y después de un trasplante de órgano sólido, que pueden

ser detectados mediante pruebas de laboratorio. Entre ellos destacan el

hipogonadismo, el déficit de vitamina D, el aumento de la resorción ósea y de la

hormona paratiroidea (PTH). Por ello, es recomendable evaluar en todos los

pacientes, antes y unos meses después del trasplante, los valores séricos de

calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, PTH, 25-hidroxivitamina D y de testosterona

en el varón. También se pueden determinar marcadores bioquímicos de

formación (osteocalcina y fosfatasa alcalina ósea) y de resorción ósea

199


(telopéptidos amino y carboxiterminal del colágeno I, NTx y CTx), aunque su

utilidad se centra más en la investigación clínica de este proceso. En caso de

su determinación, es importante recordar que los valores pueden estar

interferidos por la enfermedad de base, en concreto por la insuficiencia renal, o

bien por la hepatopatía crónica si se valoran marcadores óseos relacionados

con el colágeno. Estas alteraciones del metabolismo mineral se han

relacionado con la pérdida de masa ósea en el período del postrasplante. Así,

el aumento de los valores de PTH durante los primeros años después de un

trasplante hepático se relaciona con el porcentaje de cambio de la densidad

mineral ósea de cuello de fémur y el aumento persistente de PTH desempeña

un papel importante en la pérdida de masa ósea del trasplantado renal.

Además, el déficit de vitamina D y el hipogonadismo, muy prevalentes en los

pacientes con una enfermedad terminal, se normalizan, aunque no en todos los

pacientes, después del trasplante.

Tratamiento

No existe en este momento un consenso sobre qué pacientes deben recibir

tratamiento para evitar el desarrollo de una patología ósea después del

trasplante, ni sobre cuál es el más adecuado para ello. Debemos considerar los

factores de riesgo que confluyen en cada caso (tabla 12), evaluar a los

pacientes (tabla 13) y descartar la presencia de una osteopenia u osteoporosis,

pero no podemos olvidar que los pacientes con densidad mineral ósea normal

también pueden desarrollar fracturas después de un trasplante. La mayoría de

los estudios realizados en los pacientes sometidos a un trasplante de órgano

sólido tienen importantes limitaciones metodológicas; existen pocos ensayos

aleatorizados, muchos se han realizado con un número escaso de pacientes y

en la mayoría de las ocasiones su objetivo ha sido evaluar la eficacia del

tratamiento sobre la densidad mineral ósea y se carece de datos sobre su

eficacia en la reducción de las fracturas vertebrales o periféricas. Además, se

han extrapolado los resultados obtenidos de un trasplante de órgano a otros y

se han incluido pacientes con diferentes pautas de inmunodepresión cuya

respuesta no siempre es similar, lo que hace aún más difícil realizar

recomendaciones basadas en evidencias objetivas y obliga a apoyarse en las

recomendaciones de los expertos y en la experiencia personal.

200


Considerando la elevada prevalencia de fracturas en estos pacientes, en todos

los casos debemos tomar medidas adecuadas para evitar un riesgo

innecesario. Es imprescindible que reciban un aporte adecuado de calcio (entre

1.000 y 1.500 mg de calcio elemento) y de vitamina D (400-800 UI), se debe

estimular la movilización precoz y recomendar que se utilicen pautas de

inmunodepresión menos nocivas para el esqueleto reduciendo, en lo posible,

las dosis de glucocorticoides. La pérdida de masa ósea y las fracturas se

desarrollan especialmente en los primeros meses, por tanto se debe iniciar el

tratamiento lo más precozmente posible tras el trasplante.

Tabla 13. Evaluación de los pacientes candidatos a un trasplante de órgano sólido.

Hace algunos años se sugirió que el tratamiento con bisfosfonatos, en

particular con pamidronato en administración endovenosa, prevenía la pérdida

de masa ósea y el desarrollo de fracturas tras el trasplante hepático. Sin

embargo, estudios posteriores aleatorizados no confirmaron estos resultados,

que aún están en debate. También en estos pacientes, dos estudios

aleatorizados en los que se analizaba la eficacia del tratamiento con calcitonina

en la preservación de la densidad mineral ósea han obtenido resultados

contradictorios.

En los pacientes sometidos a un trasplante cardiaco se ha demostrado que el

tratamiento con clodronato, etidronato cíclico o calcitriol, mantiene la densidad

ósea en la columna lumbar. Además, un ensayo en el que se analizaba el

efecto del tratamiento con calcitriol con calcitonina o pamidronato mostró que

ambas pautas tenían un efecto semejante sobre la densidad mineral ósea. Un

estudio reciente que valoraba la eficacia del tratamiento con alendronato o con

201


calcitriol en pacientes sometidos a transplante cardiaco mostró que ambos

fármacos reducían la pérdida de densidad mineral ósea en columna lumbar y

fémur proximal, sin embargo; los pacientes tratados con calcitriol presentaban

con más frecuencia hipercalemia e hipercalciuria. De forma similar, en

pacientes sometidos a un trasplante de pulmón el etidronato y el calcitriol

reducen la pérdida de densidad mineral ósea en la columna lumbar, mientras

que la administración endovenosa de pamidronato aumenta la densidad

mineral ósea tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral.

Los estudios aleatorizados realizados en pacientes sometidos a trasplante

renal sugieren que la administración de 1,25 dihidroxivitamina D o de 1 alfa

hidroxivitamina D asociados a calcio reducen la pérdida de masa ósea. Sin

embargo, los bisfosfonatos inducen un mayor incremento de densidad mineral

ósea. Actualmente no existen estudios comparativos entre los diferentes

bisfosfonatos por lo que es difícil seleccionar el más eficaz. Los ensayos

realizados con zoledronato, clodronato y alendronato han demostrado que

estos fármacos aumentan de forma significativa la densidad mineral ósea en la

columna lumbar; sin embargo, sólo el tratamiento con alendronato aumentaba

la densidad ósea a nivel femoral. En las mismas circunstancias, el tratamiento

con ibandronato reduce la incidencia de fracturas vertebrales.

Considerando los resultados de los ensayos publicados, se puede concluir que

el tratamiento con calcio y metabolitos activos de la vitamina D es útil para

reducir la pérdida de masa ósea después del trasplante y que los bisfosfonatos

serían más eficaces para aumentar la densidad mineral ósea. Sin embargo,

hay que recordar que no existen resultados concluyentes de su capacidad para

reducir el riesgo de fractura, especialmente en el trasplante de corazón, pulmón

e hígado y, por tanto, es necesario que se realicen ensayos diseñados

adecuadamente para confirmar estas afirmaciones.

OSTEOPOROSIS EN LAS ENFERMEDADES ENDOCRINAS

Diabetes Mellitus y Osteoporosis

Desde que Albright y Reifenstein en 1948 describieron la coexistencia de

diabetes mellitus (DM) y osteoporosis, han sido numerosos los estudios al

202


respecto. En la DM tipo 1 es frecuente encontrar una osteopenia caracterizada

por una disminución de aproximadamente un 10% ó 1 desviación estándar

(DE) de la masa ósea (Hawkins et al, 2002). En la DM tipo 2, en cambio, no

suele haber menor masa ósea, sino que con frecuencia se observa, tal vez en

relación con la obesidad, un aumento de la densidad mineral ósea (DMO).

Mecanismo de la Pérdida Ósea

Se han propuesto diferentes hipótesis para explicar la osteopenia de la DM tipo

1 (Bouillon et al, 1991). Una primera posibilidad es que la diuresis osmótica

determinada por la glucosuria provoque hipercalciuria con balance cálcico

negativo y aumento de la PTH (figura 54). A éste podría contribuir un aumento

en las pérdidas de magnesio. Los niveles de 1,25(OH)2D3 podrían ser normales

o bajos; en cualquier caso, en situaciones de cetoacidosis grave, se ha descrito

disminución del 1,25(OH)2D3 sérico. Otros autores no han encontrado

anormalidades en el metabolismo mineral, en pacientes bien controlados,

especialmente en niños (Leon et al, 1989). Es posible que el estricto control de

la glucemia en la insulinoterapia intensiva tenga un efecto beneficioso en la

prevención del deterioro de la osteopenia diabética. Además de evitar las

alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y sus consecuencias,

la insulina parece estimular la función osteoblástica a través de un receptor

específico.

203


Figura 54. Esquema general de regulación del metabolismo mineral. Las hormonas calciotropas actúan

sobre los órganos diana y regulan tanto los niveles de calcio sérico como el fósforo y el magnesio.

En los pacientes con DM tipo 1 se han descrito niveles bajos de IGF-1 y de

IGFBP-3. La IGF-1 es un importante regulador de la formación ósea, por lo que

su disminución podría inducir disminución de la masa ósea. En cambio los

niveles de IGFBP-1 se encuentran elevados, configurando un característico

desequilibrio de las IGFBPs que puede contribuir a disminuir la bioactividad de

la IGF-1 e incluso, como se ha postulado, a aumentar el síndrome de

resistencia a la GH. El remodelado óseo se encuentra disminuido, con mayor

afectación de la formación que de la resorción ósea. Los niveles de

osteocalcina sérica están bajos (Olmos et al, 1994). A ello pueden contribuir

tanto el déficit de insulina como el de IGF1. En algunos pacientes con DM tipo

1, se ha descrito la presencia en el hueso de productos avanzados de

glicosilación (AGE) en una proporción de hasta tres veces lo normal, lo que

contribuiría al desarrollo de un colágeno menos fuerte. La formación de estos

AGE provocaría la ruptura de las interacciones células-matriz ósea, afectación

de la proliferación y diferenciación celulares, y alteración de las interacciones

de las citocinas y los factores de crecimiento con la matriz, además de impedir

la ligazón de la proteína ósea morfogenética-2. Aunque se ha intentado asociar

204


la microangiopatía con la pérdida ósea de los diabéticos, no se ha podido

demostrar.

Como se ha comentado, la historia natural de la enfermedad ósea en la DM

tipo 1 supone la disminución gradual de la masa ósea los pacientes mal

controlados. En algunos casos la osteopenia se instaura desde los primeros

años del inicio de la enfermedad, aunque en la mayoría de los casos tiene lugar

más tarde (Pascual et al, 1995). Estos resultados podrían explicarse en

relación con la función residual de las células beta pancreáticas. Los diabéticos

pueden tener diferentes grados de función beta en el momento del diagnóstico,

e incluso puede anteceder la afectación al comienzo de la clínica. Sería posible

que aquellos con déficit de masa ósea en su diagnóstico fueran pacientes con

déficit de insulina previo, agravado por una insulinoterapia posterior

inadecuada. Con relación al sexo, no parece poder concluirse que las niñas

con DM tipo 1 tengan un déficit más importante de masa ósea que los niños.

Estudios realizados en nuestro país en pacientes adultos con DM tipo 1

señalan una prevalencia de osteoporosis del 20%, con afectación de ambos

huesos cortical y trabecular. La pérdida ósea es mayor en pacientes con

retinopatía proliferativa, nefropatía y neuropatía, lo que parece apoyar la

hipótesis de la intervención de microvasculopatía ósea en estos pacientes.

Pérdida Ósea y Diabetes Mellitus Tipo 2

En la Diabetes Mellitus tipo 2 se ha descrito la existencia de densidad mineral

ósea baja, normal o incluso aumentada, en todas las zonas estudiadas (lumbar,

radial y cuello femoral), siendo las dos últimas posibilidades las más

frecuentes. Estas discrepancias pueden venir dadas en parte por la

heterogeneidad de las poblaciones analizadas (por ejemplo, en cuanto al peso,

dada la frecuente asociación de la enfermedad con obesidad). El turnover óseo

en los pacientes con DM tipo 2 bien controlados es igual al de los controles.

Fracturas y Diabetes

Existe controversia respecto a la relación entre fracturas y diabetes. En algunos

estudios epidemiológicos de pacientes con fracturas, se ha referido un aumento

de la prevalencia de la diabetes, habiéndose valorado la posibilidad de que

205


intervengan factores ajenos a la propia osteoporosis, como la tendencia a las

caídas por la presencia de neuropatía o angiopatia diabéticas. Un estudio

reciente en EE.UU., no encontró aumento de fracturas en los diabéticos,

excepto las del malévolo medial en mujeres diabéticas, posiblemente en

relación con la neuropatía. Un estudio reciente de carácter prospectivo ha

señalado un riesgo relativo de fractura de cadera y de antebrazo en pacientes

con DM tipo 1 de 6,9 (Forsen et al, 1999). Este elevado riesgo fue incluso

mayor (12,5) para las fractura de cadera en un estudio poblacional en el que se

realiza ajuste por factores de riesgo, e incluso por THS (Nicodemus et al,

2001). Con relación a la DM tipo 2, los resultados son más inconsistentes,

posiblemente porque en los estudios se han incluido pacientes en tratamiento

con insulina y pacientes con fármacos orales. Varios estudios señalan un

mayor riesgo para las fracturas de cadera en DM tipo 2 con y sin obesidad,

especialmente a partir de los cinco años de evolución. Por otro lado, se señala

que las mujeres mayores con DM tipo 2 tienen una mayor propensión a las

caídas que las no diabéticas, en particular las sometidas a insulinoterapia,

debido en parte a una mayor prevalencia de factores de riesgo (artritis,

desequilibrios, enfermedad cardiovascular, depresión, escasa visión,

medicaciones) (Scwartzz et al, 2001). Tanto en la DM tipo 1 como en la tipo 2,

se ha descrito retraso en la curación de las fracturas, que se correlaciona con

el turnover óseo disminuido.

Prevención y Tratamiento

En los enfermos con DM tipo 1 puede estar aconsejado estudiar su

metabolismo mineral y realizarse una densitometría ósea, como punto de

referencia para seguimiento de su osteopenia y, en su caso, su tratamiento.

Los pacientes con DM tipo 2 también deben ser evaluados, sobre todo en

presencia de factores de riesgo que favorezcan la pérdida ósea. En este caso

podría ser rercomendable la administración de calcio y vitamina D.

Recientemente se ha insistido (Andersson et al, 2002) en la utilidad de los

moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, inhibidores de la

resorción ósea con efecto sobre los lípidos y sobre la proliferación mamaria,

que no alteran la sensibilidad insulínica a los hipoglucemiantes. Los criterios

206


terapéuticos de la osteoporosis en la diabetes son los mismos que para los no

diabéticos.

Enfermedad Ósea del Hipertiroidismo

La afectación ósea que se produce en el hipertiroidismo se debe a un estado

de alto recambio. Debido a que la resorción ósea excede la formación, se

produce pérdida de hueso, que facilita el desarrollo de la osteoporosis. Hay

aumento de los marcadores de resorción que se correlacionan con los niveles

de hormona. Al iniciar el tratamiento antitiroideo se produce una inversión de

estos marcadores, con un incremento de los de formación ósea (Garnero et al,

1994). El aumento de la resorción ósea provoca tendencia al aumento del

calcio iónico sérico, con inhibición de la PTH, que a su vez disminuye la

producción renal de 1,25(OH)2D3 y, por tanto, la absorción intestinal de calcio;

junto a ello, tiene lugar una mayor excreción urinaria de calcio, condicionando

un balance negativo del mismo (Ross et al, 1994).

La pérdida de masa ósea afecta tanto al hueso cortical como al trabecular. Con

el tratamiento antitiroideo se produce un balance positivo de calcio (Pantazi et

al 2000). De esta manera se establece una recuperación de la DMO (Diamond

et al 1994), que no es completa en todos los casos (Campos-Pastor et al 1993).

Las mujeres postmenopáusicas con historia de hipertiroidismo tienen un 70%

más de riesgo de fractura de cadera que las mujeres sin este antecedente

(Cummings et al 1995). La etiología del hipertiroidismo parece que no

interviene en la intensidad de la afectación ósea. Como recomendaciones

podríamos concluir que, si existen antecedentes de hipertiroidismo es

razonable realizar una densitometría ósea, especialmente en mujeres

postmenopáusicas. Además en mujeres menopáusicas y perimenopáusicas

con hipertiroidismo activo podría estar justificado el tratamiento con fármacos

antirresortivos o estrogénicos, con el objetivo de conseguir la recuperación

completa de la masa ósea perdida, y así evitar posibles fracturas a largo plazo.

Otro aspecto de importancia en relación con la hormona tiroidea se refiere al

efecto de la administración de la misma, que puede producir pérdida ósea,

especialmente en niños. Parece, por tanto, prudente el seguimiento

densitométrico de los pacientes con tratamiento supresor, que debe estar

limitado a los pacientes con cáncer de tiroides.

207


Hipogonadismo Masculino y Masa Ósea

La relación entre osteoporosis e hipogonadismo está bien establecida también

en los varones, tanto se trate de hipogonadismo primario como de

hipogonadismo secundario (Jackson et al, 1992). Los adultos con antecedente

de retraso puberal, y los niños con este proceso, tienen una masa ósea menor

de la que les corresponde (Finkelstein et al, 1992). La administración de

testosterona en los varones con hipogonadismo es eficaz en la prevención y el

tratamiento de la osteoporosis, disminuyendo la resorción ósea e incluso

aumentando la formacióndel mismo. Parte de las manifestaciones óseas de la

insuficiencia gonadal son debidas por la deficiencia estrogénica relativa

asociada. Se han descrito distintos síndromes de resistencia a la acción de la

testosterona caracterizados por el fenotipo eunucoide con marcada

osteoporosis (Bilezikian et al, 1998). A este respecto, cabe distinguir los

cuadros por resistencia debida a una mutación en el receptor estrogénico y los

debidos a un defecto de la aromatasa, enzima que convierte la testosterona en

estrógenos; en estos últimos la administración de estrógenos es capaz de

corregir la pérdida ósea, cosa que no ocurre en los primeros. En un estudio

realizado en varones delincuentes que fueron castrados, la masa ósea

disminuyó muy rápidamente, al igual que ocurre en la ablación farmacológica

por cáncer de próstata (Stepan et al, 1989). En este último caso se ha

comprobado que el riesgo de fracturas aumenta con la duración del

tratamiento, llegando al 20% al cabo de los diez años de supervivencia.

Aparte de la conveniencia de asociar calcio y vitamina D, así como la práctica

del ejercicio moderado junto a medidas de estilo de vida sana, la densidad

mineral ósea de estos pacientes hipogonadales aumenta notablemente con la

administración sustitutiva de testosterona. El efecto es de una gran magnitud

en los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico, que tienen un

esqueleto inmaduro y requieren terapia prolongada.

OSTEOPOROSIS EN LAS ARTROPATÍAS INFLAMATORIAS

Introducción

En los últimos años ha aumentado el interés por los procesos comórbidos que

presentan los pacientes afectos de una artropatía inflamatoria. Determinados

procesos asociados, como las neoplasias, las infecciones, la úlcera péptica, la

208


arteriosclerosis y la osteoporosis, explican buena parte de la morbimortalidad

del paciente reumático.

Etiopatogenia

En estas enfermedades concurren diversas circunstancias que favorecen la

aparición de osteoporosis (tabla 14). Al analizar la pérdida ósea de un paciente

afecto de una artropatía inflamatoria, además de considerar el papel que

desempeñan los factores intrínsecos del individuo (edad, género, estado

hormonal, índice de masa corporal, base genética), debe tenerse en cuenta

que habitualmente en un mismo enfermo coexisten diversos factores

extrínsecos causantes de osteoporosis, dependientes de la enfermedad de

base (actividad inflamatoria, inmovilidad, alteraciones hormonales en el eje

hipotálamo-hipofiso-suprarrenal -que incluyen hiperprolactinemia-, desnutrición)

y de la terapéutica instaurada (glucocorticoides-sin duda el factor fundamental-,

inmunosupresores) (figura 55).

La inflamación contribuye a la osteoporosis a través, probablemente, de los

linfocitos T, cuya importancia en la génesis de la pérdida ósea que acontece en

la vecindad de las articulaciones inflamadas es conocida. La activación de los

linfocitos T conlleva un incremento en la expresión del ligando de la

osteoprotegerina (RANKL) que determina la diferenciación de los macrófagos

sinoviales hasta los osteoclastos. Es posible que los linfocitos T activados

participen también en la regulación de la remodelación ósea sistémica.

Tabla 14. Principales circunstancias favorecedoras de la aparición de osteoporosis en las enfermedades

reumáticas de naturaleza inflamatoria

209


Figura 55. Determinismo de la densidad mineral ósea (DMO) en las artropatías

inflamatorias.

Existe controversia en cuanto a si los inmunosupresores ejercen una acción

nociva sobre el hueso cuando se utilizan como agentes inductores de remisión

en las artropatías inflamatorias. Según lo que parece desprenderse de estudios

prospectivos, el metotrexato administrado a dosis bajas (7,5-15 mg/semana),

no causa toxicidad ósea. No obstante, podría ocurrir que, a dosis más

elevadas, a las que se tiende actualmente, sí lo haga. Asimismo, se está

investigando el efecto que tienen sobre el hueso las terapias biológicas

(infliximab, etanercept), que recientemente se han incorporado al arsenal

terapéutico. Cabe considerar que en algunas enfermedades, especialmente en

la artritis reumatoide, existe una alteración sinovial y musculoligamentosa de

las extremidades que determina un aumento del riesgo de caída y una

disfunción de los mecanismos protectores frente al impacto.

PARTICULARIDADES DEL PROCESO EN LAS ENFERMEDADES

REUMÁTICAS MÁS FRECUENTES

Artritis Reumatoidea

Los pacientes con artritis reumatoidea presentan una menor densidad mineral

ósea que la población general. Los factores con un mayor peso en la

determinación de la densidad mineral ósea son la edad, el índice de masa

corporal, el grado de actividad y la duración de la enfermedad, el estado

210


funcional y el tratamiento con glucocorticoides. La pérdida ósea acontece

fundamentalmente al inicio de la enfermedad y con posterioridad se estabiliza.

La prevalencia de la osteoporosis depende de las características de la

población estudiada. En un estudio noruego de base poblacional en el que se

evaluaron mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, la prevalencia de

osteoporosis, definida por un índice-T menor de -2,5, fue del 16,8% en la

columna lumbar y del 14,7 % en el cuello femoral; en un trabajo de nuestro

grupo en el que se estudiaron mujeres posmenopáusicas tratadas con dosis

bajas de glucocorticoides, la prevalencia fue del 38% en columna lumbar y del

34% en el cuello femoral. En varones, la prevalencia de masa ósea baja,

definida por un Z-score menor de -1, parece situarse alrededor del 30-35%,

tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral. La incidencia de las

fracturas de naturaleza osteoporótica está aumentada. En pacientes tratadas

con glucocorticoides a dosis bajas, la prevalencia de las deformidades

vertebrales se sitúa en alrededor del 25% y la de las fracturas vertebrales

clínicas alrededor del 10%. En ocasiones, la fragilidad ósea se traduce en

forma de fracturas de ramas isquiopubianas y de tibia o peroné.

Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Las mujeres con LES presentan una DMO disminuida y un aumento del riesgo

de fractura. En varones, estas circunstancias no están aclaradas. En la pérdida

ósea se han implicado el tratamiento glucocorticoideo, el hiperparatiroidismo

secundario a la insuficiencia renal, la actividad inflamatoria, la duración de la

enfermedad y la existencia de hipovitaminosis D por falta de exposición solar

suficiente.

En mujeres jóvenes existe una asociación entre la presencia de una densidad

mineral ósea disminuida y un aumento del índice de placa arteriosclerótica en

la arteria carótida; además, la densidad mineral ósea disminuida parece

asociarse a la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias. Ello abre

una interesantísima vía de investigación; dos de los más importantes procesos

comórbidos que afectan a las pacientes con LES, la arteriosclerosis y la

osteoporosis, podrían tener una etiopatogenia común: la inflamación

mantenida.

211


Polimialgia Reumática. Arteritis de la Temporal

Los pacientes presentan una menor densidad mineral ósea que la población

general. La prevalencia de las fracturas de naturaleza osteoporótica oscila

entre un 10 y un 20%. Es la enfermedad en la que los factores intrínsecos

adquieren más importancia. Dado que los pacientes presentan una edad

avanzada en el momento del diagnóstico, los factores extrínsecos causantes

de pérdida ósea, esencialmente el tratamiento con glucocorticoides a dosis

elevadas y la inflamación mantenida, inciden sobre una población que, por

lo general, ya presenta una baja densidad mineral ósea.

Espondilitis Anquilosante

Es una enfermedad especialmente interesante, dado que habitualmente no se

utilizan los glucocorticoides en el tratamiento del paciente. Clásicamente se

aceptaba que la aparición de una fractura constituía un evento excepcional; se

asumía que los sindesmófitos actuaban como un factor protector. En la

actualidad está perfectamente establecido que los enfermos con espondilitis

anquilosante presentan un riesgo aumentado de fractura vertebral, como

consecuencia de la existencia de una pérdida ósea en la columna lumbar; la

osteopenia está en relación con el grado de actividad de la enfermedad. En

trabajos recientes se estima en un 15% la prevalencia de las fracturas

vertebrales no traumáticas; éstas aparecen fundamentalmente en pacientes

con una enfermedad de larga evolución que presentan sindesmófitos

vertebrales.

TRATAMIENTO

Consideraciones Generales

Debe controlarse al máximo la actividad de la enfermedad de base. Se

instaurará tratamiento con glucocorticoides sólo cuando sea estrictamente

necesario y siempre a la mínima dosis efectiva.

Medidas No Farmacológicas

Se indicará al paciente que deje de fumar y que la ingesta enólica sea

moderada. Se fomentará la práctica regular de ejercicio físico. Si se evidencia

212


que se está instaurando una miopatía, se programarán ejercicios específicos

de potenciación de la musculatura cuadricipital.

Deberán corregirse las posibles insuficiencias nutricionales; deberá asegurarse

que el paciente ingiera 1.500 mg de calcio al día. La ingesta de sodio se

restringirá al máximo.

Se informará al enfermo que debe evitar la realización de actividades que

impliquen una solicitación excesiva de la columna vertebral y se actuará de

forma integral sobre el riesgo de caída.

Medidas Farmacológicas

Los ensayos realizados con etidronato, alendronato y risedronato, son los que

cumplen mejor los requerimientos que se exigen en la actualidad para aceptar

la eficacia de un fármaco. Los tres fármacos han demostrado capacidad de

aumentar la densidad mineral ósea y de reducir el riesgo de fractura vertebral.

Ninguno de ellos ha demostrado capacidad de reducir el riesgo de fractura

femoral en la osteoporosis esteroidea, y no se han realizado estudios

comparativos de eficacia entre las tres opciones farmacológicas.

OSTEOPOROSIS EN LAS ENFERMEDADES DIGESTIVAS

Introducción

El conocimiento de la enfermedad metabólica ósea (EMO) asociada a las

enfermedades gastrointestinales y hepáticas es importante, tanto para prevenir

su aparición, como para instaurar el tratamiento adecuado si ya se ha

desarrollado.

Patogenia

Los mecanismos patogénicos responsables de la EMO en las enfermedades

digestivas comprenden tanto la alteración en la absorción del calcio y la

vitamina D, como otros factores asociados a la enfermedad de base o al

tratamiento de la misma. La absorción de calcio y vitamina D se altera en las

enfermedades digestivas por diferentes causas:

1) Aporte insuficiente en la dieta;

2) Alteraciones en la integridad funcional del intestino, del páncreas o del

hígado, que impiden la absorción normal de la vitamina D;

213


3) Alteración del primer paso en la activación de la vitamina D en las

enfermedades hepáticas;

4) Interrupciones del circuito entero-hepático que impiden la secreción por

la bilis y posterior absorción en el intestino de los metabolitos de la

vitamina D;

5) Déficit de síntesis en el hígado de albúmina y de la proteína

transportadora de vitamina D, con un aporte inadecuado a los órganos

diana; y

6) Respuesta alterada del intestino enfermo al metabolito activo de la

vitamina D.

Además, también pueden estar implicados otros, entre ellos, los efectos de los

tratamientos con corticosteroides o inmunosupresores utilizados en la

terapéutica de la enfermedad de base, la frecuente asociación con

hipogonadismo y la secreción, en relación con la inflamación asociada a la

enfermedad, de citoquinas con actividad pro-resortiva.

Cirugía Gástrica

La EMO se desarrolla en más del 70% de los pacientes sometidos a una

gastrectomía o a los procedimientos, más modernos, de colocación de grapas

en el estómago como tratamiento de la obesidad. La prevalencia aumenta en

las mujeres y con la edad. En estudios en los que se han comparado pacientes

gastrectomizados con ulcerosos no intervenidos, se ha demostrado en los

operados un descenso significativo de la densidad mineral ósea (DMO), una

mayor incidencia de dolor óseo y un mayor número de fracturas y

pseudofracturas. La afectación ósea puede manifestarse en forma de

osteomalacia o de osteoporosis, siendo esta última la más frecuente. La

enfermedad ósea aparece años después de la intervención, por lo que en la

clínica se expresa a menudo como una osteoporosis en relación con la edad

avanzada, en la que, con frecuencia, coexisten otros factores patogénicos.

Los factores implicados en la EMO son: una baja ingesta de calcio, para evitar

la diarrea por el síndrome de vaciado gástrico rápido; los cambios anatómicos

postquirúrgicos, que alteran la absorción de vitamina D y calcio; y el uso de

antiácidos, que pueden producir depleción de fósforo al quelarlo en el intestino.

214


El tratamiento debe ir dirigido a conseguir una normalización de la 25(OH)D

circulante mediante un aporte adecuado de calcio y vitamina D. Con ello se

corregirá el componente osteomalácico, pero no la osteoporosis, que debe ser

tratada con estrategias similares a las que se utilizan en las osteoporosis de

otro origen.

Enfermedad Celíaca

La prevalencia de la afectación ósea en la enfermedad celíaca depende de la

edad de los pacientes. El 80% de los adultos no tratados tienen DMO baja al

detectarse la enfermedad. Sin embargo en los niños el tratamiento adecuado

en edades tempranas puede permitir alcanzar el pico óptimo de masa ósea.

La patogenia de la EMO en la enfermedad celíaca está en relación con el

déficit en la absorción de calcio y vitamina D, tanto exógeno como endógeno,

debido al daño de la mucosa intestinal. Los niveles de calcio en sangre y orina

están bajos, mientras que la PTH, la fosfatasa alcalina (FA) y los marcadores

de reabsorción están elevados. La 25(OH)D está descendida en más del 20%

de los pacientes no tratados y sus niveles se correlacionan con la DMO. En la

biopsia ósea se encuentra evidencia tanto de osteoporosis como de

osteomalacia. El tratamiento es la dieta sin gluten. El aporte de calcio y

vitamina D se reservará para los casos que no alcancen a normalizar los

parámetros alterados.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

La osteoporosis se asocia con frecuencia a la enfermedad inflamatoria

intestinal (EII), siendo más común en la enfermedad de Crohn que en la colitis

ulcerosa. Los estudios en la población afecta muestran una incidencia del 30%,

con un descenso promedio de la DMO del 10% y mayor riesgo de fracturas.

Los pacientes con EII desarrollan osteoporosis por déficit de vitamina D y

calcio, por los tratamientos con corticosteroides, por deficit de las hormonas

sexuales y por la actividad inflamatoria de la propia enfermedad, con

producción de citoquinas estimuladoras de la resorción ósea. La clínica ósea se

solapa con el resto de las manifestaciones de la enfermedad. Puede

encontrarse una elevación de la FA y unos niveles de 25(OH)D bajos en más

215


del 65% de los pacientes. En la biopsia ósea se encuentra un patrón mixto de

osteoporosis y osteomalacia.

El tratamiento debe individualizarse, monitorizando los niveles de 25OHD y

calcio en sangre y orina. Se deben reponer los déficit de vitamina D y de

hormonas sexuales. En pacientes con esteatorrea debe utilizarse el calcifediol,

por su mejor absorción. Como aporte del calcio puede ser preferible el citrato

cálcico, que corrige la acidosis metabólica asociada a la diarrea y disminuye el

riesgo de nefrolitiasis. En las pacientes postmenopaúsicas se podría considerar

la terapia hormonal sustitutiva (THS) (ver caps. 36, 37). En los varones en

tratamiento con corticosteroides es necesario medir los niveles de testosterona,

para instaurar tratamiento sustitutivo si están bajos. Los bisfosfonatos, por su

relativa mala tolerancia digestiva y la baja biodisponibilidad por vía oral, han

sido poco utilizados en la EII. Sin embargo, el alendronato se ha mostrado útil

en pacientes con resecciones intestinales menores de 100 cm y escaso

volumen de heces. También el pamidronato a dosis medias (30 mg iv) se ha

mostrado eficaz. Además es recomendable el ejercicio moderado, pues se ha

demostrado que produce un aumento significativo de la DMO a nivel de la

cadera en pacientes con enfermedad de Crohn.

By-Pass Yeyuno-ileal

Esta técnica quirúrgica para el tratamiento de la obesidad está siendo

abandonada, dadas sus complicaciones, entre las que se encuentra la

enfermedad ósea. Tras la intervención se produce un descenso del calcio y del

magnesio séricos, junto con un aumento de la FA. La 25(OH)D desciende y la

PTH aumenta. La biopsia ósea muestra osteomalacia. La causa está en la

malabsorción del calcio, magnesio y vitamina D, por la exclusión de parte del

yeyuno y del íleon. El tratamiento comprenderá el aporte de calcio y de

vitamina D ( o sus metabolitos). La antibioterapia puede ser útil si existe

sobrecrecimiento bacteriano. En ocasiones se ha tenido que llegar a la

reanastomosis del segmento excluido.

Insuficiencia Pancreática

En ausencia de otros factores asociados, la insuficiencia pancreática aislada no

suele inducir EMO. Sin embargo ésta sí tiene una incidencia importante en los

216


pacientes con fibrosis quística (FQ) que alcanzan la edad adulta, en los que se

ha demostrado un descenso de la DMO y un mayor riesgo de fracturas. Los

pacientes con FQ tienen múltiples factores para desarrollar EMO, tales como

malnutrición, absorción reducida de calcio y vitamina D, baja actividad física,

enfermedad pulmonar, hipogonadismo, tratamiento con corticosteroides y

aumento de los niveles de citoquinas circulantes. La EMO en estos pacientes

se ha puesto en evidencia de forma clara en aquellos que han recibido un

trasplante de pulmón, ya que tras la intervención aumentó la incidencia de

fracturas por efecto de la medicación inmunosupresora. El tratamiento en los

pacientes con FQ deberá incluir aportes adecuados de calcio y vitamina D,

corrección de los déficit hormonales, ejercicio regular y evitar, en la medida de

lo posible, los tratamientos con corticosteroides. Sólo existen dos estudios en

los que se hayan utilizado terapéuticas antirreabsortivas, en concreto

pamidronato.

En uno de ellos, en pacientes en espera del transplante de pulmón, se

consiguió un aumento de la DMO. Sin embargo su uso en la FQ parece estar

limitado por el dolor óseo asociado al tratamiento (Brenckmann, 2001).

Enfermedades Hepáticas

Como se ha indicado anteriormente, el daño hepático, tanto del parénquima

como de la vía biliar, origina alteraciones en el metabolismo fosfo-cálcico que

condicionarán EMO en forma de osteoporosis u osteomalacia.

Colestasis Crónica

Tanto la cirrosis biliar primaria (CBP) como la menos común colangitis

esclerosante crónica se asocian con EMO. La colestasis produce tanto

osteoporosis como osteomalacia. Los pacientes con osteoporosis presentan

dolores óseos relacionados o no con fracturas espontáneas, especialmente

vertebrales y costales.

La osteoporosis en la CBP tiene, característicamente, un remodelado bajo, con

inhibición de la formación y reabsorción normal o baja. Los niveles de vitamina

D son normales. Se cree que la propia colestasis condiciona la inhibición de la

función osteoblástica, al acumularse sustancias capaces de producir este

217


efecto tales como la bilirrubina no conjugada, el cobre y las sales biliares

(Janes 1995).

El tratamiento debe incluir aporte de calcio. En las mujeres postmenopáusicas

podría considerarse la THS. La calcitonina y el bisfosfonato de primera

generación etidronato no han demostrado ser eficaces. Sin embargo, aunque

no existe mucha evidencia de tratamientos a largo plazo, los bisfosfonatos más

potentes, como el alendronato y el risedronato, pueden ser útiles. La terapia

futura con PTH es una alternativa a tener en cuenta.

La osteomalacia por déficit de vitamina D se ve con poca frecuencia en la CBP.

La clínica es similar a la de la osteoporosis. El tratamiento consistirá en el

aporte de 25(OH)D para mantener unos niveles normales en plasma.

Otras Hepatopatías

En la hepatitis crónica activa la afectación ósea se relaciona directamente con

el tratamiento con corticosteroides. En las hepatitis virales, tanto B como C, se

ha demostrado una osteoporosis de alto remodelado con niveles bajos de

vitamina D y PTH alta. El aumento del remodelado se cree debido al nivel alto

de citoquinas circulantes por la inflamación crónica. El tratamiento antiviral

parece ser el más eficaz, si bien los bisfosfonatos pueden tener algún papel,

reduciendo la resorción ósea, aunque no existen estudios controlados. La EMO

asociada a la hepatopatía etílica se relaciona con la toxicidad misma del

alcohol sobre el hueso.

OSTEOPOROSIS DEL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Introducción

La osteoporosis, asociada con el embarazo y la lactancia, es una forma poco

frecuente de osteoporosis idiopática juvenil que constituye un grave problema,

aunque el pequeño porcentaje de enfermos afectados y su variada clínica

dificulta su reconocimiento. De hecho, los casos descritos están estudiados

siguiendo normas heterogéneas y muchas de las conclusiones patogénicas

carecen de sustrato científico. Tampoco se conoce si la asociación es

coincidente o causal, ya que las descripciones clínicas aparecen en sujetos

aislados. Fue descrita por vez primera por Nordin en 1955, quien comunicó

cinco casos de fracturas vertebrales postparto. Desde entonces las distintas

218


investigaciones han arrojado resultados conflictivos. Últimamente, varios

trabajos han actualizado esta entidad. También se han publicado diversas

series en nuestro país. Sin embargo, investigar la osteoporosis durante el

embarazo es difícil por la imposibilidad de efectuar estudios radiológicos

durante este período.

Clínica

Suele manifestarse en las últimas semanas de embarazo, poco después del

parto o de forma más tardía. Puede aparecer con el primer embarazo o tener

antecedentes de embarazos previos sin problemas.

Los síntomas de presentación más frecuenets son el dolor de espalda en el

91% de los casos, dolor en la cadera en el 30% de éstos, disminución de la

altura en un 30% y dificultad para coger pesos en el 17%. También puede

iniciarse la clínica con fracturas, preferentemente con compresión vertebral y

deformidad bicóncava de las mismas, aunque también se ven afectados otros

huesos, particularmente los pies y las costillas, sin describirse fracturas por

compresión metafisaria. En otros casos se ha descrito una asociación a la

distrofia simpática refleja, con afectación múltiple simultánea, o bien regresar

en un lugar y afectar secuencialmente a otros. Es también típica la aparición en

el embarazo de una osteoporosis transitoria de la cadera con colapso

localizado de la cabeza femoral. El proceso tiende a la recuperación

espontánea en unas semanas o meses tras el parto y no suele recurrir en

embarazos posteriores.

Etiopatogenia

Es difícil el estudio de los factores etiológicos, pues las enfermas suelen ser

referidas después del parto y en general los síntomas mejoran pocos meses

después del mismo, comportándose como un proceso autolimitado. La

osteoporosis o fracturas por compresión vertebral no empeoran o no recurren

en embarazos posteriores, aunque hay casos de empeoramiento de la

densidad mineral ósea (DMO) en relación con dos embarazos sucesivos en

una paciente, con recuperación parcial postparto en ambas ocasiones.

Por ello se ha sugerido que la causa de la osteoporosis está relacionada

específicamente con el embarazo. Ante ello, no deben estar, necesariamente,

219


contraindicados futuros embarazos, aunque sería necesaria una cuidadosa

monitorización de la DMO después del parto para valorar el riesgo de fracturas

futuras.

Cualquier enfermedad que condicione un bajo pico de masa ósea en la mujer

joven facilita, como factor de riesgo, la aparición de síntomas de osteoporosis

en el embarazo. En nuestro medio, la herencia, la dieta y las alteraciones

menstruales son las causas más frecuentes de ello. Otros factores como la

falta de ejercicio, el tabaco, ciertas modas dietéticas y el alcohol, no deben

menospreciarse en la mujer moderna.

No obstante, conviene descartar diversas causas de osteoporosis secundarias

que aparecen en mujeres en edad fértil y que, naturalmente pueden complicar

un embarazo. Entre ellas, enfermedades congénitas como la osteogénesis

imperfecta (OI), o la administración de drogas como los anticonvulsivantes y los

esteroides.

Enfermedades endocrinas como la anorexia nerviosa, el síndrome de Cushing,

el hipertiroidismo y el síndrome de silla turca vacía son otras causas de baja

DMO en la mujer en edad fértil. La administración de heparina durante el

embarazo ha sido objeto de atención especial. A este fármaco, indicado

generalmente para las complicaciones tromboembólicas, se le atribuye un

cuadro parecido a la necrosis de la cabeza femoral, como forma de

osteoporosis circunscrita.

Otras causas de osteoporosis asociada al embarazo se reconocen con la

hipertensión arterial y con la lactancia. Durante la lactancia hay una pérdida de

masa ósea, más llamativa en mujeres adolescentes, dependiendo de la

cantidad de leche producida y de la duración de la lactancia. Los cambios

hormonales inducidos por la lactancia y las mayores necesidades para

mantener un balance positivo de calcio en esta fase de la vida contribuyen, de

algún modo, a la patogenia de esta pérdida de masa ósea. Entre esos cambios

hormonales figuran los niveles elevados de prolactina, que producen un estado

hipoestrogénico, de hecho, tras seis meses de lactancia hay una importante

disminución de la masa ósea, que se recupera posteriormente al año. Por su

parte, las mujeres que no lactan tienen más masa ósea que las que lactan.

También se ha encontrado que las mujeres que reanudaron precozmente sus

220


ciclos menstruales perdieron menos hueso y se recuperaron más rápidamente

que quienes reiniciaron sus ciclos tardíamente.

Durante el embarazo hay un aumento neto de las necesidades de calcio, para

calcificar el hueso fetal y para aumentar la masa esquelética materna como

preparación a la demanda de calcio en la lactancia. A la vez, hay un aumento

del calcio urinario, con lo que se produce un balance negativo de calcio. En

mujeres normales, se ha calculado un promedio de pérdida de calcio durante el

embarazo y la lactancia entre 50 y 80 gramos, lo que supone el 5 y el 8% del

contenido corporal total de calcio, que suele ser próximo a los 1.000 g.

Esta necesidad normalmente se compensa por un aumento en la absorción

intestinal de calcio, secundaria a una mayor producción de 1,25(OH)2D. Al

mismo tiempo, hay un incremento en la secreción de calcitonina que previene

la resorción ósea. Recientemente se ha confirmado el papel del péptido

relacionado con la PTH (PTHrP) en el control del metabolismo mineral durante

el embarazo y lactancia; de hecho, sus niveles están aumentados en la

circulación materna.

Por tanto, la osteoporosis podría estar causada por un fallo en el aporte de

calcio al hueso materno (ya sea por disminución del calcio de la dieta, de su

absorción intestinal o por aumento de sus pérdidas urinarias), por un fallo en la

supresión de la resorción ósea (ya sea por exceso de hormona paratiroidea o

por un defecto en la secreción de calcitonina) o por un aumento de las

necesidades del calcio fetal. Todo ello podría estar agravado por un pico de

masa ósea disminuido basalmente, ya sea por causa genética, ya por factores

nutricionales. Cuando se encuestó a las familias de estas enfermas, un 48% de

las madres de las mujeres con osteoporosis en el embarazo habían tenido

algún tipo de fractura, frente a un 21% de fracturas en madres de personas de

un grupo control. Ello plantea la posibilidad de que exista algún factor

hereditario en esta asociación, probablemente un defecto del colágeno.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en datos clínicos y radiológicos. La gammagrafía ósea y

la tomografía axial computarizada pueden ser útiles, pero la biopsia ósea no es

necesaria. La radiología suele mostrar fracturas vertebrales o de cadera y

osteopenia.

221


En algunas series, un 78% de las enfermas mostraban osteoporosis con

acuñamientos vertebrales tóracolumbares; un 9%, fractura de cadera, y todas,

un grado variable de osteopenia.

Los niveles séricos de calcio, fósforo y fosfatasa alcalina generalmente son

normales. Se ha descrito en algún caso una ligera hipofosfatemia, asociada a

una disminución de reabsorción tubular de fosfatos, o un discreto aumento de

la fosfatasa alcalina sérica. En otros casos se ha descrito una hipercalciuria

relativa o un defecto en la calcitonina, unos niveles plasmáticos de 1,25(OH)2 D

reducidos o un aumento de la secreción espontánea de IL1 en cultivo de

monocitos sanguíneos.

Tratamiento

Se aconseja limitar la carga de pesos, lo que alivia los síntomas, por lo que es

importante su diagnóstico precoz. El síntoma dolor debe ser tratado con

analgésicos. A ello debe asociarse protección contra fracturas de esfuerzo y

terapéutica física par evitar las contracturas. Dada la tendencia a una curación

espontánea, el apoyo farmacológico (calcitonina, bisfosfonatos, vitamina D,

etc.) debe plantearse con cautela.

La asociación de osteoporosis al embarazo plantea tres cuestiones de cara al

futuro: 1) cuál es el riesgo de fractura a largo plazo; 2) qué papel tienen la

lactancia, la protección de una dieta rica en calcio o el ejercicio durante el

embarazo; y 3) qué ocurre en los siguientes embarazos. Respecto a esto

último, la experiencia de la literatura sugiere que la osteoporosis está

relacionada con un embarazo concreto. Por tanto, no necesariamente están

contraindicados futuros embarazos; aunque sería necesario monitorizar la

DMO después del parto para valorar el riesgo de fracturas futuras. El acceso de

la densitometría ósea facilita este control

METABOLISMO FOSFOCÁLCICO Y ESTADO MINERAL ÓSEO EN EL

RECIÉN NACIDO

Introducción

El calcio y el fósforo son esenciales para la función y estructura de los tejidos y

su fisiología y metabolismo están modulados e interrelacionados por otros

222


nutrientes, por hormonas y por la vitamina D. El calcio y el fósforo representan

el principal componente mineral del hueso. Ambos deben estar disponibles

simultáneamente y en cantidades suficientes, para que la mineralización ósea

sea adecuada. La carencia de uno de ellos, de ambos o de la vitamina D da

lugar a complicaciones, especialmente osteopenia, raquitismo y fracturas

(Steichen 1980, Senterre 1991).

La prevención de la osteopenia del prematuro parece estar basada en los altos

aportes de calcio y de fósforo y de vitamina D. La absorción intestinal de calcio

y fósforo está mediada por la vitamina D, principalmente cuando la ingesta de

calcio es baja, como ocurre cuando el recién nacido se alimenta con leche

materna. La suplementación con altas dosis de vitamina no desciende la

incidencia de osteopenia, ni mejora el balance mineral tanto como la ingesta de

altas cantidades de calcio, ya que la mineralización ósea del recién nacido

prematuro se relaciona muy estrechamente con los aportes de calcio y de

fósforo.

La absorción de calcio y de fósforo en el prematuro es más eficaz que en el

recién nacido a término; altas ingestas de dichos minerales producen una

acreción mineral ósea semejante a la fetal (Steichen 1980). Sin embargo, aún

no está resuelta la controversia de cuánto y hasta cuándo debe recibir el recién

nacido prematuro suplementos de calcio y de fósforo, ya que aunque se mejora

la mineralización ósea, para igual edad posnatal no se alcanza la del recién

nacido a término a los cuatro y doce meses de vida (Narbona 1995, Narbona

1998, Narbona 1998).

Metabolismo Fosfocálcico Materno-Fetal

A lo largo de la gestación, el organismo materno experimenta una serie de

ajustes fisiológicos que ayudan a conservar su homeostasis y, a la vez, ayudan

al óptimo desarrollo de la placenta y del feto. La nutrición materna, sus

depósitos óseos y las hormonas calciotropas son los principales factores que

determinan el suministro mineral fetal a través de la placenta (Reitz 1977, Pitkin

1983, Pitkin 1985). La presencia de condiciones adversas, como al deficiencia

nutricional de calcio, fósforo y vitamina D, entre otras, puede dar lugar a

trastornos de la mineralización ósea del feto (Molina-Font 1998, Molina 1989).

El suministro transplacentario de vitamina D al feto, es el factor determinante

223


más importante del nivel de concentración de dicha vitamina durante las

primeras semanas de vida, y hay relación entre raquitismo neonatal y

deficiencia materna de vitamina D (Molina-Font 1998).

Se sabe que el feto acumula calcio y fósforo fundamentalmente en el último

trimestre de la gestación: 92-119 mg/kg/día de calcio y 59-74 mg/kg/día de

fósforo (Koo 1993), y que acontece una rápida mineralización en este período

de la vida intrauterina (Campbell 1998), con un pico máximo de acreción

mineral ósea entre las 34 y 36 semanas de gestación. De hecho, calcemia,

fosforemia, contenido mineral óseo y densidad mineral ósea, aumentan de

forma significativa con la edad gestacional (Molina 1989, Campbell 1998,

Narbona 1994).

Durante la vida intrauterina se produce una transferencia continua de calcio y

fósforo de la madre al feto a través de la placenta, debido a un transporte

maternofetal contra gradiente creciente, originando valores de calcio y fósforo

en el feto mucho mayores que los maternos (Molina 1989, Heany 1971). La

placenta es capaz de conseguir un transporte altamente eficiente a través de

ella, con tasas de 150 mg/kg/día para el calcio y la mitad de esta cantidad para

el fósforo (Koo 1993). Este flujo transplacentario es notablemente superior a las

necesidades fetales, lo que se puede interpretar como un margen de seguridad

que protegería al feto frente a las oscilaciones de la calcemia materna.

El incremento del calcio y fósforo sanguíneos con el avance de la gestación,

puede que sea necesario para adecuar el crecimiento óseo, ya que al final del

embarazo desciende la resorción. En experimentación animal (Senterre 1988)

se ha comprobado que altas concentraciones de fosfato se relacionan con una

aceleración de la formación ósea, mientras que bajas concentraciones se

asocian con un descenso de la misma. In vitro se ha observado que el fosfato

estimula la formación del hueso y la producción de matriz ósea y limita la

resorción ósea (Brand 1972).

Finalmente, si consideramos que las demandas fetales suponen el 2.5 % del

contenido de calcio corporal materno (Vento 1988) y que en el último mes de la

gestación, a pesar del reajuste paratiroideo y de la posible acción facilitadora

de la progesterona sobre la proteína ligadora de calcio, no se consiguen

retenciones netas maternas que lleguen a igualar la transferencia materno-fetal

(Pitkin 1979), es evidente que se tienen que utilizar los propios depósitos

224


maternos para cubrir la demanda. En condiciones adversas se podría producir

una depleción importante, tanto que afectase al feto. De hecho, la diabetes

materna, el crecimiento intrauterino retardado e incluso la estación del año en

que se produce el nacimiento, ejercen una importante influencia sobre el

esqueleto de los recién nacidos.

El bajo contenido mineral óseo de los hijos de madres diabéticas (Mimouni

1988) puede estar relacionado con la menor transferencia de minerales a

través de la placenta, secundario a la menor disponibilidad de minerales, lo que

motiva un aumento de la resorción ósea intrauterina.

Por el mismo mecanismo, alteración de la transferencia placentaria de

minerales, actuaría el crecimiento intrauterino retardado. Estos neonatos con

bajo peso al nacimiento, presentan disminución de la mineralización ósea y de

la velocidad de formación del hueso, aumento de hormona paratiroidea y

disminución de osteocalcina y vitamina D (Namgung 1993). El descenso de

osteocalcina, una proteína sintetizada por los osteoblastos y marcador de su

actividad así como del contenido mineral óseo, es una consecuencia del

descenso de la vitamina D por menor síntesis feto-placentaria, bajo flujo

sanguíneo útero-placentario y a trastornos en la transferencia del calcio (Molina

1998, Namgung 1993, Narbona 1989).

Se han encontrado notables diferencias estacionales en el contenido mineral

óseo, tanto en nacidos a término como en pequeños para la edad de gestación

(Namgung 1993, Narngung 1994, Fraser 1991). El contenido mineral óseo es

significativamente más bajo en los nacidos en verano, posiblemente debido a la

no ingesta de suplementos de vitamina D en el primer trimestre de la gestación,

y a la alteración del metabolismo de la vitamina D por depribación de la luz

solar en el primer trimestre de la gestación (invierno).

Metabolismo Fosfocálcico Neonatal

En las horas que siguen al nacimiento, se asiste a una caída progresiva de la

calcemia (8.5-9 mg/dl), máxima entre las 24-48 horas de vida, que remontará

hasta 10 mg/dl al final de la primera semana de vida; su fracción ionizada sigue

una evolución paralela. Esta hipocalcemia puede estar influenciada por

cambios en las hormonas calciotropas y en la vitamina D, cese brusco del

aporte materno de calcio e hipomagnesemia (Molina 1989). En el prematuro

225


además influirá de forma decisiva la falta de aporte mineral que acontece al

final de la gestación.

Tras el nacimiento se asiste a un aumento brusco en las concentraciones de

vitamina D, relacionadas con una creciente dependencia de la absorción

intestinal de calcio, cuyo principal determinante es la cantidad ingerida del

mismo. La absorción activa de calcio se lleva a cabo en el intestino delgado

proximal y está controlada por la vitamina D (Fraser 1991). La absorción de

fósforo acontece en yeyuno e íleon proximal por difusión simple y facilitada y

por un cotransportador activo sodio/fosfato; el transporte activo está controlado

por la vitamina D y la hormona tiroidea (Koo 1993).

En el recién nacido prematuro existe una significativa variabilidad en la

absorción intestinal de calcio (21%- 90 %) y en su retención (14 %-78 %) (Koo

1993), siendo muy parecida en los que toman fórmula láctea suplementada y el

los que toman leche materna fortificada con calcio. La retención del fósforo es

superior al 50 %, y la suplementación de vitamina D no parece tener un efecto

significativo sobre la misma ni sobre la absorción (Senterre 1982).

Diferentes nutrientes pueden afectar a la absorción y retención de calcio.

Además del efecto ya referido de la vitamina D, también la lactosa y el fosfato

incrementan la absorción y retención de calcio (Koo 1993). Tanto el exceso

como el déficit de fosfato pueden perjudicar la absorción de calcio, por lo que

hay que ser prudentes con las cantidades que se suministran. Un exceso de

grasa tiene un efecto perjudicial sobre la absorción de calcio; existe correlación

entre las pérdidas fecales de calcio y de grasa.

Los recién nacidos prematuros alimentados con leche humana no toman

suficiente cantidad de minerales para mantener la mineralización ósea al

mismo ritmo que la intrauterina. Aún más, la absorción de calcio y fósforo

cuando hay un aporte óptimo de vitamina D, es sólo del 60% y 90%

respectivamente (Senterre 1982). Igual ocurre con las fórmulas lácteas para los

niños nacidos a término, si bien las fórmulas para los recién nacidos de bajo

peso tienen un mayor contenido pero en muchos casos también insuficiente. Es

por ello que la idea de los suplementos se generalizó en razón de que la

retención cálcica del prematuro está en relación con la ingesta de calcio y con

el estado de repleción de la vitamina D.

226


El síndrome de deficiencia de fósforo encontrado en los prematuros

alimentados con leche de mujer, puede considerarse como paradigma del

papel del fósforo en el metabolismo óseo del prematuro.

Mineralización Ósea

La enfermedad ósea metabólica es un problema relativamente frecuente,

observado en la evolución de los recién nacidos prematuros (Steichen 1980,

Molina 1989). Se han descrito anomalías óseas y del metabolismo mineral en

los recién nacidos de bajo peso durante los primeros meses de vida,

manifestándose bioquímicamente por hipofosfatemia, hipofosfaturia,

hipercalciuria y elevación de las fosfatasas alcalinas séricas y osteopenia,

cambios raquíticos y fracturas como manifestaciones radiológicas. No obstante,

la sensibilidad y la precisión de la radiología es baja. Debido a ello, se han

desarrollado otros métodos de exploración, siendo las técnicas densitométricas

las más utilizadas, ya que detectan cambios incluso antes de que se produzcan

las alteraciones bioquímicas.

La absorciometría fotónica es un método seguro y preciso para medir el

contenido mineral del hueso. La tomografia computarizada cuantitativa permite

calcular gramos de masa por centímetro cúbico, determinando verdaderamente

la densidad ósea al medir peso/volumen; La lectura de los perfiles histográficos

expresa claramente la relación con el patrón base de la hidroxiapatita o la

distorsión franca con el mismo. La ultrasonografía ósea es una técnica libre de

radiación ionizante y asequible por su bajo coste; La velocidad de propagación

de los ultrasonidos varía en función de la densidad y de la organización

estructural.

El estudio del contenido mineral óseo y de la densidad mineral ósea en recién

nacidos prematuros, evaluado mediante densitometría de rayos X de doble

energía, muestra una recuperación progresiva, pero siguen existiendo

diferencias entre términos grupo III (>36 semanas) y prematuros (grupo I <31

semanas de edad gestacional, y grupo II entre 32 y 36 semanas). No se

alcanzan valores similares a los de los nacidos a término hasta los 2-4 años de

edad.

En una revisión llevada a cabo por Chesney se concluye que en los recién

nacidos prematuros el contenido mineral óseo aumenta durante los primeros 6

227


meses de vida, pero se mantiene invariable o desciende en los nacidos a

término; por el contrario, la densidad mineral ósea desciende inicialmente en

todo tipo de neonatos y no aumenta hasta los 9-12 meses de vida.

El déficit del contenido mineral óseo de los prematuros respecto de los término,

sugiere un trastorno de formación y/o remodelamiento óseo en el prematuro,

trastorno que puede ser secundario a un déficit en el proceso global de

mineralización o al remodelamiento del hueso normalmente mineralizado, o a

una combinación de ambos. Esto avala la necesidad de mayores aportes de

substratos y de mantenerlos durante más tiempo.

El mayor incremento del contenido mineral óseo en los prematuros implica que

éstos desarrollan matriz ósea mucho más rápidamente que los nacidos a

término. Las razones de esta rápida aposición mineral no están claras, si bien

parece que los mecanismos que tienden a restaurar la relación entre

mineralización ósea, peso y longitud existan ya intraútero y que están inhibidos

hasta la edad postconcepcional correspondiente al nacimiento a término.

Posiblemente, en un principio exista un depósito desproporcionado de mineral

en la matriz ósea neoformada, lo que justificaría las altas cantidades de calcio y

fósforo, y posteriormente la mineralización se lleve a cabo en las proporciones

esperadas y, por tanto, la restauración de las relaciones entre estado mineral

óseo y parámetros somatométricos. Dichas relaciones, perdidas al nacimiento,

no se recuperan en los prematuros hasta los 3-4 meses de edad (Narbona

1995, Narbona 1998, Narbona 1998).

Está descrito que la actividad de la fosfatasa alcalina, y principalmente la

fracción ósea, aumenta durante el período postnatal, cambios que se

corresponden con los del metabolismo fosfocálcico, ya que dicha actividad es

uno de los indicadores bioquímicos de formación ósea, y la medida de la

isoenzima ósea es un índice aún más preciso de actividad osteoblástica.

Las diferencias observadas en la actividad de la fosfatasa alcalina ósea en

relación con la edad gestacional, posiblemente represente una respuesta de los

osteoblastos a la necesidad de una rápida mineralización fuera del útero, una

respuesta a la falta de substrato (calcio, fósforo), o inadecuada función o

ingesta de vitamina D. Dichas diferencias persisten a lo largo del primer año de

vida (Narbona 1998) en correspondencia a las diferencias también observadas

228


con la mineralización ósea y el metabolismo fosfocálcico que ocurre en este

período de la vida.

La actividad de la fosfatasa alcalina ósea se ha utilizado como control

nutricional en los prematuros, mostrando cifras superiores a 500 UI/l (Molina

1989). Estas cifras podrían indicar la existencia de raquitismo, pero los rangos

de referencia para las primeras etapas de la vida postnatal fluctúan

considerablemente y son difíciles de establecer, estimándose que en los

prematuros puede elevarse el valor de la fosfatasa alcalina por encima de 700

U1/1 (Narbona 1998), e incluso de 1000 U1/15 si bien estas últimas cifras

podrían ser indicativas de la existencia de enfermedad ósea metabólica. Por

tanto, la elevación de la fosfatasa alcalina puede considerarse como un

fenómeno normal en los prematuros, con valores superiores al límite superior

del rango de referencia para pediatría, reflejo del incremento de la

mineralización ósea y del incremento fisiológico de la actividad osteoblástica.

Requerimientos

Nutrición Parenteral

Durante el período de transición, y especialmente a los recién nacidos de muy

bajo peso, la nutrición parenteral constituye la base del aporte de nutrientes.

Pueden presentarse alteraciones del metabolismo mineral, generalmente del

calcio en forma de hipocalcemia, tanto de forma precoz (2-3 días) como tardía

(1-4 semanas).

La hipocalcemia puede ser prevenida o tratada con la administración de calcio

por vía venosa u oral, dependiendo de la hipocalcemia sea sintomática o no.

En el recién nacido sintomático se administra gluconato cálcico al 10 %, 1-2

ml/kg diluido en igual cantidad de suero glucosado al 5 % por vía endovenosa

lenta (1 ml/kg/5 minutos); se continua con 6 ml/kg/día por vía venosa durante 2-

3 días. En el recién nacido asintomático o con riesgo de hipoglucemia, se

administrará calcio endovenoso (4ml/kg/día) o por vía oral, disuelto en el

biberón, a dosis de 4-8 ml/kg/día, que se va reduciendo en 5-7 días. La

vitamina D está especialmente indicada en la hipocalcemia del prematuro

(3000 UI/día).

Una vez que se ha estabilizado el recién nacido, los aportes minerales deben

atender no solo a mantener la homeostasis bioquímica, sino también a subvenir

229


las necesidades que conlleva la rápida acreción tisular de minerales. Mediante

estudios de balance se ha comprobado que unos aportes por kg de peso y día

de 58-76 mg de calcio y 38-54 mg de fósforo, mejoran la retención y el

contenido mineral óseo, representando el 60 %-70 % de la acreción fetal. La

relación calcio/fósforo es importante para optimizar la retención de minerales;

una relación 13/1-1.71 da lugar a una alta retención (Koo 1993). Es deseable

que las soluciones para nutrición parenteral contengan 60 mg/dl de calcio y 45

mg/dl de fósforo, para conseguir la homeostasis mineral en el prematuro (Koo

1993).

La deficiencia de fósforo da lugar a hipercalciuria, que puede ser corregida

hasta un 75 % con la administración de fósforo para corregir la hipofosfatemia.

Factores no nutricionales, como diuréticos y teofilina, también incrementan las

pérdidas urinarias de calcio y pueden ser responsables de trastornos de la

mineralización (Koo 1993).

Aunque las necesidades de vitamina D son mínimas, en ningún caso debe ser

inferior a 400 UI/día, estimándose adecuado un aporte de 160 UI/kg/día para la

mayoría de los neonatos prematuros (Koo 1993).

Nutrición Enteral

La leche de mujer contiene 35 mg/dl de calcio y 15 mg/dl de fósforo. Durante el

período de transición puede utilizarse sin suplementar, pero posteriormente es

claramente insuficiente, al igual que ocurre con la fórmulas lácteas estándar,

para conseguir un adecuado ritmo de mineralización ya que proporcionan una

baja ingesta de minerales. De ello existen evidencias bioquímicas, hormonales

y de mineralización ósea (Steichen 1980). Estas anomalías se mejoran o

normalizan aumentando la ingesta de calcio y de fósforo (Steichen 1980).

Es posible prevenir la desmineralización ósea postnatal en el recién nacido de

bajo peso suplementando con calcio y fósforo la leche de mujer o las fórmulas

infantiles para prematuros (Koo 1993), pero se debe tener en cuenta el

mantener el cociente calcio / fósforo en cantidades aproximadas a las

estimadas intraútero. Aunque ingestas de 200-250 mg de calcio y 110- 125 mg

de fósforo por kg y por día producen una acreción mineral ósea semejante a la

fetal (Steichen 1980), parecen cifras muy elevadas, y conllevan un posible

riesgo de hipercalciuria y nefrocalcinosis.

230


Las recomendaciones actuales de aportes de calcio son de 200 mg/kg/día y las

de vitamina D 800-1000 UI/día. Aportes de 150-200 mg de calcio y 77.5-100

mg de fósforo por kg de peso y día, son bien tolerados y permiten una

mineralización adecuada. Deben mantenerse hasta que el niño alcance un

peso de 3.5 kg, momento en que comenzará a tomar fórmula láctea estándar.

Administrando 120 mg/100 kcal de calcio con una relación calcio / fósforo

aproximadamente de 2, puede ser suficiente para promover una acreción

mineral ósea adecuada, tal y como hemos comunicada recientemente

(Narbona 1998).

Debido a la variabilidad de las recomendaciones, existen en el mercado

fórmulas para prematuros con distinto contenido mineral. En Estados Unidos el

contenido mineral oscila alrededor de 180 mg de calcio y 90 mg de fósforo por

cada 100 kcal, y en Europa oscila entre 70-140 mg de calcio y 40-80 mg de

fósforo por cada 100 kcal. Se han establecido unos límites como punto de

referencia del contenido mineral que debe tener una fórmula láctea para recién

nacidos de bajo peso: 70 mg de calcio y 50 mg de fósforo como límite inferior, y

140 mg de calcio y 90 mg de fósforo como limite superior, por cada 100 kcal, y

con una relación calcio fósforo de 1,4 a 2.

OSTEOMALACIA Y RAQUITISMO

Introducción

En el proceso de remodelado normal, una vez que termina la fase de resorción

los osteoblastos sintetizan el colágeno y los demás componentes de la matriz

ósea, que se van depositando en forma de laminillas paralelas que constituyen

el osteoide. Tras un pequeño período de unos 10-15 días (mineral lag time o

tiempo de demora de la mineralización) el osteoide se va mineralizando; es

decir, se van depositando en él las sales cálcicas características del tejido óseo

maduro.

La osteomalacia consiste en un trastorno de esa mineralización de la matriz

ósea, lo que conduce al acúmulo de osteoide no mineralizado y disminuye la

resistencia del hueso. Cuando el trastorno de la mineralización se produce en

niños, afecta a las placas epifisarias del crecimiento y da lugar al raquitismo.

231


Etiología

Para que se produzca normalmente la mineralización del osteoide se necesitan

dos condiciones principales: por un lado, que haya calcio y fósforo en

concentraciones suficientes; por otro, que no existan inhibidores que impidan la

mineralización. Se necesitan unos niveles normales de metabolitos de la

vitamina D para mantener las concentraciones de calcio y fósforo; de hecho, la

1,25(OH)2D es un importante estimulador de la absorción intestinal de estos

elementos.

Existe controversia sobre si además esos metabolitos ejercen sobre las células

óseas una acción directa favorecedora de la mineralización. En todo caso, la

1,25(OH)2D in vitro promueve la diferenciación de los osteoblastos y la síntesis

de fosfatasa alcalina. Y esta enzima sí es imprescindible para una

mineralización normal de la matriz, pues hidroliza el pirofosfato, que es un

inhibidor fisiológico de la mineralización. El acúmulo de hidrogenoiones propio

de las situaciones de acidosis también impide la mineralización normal. Igual

ocurre con la acumulación de aluminio, que puede complicar en ocasiones la

insuficiencia renal avanzada o la nutrición parenteral prolongada. El tratamiento

continuo prolongado con etidronato o flúor también puede producir

osteomalacia.

Desde un punto de vista práctico, los procesos causantes de osteomalacia y

raquitismo se pueden dividir en tres grupos: a)los que cursan con alteraciones

de la vitamina D, b) las hipofosfatemias de otro origen, hereditarias o

adquiridas, y c)los que suponen un acúmulo de inhibidores de la mineralización

(tabla 15). Una ingesta muy pobre en calcio puede producir raquitismo en los

niños pero, por sí misma, en los adultos no suele producir osteomalacia, sino

osteoporosis.

232


Tabla 15. Causas de osteomalacia y raquitismo

Deficiencia de Vitamina D (Osteomalacia Nutricional)

En nuestro medio, la mayor parte de los casos de osteomalacia se deben a una

deficiencia de vitamina D. La síntesis cutánea inducida por las radiaciones

ultravioleta es la fuente principal de vitamina D. Por tanto, la deficiencia de

vitamina D suele aparecer en individuos con pobre exposición solar (a menudo,

ancianos o con deficiencia mental). Una ingesta alimentaria pobre favorece la

aparición del trastorno, al comprometerse también el aporte dietético de

vitamina D.

Otros factores que pueden conducir a la deficiencia de vitamina D son los

tratamientos con antiepilépticos (que aceleran el catabolismo de la vitamina D

al inducir la formación de metabolitos polares inactivos en el hígado); las

hepatopatías graves (en las que disminuye la capacidad de síntesis de

25(OH)D) y los síndromes de malabsorción intestinal (en los que no sólo

disminuye la absorción de la vitamina D de la dieta, sino que se altera la

233


circulación entero-hepática de metabolitos de la vitamina D que son

normalmente excretados en la bilis y reabsorbidos posteriormente).

Raquitismos Hereditarios

Los “raquitismos dependientes de la vitamina D” se deben a alteraciones en el

metabolismo de la vitamina D o sus receptores. Los “raquitismos resistentes a

la vitamina D” son raquitismos debidos a pérdidas renales de fosfato que

producen hipofosfatemia.

Raquitismo Dependiente de la Vitamina D tipo I (RVDD-I)

Se debe a una ausencia de 1-alfa-hidroxilasa renal, la enzima que convierte la

25(OH)D en 1,25(OH)2D, por mutación del gen que la codifica. Se transmite

con herencia autosómica recesiva. Suele manifestarse en los dos primeros

años de vida. Se corrige con la administración de dosis fisiológicas de

1,25(OH)2D.

Raquitismo Dependiente de la Vitamina D tipo II (RVDD-II)

Es una alteración genética del receptor de la vitamina D, necesario para la

acción de la 1,25(OH)2D o calcitriol. Por tanto, también se conoce con el

término de “raquitismo hereditario resistente al calcitriol”. Se transmite en forma

autosómica recesiva. Las manifestaciones suelen aparecer en los dos primeros

años de vida, aunque se han descrito casos esporádicos leves de aparición

más tardía. Además de las manifestaciones típicas del raquitismo, dos tercios

de los pacientes presentan alopecia. El tratamiento requiere dosis muy

elevadas de calcio y calcitriol.

Raquitismos Resistentes a la Vitamina D

Se deben a la pérdida anormal de fosfato por el riñón.

a) Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Es el más común

de los “raquitismos resistentes a la vitamina D” (VDRR), suponiendo el 80% de

los casos. La prevalencia está en torno a 5/100.000. Se debe a una mutación

en el gen PHEX (phosphate regulating gene with homologies to

endopeptidases on the X chromosome). Este gen, situado en el cromosoma X,

codifica la síntesis de una metaloproteasa cuyo substrato fisiológico no está

234


plenamente identificado. El gen se expresa en el hueso y otros tejidos, pero no

en el riñón. La patogenia es compleja. En primer lugar, la deficiencia de PHEX

parece provocar una alteración directa de la mineralización del hueso.

Segundo, PHEX sería responsable en condiciones normales de degradar un

factor estimulador de la fosfaturia (“fosfatonina”). Al faltar PHEX, aumentarían

los niveles de dicho factor, lo que se traduciría en un aumento de la fosfaturia y,

en consecuencia, hipofosfatemia. En tercer lugar, dicho factor inhibiría además

la síntesis de 1,25(OH)2D. Ese factor fosfatúrico (y eventualmente depresor de

la síntesis de 1,25[OH]2D) no ha sido identificado con certeza, pero varios

estudios recientes sugieren que puede tratarse del FGF-23 (factor de

crecimiento fibroblástico 23).

Se transmite ligado al cromosoma X, con carácter dominante. En general las

manifestaciones aparecen en los dos primeros años de vida, pero la

expresividad clínica es variable y hay casos menos graves que se manifiestan

como osteomalacia en la edad adulta.

b) Raquitismo hipofosfatémico autosómico. Parece deberse a mutaciones

del gen que codifica el FGF-23, situado en el cromosoma 12, resultando un

FGF-23 más resistente a la degradación por proteasas. Se transmite con

carácter autosómico dominante, pero la penetrancia es incompleta y la

expresión clínica, variable. Algunos casos se manifiestan en la infancia, con

características similares a las del raquitismo ligado al cromosoma X. Otros se

manifiestan como osteomalacia en la edad adulta.

c) Raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria. Es muy raro, sólo se han

descrito unas pocas familias con él. El trastorno genético responsable no ha

sido bien aclarado, pero presumiblemente está relacionado con defectos en las

proteínas implicadas en la reabsorción tubular renal del fósforo. La

expresividad clínica es muy variable. A diferencia de otros raquitismos

hipofosfatémicos, cursa con aumento de la calciuria y de los niveles séricos de

1,25(OH)2D.

Osteomalacia Oncogénica

Es un trastorno poco frecuente (unos 150 casos descritos en la literatura),

asociado generalmente a tumores poco agresivos de origen mesenquimal.

Las características clínicas y bioquímicas son similares a las de los

235


raquitismos hipofosfatémicos hereditarios. Se supone que se debe a la

producción excesiva de FGF-23 u otros factores promotores de fosfaturia por

las células tumorales.

Clínica

El hueso osteomalácico tiene menor resistencia y está predispuesto a las

fracturas, que a veces pueden ser la primera manifestación de la enfermedad.

Además, a menudo estos pacientes presentan dolores óseos, aun sin fracturas

evidentes. Los síntomas miopáticos, sobre todo la debilidad muscular proximal,

son frecuentes, como consecuencia de la hipofosfatemia y quizá de la pérdida

del efecto directo de los metabolitos de la vitamina D sobre las células

musculares.

Cuando existe hipocalcemia, pueden aparecer manifestaciones tetánicas. A

veces pueden aparecer sinovitis o cuadros similares a la distrofia simpática

refleja. La hipofostemia puede asociarse también a calcificaciones

ligamentosas y sacroileítis, que pueden simular una espondilitis anquilosante.

Los síntomas osteomalácicos, a veces acompañados de adelgazamiento,

pueden ser la primera manifestación de un síndrome de malabsorción oculto.

Esa combinación de dolores óseos múltiples y pérdida de peso con cierta

frecuencia lleva a sospechar la existencia de un tumor con metástasis óseas (lo

que, además, puede parecer confirmarse con los hallazgos gammagráficos).

En los niños raquíticos se dan además deformidades óseas (genu valgo o varo,

deformidades craneales y costales, etc.), alteraciones dentarias y retraso de

crecimiento.

Diagnóstico

En la osteomalacia por deficiencia de vitamina D, que es la causa más

frecuente de osteomalacia, suelen existir: niveles séricos de calcio bajos o

normales-bajos, hipocalciuria, hipofosfatemia (consecuencia de la deficiencia

vitamínica y de la elevación de la PTH secundaria a la tendencia a

hipocalcemia) y aumento de la fosfatasa alcalina y de la PTH. Los niveles de

25(OH)D, que son los que mejor reflejan la dotación de vitamina D, están

también bajos, pero los de 1,25(OH)2D son variables y carecen de valor

diagnóstico en esta situación. En nuestra experiencia, la fosfatasa alcalina y la

236


PTH intacta son los parámetros más sensibles para el diagnóstico, estando

elevados en más del 90% de los pacientes (en la tabla 16 se exponen las

características bioquímicas de los diversos tipos de osteomalacia y raquitismo).

La radiología suele mostrar hallazgos inespecíficos, como osteopenia o pérdida

de altura de los cuerpos vertebrales. Algunos pacientes presentan signos más

característicos de osteomalacia, como las pseudofracturas o líneas de Looser-

Milkman, que aparecen como líneas radiolucentes, sobre todo en las ramas

pélvicas y el borde interno del fémur. En los niños raquíticos son típicas las

alteraciones de las metáfisis, que están ensanchadas y son irregulares.

En las gammagrafías aparecen focos hipercaptadores múltiples, que no deben

confundirse con las metástasis.

Tabla 16. Características bioquímicas de los diversos tipos de osteomalacia/raquitismo (V= variable).

El diagnóstico definitivo de osteomalacia requiere la realización de una biopsia

ósea, previa administración de tetraciclinas que se fijan en los lugares que

están siendo mineralizados. Se observa un aumento de la superficie osteoide,

que llega a recubrir la mayor parte de las trabéculas. Además, el grosor de las

vetas de osteoide está también aumentado (más de 4 laminillas o 15 micras).

En consecuencia, el volumen total de osteoide está aumentado, siendo

superior al 10%. Las superficies marcadas con tetraciclinas están disminuidas y

a menudo con una disposición anormal. El estudio histomorfométrico pone de

manifiesto también un retraso de la mineralización (superior a 100 días). En los

casos más graves puede llegar a faltar el depósito de tetraciclinas, indicando la

237


ausencia, prácticamente completa, de mineralización. En los casos menos

avanzados hay signos de aumento de la actividad osteoclástica, reflejo del

hiperparatiroidismo secundario acompañante.

En ausencia de biopsia ósea, se puede establecer un diagnóstico de

presunción de osteomalacia por deficiencia de vitamina D ante un cuadro

clínico compatible acompañado por los siguientes datos: a) hipocalcemia,

hipofosfatemia, aumento de la fosfatasa alcalina o pseudofracturas; b) aumento

de PTH o disminución de 25(OH)D; c) ausencia de insuficiencia renal; y

d)resolución tras tratamiento con vitamina D.

Tratamiento

Si es posible, se efectuará un tratamiento causal (tratamiento dietético de la

malabsorción, etc.). Se debe asegurar una ingesta de calcio adecuada, de 1-2

g/día. Las necesidades diarias de vitamina D están en torno a 400-800 U/día.

En caso de osteomalacia por deficiencia de vitamina D se deben administrar

cantidades mucho mayores, de unas 30.000-100.000 unidades semanales, en

una o varias dosis, durante varios meses. Si existe malabsorción, es necesario

administrar dosis algo mayores, de unas 200.000 unidades semanales.

También se pueden utilizar los metabolitos hidroxilados de la vitamina D. Éstos

pueden ser preferibles en presencia de malabsorción o colestasis pues, al ser

más polares, se absorben más fácilmente que la propia vitamina D. El calcidiol

[25(OH)D] se utiliza en dosis de 50-150 microgramos/día; el calcitriol

[1,25(OH)2D], en dosis de 0,5-1 microgramos/día.

Sin embargo, la respuesta individual es difícilmente predecible, por lo que se

deben controlar periódicamente los niveles de calcio sérico y urinario, fosfato y

fosfatasa alcalina, con el fin de comprobar la mejoría progresiva de las

alteraciones previas y evitar la aparición de hipercalcemia o hipercalciuria.

Una vez corregido el trastorno, lo que suele necesitar un período de tiempo

promedio de unos 6 meses, se mantiene la administración de vitamina D a

dosis fisiológicas.

En caso de persistir un síndrome de malabsorción o tratamiento antiepiléptico,

las dosis deben ser mayores a las habituales (equivalentes a unas 2.000 u/día).

Las osteomalacias por hipofosfatemia se tratan con suplementos de fosfato y

calcitriol.

238


ENFERMEDAD DE PAGET

Introducción

La enfermedad ósea de Paget (EP) u osteítis deformante es la sustitución de

hueso normal por otro de inferior calidad. Hay reabsorción ósea y luego

formación sobre un molde mayor y más tosco. La reabsorción y formación son:

exageradas, desordenadas y anárquicas.

Epidemiología

La enfermedad ósea de Paget es la osteopatía que afecta al 3% de la

población mayor de 40 años en la Argentina. Afecta sólo a personas adultas, y

el diagnóstico es raro antes de esa edad. La máxima frecuencia se alcanza a

los 65 años debido a la acumulación de casos. Hay un ligero predominio en los

varones. Presenta una distribución geográfica irregular: es frecuente en el

Reino Unido, Australia y Estados Unidos, y rara en África y Asia. Hay notables

diferencias de prevalencia entre regiones vecinas y enclaves con acumulación

de casos. El más conocido de estos "focos" es el de Lancashire (Gales), donde

afecta al 7% de la población mayor de 55 años, frente al 4,5% en el conjunto

del Reino Unido. No hay datos fiables sobre la prevalencia en España, aunque

se considera una zona de frecuencia media: 1,5% en la población mayor de 55

años. Se ha demostrado agregación familiar en más del 40% de los casos.

Aunque compatible con la acción de un factor exógeno que actúe de forma

horizontal sobre personas que comparten el mismo ambiente, ello sobre todo

sugiere la existencia de factores genéticos. Esto, además, resultaría acorde

con la desigual predisposición según el grupo étnico.

Etiopatogenia

El primer hecho de interés fue el hallazgo, en el núcleo de los osteoclastos

pagéticos, de unas inclusiones similares a las estructuras víricas. Más tarde, se

comunicó que contenían proteínas del virus del sarampión y del sincitial

respiratorio, así como secuencias de ARN del distemper, agente causal del

moquillo canino. En un principio se consideraron específicas de la EP aunque,

con el tiempo, se han descrito partículas similares en otras entidades. Otros

trabajos no han confirmado la presencia de material genético de ningún virus.

239


Otro hecho de interés es la existencia, en el 20% de los casos, de unas

calcificaciones vasculares peculiares, visibles en las radiografías:

calcificaciones de tipo Monckeberg, que afectan a la túnica media o a la

muscular. La presencia de estas calcificaciones, junto a la asociación

esporádica al pseudoxantoma elástico y a las estrías angioides del fondo de

ojo, indujo a sugerir que la EP podía estar relacionada con las “abiotrofias

genéticas del tejido conjuntivo”. El estudio del sistema HLA no dio resultados

concluyentes y la investigación se orientó al análisis del ligamiento con

marcadores polimórficos. La demostración del ligamiento entre una rara

enfermedad que comparte ciertos rasgos con la EP, la “osteolisis expansiva

familiar”, y algunos marcadores del cromosoma 18 situados en la región q21.1-

q22, marcó el comienzo de la búsqueda. Se han publicado dos trabajos que

demuestran la existencia del ligamiento entre estos marcadores y algunas

familias. Sin embargo, en otras familias no se ha encontrado ligamiento con

esta región, lo que apoya la idea de que estén implicados varios locus, situados

en diferentes zonas del genoma (heterogeneidad genética).

Esto acaba de ser confirmado en un trabajo realizado en varias familias

canadienses de origen francés en el que, además de excluir la región 18q21-

22, encuentran una fuerte evidencia del ligamiento a la región 5q35-qter.

Manifestaciones Clínicas

Hay una gran variabilidad clínica, desde casos asintomáticos, que se detectan

de forma casual, hasta formas con complicaciones graves. En la práctica

hospitalaria, la proporción de casos sin síntomas alcanza el 40%, y se

incrementa hasta el 80% en estudios realizados en la población general.

El síntoma más frecuente es el dolor óseo, que suele ser de comienzo insidioso

e intensidad moderada, no aumenta con el movimiento y, a menudo, va

acompañada de deformidad local. El arqueamiento se produce en la dirección

de menor resistencia: el fémur y el húmero lateralmente, la tibia hacia delante

("tibia en sable"). En la piel adyacente se puede apreciar un aumento de

temperatura y una circulación sanguínea superficial prominente. La

redistribución del flujo que supone la dilatación de los vasos cutáneos y el

aumento de la circulación sanguínea ósea aumenta el retorno venoso y el

volumen latido. Como consecuencia, se produce un aumento del gasto

240


cardiaco que puede dar lugar a cardiomegalia y a un estado hiperdinámico que,

en ocasiones, precipita una insuficiencia cardiaca.

Las lesiones próximas a las superficies articulares pueden ocasionar una

artropatía degenerativa de vecindad (artropatía pagética). La articulación

afectada con mayor frecuencia es la cadera (coxopatía pagética), que, en

casos avanzados, da lugar a una diferencia de longitud de las extremidades

inferiores y a la cojera.

Las lesiones vertebrales pueden originar síndromes medulares, radiculares o

de la cola de caballo. El estrechamiento del canal y la obliteración de los

agujeros de conjunción se deben sobre todo al aumento del tamaño del cuerpo

vertebral y a la expansión de las estructuras vasculares.

Las lesiones localizadas en los huesos de la cabeza se pueden asociar a

diversos síntomas compresivos: hipoacusia, vértigo, cefalea y alteración del

comportamiento.

La isquemia producida por la redistribución del flujo sanguíneo hacia el hueso

dañado puede ser un factor adicional (síndrome del "hurto pagético"). La

sordera es el síntoma craneal más frecuente. En el 30% de los casos con

lesiones en la base del cráneo se produce invaginación basilar que, aunque a

menudo es asintomática, en ocasiones origina alteraciones graves, como

compresión del tronco del encéfalo, insuficiencia vértebro-basilar, disfunción

cerebelosa, afección de pares craneales e hidrocefalia a presión normal. Ésta

puede evolucionar a demencia y coma, por lo que requiere tratamiento

quirúrgico de derivación.

La presencia de trastornos buco-dentales es uno de los aspectos que está

mereciendo mayor atención. Se estima que el 15% de los pacientes con

lesiones cráneo-faciales presentan alteraciones en los maxilares. Éstas

incluyen maloclusión, hipercementosis, excesivo sangrado tras extracción de

piezas y osteomielitis. Finalmente, hay que considerar dos complicaciones

poco frecuentes, pero de gran significado: las fracturas y la degeneración

sarcomatosa. Se estima que el 10% de los pacientes desarrollan fisuras

corticales en el borde convexo del hueso, perpendiculares a su eje mayor. Casi

siempre se localizan en la región subtrocantérea del fémur o en el tercio

superior de la tibia. Pueden dar lugar a una fractura completa, de forma

espontánea o como consecuencia de un traumatismo.

241


La transformación tumoral constituye la complicación más grave de la EP.

Diagnóstico

Muchas veces la enfermedad de Paget se diagnostica de forma casual, al

observar una lesión radiográfica típica en un estudio realizado por otro motivo.

En otros casos, el dolor esquelético, la deformidad, la sordera u otros síntomas

craneales asociados a un crecimiento cefálico, orientan hacia el diagnóstico. La

hipertermia cutánea local en las extremidades, y la circulación sanguínea

superficial prominente, son también rasgos muy característicos.

Pruebas de Laboratorio

El hemograma, la VSG, el calcio y el fósforo suelen ser normales. Algunos

pacientes, en fase inicial muy activa o tras guardar reposo por una fractura,

pueden presentar un aumento de la calciuria y, en raras ocasiones, una

hipercalcemia leve.

Las anomalías bioquímicas características de la EP reflejan el incremento de la

función osteoclástica y osteoblástica. Los marcadores clásicos de actividad son

la fosfatasa alcalina total en suero y la hidroxiprolina en orina. La concentración

de ambos parámetros se eleva muy por encima de los valores de referencia.

Sólo el 10% de los pacientes no tratados tienen los índices bioquímicos dentro

de la normalidad; suelen ser casos monostóticos de escasa extensión o en

"fase quemada". Como en la EP se mantiene el equilibrio entre resorción y

formación, los parámetros bioquímicos muestran un notable grado de

correlación. También se correlacionan aceptablemente con otros datos, como

la extensión de las lesiones y la intensidad de captación gammagráfica. Por

ello, se considera que reflejan fielmente la actividad del proceso y tienen

utilidad, no sólo para el diagnóstico, sino también para evaluar la respuesta al

tratamiento. De entre los nuevos marcadores de remodelado, la fosfatasa

alcalina ósea específica y el extremo aminoterminal de los propéptidos del

colágeno de tipo I (PINP) son los marcadores de formación más sensibles,

aunque sólo mejoran discretamente la capacidad de discriminación de la

fosfatasa alcalina. En cuanto a los marcadores de resorción, los enlaces

cruzados C-telopéptido-2 (CrossLaps), el N-telopéptido (Osteomark; NTX), la

piridinolina y la deoxi-piridinolina en la orina se correlacionan bien con la

242


hidroxiprolina. Sin embargo, ninguno de estos marcadores parece tener más

poder discriminatorio que la hidroxiprolina total en el conjunto de los casos,

aunque resulten algo más sensibles cuando la alteración del remodelado es

poco intensa.

Tratamiento

En ausencia de un tratamiento curativo, los esfuerzos deben orientarse a la

obtención de un fármaco que permita: 1) aliviar los síntomas (objetivo a corto

plazo), y 2) minimizar las complicaciones evolutivas (objetivo a largo plazo). Lo

primero requiere corregir la alteración patógena primordial, es decir, disminuir,

y eventualmente normalizar, la intensa actividad del remodelado presente en

las lesiones óseas (supresión). Esto se manifiesta como una vuelta a la

normalidad (remisión) de los marcadores bioquímicos de formación y resorción.

Para prevenir el desarrollo de las complicaciones evolutivas, es preciso que la

normalización del remodelado se mantenga en el tiempo. Además, aunque este

es un aspecto peor conocido y más difícil de medir, probablemente se requiere

un control de las alteraciones del modelado, responsables del aumento de

tamaño del hueso. Generalmente se utilizan bisfosfonatos o calcitonina (terapia

con fármacos antirresortivos) para disminuir la velocidad de recambio óseo y

reducir la actividad de los osteoclastos, núcleo patógeno fundamental de la

enfermedad y permite mantener la remisión durante años.

OSTEOPATÍA DE LA INSUFICIENCIA RENAL

Patogenia y Formas Clínicas

A medida que avanza la insuficiencia renal se producen cambios en el

metabolismo mineral y en la estructura del hueso que son prácticamente

universales. El término de osteodistrofia renal es un concepto no específico que

se utiliza para describir estas alteraciones. Se divide en varios tipos, según los

hallazgos histopatológicos:

• Enfermedad ósea con hiperparatiroidismo predominante.

• Osteomalacia de bajo remodelado: alteración en la mineralización y la

actividad celular de osteoclastos y osteoblastos.

243


• Osteodistrofia urémica mixta: osteitis fibrosa con alteraciones en la

mineralización.

• Enfermedad ósea adinámica o aplásica: disminución en la formación y

resorción óseas.

Existe además una enfermedad ósea urémica diferente a las anteriores, que

tiene una patogenia especial y que ocurre en pacientes que se mantienen

durante mucho tiempo en hemodiálisis. Se trata de la amiloidosis de diálisis,

que consiste en la aparición de quistes óseos debido a la presencia de

depósitos amiloides de beta2-microblogulina.

Hiperparatiroidismo Secundario

La osteitis fibrosa se caracteriza por un alto grado de remodelado óseo, con un

aumento en la formación ósea y en la resorción. Es la lesión del

hiperparatiroidismo secundario y tradicionalmente se ha considerado como la

lesión predominante en la insuficiencia renal (Figura 56). A medida que

disminuye el filtrado glomerular, existen una serie de alteraciones que inician y

mantienen la elevación en la secreción de hormona paratiroidea (PTH): la

hiperfosfatemia y la resistencia a la PTH.

Hiperfosfatemia

La retención de fosfatos es un factor fundamental en el inicio y mantenimiento

del hiperparatiroidismo secundario. Desde fases iniciales de reducción del

filtrado glomerular se produce esta retención de fosfatos y, secundariamente,

un aumento en la secreción de PTH. De hecho, cuando se restringe la ingesta

de fosfato en proporción a la reducción en el filtrado glomerular puede

prevenirse ese aumento de la PTH. El efecto inhibitorio de la PTH sobre la

reabsorción proximal de fosfato reduce la reabsorción tubular, aumenta la

fosfaturia y, consecuentemente, tiende a la normalización del fosfato

plasmático. A largo plazo el hiperparatiroidismo produce enfermedad ósea y

alteración en otros órganos.

Además, cuando la insuficiencia renal es avanzada, la reabsorción de fosfato

no puede descender más y la acción de la PTH sobre el hueso aumenta la

hiperfosfatemia al liberlarlo del mismo.

244


Figura 56. Patogenia del hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal (modificado de

Slatopolsky).

El aumento en la secreción de hormona paratiroidea es un fenómeno

compensatorio desde el punto de vista del metabolismo mineral, ya que intenta

corregir los trastornos que se asocian con la insuficiencia renal: la hipocalcemia

(aumentando la resorción ósea), la hiperfosfatemia (como hemos visto,

aumentando la excreción urinaria de fosfatos) y la deficiencia de calcitriol

(estimulando la 1alfa-hidroxilación de la 25-hidroxivitamina D en el túbulo

proximal). Se trata, pues, de un trueque o cambio (trade-off hipótesis) que

intenta corregir los trastornos biológicos del metabolismo mineral asociados a

la insuficiencia renal, pero a cambio de una actividad aumentada en el

remodelado óseo.

Para explicar por qué la retención de fosfatos inicialmente favorece la liberación

de PTH se han propuesto varias teorías no excluyentes: la inducción de

hipocalcemia, la disminución en la formación o actividad del calcitriol y,

finalmente, un efecto directo del fósforo sobre la expresión del gen que codifica

la PTH.

• Hipocalcemia: se ha especulado desde hace mucho tiempo con la posibilidad

de que la retención de fosfatos consiguiera una disminución del calcio por la

245


formación de complejos de fosfato cálcico que precipitarían. De esta forma, la

hipocalcemia estimularía la secreción de PTH. Sin embargo, cuando se

mantienen los niveles de calcio en la insuficiencia renal experimental

administrando calcio de forma muy precisa, no se previene el desarrollo de

hiperparatiroidismo.

• Disminución del calcitriol: el fosfato actúa directamente suprimiendo la síntesis

renal de 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol). Como consecuencia de este

descenso en la actividad del calcitriol, puede elevarse la secreción de PTH por

dos mecanismos: a) disminución de la absorción intestinal de calcio y

consiguiente descenso en el calcio sérico, y b) disminución en el efecto

inhibitorio que tiene el calcitriol sobre la glándula paratiroides. Los niveles de

calcitriol, no sólo descienden como consecuencia de la retención de fosfatos,

sino también de la reducción en la masa renal funcionante, especialmente

cuando el filtrado es inferior a 30 ml/min.

En la insuficiencia renal parece que disminuye el número de receptores de

calcitriol en la glándula paratiroides y, por consiguiente, aún las

concentraciones normales de calcitriol pueden ser insuficientes para inhibir

normalmente la secreción de PTH. Puesto que este defecto puede ser

corregido con la administración de calcitriol, parece ser que los niveles bajos de

calcitriol tienen un importante papel en esta disminución en los receptores

paratiroideos. La retención de fosfato, como hemos visto, aumenta la secreción

de PTH a través de una disminución en la síntesis de calcitriol. Pero también se

ha demostrado que la hiperfosfatemia ejerce un estímulo directo de la

secreción de PTH en la insuficiencia renal. Añadiendo fosfato al líquido de

diálisis se pudo demostrar que la relación calcio-PTH se modificaba

sustancialmente por efecto del fosfato (de Francisco et al 1998).

Resistencia Esquelética a la PTH

Uno de los mecanismos más aceptados respecto a la patogenia del

hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal crónica es un aumento

en la resistencia esquelética a la PTH. Hay tres tipos de factores humorales

que potencian la activación osteoclástica: metabolitos de la vitamina D,

hormonas y citocinas. Estos factores humorales actúan sobre los osteoblastos

246


e inducen la expresión de una glicoproteína ligada a la membrana celular

llamada RANKL.

Cuando el RANKL se une a su receptor, el RANK (que se expresa en las

superficies de las células precursoras de los osteoclastos), se produce la

maduración osteoclástica, lo que aumenta la resorción ósea. En la insuficiencia

renal existe una acumulación de osteoprotegerina (OPG), que se fija al RANKL

e impide su unión al RANK, lo que suprime la resorción ósea. Con niveles

extremadamente altos de PTH parece ser que el efecto bloqueante de la OPG

sobre el RANKL puede superarse y producir una actividad osteoclástica

manifiesta. Es interesante considerar que con una supresión excesiva de la

hormona paratiroidea (por paratiroidectomía, por ejemplo) el efecto de la OPG

llevaría al desarrollo de una enfermedad ósea adinámica (Fukagawa et al

2002).

OSTEOMALACIA

Introducción

Este tipo de enfermedad ósea que aparece en pacientes con insuficiencia renal

avanzada se caracteriza por un bajo remodelado y un aumento en la cantidad

de matriz sin mineralizar. Se asoció inicialmente a la disminución en los

metabolitos activos de la vitamina. Pero, en realidad, la causa fundamental es

la intoxicación alumínica. Inicialmente los pacientes en diálisis lo presentaron

de forma epidémica, debido a la existencia de aluminio en el agua de diálisis.

Se caracterizaba por la presencia de alteraciones neurológicas (encefalopatía

alumínica, manifestada por disartria inicialmente y más tarde por demencia y

convulsiones), junto a anemia microcítica y osteodistrofia fracturante. Se trata

de una enfermedad prácticamente desaparecida, gracias al tratamiento

adecuado del agua de diálisis, que permite conseguir unas concentraciones de

aluminio inferiores a 5 mg/l. No obstante, aún hay algunos casos aislados,

motivados por la ingestión de hidróxido de aluminio como quelante del fósforo.

El tratamiento consiste en la interrupción de los quelantes del fósforo que

contengan aluminio y la extracción del aluminio mediante quelantes como la

desferrioxamina.

247


Enfermedad Ósea Adinámica

Se trata de un proceso similar a la osteomalacia, es decir, de bajo remodelado,

pero sin alteraciones en la mineralización, y por consiguiente, sin aumento del

osteoide. Es la lesión ósea más frecuente en la actualidad en pacientes en

diálisis peritoneal y su prevalencia es similar a la de la osteítis fibrosa en

pacientes en hemodiálisis. Se produce como consecuencia de una supresión

exagerada de la secreción de PTH, en relación con la aparición de

hipercalcemia (por la administración excesiva de vitamina D y calcio), o tras la

paratiroidectomía. Es especialmente frecuente en diabéticos, en los que el

hiperparatiroidismo se observa con menor frecuencia.

Amiloidosis Relacionada con la Diálisis

Se trata de un proceso que se desarrolla en pacientes sometidos a

hemodiálisis durante mucho tiempo. Afecta de manera casi universal a aquellos

que llevan más de 20 años bajo este tratamiento. Las manifestaciones clínicas

incluyen síndrome del túnel carpiano, fracturas patológicas,

espondiloartropatía, quistes óseos, dolor articular con hinchazón y periartritis

escápulo-humeral.

Mientras en la amiloidosis primaria se encuentran fragmentos de cadenas

ligeras de inmunoglobulinas y en la amiloidosis secundaria proteína sérica

amiloide A, en este caso la proteína que se deposita es la ß2-microglobulina.

La producción semanal de ß2-microglobulina es cercana a 1.500 mg y esta

cantidad no puede ser eliminada con las hemodiálisis normales o con la diálisis

peritoneal.

Diagnóstico de la Osteodistrofia Renal

El diagnóstico definitivo de la osteopatía renal se hace mediante estudio

histológico de la biopsia ósea. Sin embargo, existen algunos procedimientos no

invasivos que pueden utilizarse para una aproximación.

Tests de Laboratorio

El único que guarda una razonable correlación, aunque no excelente, con los

parámetros histológicos es la PTH intacta. Las medidas del calcio plasmático

total, calcio ionizado y fósforo no pueden distinguir la osteítis fibrosa de otros

248


tipos de enfermedad ósea, concretamente de la osteomalacia y la enfermedad

ósea adinámica. La medida de la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina se

correlaciona aceptablemente con los parámetros histomorfométricos de

resorción, por lo que puede ser un marcador a considerar. Otros parámetros,

como la osteocalcina o los metabolitos de vitamina D (25(OH)D ó 1,25(OH)2D)

no aportan datos de interés para el diagnóstico. Los niveles séricos elevados

de aluminio no son tampoco diagnósticos de enfermedad alumínica, que

requiere demostrar la presencia de aluminio con tinciones adecuadas en la

biopsia ósea.

Tratamiento

Cuando la función renal se reduce por debajo de 60-80 ml/min, empiezan ya a

existir alteraciones del metabolismo mineral, pero en general los pacientes

comienzan a ser tratados con filtrados a 40 ml/min, es decir, en estadio II de la

insuficiencia renal crónica. Es el momento preciso para controlar este proceso,

ya que cuando las glándulas paratiroides aumentan de tamaño van

produciéndose transformaciones nodulares, siendo cada vez más insensibles al

calcio y a la vitamina D y mucho más difíciles de controlar.

Se debe reducir la ingesta de proteínas y fósforo. Esto no es aplicable a los

pacientes en hemodiálisis, en los que un porcentaje muy elevado están

cercanos a la malnutrición y en ellos el aporte proteico más que la restricción

es lo aconsejable.

La retención de fosfatos se produce desde estadios iniciales de la insuficiencia

renal, debido a la disminución de la carga filtrada de fósforo. Inicialmente, la

PTH consigue aumentar la excreción urinaria de fosfato, descendiendo la

reabsorción proximal, y mantener el balance de fosfatos hasta que el filtrado

glomerular cae por debajo de 25 a 30 ml/min. Por debajo de ese filtrado es

necesaria la administración de quelantes del fósforo.

Pacientes con Insuficiencia Renal Crónica

La administración de dosis bajas de calcitriol (0,25 microg/día) o alfacadiol

parecen ser seguras, y probablemente efectivas, en el descenso de la

secreción de PTH. Es aconsejable la administración de estos productos en

pacientes que tienen elevación de la PTHi (más de 100 picogramos/ml) o

249


hipocalcemias que persisten después de la corrección de la hiperfosfatemia.

Los análogos de la vitamina D no deben ser administrados hasta que la

hiperfosfatemia haya sido controlada, ya que favorecen la absorción intestinal

de fosfatos. Debe vigilarse estrechamente la aparición de hipercalcemia, que

puede precipitar la progresión de la insuficiencia renal y desarrollar, asimismo,

calcificaciones metastásicas.

Administración a Pacientes en Diálisis

En este caso la administración de calcitriol es un paso más en el tratamiento,

dirigido a la corrección de la hiperfosfatemia y de la hipocalcemia. Hay que

tener en cuenta que el paciente en diálisis recibe un flujo de calcio a través del

líquido de diálisis y que una incorrecta administración del calcitriol puede llevar

al desarrollo de hipercalcemia. El calcitriol puede darse de forma oral o a través

de bolus i.v. Pero no todos los pacientes responden igual y un 50% de los que

tienen hiperparatiroidismo grave son refractarios al calcitriol. El calcitriol no

debe administrarse antes de controlar el fósforo sérico (a menos de 6 mg/dl). El

objetivo es mantener los niveles de PTH entre 120 y 240 picogramos/ml. Un

descenso mayor podría favorecer el desarrollo de una enfermedad ósea

adinámica.

Análogos del Calcitriol

Existen análogos sintéticos de la vitamina D (oxacalcitriol, paracalcitol -19 nor)

que parecen tener un efecto menor sobre la calcemia o sobre la fosfatemia,

manteniendo la capacidad de suprimir la hormona paratiroidea.

Paratiroidectomía

A pesar de lo anteriormente comentado, un porcentaje de pacientes con

insuficiencia renal avanzada mantienen elevaciones muy importantes de PTH.

Desarrollan un hiperparatiroidismo que no responde apropiadamente a la

regulación fisiológica o al tratamiento médico con sales de calcio o con

calcitriol, pues existen hiperplasia glandular y, finalmente, una transformación

adenomatosa, de manera que se produce un hiperparatiroidismo autónomo, no

controlable médicamente. Se ha demostrado que un 85% de las glándulas que

pesan más de 500 mg tienen una hiperplasia nodular.

250


La paratiroidectomía quirúrgica generalmente se indica cuando los valores

elevados de hormona paratiroidea (> 800 picogramos/ml) coexisten con

hipercalcemia severa, con enfermedad ósea hiperparatiroidea progresiva y

debilitante evaluada por radiografías o histológicamente, prurito que no

responde a tratamiento médico o tratamiento dialítico, o progresión de las

calcificaciones extraesqueléticas. Las aproximaciones quirúrgicas pueden ser:

paratiroidectomía total con implante de un fragmento glandular en el antebrazo;

paratiroidectomía subtotal dejando un pequeño fragmento glandular in situ en el

cuello; o paratiroidectomía total extrayendo las cuatro glándulas sin ningún tipo

de tejido residual. En principio las dos primeras técnicas estarían destinadas a

pacientes incluidos en lista de espera de trasplante renal que van a

“normalizar” su función renal, mientras que la última es defendida por algunos

de nosotros en pacientes que van a permanecer de por vida en un ambiente

urémico estimulatorio del tejido paratiroideo residual.

La inyección percutánea de etanol o calcitriol directamente en las glándulas

paratiroides se ha planteado en algunos pacientes como alternativa a la cirugía.

Tratamiento de la Osteomalacia

La mayoría de los casos se producen por intoxicación alumínica, que debe ser

demostrada mediante biopsia ósea. En los pacientes sintomáticos, habiendo

demostrado la presencia de intoxicación alumínica, se deben evitar el uso de

quelantes con aluminio, mantener una solución de diálisis con una

concentración de aluminio < 2 microgramos/l y, en casos avanzados,

considerar el tratamiento con desferrioxamina, que aumenta el aluminio

ultrafiltrable hasta el 85% y, por tanto, el gradiente entre el suero y el líquido de

diálisis. Se administra en dosis de 2,5-5 mg/kg una vez a la semana.

Osteopatía del Trasplante Renal

El trasplante renal con éxito normaliza la eliminación urinaria del fosfato, la

excreción de ß2-microglobulina y la producción renal de calcitriol. Sin embargo,

la mejoría es, a menudo, incompleta. El grado de hiperplasia paratiroidea es

tan grande que, aunque las paratiroides involucionan lentamente después del

trasplante renal, el proceso puede tardar años. Una de las complicaciones, en

la fase inicial especialmente, es el desarrollo de hipercalcemia, que

251


generalmente se resuelve espontáneamente en un plazo de 6-36 meses.

Aunque en algunos casos puede ser necesaria la paratiroidectomía, en general

es recomendable una actitud conservadora, administrando suplementos de

fosfato oral, si fuera necesario, con la finalidad de ir esperando el descenso

espontáneo de la hormona paratiroidea.

Otras complicaciones del hueso en pacientes trasplantados son:

1) Osteopenia: la pérdida de hueso ocurre de forma temprana y rápida después

del trasplante renal. Esta pérdida ósea post-trasplante está producida por el

hiperparatiroidismo residual y por los efectos adversos de los glucocorticoides.

Se recomienda la administración de calcio durante los primeros meses.

Aunque también se han utilizado los agentes anti-resortivos, la evidencia de su

eficacia en esta situación es limitada. Las medidas preventivas claramente

demostradas son las siguientes:

• Disminuir la dosis de prednisona o sustituirla por deflazacort.

• Suplementos de calcio (1 g/día) en pacientes no hipercalcémicos.

• Administración de calcitriol con estricto control de la calcemia. Si la pérdida

ósea es severa y rápida, o el paciente tiene diabetes o ha recibido un trasplante

de páncreas y riñón, deben intentarse los tratamientos antiresortivos

especialmente, durante los primeros 6 meses.

2) Osteonecrosis: la aparición de osteonecrosis en el post-trasplante,

especialmente en la cabeza femoral, parece estar relacionada con el uso de los

glucocorticoides, aunque existen otros factores, como aumento de la presión

intramedular, hiperplasia adipocítica, embolismos grasos o microfracturas, que

contribuyen a esta alteración. El diagnóstico se hace mediante resonancia

magnética y el tratamiento es quirúrgico, en general, sin que la reducción de los

esteroides, una vez producido, tenga efecto alguno.

3) Dolor óseo y ciclosporina: además de la osteopenia y la osteonecrosis, en

los pacientes trasplantados que reciben ciclosporina puede aparecer dolor

óseo, probablemente por el desarrollo de vasoconstricción intraósea asociada a

niveles elevados de ciclosporina, que parece controlarse muy bien con

bloqueantes de los canales del calcio.

252


ENFERMEDADES ÓSEAS OSTEOSCLERÓTICAS

Introducción

Aunque la osteosclerosis puede, teóricamente, ser debida a un aumento en la

formación ósea o a una disminución en su resorción, en general su causa es la

segunda, pudiendo las circunstancias determinantes ser genéticas o

ambientales. Cuando el aumento de la masa ósea es intenso, las

consecuencias pueden ser graves. En otras ocasiones, especialmente cuando

la enfermedad comienza en la vida adulta, la esclerosis ósea puede tener poca

trascendencia clínica.

Enfermedades Osteoscleróticas de Carácter Genético

La International Nosology and Classification of Constitutional Disorders of Bone

(Hall 2002) sistematiza las enfermedades que se manifiestan por aumento de la

densidad ósea en aquellas que cursan sin modificación de la morfología ósea y

las que lo hacen con ella. Dentro de éstas se distinguen dos grupos, según

presenten afectación diafisaria o metafisaria. En la tabla 17 se señalan otras

formas de osteopatías congénitas que cursan con aumento de la densidad

ósea.

253


Tabla 17. Enfermedades osteoscleróticas genéticas no clasificadas como osteopetrosis

254


OSTEOPETROSIS

El término de osteopetrosis se utiliza para describir un grupo de procesos

debidos a alteración de la resorción ósea, algunos de los cuales han sido

filiados recientemente en lo que se refiere a las alteraciones genéticas y

bioquímicas responsables. La tabla 18 recoge una lista de los trastornos

englobados bajo el término de osteopetrosis, junto con sus datos clínicos y

genéticos. En las formas más graves de la enfermedad las manifestaciones

están presentes desde el nacimiento, conduciendo a la muerte en la infancia

(Fasth et al, 1999).

La incapacidad para resorber y remodelar el hueso impide la formación del

espacio medular necesario para la hematopoyesis, e inhibe el desarrollo de los

agujeros por los que los pares craneales atraviesan el cráneo. El resultado de

ello es que los niños presentan anemia con hepatoesplenomegalia masiva, por

desarrollo de la hematopoyesis extramedular (figuras 57 y 58) y,

frecuentemente, también ceguera y sordera, por compresión de los pares

craneales segundo y octavo.

La osteopetrosis infantil grave se hereda como un trastorno autosómico

recesivo, por lo que se observa con mayor frecuencia en familias en que existe

consanguineidad y en poblaciones con altos grados de endogamia. En los

últimos años se han identificado en la mayoría de estos casos, aunque no en la

totalidad, mutaciones en la subunidad de la bomba de protones vacuolar

específica de los osteoclastos (TCIRG1). En algunos de los casos en que los

estudios de ligamiento parecen excluir esta alteración, se ha detectado un

defecto en el gen del canal del cloro (CLCN7).

255


Tabla 18. Principales tipos de osteopetrosis.

Estos enfermos son vulnerables a diversas infecciones piogénicas, incluyendo

los abscesos y las osteomielitis. Sus neutrófilos, monocitos y linfocitos carecen

256


de capacidad para generar radicales superóxido, un importante componente de

los procesos de destrucción de los microorganismos fagocitados (Yang et al,

1999). Una forma especialmente bien caracterizada de osteopetrosis de

herencia autosómica recesiva es la asociada a la acidosis tubular renal (Whyte

et al, 1980). La razón es que, para que la resorción ósea se desarrolle de forma

adecuada, es necesario que la enzima anhidrasa carbónica tipo II catalice la

generación de ácido. La ausencia de la enzima en el hueso da lugar a la

osteopetrosis, y la ausencia en el riñón, a la acidosis. En estos pacientes la

enfermedad se manifiesta más tarde y la gravedad es menor que en la forma

“maligna” a que nos hemos referido antes. En ellos se han identificado

mutaciones en el gen de la anhidrasa carbónica CA2 (Venta et al, 1991).

Figura 57. Niño con osteopetrosis grave. Figura 58. Gammagrafía con Fe-52 en un

niño

Obsérvese la hepatomegalia. con osteopetrosis, mostrando

hematopoyesis extramedular

(hígado y bazo).

Otras formas de osteopetrosis presentan menor gravedad, y pueden

diagnosticarse en la edad adulta, bien con motivo del desarrollo de fracturas, o

257


bien como hallazgo casual durante un estudio radiológico realizado por otra

razón (Benichou et al, 2000). Entre ellas se incluye el interesante grupo de

situaciones con aumento de la masa ósea en relación con las mutaciones

activadoras (gain-offunction) en el gen de la proteína 5 relacionada con el

receptor LDL (LRP-5) (Boyden et al, 2002), que pueden tener una expresión

variable, desde el simple aumento de la densidad ósea hasta la osteopetrosis.

La mutación inactivadora (loss-of-function) de dicho gen da lugar al síndrome

de osteoporosis-pseudoglioma.

El tratamiento de la osteopetrosis, dado que los osteoclastos tienen un origen

hematopoyético, consiste en la realización de transplantes de médula ósea

(Coccia et al, 1980). Con ello se pretende aportar osteoclastos

normofuncionantes, que realicen el trabajo que los osteoclastos del paciente no

son capaces de llevar a cabo. Lógicamente, su aplicación se ve limitada por la

disponibilidad de los donantes, y, en cualquier caso, tiene un alto porcentaje de

fracasos (Fasth et al, 1999). Otras formas de tratamiento incluyen la utilización

de interferón gamma (que puede normalizar la producción de superóxido en los

osteoclastos afectos) y dosis altas de calcitriol.

Enfermedades Osteocleróticas de Carácter Adquirido

En la tabla 19 se recogen procesos osteoscleróticos secundarios a causas

infecciosas, ambientales y neoplásicas. Aunque se trata de trastornos poco

frecuentes, el estudio de su etiología puede arrojar luz sobre las enfermedades

más comunes, especialmente la osteoporosis. Un ejemplo está constituido por

el descubrimiento de que los aumentos en el factor de crecimiento similar a la

insulina II (IGF-II) y la proteína trasportadora de IGF 2 (IGFBP2) son

responsables del aumento de la densidad ósea en la osteosclerosis asociada a

la hepatitis C (Khosla et al. 1998). A factores ambientales se deben los

aumentos de densidad ósea inducidos por el plomo o el flúor. La lista incluye

hoy un caso bien documentado de exposición excesiva a bisfosfonatos, como

se señala en la tabla 19.

258


Tabla 19. Trastornos adquiridos con la densidad ósea aumentada

259


ENFERMEDADES ÓSEAS DISPLÁSICAS NO OSTEOCLERÓTICAS

Hipofosfatasia

El término de hipofosfatasia se utiliza para describir un conjunto de

enfermedades hereditarias caracterizadas por trastornos variables de la

mineralización ósea, ausencia o valores subnormales de fosfatasa alcalina

(FA), y un exceso de sustratos naturales de la FA en la sangre y en la orina. Se

distinguen cinco formas de hipofosfatasia, según la edad a que aparezcan las

manifestaciones clínicas: perinatal, de la primera infancia, de la segunda

infancia, de la edad adulta, y odontohipofosfatasemia (Whyte, 1994). En esta

última, la única manifestación la constituyen las alteraciones dentales (en

especial, la caída precoz de los dientes).

Los niveles séricos de FA son muy bajos, pero varían ampliamente. El trastorno

se debe a una mutación en el gen de la FA inespecífica de tejido (FAIT), de

localización 1p36.1-34, que codifica las FA del hígado y del hueso, pero no la

placentaria ni la intestinal. Hay una cierta relación, no muy estrecha, entre los

niveles séricos de FAIT y la gravedad clínica. Es patognomónico de la

enfermedad un aumento de la excreción urinaria de fosfoetanolamina y de

pirofosfato inorgánico. Como han demostrado Whyte et al. (1985), la

concentración plasmática de piridoxalfosfato (una forma de vitamina B6) está

muy elevada, lo que se ha atribuido a una insuficiente hidrólisis del mismo fuera

de las células. El descubrimiento de este hecho condujo a la caracterización de

la FAIT como una ectoenzima (se encuentra unida a la superficie exterior de las

células).

Otras Displasias Esqueléticas

La mayor parte de estos procesos no cursan con modificaciones bioquímicas

del medio extracelular, y, por tanto, no presentan datos analíticos séricos

característicos. No obstante, hay excepciones ocasionales a esta regla general

(por ejemplo, la displasia de Jansen o la osteosdistrofia hereditaria de Albright).

260


Desde el punto de vista terapéutico, al mismo tiempo que se están probando

diversas pautas específicas, el desarrollo de los conocimientos genéticos

comienza a sugerir nuevas formas de tratamiento. A continuación se comenta

una selección de estos trastornos.

ALTERACIONES DE LAS HORMONAS Y FACTORES DEL CRECIMIENTO

Receptor de la PTH. Displasia Metafisaria de Jansen

La displasia metafisaria de Jansen es mucho menos frecuente que la

acondroplasia. Su interés radica en el hecho de que también se debe a una

mutación activadora de un receptor aunque, en este caso, de un receptor

hormonal (el receptor PTH/PTHRP). Como cabía esperar, dicha activación

conduce a hipercalcemia, lo que de hecho proporcionó la clave para descubrir

el trastorno molecularcausante del síndrome (Schipani et al, 1995).

Subunidad Alfa de la Proteína G (GNAS)

• Osteodistrofia hereditaria de Albright. Este trastorno es debido a una

mutación con pérdida de función del gen GNAS. Cuando la mutación se hereda

de la madre, tiene lugar una disminución en la función del receptor de la PTH,

presentando el paciente las alteraciones bioquímicas propias del

hipoparatiroidismo (pseudohipoparatiroidismo).

La osteodistrofia hereditaria de Albright se caracteriza por estatura corta y

braquidactilia. Con frecuencia existen osificaciones subcutáneas, que pueden

ser extensas, así como obesidad, hipotiroidismo y trastornos cognitivos.

Cuando se produce hipocalcemia se desarrolla hiperplasia paratiroidea,

elevándose la PTH sérica.

• Síndrome de McCune-Albright. Se trata de un síndrome no familiar, debido

al mosaicismo de las células somáticas, que determina una activación

constitutiva del gen GNAS en diversas partes del esqueleto y en algunos

órganos.

261


HIPERCALCEMIA

Hipercalcemias No Tumorales

Cuando el calcio sérico se eleva por encima de 10,5 mg/dl o 2,25 mmol/l,

hablamos de hipercalcemia. Desde que se introdujo en el laboratorio el

autoanalizador de múltiples canales para las determinaciones bioquímicas y se

incluyó la calcemia como uno de sus componentes, dejó de ser la

hipercalcemia un hallazgo raro. Así, se presenta en cerca de 1 caso por cada

500 personas. Menor sería su frecuencia si sólo se determinara el calcio sérico

en los casos con síntomas compatibles con hipercalcemia o en el ámbito del

estudio de la litiasis renal radioopaca. Las hipercalcemias se deben en su

mayoría a los procesos malignos y al hiperparatiroidismo primario, ya que

juntas hacen entre el 70 y el 95% de las diversas casuísticas. No obstante,

entre el 5 y el 30% de las hipercalcemias son debidas a otras causas.

Etiopatogenia de las Hipercalcemias

Tres son los mecanismos discutidos en la aparición de las hipercalcemias

(tabla 20).

Tabla 20. Mecanismos de presentación de la hipercalcemia

Aproximación al Paciente con Hipercalcemia

Cuando los niveles de calcio ionizado en sangre superan los valores normales

se producen trastornos en el sistema nervioso central, en el músculo liso, en el

miocardio, en el riñón y en la homeostasis hidroelectrolítica (tabla 21), que

caracterizan el síndrome hipercalcémico. Sin embargo, cada vez con más

frecuencia se identifica la hipercalcemia en los análisis rutinarios de pacientes

asintomáticos. Se debe diferenciar la hipercalcemia verdadera, en la que está

262


elevado el calcio ionizado, que es el biológicamente activo, de la falsa

hipercalcemia, en la que sólo se eleva el calcio total (por ej., la

hiperalbuminemia por hemoconcentración aumenta el calcio unido a las

proteínas sin afectar el calcio ionizado). Se acepta que una modificación de la

albúmina de 1 g/dl induce una variación paralela en el calcio total del orden de

0,8 mg/dl. Por ello, ante una hipercalcemia se debe repetir la determinación de

calcio total y albúmina para confirmar el dato y corregir el resultado en función

de la albúmina simultánea. Cuando el resultado es dudoso se puede medir

directamente el calcio ionizado.

Diagnóstico Diferencial

La hipercalcemia puede deberse a numerosas enfermedades (tabla 22), pero

en la práctica el hiperparatiroidismo primario (HPTP) y el cáncer representan el

90% de todas las causas y por ello son las primeras que deben de

considerarse.

Tabla 21. Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia

263


Tabla 22. Causas de hipercalcemia

La historia clínica y la determinación de PTH son esenciales para establecer el

diagnóstico diferencial. La mera historia clínica muchas veces sirve para

identificar la causa de la hipercalcemia (litiasis renal cálcica recidivante en el

HPTP, presencia de cáncer ya diagnosticado, historia de hipertiroidismo, etc.) y

la determinación de la PTH sérica permite diferenciar las hipercalcemias

dependientes de un exceso de PTH, de las que no se deben a causa

paratiroidea. Más del 50% de todas las hipercalcemias se deben a HPTP. La

presencia de una cifra de PTH sérica elevada, establece el diagnóstico de

HPTP, aunque con matices: 1) la hipercalcemia asociada a tiazidas o litio

puede presentar unos niveles altos de PTH, de manera que se debe suspender

la medicación y repetir posteriormente las determinaciones para confirmar el

HPTP, 2) la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) asocia hipercalcemia y

PTH inapropiadamente suprimida y 3) existen algunos rarísimos tumores

neuroendocrinos que producen PTH auténtica ectópica.

La hipercalcemia del cáncer clínicamente es muy diferente de la del HPTP.

Aparece en pacientes hospitalizados, con deterioro del estado general, en los

que se sospecha o ya se ha establecido el diagnóstico del cáncer. Suele ser de

264


comienzo reciente y empeora con rapidez si no se trata. Puede aparecer en: 1)

tumores hematológicos como el mieloma múltiple, en el que aparece

destrucción ósea extensa originada por citocinas resortivas procedentes del

tumor. El exceso de calcio de origen óseo anula la secreción de PTH, por lo

que ésta es indetectable; 2) tumores sólidos con metástasis óseas. El más

habitual es el carcinoma de mama. Más del 30% de estos carcinomas tienen

hipercalcemia, aunque este fenómeno suele aparecer cuando el tumor está

muy diseminado. La PTH sérica, lógicamente, es indetectable; 3) hipercalcemia

humoral del cáncer. Supone hasta el 70% de las hipercalcemias tumorales en

algunos hospitales. Estos pacientes presentan hipercalcemia, niveles elevados

de AMPc en orina, hipofosfatemia y aumento de la reabsorción tubular de

calcio, datos muy sugestivos de HPTP. Sin embargo, los niveles bajos de PTH

y calcitriol descartan el HPTP. Estos enfermos suelen tener un carcinoma

escamoso (de bronquio, cabeza-cuello, esófago, etc.), o un carcinoma renal o

mamario, y pueden presentar o no metastásis óseas. El factor hipercalcemiante

es el péptido relacionado con la PTH (PTH-rP), que puede medirse mediante

ensayos comerciales. Algunos tumores pueden producir hipercalcemia sin otros

síntomas durante meses (carcinomas insulares, colangiocarcinoma), por lo que

es necesario excluirlos mediante las pruebas pertinentes. Algunos tumores

benignos (carcinoide, feocromocitoma, etc.) o la displasia mamaria masiva

pueden provocar hipercalcemia debida a un exceso de PTH-rP.

El hipertiroidismo es una causa relativamente frecuente de hipercalcemia

ligera. Hasta el 50% de los hipertiroideos pueden tener hipercalcemia

bioquímica, aunque en menos del 5% es sintomática. Las hormonas tiroideas

aumentan la salida de calcio del hueso, por lo que tiende a subir la calcemia y

bajan la PTH y el calcitriol. El fósforo sérico es normal-alto. El hipertiroidismo

puede presentarse con su clínica característica o ser casi asintomático. El

diagnóstico se establece midiendo las hormonas tiroideas y la TSH.

Una ingesta excesiva de vitamina D o de sus derivados (calcidiol, calcitriol)

pueden provocar hipercalcemia. Muchas veces es de causa yatrógena

(tratamiento de hipoparatiroidismo, osteoporosis, etc.). En la intoxicación por

vitamina D se aprecia una marcada elevación de los niveles de 25(OH)D,

mientras que el calcitriol (1,25(OH)2D) está tan sólo ligeramente elevado (pese

al exceso de sustrato la producción de calcitriol está reducida debido a que la

265


hipercalcemia suprime la PTH). Va acompañada de hiperfosfatemia. El

calcipotriol, que se usa tópicamente en el tratamiento de la psoriasis, también

puede producir hipercalcemia. La intoxicación por vitamina A o su derivado

isotretinoína es otra causa rara de hipercalcemia. Las tiazidas, el litio y la

teofilina a dosis altas por vía iv son causas fácilmente identificables de

hipercalcemia.

En los granulomas de múltiples enfermedades (tabla 24) se transforma calcidiol

en calcitriol sin ningún tipo de control homeostático. Debido a ello, la vitamina D

a dosis bajas o la exposición a la luz solar pueden empeorar la hipercalcemia

en estos pacientes. El exceso de calcitriol aumenta la absorción intestinal de

calcio, eleva sus niveles séricos y suprime la producción de PTH. Estos

hallazgos sugieren el diagnóstico de enfermedad granulomatosa, cuyo tipo

específico debe identificarse mediante las pruebas pertinentes.

En diversos trastornos renales puede aparecer hipercalcemia. En algunos

pacientes en diálisis las paratiroides acaban produciendo PTH en gran exceso,

lo que origina hipercalcemia (hiperparatiroidismo terciario). La hipercalcemia

postrasplante renal se debe a hiperparatiroidismo secundario refractario, que

se caracteriza por una secreción de PTH no totalmente suprimible, debido a la

gran hiperplasia paratiroidea que había producido la uremia. En la fase

poliúrica de la insuficiencia renal aguda secundaria a rabdomiólisis puede

producirse hipercalcemia transitoria de intensidad variable. Se debe a que la

PTH y el calcitriol se mantienen inapropiadamente elevados en respuesta a la

hipocalcemia, que se había producido en la fase anúrica previa.

La inmovilización prolongada produce un aumento de salida de calcio del

hueso, con tendencia a la hipercalcemia, descenso de la PTH y del calcitriol.

Se ve en pacientes con síndrome de Guillain-Barré, escayola corporal total,

etc., especialmente en personas con una remodelación ósea acelerada (niños,

enfermedad de Paget, etcétera).

La insuficiencia suprarrenal aguda es una causa infrecuente de hipercalcemia,

que habitualmente es ligera y que suele pasar inadvertida en el contexto de

este síndrome.

El aumento de la ingesta de calcio normalmente sólo induce pequeños cambios

en la calcemia, ya que el descenso del calcitriol secundario al descenso de la

PTH limita la absorción intestinal de calcio. Sin embargo, la administración

266


crónica de álcalis absorbibles (p. ej., bicarbonato) y calcio en dosis altas

(muchas veces en forma de leche en pacientes ulcerosos) puede provocar

hipercalcemia (síndrome de Burnett o de “leche-alcalinos”). Este síndrome se

produce porque fallan la inhibición de la absorción intestinal de calcio y el

aumento de excreción renal de calcio, todo ello debido a la alcalosis.

La hipercalcemia idiopática de la infancia aparece en recién nacidos y se debe

posiblemente a un exceso de calcitriol. Se puede asociar al síndrome de

Williams (estenosis aórtica o pulmonar supravalvular, personalidad peculiar, y

facies de duendecillo).

Enfoque General del Tratamiento

Si la hipercalcemia es agudamente sintomática (en general superior a 12 mg/dl)

debe tratarse en primer lugar mediante una buena hidratación con suero salino,

que por sí misma produce un descenso del calcio sérico de 1-2 mg/dl, ya que

diluye el calcio del espacio extracelular y facilita su excreción renal, aunque

tiene el riesgo de provocar insuficiencia cardiaca, especialmente en ancianos.

Una vez que el paciente está bien hidratado, se puede asociar furosemida, lo

que facilitaría más la excreción de calcio y evitaría la sobrecarga de volumen.

Exige mantener un adecuado balance hidroelectrolítico para evitar la depleción

de volumen y la hipopotasemia. Los bisfosfonatos bajan el calcio por su acción

inhibitoria de la función osteoclástica. La calcitonina inhibe la actividad

osteoclástica y aumenta la calciuria. Puede asociarse a los bisfosfonatos (baja

la calcemia cuando éstos todavía no han empezado a hacer efecto). Los

corticoides también potencian el efecto de la calcitonina.

En la intoxicación por vitamina D, en la sarcoidosis y otras enfermedades

granulomatosas y en los cánceres que producen calcitriol se pueden utilizar

cortisol. En las hipercalcemias graves rebeldes al tratamiento médico se ha

usado la hemodiálisis con líquido dialítico bajo en calcio.

Para el tratamiento definitivo de la hipercalcemia se ha de actuar sobre la

enfermedad de base, si es posible (extirpación del tejido paratiroideo patológico

en el HPTP, tratamiento antineoplásico en el cáncer, antitiroideos en el

hipertiroidismo, etcétera).

267


Aumento de la Entrada de Calcio en el Organismo

Puede deberse a distintas razones.

a) En primer lugar, el ingreso aumentado de calcio en el organismo puede

deberse, bien al aporte excesivo voluntario o compulsivo de alimentos (ingesta

de 3-4 litros de leche u otros productos lácteos) o medicamentos ricos en

calcio, como la toma a la Münchausen de 20-30 tabletas diarias a 500 mg de

calcio elemento por tableta, o bien al consumo de lácteos para contrarrestar la

hiperacidez gástrica, cual era habitual hace años juntamente con bicarbonato

sódico en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa péptica y que fue el origen

del llamado síndrome de leche y alcalinos. Se trata éste de un cuadro

consecutivo a la ingesta de leche y, ahora, carbonato cálcico en exceso, lo que

resulta en la aparición de hipercalcemia, hipercloremia y alcalosis metabólica

con irritabilidad, cefalea, vértigo, náuseas y vómitos, debilidad muscular,

mialgias y apatía, que se siguen de pérdida de memoria, letargo, estupor, coma

y muerte.

Además de los citados trastornos bioquímicos, encontramos aumento en el

suero de creatinina, urea y fosfato, así como proteinuria, excreción aumentada

de sodio y aumento del aclaramiento de agua libre, junto con disminución del

filtrado glomerular y del aclaramiento de creatinina.

b) También están involucrados en este mecanismo aquellos cuadros clínicos

en los que la absorción intestinal de calcio está estimulada por la presencia en

alta concentración de calcitriol o 1,25-dihidroxicolecalciferol. Esto ocurre tras un

excesivo aporte del propio metabolito de la vitamina D o de alguno de sus

precursores como el 1-hidroxi-colecalciferol (α-calcidiol) o el 25-

hidroxicolecalciferol o calcifediol. Las intoxicaciones por calcitriol son raras y

consecuencia de su aporte parenteral; más frecuentes son las observadas por

el suministro oral excesivo de vitamina D o de sus metabolitos

monohidroxilados. Asimismo puede ser causa de hipercalcemia la producción

endógena ectópica e incontrolada de 1,25-dihidroxivitamina D. Como es

sabido, los reguladores de la hidroxilación en el carbono 1α de la 25-

hidroxivitamina D son la hipofosfatemia y la tasa de hormona paratiroidea

circulante. En circunstancias puntuales, como en las infecciones e

inflamaciones cuyo sustrato anatomopatológico sean los granulomas y en

algunos linfomas, los macrófagos y los linfocitos activados producen 1-α-

268


hidroxilasa capaz de metabolizar la 25-hidroxivitamina procedente del hígado.

La consecuencia es la elevación del calcitriol, el aumento de la capacidad

intestinal para absorber calcio y, por último, la hipercalcemia. Las

enfermedades incluidas en este apartado son tuberculosis (en un 26% de los

casos), lepra, coccidioidomicosis, histoplasmosis, candidiasis, sarcoidosis(10-

20%), beriliosis y otras enfermedades granulomatosas como la de Wegener o

las secundarias a implantes de silicona, además de los linfomas abordados en

las hipercalcemias malignas.

c) Finalmente, no se puede excluir la posibilidad del aporte intravenoso de

calcio injustificado para tratar las crisis de tetania no debidas a hipocalcemia o

en exceso para cubrir las necesidades o a través de la hemodiálisis con un

dializado alto en calcio, en cuyo caso no se debe olvidar el papel jugado por el

aluminio depositado en el hueso, que mencionamos más adelante.

Paso Excesivo de Calcio a la Sangre desde el Hueso

Un segundo mecanismo consiste en el paso de calcio del esqueleto a la

circulación. También existen diversas posibilidades.

a) La enfermedad paratiroidea, con su incrementada secreción de PTH, y la

enfermedad maligna, tanto por el efecto directo de las metástasis óseas como

por la acción indirecta de la PTHrP, segregada por algunos tumores, van a

condicionar las hipercalcemias más frecuentes y manifiestas.

b) Independientemente de estas circunstancias concretas, existen otras causas

menos frecuentes. Entre ellas se ha de tener en cuenta la inmovilización,

durante la cual se activan los osteoclastos, mientras que se inhiben en su

función los osteoblastos. De especial importancia son las situaciones en las

que existe un alto remodelado óseo. Así, la inmovilización de un niño o de

pacientes con enfermedad ósea de Paget no tratada va a ocasionar

hipercalcemias con facilidad y, en la última, sin considerar la frecuente

coincidencia de hiperparatiroidismo primario y enfermedad de Paget.

c) Una movilización excesiva del calcio del esqueleto la vemos también por la

acción de determinadas drogas, alguna de ellas posiblemente a través de una

hiperestimulación de las glándulas paratiroides, como es el litio, empleado en el

tratamiento de los cuadros depresivos. Aunque para explicar esta

hipercalcemia se discutan además otros mecanismos como la elevación del

269


punto de inflexión en las células paratiroides, una menor sensibilidad del

receptor para el calcio o el rápido aclaramiento del calcio en las nefronas.

También en este apartado se incluye la motivada por la intoxicación por la

vitamina liposoluble A. Ya dosis de 50.000 UI diarias de esta vitamina y los

retinoides ejercen un efecto estimulante de los osteoclastos y conducen a la

presentación de hipercalcemia y, ocasionalmente, de fracturas.

d) La tiroxina en exceso, tanto endógena en el marco de una tirotoxicosis (en el

5 a 10% de los casos) como exógena, para suprimir la función hipofisaria tras

la extirpación un tumor tiroideo primario, actúa acelerando el recambio óseo, lo

que moviliza el calcio del esqueleto y va a causar la hipercalcemia.

e) Las enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis, linfomas, etc.),

ya mencionadas como causantes de hipercalcemia por la síntesis ectópica de

calcitriol en los macrófagos y en los linfocitos pueden, además, causar

hipercalcemia por la secreción de citocinas potenciadoras de la resorción ósea,

como interleucina 1ß, interleucina 6 y TNFα, además de PTH-rP.

Concretamente la IL-1ß es uno de los más potentes estimulantes de la

actividad de los osteoclastos, de la resorción ósea e, indirectamente, de la

aparición de hipercalcemia.

Mucho más raras pero también asociadas a la actividad resortiva de los

osteoclastos son las hipercalcemias de la enfermedad de Gaucher, de la

oxalosis primaria y de las infecciones diseminadas por citomegalovirus en los

casos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

f) En la hipofosfatasemia y en la intoxicación por aluminio es determinante para

la hipercalcemia la imposibilidad del hueso para mineralizarse (Ralston, 2002).

Disminución de la Excreción Renal

El tercer mecanismo a considerar consiste en la reducción de la eliminación

renal o la incapacidad a ser excretado el calcio por el riñón.

a) Entre las causas de la disminuición en la eliminación de calcio por la orina se

encuentran los tratamientos con diuréticos tiazídicos. Tanto la hidroclorotiazida

como la clortalidona son diuréticos de efecto en el túbulo distal que, además de

aumentar la excreción de agua y sodio, incrementan la de potasio, mientras

que retienen calcio y ácido úrico. Las tiazidas, que se emplean

270


predominantemente en el tratamiento de las hipercalciurias, pueden causar

hipercalcemias.

b) Otra enfermedad que excepcionalmente causa hipercalcemia mediante una

reducción de la eliminación renal de calcio es la enfermedad de Addison o

insuficiencia suprarrenal crónica. Aunque algunos autores hayan relacionado la

hipercalcemia con la tuberculosis, que antiguamente era la causa más

frecuente del proceso, el mecanismo de presentación parece radicar en un

aumento de la reabsorción tubular de calcio dependiente de la reducción del

volumen circulatorio. A esto puede añadirse un flujo mayor de calcio del hueso

a la sangre circulante.

c) Sin embargo, la representación más caracterizada de la incapacidad para

eliminar el calcio por la orina es la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF),

en la que la tasa de PTH sérica es inapropiadamente normal o alta. Se trata de

un trastorno heredado de forma autosómica dominante con casi un 100% de

penetración. Esta enfermedad es, habitualmente, asintomática y los afectados

no presentan, en contraste con los hiperparatiroidismos primarios, úlcera

péptica, litiasis renal, lesión parenquimatosa renal ni complicaciones

esqueléticas, aunque sí pancreatitis, colelitiasis y condrocalcinosis.

Característicos junto a la hipercalcemia y la tasa normal de PTH circulante son

el aumento de la reabsorción tubular de calcio, de forma que el cociente calcio/

creatinina es menor de 0,01. La tasa de magnesio suele ser normal alta o

levemente sobre el dintel superior. El defecto genético consiste en la

incapacidad, tanto de las glándulas paratiroideas, responsables de la secreción

de PTH, como de los riñones, reguladores de la reabsorción tubular del calcio,

para reconocer o responder a los cambios en la concentración del calcio

extracelular. La enfermedad es consecuencia de mutaciones heterocigotas

inactivantes del gen del receptor sensor del calcio (CaSR), localizado en el

cromosoma 3q 21-24 en la mayoría y, excepcionalmente, en el 19q.

En resumen, las causas fundamentales de las “otras hipercalcemias” se

encuentran descritas en la tabla 23.

Diagnóstico

El diagnóstico de las “otras hipercalcemias” es habitualmente un diagnóstico

por exclusión. Se han de descartar las 2 causas más importantes y entonces

271


comenzar a pensar en todas las causas arriba citadas. El algoritmo de la figura

59 puede servirnos de guía.

Figura 59. Algoritmo destinado a realizar el diagnóstico etiológico de la hipercalcemia.

Tratamiento

El manejo de la hipercalcemia va a depender de la gravedad de aquélla. En las

hipercalcemias leves será, fundamentalmente, etiológico, mientras que en las

graves va a ser similar para todas las etiologías y consistir habitualmente en la

hidratación suficiente del paciente y la administración de un diurético de asa,

corrientemente, furosemida. A éste se añadirá el tratamiento patógénico

oportuno, que irá destinado a suprimir la posible osteólisis. En este ámbito

ocupan hoy los bisfosfonatos intravenosos (clodronato, pamidronato y ácido

zoledrónico) un lugar preferente. En la sarcoidosis y otras granulomatosis están

indicados los corticoides, aunque la hipercalcemia pudiera ser resistente, en

cuyo caso se puede utilizar ketoconazol, una droga que inhibe varias enzimas

que intervienen en el sistema enzimático del citocromo P450 y que bloquea la

producción del calcitriol, a la dosis de 600 a 800 mg/día.

272


Tabla 24. Causas de las hipercalcemias no debidas a trastornos de las glándulas paratiroides o a

procesos malignos

273


HIPERCALCIURIA, NEFROLITIASIS Y NEFROCALCINOSIS

Introducción

El riñón desempeña un papel de extraordinaria importancia en la regulación del

metabolismo mineral promoviendo la eliminación o el ahorro de algunos

elementos (fundamentalmente calcio, fósforo y magnesio) en función de los

requerimientos. En esta función reguladora participa no sólo como órgano

diana de las hormonas calciotropas sino también como órgano endocrino de

quien depende la síntesis del calcitriol.

El mantenimiento de la homeostasis mineral, junto con la regulación de la

absorción intestinal, y la aposición y/o reabsorción ósea conlleva, en algunas

ocasiones, un desequilibrio en la concentración de solutos urinarios que puede

llevar a la precipitación de los mismos.

La hipercalciuria, la litiasis renal y la nefrocalcinosis, son la consecuencia de

procesos con muy variada etiopatogenia (desde factores ambientales,

alimenticios y socioeconómicos, hasta trastornos hormonales severos) y

repercusión clínica que expresan a nivel renal alteraciones en la regulación del

metabolismo mineral.

Hipercalciuria

La hipercalciuria se define como la excreción de más de 4 mg/kg de calcio en

orina de 24 horas en ambos sexos, o una excreción mayor de 300 mg en

hombres o 250 mg en mujeres. Puede deberse a un incremento en la absorción

intestinal de calcio, una excesiva movilización de los depósitos óseos (con o sin

hipercalcemia), un defecto en la capacidad de reabsorción tubular de calcio

(tabla 24) o, lo más frecuente, ser de carácter idiopático.

La comprobación de una hipercalciuria se suele producir en el proceso

diagnóstico de las diferentes causas de hipercalciuria secundaria, en pacientes

con litiasis renal o con enfermedades metabólicas óseas o ante síntomas

genitourinarios y alteraciones del sedimento en la población infantil. La

repercusión clínica iría desde un balance negativo de calcio mantenido, con

repercusión negativa sobre la masa ósea, hasta una sobresaturación urinaria

con formación de cálculos.

274


Tabla 24. Causas secundarias de hipercalciuria

Hipercalciuria Idiopática

Es la hipercalciuria más frecuente y afecta a ambos sexos por igual. Se define

como aquella que persiste después de la corrección del desequilibrio dietético

en ausencia de hipercalcemia y de otras causas conocidas de hipercalciuria.

Los mecanismos etiopatogénicos implicados son una mayor capacidad de la

absorción intestinal de calcio y/o una reabsorción inadecuada de calcio por el

túbulo renal.

Una proporción elevada de pacientes con hipercalciuria idiopática presentan

osteopenia u osteoporosis, habiéndose observado una reducción del volumen

trabecular y disminución de la formación ósea. Sin embargo, con respecto a la

mineralización ósea y la resorción existen resultados contradictorios. Algunos

niños con hipercalciuria idiopática desarrollan alteraciones óseas. En un

estudio reciente de 88 niños con hipercalciuria idiopática, el 35% presentaban

osteopenia.

En el tratamiento de la hipercalciuria idiopática se recomienda frecuentemente

la realización de una restricción dietética de calcio como prevención de la

formación de cálculos, lo que induce un balance negativo de calcio y empeora

la osteopenia. Además, una dieta baja en calcio puede favorecer la absorción

intestinal de otras sustancias litogénicas y favorecer el desarrollo de litiasis

renal. Por ello, actualmente sólo se recomienda una moderada restricción de

calcio en la dieta.

275


La utilización de diuréticos tiazídicos a dosis bajas (hidroclorotiazida, 12,5

mg/día) que incrementa la tasa de reabsorción cálcica y reduce la excreción de

calcio por acción directa renal, promueve una disminución del balance negativo

de calcio y de la tasa de formación de cálculos.

Nefrocalcinosis

En ella el acúmulo de minerales, fundamentalmente calcio, se produce no en

las vías urinarias sino en el propio tejido renal. Se pueden distinguir en tres

categorías evolutivas:

• Nefrocalcinosis química: incremento de la concentración de calcio intracelular,

principalmente células epiteliales.

• Nefrocalcinosis microscópica: cuando se observan depósitos en forma

cristalina de oxalato y fosfato cálcico.

• Nefrocalcinosis macroscópica: es visible en estudios de imagen.

Nefrocalcinosis Química

En estadios iniciales de hipercalcemia crónica, además de observarse

hipercalciuria, se produce un acúmulo de calcio en las células epiteliales,

principalmente células del túbulo renal. Esta circunstancia condiciona

anormalidades en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, y se

define como nefropatía hipercalcémica.

El incremento en la concentración de calcio intracelular deteriora la capacidad

de concentración renal y se produce una resistencia a la vasopresina. Sin

embargo, la máxima capacidad de dilución permanece sin deteriorarse. La

disfunción tubular conlleva una menor capacidad de reabsorción de sodio y se

incrementa la excreción de potasio y magnesio. Es frecuente observar alcalosis

metabólica en pacientes con hipercalcemia.

El cuadro clínico es de poliuria y polidipsia, glucosuria, proteinuria no

glomerular, hipertensión arterial e insuficiencia renal, que en fases iniciales

puede ser reversible.

276


Nefrocalcinosis Microscópica

Puede ocurrir en pacientes con hipercalcemia de larga evolución como en el

hiperparatiroidismo primario, sobrecarga de vitamina D o síndrome de

lechealcalinos. También se puede observar como complicación de

enfermedades malignas. Se han descrito, en función de su localización, varios

patrones:

• Nefrocalcinosis corticomedular: los depósitos de fosfato cálcico se observan

principalmente en la zona interna de la córtex renal, extendiéndose hacia la

médula. Los factores predisponentes son: un aumento de la ingesta de calcio,

fósforo, exceso de vitamina D, hipotiroidismo (ya que la hormona tiroidea es un

protector de la nefrocalcinosis producida por vitamina D y depleción de

magnesio), hiperparatiroidismo, depleción de magnesio, hipocitraturia y

tratamientos mantenidos con acetazolamida.

• Nefrocalcinosis cortical vinculada a la administración de calcio parenteral

asociado con hipercalcemia e hiperfosfatemia.

• Nefrocalcinosis medular como efecto tóxico tras la inhalación de

hidrocarburos volátiles.

• Nefrocalcinosis pélvica: Se ve afectado fundamentalmente la papila renal y se

ha observado con dieta excesivamente rica en calcio o deficitaria de magnesio.

Nefrocalcinosis Macroscópica

En estadios más avanzados, el acúmulo de sales minerales en el tejido renal

es tan importante que se observan en estudios radiológicos, ecografía o

autopsia.

Además, de la progresión de estados de hipercalcemia hay otras causas de

nefrocalcinosis macroscópica vinculadas a enfermedades renales (tabla 25).

Además de las repercusiones clínicas anteriormente señaladas en estos casos,

se pueden observar complicaciones como la ruptura de nódulos de calcio a

través del epitelio papilar con presentación clínica similar a cólicos renales,

hematuria, infección urinaria, piuria, eritrocitosis, proteinuria no nefrótica,

disfunción tubular distal y progresión de la insuficiencia renal.

277


Tabla 25. Causas de nefrocalcinosis macroscópica

Tratamiento

En la nefropatía hipercalcémica el tratamiento, va encaminado a corregir la

hipercalcemia: mantener una adecuada hidratación, favorecer la eliminación de

calcio con diuréticos y, en algunos casos, es necesario instaurar medidas más

agresivas (esteroides, calcitonina, bisfosfonatos, paratiroidectomía).

En otras ocasiones es necesario instaurar tratamientos encaminados a corregir

factores etiológicos o consecuencias de la propia afectación renal (diuréticos

tiazidas, piridoxina en hiperoxaluria tipo I, suplementos de magnesio en

nefropatía pierde magnesio, citrato sódico o potásico en ATR). En casos de

obstrucción puede ser necesaria la intervención quirúrgica.

278


HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

Introducción

El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se caracteriza por una hipersecreción

autónoma de PTH, lo que provoca hipercalcemia y afectación ósea, renal y de

otras partes del organismo, en grado variable.

Epidemiología

La determinación rutinaria de la calcemia ha permitido diagnosticar a pacientes

con hipercalcemia más o menos asintomática debida a HPTP, que antes

pasaban inadvertidos; de hecho el HPTP es la causa más frecuente de

hipercalcemia en los pacientes ambulatorios y su prevalencia del 1/1.000.

Aparece en todos los grupos de edad, pero es raro en niños y adolescentes, en

cuyo caso suele deberse a un síndrome hereditario. Es más frecuente a partir

de la quinta década de la vida y afecta tres veces más a las mujeres que a los

hombres, de manera que en postmenopáusicas su prevalencia puede ser del

2% y en mujeres de más de 65 años puede alcanzar una incidencia de 2.000

casos por millón/año.

El HPTP tiende a afectar más gravemente al hueso si hay deficiencia de

vitamina D.


Dependen de los efectos del exceso de calcio y de PTH sobre sus órganos

diana y varían desde la hipercalcemia ligera asintomática con fases de

normocalcemia, de evolución crónica, hasta la rarísima "tormenta paratiroidea",

caracterizada por una hipercalcemia extrema, de evolución aguda, pasando por

un grupo de enfermos con hipercalcemia moderada sintomática. El HPTP

asintomático representa en la actualidad más del 50% de los enfermos.

La hipercalcemia altera la capacidad del túbulo renal para concentrar la orina,

lo que produce poliuria y polidipsia compensadoras. La hipercalcemia es

también responsable de las manifestaciones digestivas (náuseas, vómitos,

dispepsia, aumento de la incidencia de úlcera péptica y pancreatitis aguda,

dolor abdominal, estreñimiento), neuromusculares (pérdida de memoria y de

capacidades intelectuales, alteraciones emocionales, depresión, alteraciones

279


de la conciencia, que pueden llegar al coma en las hipercalcemias graves,

debilidad muscular proximal, etc.), cardiovasculares (hipertensión arterial,

alteraciones en el ECG, como acortamiento del intervalo QT, hipertrofia del

ventrículo izquierdo) y de las derivadas del depósito metastásico de sales de

calcio (prurito, conjuntivitis, queratopatía en banda, tendinitis calcificante,

condrocalcinosis, nefrocalcinosis, calcificaciones vasculares, pulmonares,

miocárdicas, etc.). La úlcera péptica en el HPTP puede estar mediada por la

hipergastrinemia secundaria a la hipercalcemia, aunque también puede

deberse a la presencia de un síndrome de Zollinger-Ellison asociado al HPTP

en el contexto de un síndrome de NEM tipo I. El mecanismo por el que

aumenta la incidencia de hipertensión arterial en el HPTP no se conoce, pero

no suele desaparecer tras la paratiroidectomía. La hipertrofia del ventrículo

izquierdo del HPTP se debe en parte a la hipertensión arterial, pero también se

ha comprobado en normotensos, donde es reversible tras la paratiroidectomía,

lo cual indica que puede deberse a un efecto directo de la hipercalcemia o de la

PTH. La debilidad muscular del HPTP se considera secundaria a una lesión

neuropática y tiende a desaparecer tras la paratiroidectomía.

La afectación renal del HPTP es mucho menos frecuente en la actualidad (5-

10% de los casos) de lo que era hace años, cuando sólo se diagnosticaban los

casos sintomáticos, entre los que se encuentran complicaciones renales en

más del 50% de los pacientes. El HPTP aumenta el riesgo de que aparezca

litiasis renal cálcica recidivante y nefrocalcinosis, que, a su vez, puede llevar a

la insuficiencia renal. La afectación ósea del HPTP habitualmente es

asintomática. Rara vez provoca dolor óseo, deformidades esqueléticas o

fracturas patológicas sobre áreas quísticas u osteoporóticas. Se encuentran

anomalías radiográficas en menos del 2% de los casos. El hallazgo más precoz

es la resorción subperióstica que se localiza típicamente en el borde radial de

la segunda y tercera falanges.

La afectación del hueso cortical del cráneo produce la imagen "en sal y

pimienta". La afectación ósea grave (osteítis fibrosa quística de von

Recklinghausen) produce imágenes de destrucción ósea localizada en la

cortical de los huesos largos o en la mandíbula, que pueden ser debidas a

quistes óseos verdaderos o a tumores pardos (acúmulos de osteoclastos,

consecuencia del efecto de la PTH sobre el hueso). Los tumores pardos se

280


remineralizan y esclerosan tras la paratiroidectomía, a diferencia de los quistes,

que permanecen igual.

Otras veces el HPTP se manifiesta como aplastamientos vertebrales o

fracturas de huesos largos debidos a osteoporosis, aunque se discute hasta

qué punto aumenta el riesgo de fracturas osteoporóticas. Muy rara vez aparece

osteoesclerosis lumbar o pelviana. En los casos sin afectación radiológica la

densitometría permite detectar una masa ósea baja, con disminución preferente

en la región distal del radio (hueso cortical), intermedia en la cadera (hueso

cortical y trabecular) y mucho menor en las vértebras (hueso trabecular). La

pérdida de hueso, en los casos asintomáticos, no parece ser progresiva.

El HPTP neonatal es una forma muy rara de presentación de la enfermedad.

Se caracteriza por hipercalcemia grave en el período neonatal que produce

hipotonía muscular marcada, anorexia, estreñimiento y distrés respiratorio

asociado a hipomineralización ósea generalizada, fracturas patológicas

múltiples en las metáfisis de los huesos largos y tórax deformado. Aparece en

los niños homocigotos para el gen anormal de la hipercalcemia hipocalciúrica

familiar. Debe diferenciarse este cuadro del hiperparatiroidismo neonatal

transitorio de los hijos de madres con hipocalcemia durante el embarazo, que

también puede provocar una enfermedad ósea hiperparatiroidea.

La aparición de HPTP durante el embarazo es rara. El HPTP aumenta el riesgo

de aborto y de hipocalcemia neonatal, por hipoparatiroidismo neonatal

transitorio secundario al excesivo aporte de calcio que ha recibido el feto

durante el embarazo. El tratamiento más eficaz es la paratiroidectomía, que

conviene efectuar en el segundo trimestre del embarazo.

Diagnóstico

La asociación de hipercalcemia crónica con las manifestaciones clínicas óseas

o renales típicas es virtualmente diagnóstica de HPTP. Pero en la actualidad

muchos pacientes presentan una hipercalcemia ligera totalmente asintomática

o con síntomas inespecíficos, que se detecta casualmente al hacer un perfil

bioquímico general, de manera que el problema que se plantea entonces es el

del diagnóstico diferencial de la hipercalcemia (ver cap. 62). El HPTP se suele

encontrar en pacientes ambulatorios con hipercalcemia ligera estable durante

años. La hipovitaminosis D puede enmascarar la presencia de un HPTP,

281


produciendo normocalcemia asociada a signos radiológicos de

hiperparatiroidismo. Al corregir la deficiencia de vitamina D aparece la

hipercalcemia. Generalmente, cuando se palpa un nódulo en el cuello en un

paciente con HPTP suele deberse a una enfermedad tiroidea coincidente, más

que al proceso paratiroideo.

En el HPTP el fósforo inorgánico y el magnesio en sangre están en el rango

normal-bajo. Los marcadores de remodelación ósea suelen estar elevados en

los casos de franca afectación ósea, con cambios marginales en el resto de los

casos, pero estas alteraciones son inespecíficas. La concentración sérica de

25(OH)D suele ser normal-baja (la PTH acelera su metabolismo) y la de

1,25(OH)2D suele ser normal-alta (por activación de la 1-hidroxilasa renal

debida a la PTH). Suele haber una discreta acidosis hiperclorémica, por lo que

se ha sugerido valor diagnóstico al índice cloremia/fosfatemia, que estaría

aumentado (>33) en la hipercalcemia debida al exceso de PTH. Pero este

parámetro es poco sensible y específico, al igual que el umbral de fosfatos o el

AMPc urinario. En orina, la calciuria se encuentra en el rango normal-alto o

claramente elevada, y la fosfaturia suele estar elevada.

El diagnóstico definitivo de HPTP se establece mediante la demostración de

hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH en sangre. En la actualidad

se dispone de diversas técnicas que miden sólo la PTH activa, 1-84 o intacta,

evitando la interferencia de metabolitos inactivos. Una hipercalcemia con PTH

intacta superior a la normalidad es característica del HPTP. Sin embargo, en

aislados casos las cifras de PTH caen dentro del intervalo de la normalidad,

pero debe considerarse que en realidad esa PTH no está adecuadamente

suprimida por la hipercalcemia (debería ser muy baja si las paratiroides

funcionaran normalmente).

Debe excluirse el HPTP en las litiasis renales cálcicas recidivantes, donde

deben hacerse determinaciones seriadas de calcio buscando la presencia de

hipercalcemia. También debe excluirse el HPTP en la osteoporosis, ya que es

en mujeres postmenopáusicas donde aparece más frecuentemente la

enfermedad. La displasia fibrosa poliostótica puede confundirse

radiológicamente con una osteítis fibrosa quística, pero no va acompañada de

hipercalcemia, ni de cifras altas de PTH. La condrodistrofia de Jansen se debe

a mutación activadora del receptor tipo 1 de la PTH, se hereda con carácter

282


autosómico dominante, afecta a niños y se caracteriza por extremidades cortas,

hipercalcemia ligera y PTH baja.

La localización anatómica preoperatoria de la glándula afectada puede hacerse

mediante gammagrafía con sestamibi, que suele localizar la posición de los

adenomas, aunque es menos útil en las hiperplasias. Pero algunos autores no

la consideran necesaria, si el cirujano es experto.

Diagnóstico Diferencial de las Hipercalcemias con PTH Elevada

En general el hallazgo de una PTH alta diferencia el HPTP de las otras causas

de hipercalcemia. Sin embargo, la hipercalcemia asociada al uso de tiazidas o

litio puede presentar unos niveles altos de PTH, de manera que se debe

suspender la medicación y repetir las determinaciones 3 meses después para

confirmar o excluir el HPTP. Algunos rarísimos tumores neuroendocrinos

pueden producir PTH auténtica e hipercalcemia secundaria a secreción

ectópica autónoma de esta hormona. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar o

hipercalcemia familiar benigna también debe diferenciarse del HPTP. Se

hereda con carácter autosómico dominante con alta penetrancia (prácticamente

del 100% a todas las edades para los heterocigotos). Puede ser responsable

del 2% de los casos de hipercalcemia sintomática.

Se debe a mutaciones en el gen que codifica un sensor del calcio extracelular

que se expresa en paratiroides, riñón y otros tejidos. Estas mutaciones

disminuyen la capacidad de las células paratiroideas para detectar la

concentración extracelular real de calcio, por lo que aumentan la producción de

PTH y mantienen unas cifras de calcio superiores a las normales. Además,

existe un trastorno en la función tubular renal, secundario a la disfunción del

sensor del calcio en estas células, con aumento en la reabsorción tubular del

calcio y del magnesio. Habitualmente se presenta como una hipercalcemia

ligera asintomática desde la infancia, aunque algunos pacientes pueden referir

molestias inespecíficas. Rara vez puede aparecer pancreatitis recidivante. Los

rarísimos individuos homocigotos desarrollan un hiperparatiroidismo neonatal

grave, debido a la incapacidad absoluta de sus paratiroides para detectar las

cifras de calcio extracelular. El fósforo sérico está descendido, en cifras

similares a las del HPTP. El magnesio sérico se encuentra en cifras altas de la

normalidad o claramente superiores a las normales, a diferencia del HPTP en

283


el que tiende a estar en cifras bajas de la normalidad, aunque las variaciones

individuales son importantes.

La hipocalciuria es un dato característico de este proceso, aunque pueden

encontrarse cifras similares de calciuria de 24 h en los pacientes con un HPTP

típico. Sin embargo, a diferencia del HPTP el cociente aclaramiento de

calcio/aclaramiento de creatinina generalmente es inferior a 0,01. La

concentración sérica de PTH es inapropiadamente elevada para la

hipercalcemia, aunque no necesariamente superior al intervalo normal. Cuando

se diagnostica un caso, debe hacerse un estudio familiar para identificar todos

los miembros afectos. No existe tratamiento médico. La paratiroidectomía

subtotal provoca tan sólo un descenso transitorio del calcio, ya que el tejido

paratiroideo restante se hiperplasia y vuelve a mantener la calcemia en cifras

altas. La paratiroidectomía total provoca un hipoparatiroidismo definitivo. La

paratiroidectomía está contraindicada en los sujetos con hipercalcemia

asintomática, pero es obligada para los raros casos que presentan

hipercalcemia grave o asociada a pancreatitis recidivante, así como para los

homocigotos.

Tratamiento Quirúrgico del Hiperparatiroidismo Primario

El único tratamiento definitivo que existe para el hiperparatiroidismo primario es

la extirpación del tejido paratiroideo patológico. La cirugía está indicada en los

pacientes sintomáticos, ya que alcanza tasas de curación superiores al 95%.

En pacientes asintomáticos, los criterios para indicar la cirugía son:

• Hipercalcemia (más de 1 mg/dl por encima del límite superior de la

normalidad).

• Hipercalciuria (más de 400 mg/24 horas).

• Reducción de la densidad ósea (índice T inferior a -2,5 en columna, cadera o

radio distal).

• Disminución del aclaramiento de creatinina en más del 30%.

• Edad inferior a 50 años.

• Pacientes que no acepten control o seguimiento médico de forma indefinida.

284


Determinación Intraoperatoria de PTH

Se pueden medir los niveles de PTH mediante una técnica rápida de

quimioluminiscencia.

Puesto que su vida media es muy corta, la comparación de su concentración

sérica antes y después de la extirpación de la lesión paratiroidea constituye un

verdadero control de la efectividad de la intervención. Se estima que

diferencias superiores al 50% entre los valores basales de PTHi y los

existentes a los 10 minutos de la extirpación son suficientes para predecir el

éxito de la cirugía. Así, esta técnica puede ser de gran ayuda en casos

complejos.

Conclusión

Alrededor del 90% de los pacientes sometidos a una exploración cervical tienen

descensos significativos del calcio tras la extirpación del adenoma o tejido

hiperplásico, pero los niveles se estabilizan en las 48-72 horas siguientes a la

intervención, permitiendo el alta relativamente precoz. El 10% restante tienen

hipocalcemia sintomática discreta que precisa de tratamiento con calcio oral y

vitamina D. Un pequeño porcentaje desarrollan tetania postoperatoria que

requieran la administración de calcio intravenoso.

Tratamiento Farmacológico del Hiperparatiroidismo Primario

Para los pacientes que precisan tratamiento, pero que no se consideran

candidatos adecuados para la intervención porque presentan una co-morbilidad

importante (o porque rechazan la cirugía), no existe en la actualidad una

alternativa farmacológica que haya demostrado ser segura y eficaz. Aunque se

han propuesto diversos tratamientos posibles, como los estrógenos, el

raloxifeno, los bisfosfonatos o los calciomiméticos, se desconoce cuál es su

efecto a largo plazo en los pacientes hiperparatiroideos con co-morbilidad.

El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) aumenta la densidad mineral ósea en

la columna y el cuello femoral en mujeres postmenopáusicas con

hiperparatiroidismo ligero, sin modificar los niveles séricos de calcio o PTH

(Orr-Walker et al 2000). En algunos estudios con dosis mayores de estrógenos

se ha señalado una disminución de la calcemia y la hipercalciuria. Obviamente,

este tratamiento está limitado a mujeres que no presentan una contraindicación

285


al mismo. Aún así, los datos de los estudios recientes sobre los efectos a largo

plazo del THS, cuestionan su empleo en esta situación.

Un estudio reciente con alendronato, administrado por vía oral durante 48

semanas, encontró un aumento de la densidad mineral ósea en el cuello

femoral y la columna lumbar, así como una reducción del calcio sérico, la

fosfatasa alcalina y los marcadores del turnover, en comparación con el

placebo (Chow et al 2003). Sin embargo, el tratamiento prolongado con

bisfosfonatos puede inducir un aumento compensador de la secreción de PTH

que limite su utilidad a largo plazo.

Otros compuestos que pueden ser prometedores son los calciomiméticos.

Estos activan el receptor del calcio, imitando el efecto del calcio extracelular.

En mujeres postmenopáusicas con hiperparatiroidismo, la administración de

una dosis única del calciomimético R-568 redujo los niveles de PTH y de calcio

(Silverberg et al 1997).

Finalmente, hay que tener en cuenta que la restricción de la ingesta de calcio

puede aumentar la secreción de PTH, potenciando así la hiperfunción

paratiroidea. Por tanto, actualmente se recomienda que los pacientes con

hiperparatiroiridismo tengan una ingesta adecuada de calcio, es decir, en torno

a 1.000-1.200 mg/día.

HIPOCALCEMIA

Introducción

La hipocalcemia es frecuente en la práctica clínica. Su presentación es

variable. En ocasiones es un hallazgo casual en un análisis efectuado por otro

motivo; Otras veces puede representar una situación de gravedad que requiera

tratamiento urgente. El diagnóstico diferencial es amplio. En ocasiones la causa

es evidente; otras veces su identificación requiere investigaciones más

profundas. Además, las posibilidades diagnósticas son distintas según el

contexto clínico del paciente, la edad, etcétera.


La clínica atribuible a la hipocalcemia es variada. En términos generales, la

hipocalcemia aguda es más sintomática y requiere tratamiento urgente,

286


mientras que la crónica es mejor tolerada y su tratamiento está dirigido a

reducir las complicaciones a largo plazo. En la hipocalcemia aguda predominan

los síntomas de irritabilidad neuromuscular (tetania), tales como insensibilidad y

hormigueos en las puntas de los dedos y la región perioral. Los signos de

Chvostek (contracción de los músculos periorales ipsilaterales al golpear el

nervio facial por delante del pabellón auricular) y Trousseau (espasmo de los

músculos flexores de la mano provocado por el inflado de un manguito de

presión, 20-30 mmHg por encima de la PA sistólica del paciente, durante 3

minutos) revelan un estado de irritabilidad neuromuscular latente. Hay que

tener en cuenta que el signo de Chvostek puede ser positivo hasta en un 10-

25% de los individuos normales, mientras que el de Trousseau requiere una

hipocalcemia más severa. Cuando la hipocalcemia es más intensa, o de

instauración más brusca, pueden aparecer síntomas de tetania más marcada,

tales como espasmo carpopedal espontáneo, laringoespasmo, contracciones

tónicas musculares o convulsiones.

Otras manifestaciones de la hipocalcemia aguda son: fatiga, ansiedad,

alteraciones en el ECG (alargamiento QT) y, ocasionalmente, fallo cardiaco,

broncoespasmo o dolor cólico abdominal. La hipocalcemia crónica puede tener

manifestaciones diversas, incluyendo las calcificaciones intracraneales,

papiledema, síntomas extrapiramidales, cambios en el EEG, convulsiones,

alteraciones epidérmicas, alteraciones en la dentición (cuando aparece en

niños menores 5 años), cataratas subcapsulares, osificación de los ligamentos

paravertebrales y síntomas psiquiátricos.

Etiología y Diagnóstico

En el abordaje inicial de un paciente hipocalcémico, es conveniente confirmar

la presencia de hipocalcemia real. La concentración del calcio en los fluidos

extracelulares está estrechamente regulada, con valores normales entre 8,5 y

10,5 mg/dl. La mitad del calcio sérico total se encuentra unido a proteínas

(fundamentalmente albúmina), una pequeña proporción se une a aniones

(citrato, sulfato) y el resto es calcio en forma ionizada, que constituye la

fracción regulada por el organismo y biológicamente importante. Los cambios

en la concentración de la albúmina sérica modifican la cifra de calcio total sin

modificar la fracción ionizada. De ahí que las situaciones de hipoalbuminemia

287


se asocien a disminución de la calcemia total. Una fórmula sencilla de

corrección de la cifra de calcio en función de la albúmina es sustraer o añadir

0,8 mg de calcio por cada 1 g de albúmina por encima o por debajo de 4 g/dl.

En caso de duda, se puede medir directamente el calcio ionizado.

La concentración de calcio sérico está estrechamente regulada para mantener

sus funciones fisiológicas. Un descenso del calcio sérico implica un trastorno

en la secreción o en la acción de la hormona paratiroidea (PTH) o en la

vitamina D (alteraciones en el eje PTH-Vit D). Podemos clasificar las causas de

hipocalcemia en dos grandes grupos, dependiendo de que estén en relación

con una hipofunción de las glándulas paratiroides o no. En este segundo caso,

cuando la hipocalcemia se debe a otras causas, se suele encontrar una

elevación compensadora de los niveles séricos de PTH (tabla 26).

Tabla 26. Causas de hipocalcemia

En la evaluación inicial de la hipocalcemia, el contexto clínico es importante. El

diagnóstico diferencial en los neonatos y en la infancia es distinto que en la

288


edad adulta. En ocasiones el diagnostico es obvio, como ocurre en caso de

hipocalcemia por fármacos, hipomagnesemia, insuficiencia renal, tras cirugía

tiroidea o en situaciones críticas. En el resto de los casos tendremos que

recurrir a pruebas complementarias, fundamentalmente determinación de

creatinina, fósforo, magnesio, PTH intacta (PTHi) y metabolitos de la vitamina

D. Tras comprobar la hipocalcemia, la medición del magnesio y de la creatinina

nos permite excluir dos situaciones clínicas frecuentes causantes de

hipocalcemia (hipomagnesemia e insuficiencia renal). Una vez excluidas éstas,

y suponiendo que tampoco existan antecedentes de administración de

quelantes del calcio o de aporte del fósforo, es conveniente medir las

concentraciones séricas de fósforo, la PTHi y metabolitos de la vitamina D. Los

niveles séricos de fósforo elevados (en ausencia de insuficiencia renal, aporte

exógeno o destrucción tisular) son indicativos de hipoparatiroidismo o de

pseudohipoparatiroidismo (PHP). Por el contrario, el descenso del fósforo

sugiere la existencia de un hiperparatiroidismo (secundario) o bien aporte

reducido de fósforo (en este último caso la excreción fraccional de fósforo es

menor del 5%).

La medición de PTHi nos permite separar las hipocalcemias por deficiencia de

PTH de las otras causas. Unos niveles de PTH elevados reflejan una respuesta

secretora de las paratiroides normal ante la hipocalcemia. Por tanto, sugieren

que la hipocalcemia se debe a otras causas. El trastorno puede consistir en

una alteración de la vitamina D (ausencia o falta de acción) o a otras

situaciones variadas. Así, por ejemplo, la rabdomiólisis, la infusión de fosfato o

la destrucción tumoral masiva provocan hipocalcemia al elevar el fósforo sérico.

La pancreatitis aguda, la sangre citratada y algunos fármacos, provocan

quelación del calcio. Los niveles de PTHi están también elevados en dos

situaciones en las cuales en realidad existe hipocalcemia por una deficiente

respuesta de los tejidos periféricos a la PTH: el pseudohipoparatiroidismo y la

hipomagnesemia. En el déficit de vitamina D la PTH está elevada y existe una

tendencia a la hipofosfatemia.

Como regla general, los pacientes con déficit de vitamina D se presentan con

hipocalcemia ligera o moderada y más marcada hipofosfatemia. Los niveles de

25(OH)D están francamente disminuidos, mientras que los de 1,25(OH)2D a

menudo se mantienen normales o sólo ligeramente descendidos.

289


Un resumen del abordaje diagnóstico del paciente con hipocalcemia se

encuentra recogido en la figura 60.

Figura 60. Algoritmo destinado a realizar el diagnóstico etiológico de la hipocalcemia.

Tratamiento

El tratamiento de la hipocalcemia varía según su grado de severidad clínica y

su causa subyacente. Las hipocalcemias ligeras, con calcemias de 7,0-8,5

mg/dl, suelen ser asintomáticas y basta con aumentar el aporte de calcio en la

dieta en 1000 mg/día (salvo en presencia de hiperfosfatemia) y corregir el

trastorno causal, si es posible (hipomagnesemia, deficiencia de vitamina D).

Las hipocalcemias más graves, con niveles por debajo de 7 mg/dl, a menudo

son sintomáticas y pueden requerir tratamiento inmediato con calcio

endovenoso. Es preferible el gluconato cálcico (90 mg de calcio elemental por

ampolla de 10 ml) para evitar la aparición de necrosis tisular en caso de

extravasación. El tratamiento intravenoso se mantiene hasta que el paciente

290


esté recibiendo un tratamiento efectivo por vía oral. Por esta vía, además del

calcio, se prescribe vitamina D o sus derivados. En este sentido, es preferible el

calcitriol, dado su rápido comienzo de acción (horas). En caso de

hipomagnesemia asociada, ésta debe ser tratada, ya que provoca resistencia a

la PTH y reduce su secreción. Por vía intravenosa, la dosis habitual es de 2 g

de sulfato de magnesio al 10%. Si la hipocalcemia está en relación con una

hiperfosforemia aguda, es esencial corregir los niveles séricos de fósforo. Estos

casos suelen darse en pacientes con insuficiencia renal y requieren de diálisis.

El tratamiento crónico de la hipocalcemia por hipoparatiroidismo o déficit de

vitamina D incluye el aporte de suplementos de calcio oral, vitamina D o sus

metabolitos y, en ocasiones, diuréticos tiazídicos.

HIPOPARATIROIDISMO Y PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO

Cuadro Clínico

El hipoparatiroidismo es el cuadro clínico o síndrome derivado de una

disminución primaria en los efectos biológicos dependientes de la hormona

paratiroidea (PTH), como consecuencia de una disminución en la producción y

concentración sérica, o una resistencia a nivel de los órganos diana. Su

presentación y clínica características derivan principalmente de la

hipocalcemia.

La sintomatología predominante dependerá, en consecuencia, del desarrollo

agudo o crónico de la hipocalcemia y de la etiología de la enfermedad. En la

hipocalcemia aguda predominan los síntomas de irritación neuromuscular,

parestesias, fibrilación, signos de tetania como espasmo carpopedal, signos de

Chvostek y Trousseau, laringoespasmo, broncoespasmo, dolor abdominal e

hiperreflexia generalizada. En casos más graves podremos observar crisis

convulsivas, alteraciones de la memoria, psicosis, alteraciones extrapiramidales

y cambios electrocardiográficos. En la hipocalcemia crónica, característica del

hipoparatiroidismo, pueden aparecer cataratas, edema de la papila y

pseudotumor cerebral; trastornos eléctricos cardíacos como prolongación del

intervalo QT y alteraciones de la onda T, e insuficiencia cardíaca resistente al

tratamiento convencional. Igualmente, son características las calcificaciones

extraesqueléticas, como depósitos periarticulares, condrocalcinosis y

pseudogota, así como calcificaciones de los ganglios basales y otras

291


estructuras intracraneales. También, alteraciones dentarias que oscilan desde

defectos de dentición hasta ausencia de piezas dentarias, o anemia

macrocítica por deficiencia de vitamina B12. La mayor parte de estos

trastornos, excepto las calcificaciones, son reversibles con el tratamiento y

corrección de la hipocalcemia.

Alteraciones Bioquímicas

Son característicos la disminución de los niveles séricos de calcio total e iónico,

el fosfato sérico aumentado y los niveles séricos de PTH indectables o

inapropiadamente bajos. No obstante, los niveles de PTH pueden estar

elevados en los pacientes con resistencia a los efectos biológicos de la

hormona. La concentración sérica de 1,25-(OH)2 D suele ser baja en los casos

no tratados, con niveles de 25(OH)D normales. Los marcadores de remodelado

óseo están disminuidos o son normales. En la exploración funcional renal

observamos aumento de la excreción fraccional del calcio, disminución de la

excreción urinaria de calcio en 24 horas y elevación de la reabsorción tubular

renal de fósforo, consecuencia de la deficiencia en los efectos renales de la

PTH.

Etiología

Pueden deberse a alteraciones en la producción de PTH o a resistencia de los

órganos periféricos a la acción hormonal, de tipo adquirido o congénito (tabla

27).

1) Alteración en la producción de PTH, por destrucción glandular y

alteraciones en la síntesis o síntesis de PTH anormal. El hipoparatiroidismo

secundario a procedimientos quirúrgicos sobre paratiroides, tiroides o zona

adyacente del cuello, que dañan la vascularización o las propias glándulas

paratiroideas (generalmente para el tratamiento de procesos tumorales) es la

causa más frecuente en la edad adulta. El hipoparatiroidismo autoinmune se

suele presentar en niños o adultos jóvenes, aislado o formando parte del

síndrome poliglandular autoinmune tipo I (mutación de un gen regulador en el

cromosoma 21 de herencia autosómica recesiva, a menudo asociándose a

enfermedad de Addison y candidiasis mucocutánea). La hipomagnesemia es

una causa reversible de hipoparatiroidismo funcional por disminución de la

292


secreción de PTH, aunque otros mecanismos, incluyendo la resistencia

periférica, tienen un papel importante. Entre las causas congénitas destacan

una serie de alteraciones en la síntesis de PTH o su regulación, autosómico

dominantes, recesivas o esporádicas. Las alteraciones en el desarrollo

glandular, como la agenesia glandular aislada o formando parte de síndromes

complejos, son causas poco frecuentes de ello. De éstos resaltamos el

síndrome de DiGeorge (displasia paratiroidea, hipoplasia tímica, deficiencia

inmune, defectos cardíacos, malformaciones craneofaciales y retraso mental) y

el síndrome velocardiofacial, causados por una deleción del brazo largo del

cromosoma 22. También se ha observado hipoparatiroidismo en

neuromiopatías mitocondriales y alteraciones del metabolismo de ácidos

grasos.

2) Resistencia a PTH o pseudohipoparatiroidismo. Las características

fundamentales son hipocalcemia, aumento de los niveles séricos de PTH, y, en

algunos casos, trastornos fenotípicos característicos que, en el

pseudohipoparatiroidismo tipo Ia, se conocen como osteodistrofia hereditaria

de Albright (braquidactilia, calcificaciones subcutáneas y osificaciones, estatura

corta, facies redondeada, obesidad, retraso mental). Los defectos bioquímicos

se localizan en las proteínas G del receptor de PTH (tipo Ia) o a nivel post-

receptor (tipo II). Se asocian, igualmente, otras hipofunciones hormonales, tales

como el hipotiroidismo y el hipogonadismo.

293


Tabla 27. Causas de hipoparatiroidismo

Diagnóstico

Se establece mediante la demostración de hipocalcemia e hiperfosfatemia, en

ausencia de depleción de magnesio, insuficiencia renal o malabsorción

intestinal.

Los niveles séricos de PTH están inapropiadamente bajos o son

indectectables, excepto en los casos de resistencia, en los que la PTH sérica

suele estar aumentada. Ha de distinguirse de la deficiencia de vitamina D, que

puede ocasionar también hipocalcemia, pero se asocia generalmente con la

hipofosfatemia. El estudio de las respuestas renales a la PTH mediante un test

estandarizado establecen o excluyen el diagnóstico de las diferentes formas de

294


resistencia periférica a PTH, con la excepción de los casos con moléculas

anormales de PTH circulante.

Tratamiento

Independientemente de la causa del hipoparatiroidismo, el tratamiento se basa

en la administración de calcio y vitamina D, con objeto de mantener la calcemia

en niveles bajos de normalidad (8-8,5 mg/dl), mejorar la síntomatología y evitar

la aparición de hiperfostemia e hipercalciuria (excreción urinaria de calcio

menor de 300-400 mg/24 h). La hipocalcemia leve asintomática no precisa de

ninguna medida especial, excepto el incremento de la ingesta de calcio. El

tratamiento de la hipocalcemia sintomática moderada a severa comprende

diferentes medidas terapéuticas en las situaciones aguda y crónica. En el

tratamiento agudo, la administración de calcio elemental por vía intravenosa en,

seguido por una administración continua en las siguientes 8 a 10 horas,

consigue niveles séricos de calcio adecuados y desaparición de la

sintomatología.

Ante la sospecha de un defecto persistente, después de la cirugía tiroidea, se

inicia de forma simultánea un tratamiento con calcio y vitamina D orales,

dependiendo de la profundidad de hipocalcemia. La ausencia de respuesta

inicial adecuada a las medidas anteriores debe hacernos plantear la necesidad

de instaurar un tratamiento con magnesio (posibilidad de una hipomagnesemia

asociada).

En el tratamiento de la hipocalcemia crónica las dosis habituales de

suplementos de calcio oral oscilan entre 1,5 y 2 g/día de calcio elemental,

asociando vitamina D, o entre 2 y 7 g/día de calcio como tratamiento único

(tabla 28). La hiperfosfatemia es un factor hipocalcemiante y contribuye al

depósito extraesquelético de calcio. En consecuencia, es preferible la

utilización de sales cálcicas sin fosfato al aumento de la ingesta de calcio de

origen alimentario, ya que las dietas ricas en calcio también lo son en fosfato.

Se recomienda la administración de estas sales durante la ingesta alimentaria

normal y evitar las sales de carbonato en pacientes con disminución en la

producción ácida gástrica por tratamiento, enfermedad o envejecimiento. La

base del tratamiento crónico son la vitamina D y los análogos (tabla 29). De

elección son los análogos 1-alphahidroxilados como el calcitriol.

295


Algunas consideraciones son importantes en el tratamiento crónico con

vitamina D y análogos. En primer lugar, para controlar la hipercalciuria

(favorecida por el aumento de la absorción intestinal de calcio mediado por el

tratamiento con vitamina D y la ausencia del efecto hipocalciúrico de la PTH),

puede ser necesario asociar diuréticos tiazídicos y disminuir la ingesta de

sodio. En segundo lugar, el tratamiento concomitante con glucocorticoides (que

antagonizan la acción periférica y la absorción de vitamina D), o con

anticomiciales (que aumentan el metabolismo hepático de vitamina D),

obligarán a realizar ajustes de dosis. Finalmente, hay que considerar la

influencia del estado funcional estrogénico. La menopausia favorece la

aparición de hipercalcemia en un paciente por otro lado bien tratado, al

incrementarse la resorción ósea. Durante el embarazo aumentan las

necesidades, sobre todo en el último trimestre; por el contrario, en la lactancia

materna disminuyen las necesidades de forma significativa.

Tabla 28. Preparaciones comerciales habituales utilizadas en el tratamiento

del hipoparatiroidismo.

296


Tabla 29. Preparados comerciales habituales de vitamina D y análogos utilizados en el tratamiento de la

hipocalcemia crónica.

HIPOFOSFATEMIA

Intoducción

La homeostasis del fosfato incluye diferentes órganos y sistemas entre los que

se incluyen el tracto digestivo, los riñones, el hueso y las paratiroides. Mientras

que alguno de estos mecanismos son bien conocidos -como el efecto

fosfatúrico de la PTH-, se viene postulando la existencia de una o varias

hormonas fosfatúricas denominadas fosfatoninas. En los últimos años, el

avance en las técnicas de biología molecular ha permitido un mayor

conocimiento de entidades como las formas hereditarias del raquitismo

hipofosfatémico, o la osteomalacia oncogénica hipofosfatémica.

Del 5 al 10% de los pacientes ingresados muestran algún grado de

hipofosfatemia (< 2,5 mg/dl), mientras que las hipofosfatemias más severas (<

1,0 mg/dl) son mucho más raras. Se describen tres mecanismos causales de

hipofosfatemia: La redistribución del fosfato extracelular al interior celular; la

reducción de la absorción intestinal y el aumento de la excreción urinaria del

fosfato.

CAUSAS DE LA HIPOFOSFATEMIA

Redistribución

Puesto que tanto el hígado como el músculo retiran fósforo del espacio

extracelular para formar compuestos fosforilados, puede producirse

hipofosfatemia por redistribución interna en diversas situaciones:

297


• Aumento de la secreción de insulina, especialmente durante el proceso de

realimentación, que es capaz de inducir modestas reducciones de fosfato en

sangre. En situaciones de depleción previa de fosfato, puede aparecer

hipofosfatemia severa. Tal puede ocurrir en el tratamiento de la cetoacidosis

diabética (la diuresis osmótica produce fosfaturia), en la realimentación con

carbohidratos en sujetos con malnutrición por alcoholismo o anorexia y en la

hiperalimentación.

• La alcalosis respiratoria aguda produce una reducción de dióxido de carbono

que también afecta al interior celular donde la alcalosis estimula la glucólisis

por activación de la fosfofructocinasa. La hiperventilación extrema es capaz de

causar hipofosfatemia muy severa (< 1,0 mg/dl) que probablemente sea la

causa más común de hipofosfatemia en el paciente ingresado. Aunque con

menos intensidad puede también reducirse la fosfatemia tras una crisis

asmática.

• En el síndrome del hueso hambriento tras el tratamiento quirúrgico del

hiperparatiroidismo primario o, más raramente, del hipertiroidismo, los

pacientes con enfermedad ósea más severa presentan una mayor avidez del

tejido óseo para depositar calcio y fosfato en el período postcirugía precoz, lo

que origina hipofosfatemia e hipocalcemia.

Disminución de la Absorción Intestinal

El 80% del fosfato de la dieta es absorbido, prácticamente sin regulación, en el

intestino delgado. Por otra parte, la ingestión de fosfato excede las pérdidas

intestinales, por lo que el desarrollo de hipofosfatemia severa por disminución

de la absorción intestinal es rara:

• La reducción de la ingestión es causa de hipofosfatemia excepcionalmente,

puesto que la capacidad de reabsorción renal de fosfato es muy alta, cercana

al 100%. Con frecuencia debe presentarse junto a ella diarrea crónica,

malabsorción de vitamina D u otra causa agravante.

• Uso de antiácidos con aluminio o magnesio, que ligan el fosfato ingerido o

secretado en el colon, formando sales insolubles y causando hipofosfatemia en

caso de tratamientos prolongados que hoy ya son raros. También puede

deberse a la toma de carbonato o acetato cálcico que se emplea para mitigar la

hiperfosfatemia de la insuficiencia renal.

298


• La esteatorrea y la diarrea crónica pueden causar una hipofosfatemia

moderada por reducción de la absorción del fosfato intestinal y por la pérdida

renal por hiperparatiroidismo secundario (debido al déficit concomitante de

vitamina D).

Hiperfosfaturia

El riñón es uno de los principales reguladores del balance de fosfato mediante

reabsorción en el túbulo proximal (60-70% del filtrado) y distal (10-15%)

acoplado al sodio. Los principales reguladores de la reabsorción son la

hipofosfatemia (mediante al aumento del número y actividad de los

transportadores) y la PTH (reduciendo la actividad de los transportadores).

También la glucosa aumenta la fosfaturia aunque por un mecanismo

desconocido. La hiperfosfaturia puede contribuir a la hipofosfatemia en diversas

circunstancias:

• El hiperparatiroidismo primario (con hipercalcemia) y el secundario (con

normocalcemia o hipocalcemia) inducido por cualquier causa de déficit de

vitamina D origina hipofosfatemia leve (más acusada en este último caso).

• El déficit de vitamina D reduce la absorción intestinal del fosfato y aumenta las

pérdidas renales vía aumento de PTH. La falta de vitamina D puede deberse a

la ingesta insuficiente, falta de exposición solar o excesivo catabolismo

hepático. La resistencia del órgano diana tiene los mismos efectos.

• La pérdida renal primaria de fosfato aparece en algunos raros síndromes que

se caracterizan por producir hipofosfatemia sin hipocalcemia (a diferencia del

déficit o resistencia a la vitamina D).

• El raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (o raquitismo vitamina D

resistente) asocia una mutación inactivadora del gen PHEX, gen de una

endopeptidasa que podría degradar una teórica fosfatonina, causando así

hiperfosfaturia. En el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante hay

una mutación del gen del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) que

podría producir una fosfatonina alterada no inactibable.

• La osteomalacia oncogénica hipofosfatémica se debe a tumores

mesenquimales, con frecuencia hemangiopericitomas esclerosantes, que

hiperexpresan la fosfatonina. En estos dos trastornos aparece hipofosfatemia,

concentraciones inapropiadamente bajas o indetectables de calcitriol,

299


hiperfosfaturia y alteraciones de la calcificación esquelética con PTH y calcio

séricos normales. Los niveles bajos de calcitriol podrían deberse a la inhibición

de la 1-alfahidroxilasa (que activa la vitamina D) por efecto de la fosfatonina.

• Recientemente se ha sugerido que la existencia de mutaciones heterocigotas

del gen NPT2a (que codifica el transportador renal sodio-fosfato), puede ser

responsable de la hipofosfatemia y la hiperfosfaturia de un subgrupo de

pacientes con pérdida de masa ósea y nefrolitiasis.

• En el síndrome de Fanconi existe una alteración general de la función tubular

proximal apareciendo osteomalacia (con calcitriol inapropiadamente normal),

glucusuria, uricosuria, pérdida de aminoácidos y acidosis tubular renal tipo 2.

• La diuresis osmótica (glucusuria), los diuréticos de acción en el túbulo

proximal (acetazolamida) y la expansión aguda del volumen también pueden

ser causa de fosfaturia.


Las manifestaciones clínicas aparecen típicamente con niveles inferiores a 2

mg/dl y, de forma más intensa, por debajo de 1 mg/dl, estando también

influidas por la cronicidad. La hipofosfatemia sintomática suele verse en casos

de alcoholismo crónico, hiperalimentación parenteral (sin fosfato), toma crónica

de antiácidos y, más raramente, en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

• El déficit de ATP puede causar alteraciones de la contractilidad miocárdica

(insuficiencia cardiaca congestiva) y fatiga de la musculatura respiratoria. Por

similar mecanismo puede aparecer miopatía proximal, disfagia e íleo.

Si la hipofosfatemia es muy severa puede aparecer rabdomiólisis, lo que suele

verse en pacientes alcohólicos y en el síndrome de hiperalimentación, y puede

enmascarar y evitar la aparición de más síntomas.

• Puede aparecer una encefalopatía metabólica básicamente debida a la

isquemia tisular con irritabilidad y parestesias que puede progresar a la

confusión, convulsiones, delirio y coma.

• En casos severos pueden aparecer manifestaciones hematológicas con

tendencia a la hemólisis por hematíes rígidos o reducción de la actividad de los

leucocitos.

• La hipofosfatemia produce aumento de la pérdida renal de calcio –facilitando

el desarrollo de la litiasis renal- y magnesio. En el hueso se produce un

300


aumento de la resorción ósea (lo que favorece la hipercalciuria) y, caso de

mantenerse, origina raquitismo o osteomalacia.

Diagnóstico

El diagnóstico de hipofosfatemia suele ser evidente. En casos dudosos y para

el diagnóstico diferencial, puede resultar útil la determinación de la fosfaturia de

24 horas o la fracción de excreción de fosfato (FEP = [PU x CrP x 100] / [PP x

CrU] (U: orina, P: plasma, Cr: creatinina). En condiciones normales la fosfaturia

24 h es de unos 800 mg. (varía ampliamente de 500 a 1.500 en función de la

dieta) y la FEP del 5-20%. En la hipofosfatemia de origen extrarrenal cabe

esperar una fosfaturia en 24 h inferior a 100 mg y una FEP claramente inferior

al 5%, ya que el riñón retiene fosfato con afán compensador. Cuando la

hipofosfatemia es de origen renal, la fosfaturia es superior a 100 mg/24 h y la

FEP superior al 5%.

La hipofosfatemia de origen extrarrenal puede deberse a captación celular o

disminución de la absorción intestinal, esto último por diarrea crónica, déficit de

vitamina D o tratamiento mantenido con antiácidos.

La hipofosfatemia de origen renal (hiperfosfaturia) puede deberse a

hiperparatiroidismo o a un defecto tubular renal por inhibición de la actividad del

cotransportador sodio-fosfato.

• El hiperparatiroidismo puede ser primario y secundario. En el primario es

típica la asociación de hipercalcemia, hiperfosfatemia e hiperfosfaturia. En el

secundario, la hipocalcemia es la que pone en marcha la hipersecreción de

PTH. También en el período precoz post-transplante renal puede aparecer

hipofosfatemia por exceso de función paratiroidea como expresión de la

hiperplasia paratiroidea desarrollada durante el período del fallo renal.

• Los defectos tubulares no son muy frecuentes. Pueden aparecer como fallo

aislado del transporte de fosfato (raquitismo hipofosfatémico o en la

osteomalacia oncogénica) o generalizado dentro del síndrome de Fanconi (con

glucusuria sin hiperglucemia, aminoaciduria, hipouricemia y acidosis metabólica

hiperclorémica) que puede, a su vez, deberse a cistinosis, síndrome de Wilson,

mieloma múltiple, lupus o toxicidad por metales. Por su parte, mientras que las

formas de raquitismo vitamina D resistente suelen tener inicio en la infancia, la

osteomalacia oncogénica es típica de adultos con tumores mesenquimales;

301


como ya se ha mencionado, ambas enfermedades se presentan junto a niveles

bajos de calcitriol, exactamente lo opuesto a lo esperado (aumento del calcitriol

por la hipofosfatemia).

Tratamiento

El tratamiento de la hipofosfatemia no suele ser necesario salvo en pacientes

sintomáticos. Lo que debe asegurarse siempre es el tratamiento de la causa

subyacente. Así, en la cetoacidosis, suele bastar la ingesta dietética para

corregir la hipofosfatemia, no habiendo demostrado utilidad los suplementos de

fosfato. En el déficit de vitamina D debe asegurarse una ingestión mínima de

400-800 UI/día, aunque los pacientes con aumento del catabolismo hepático

por toma de fármacos inductores pueden requerir hasta 4.000 UI/día.

En los pacientes sintomáticos y en los casos de pérdidas renales por

tubulopatías pueden estar indicados los suplementos de fosfato. La

administración intravenosa debe ser muy cuidadosa ante el riesgo de

precipitación junto al calcio, lo que puede causar graves consecuencias como

hipocalcemia, fallo renal o arritmias cardiacas.

Por otra parte, el tratamiento con calcitriol y suplementos de fosfato puede

corregir parcialmente los cambios esqueléticos y metabólicos en el raquitismo

hipofosfatémico pero los tratamientos de muy larga duración y con dosis muy

altas de fosfato (>100 mg/kg/día) pueden aumentar el riesgo de desarrollo del

hiperparatiroidismo terciario.

HIPERFOSFATEMIA

Introducción

Definimos la hiperfosfatemia como las cifras de fósforo en sangre superiores a

5 mg/dl en los adultos o 7 mg/dl en los niños. Afecta por igual a ambos sexos y

no existen diferencias de razas. Es más frecuente en ancianos debido a que la

incidencia de insuficiencia renal crónica, principal causa de la hiperfosfatemia,

se incrementa con la edad.

Causas y Mecanismos de su Producción

Las principales causas de la hiperfosfatemia aparecen reflejadas en la tabla 30.

Los mecanismos que determinan la aparición de la hiperfosfatemia son:

302


1. Aumento del aporte. El excesivo aporte de fósforo puede ocasionar

hiperfosfatemia cuando lleva aparejado un descenso de la excreción renal,

siendo muy raro que lo origine de forma aislada.

2. Aumento de la absorción. La absorción del fósforo guarda relación con su

contenido en la dieta. Una dieta pobre en fósforo se asocia al incremento de la

absorción siendo el metabolito activo de la vitamina D clave en la absorción del

calcio y del fósforo de tal manera que una excesiva concentración de 1,25

dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2D) puede ocasionar hiperfosfatemia.

3. Disminución de la excreción renal. Un descenso de la filtración o un

incremento de su reabsorción tubular constituye el mecanismo más frecuente

de producción de hiperfosfatemia y, además, contribuye al resto de las causas.

4. Salida del fósforo intracelular. Suele producirse en caso de destrucción

celular masiva (rabdomiólisis, síndrome de la lisis tumoral) o por la

presencia de acidosis, tanto metabólica como respiratoria. La acidosis

láctica genera hiperfosfatemia por la trasformación de AMPc en ADP y

fósforo. La cetoacidosis diabética disminuye la utilización del fósforo en el

interior de la célula.

Tabla 30. Causas de la hiperfosfatemia

303


Fisiopatología

La hiperfosfatemia va a producir manifestaciones clínicas por dos mecanismos,

la hipocalcemia y la presencia de calcificaciones extraóseas.

La hipocalcemia se debe a la formación de complejos del fósforo con el calcio,

ocasionando un descenso del calcio iónico y la disminución de los niveles de

1,25(OH)2D por inhibición de la actividad renal de 1α-hidroxilasa. La

disminución de la concentración del metabolito activo de la vitamina D reduce

la absorción intestinal del calcio y la reabsorción tubular del mismo. Además, el

fósforo incrementa la proliferación de las células paratiroideas y estimula la

síntesis de PTH, independientemente de los cambios del calcio iónico y la

vitamina D. El hueso se verá afectado por el incremento del turnover provocado

por ese hiperparatiroidismo secundario. También se puede observar un

trastorno de la mineralización en relación con el descenso de 1,25(OH)2D, que

va a incrementar la fragilidad ósea.

La expresión esquelética de la hiperfosfatemia es la osteítis fibrosa quística.

Las calcificaciones extraóseas aparecen cuando la hiperfosfatemia se asocia a

la insuficiencia renal crónica y son responsables de aumentar la morbilidad y

mortalidad en los pacientes sometidos a diálisis. Los dos elementos

fundamentales en su aparición son la propia hiperfosfatemia y el incremento del

producto calcio-fósforo. El aumento de fósforo eleva su concentración

intracelular, lo que inducirá la expresión de genes específicos de los

osteoblastos (Osf2/Cbfa-1 y osteocalcina) que facilitan el depósito de cristales

de hidroxiapatita.


Las manifestaciones clínicas guardan relación con los dos mecanismos

fisiopatológicos que desencadenan la hiperfosfatemia, la hipocalcemia y las

calcificaciones extraóseas. La hipocalcemia se va a manifestar en forma de

tetania y del incremento de la excitabilidad neuromuscular.

Las calcificaciones ectópicas van a dar lugar a diferentes signos y síntomas en

función de su localización. Pueden producir prurito, rotura tendinosa,

queratopatía en banda y calcificaciones vasculares. Éstas pueden localizarse

en pequeñas arteriolas y capilares (calcifilaxis), produciendo lesiones cutáneas

necróticas y hemorragias subungueales en las arterias de mediano calibre,

304


pudiendo originar un síndrome coronario y causando, en el corazón, arritmias

cardiacas o valvulopatía aórtica.

Diagnóstico

El diagnóstico de hiperfosfatemia se realiza mediante la determinación del

fósforo plasmático. Para llegar a un diagnóstico etiológico, además de una

adecuada anamnesis y exploración física, emplearemos las siguientes

determinaciones analíticas: calcio, magnesio, CK, glucosa,urea, creatinina,

PTHi y gasometría arterial. Nos puede ser útil la determinación del fósforo en la

orina y la reabsorción tubular de los fosfatos.

Tratamiento

El tratamiento irá orientado, en primer lugar, hacia la causa de la

hiperfosfatemia.

En aquellas situaciones en que sea posible, se realizará un tratamiento

etiológico de la misma. En los pacientes que presenten una función renal

normal se deberá incrementar la excreción renal de fósforo. Esto se consigue

por medio de una sobrecarga de volumen con suero salino, que va a inhibir la

reabsorción tubular de solutos a nivel del túbulo proximal. La asociación de

diuréticos de asa, como la furosemida, potenciará el efecto.

Cuando la hiperfosfatemia se asocia a la insuficiencia renal, el tratamiento se

llevará a cabo en cuatro fases:

1. Restricción de fósforo en la dieta. En aquellos pacientes con insuficiencia

renal crónica leve puede ser suficiente para controlar la hiperfosfatemia. Su

principal inconveniente es la restricción proteica asociada que puede

determinar la aparición de malnutrición.

2. Diálisis. Consigue la eliminación de 900 mg de fósforo en las dos primeras

horas de cada sesión.

3. Quelantes del fósforo. Estas sustancias se unen al fósforo contenido en la

dieta, inhibiendo su absorción. Su mayor inconveniente son los efectos

adversos. Deben administrarse después de las comidas para evitar la

reducción del apetito.

4. La paratiroidectomía. Está indicada en aquellas situaciones de hipercalcemia

305


e hiperfosforemia resistentes al tratamiento, con niveles elevados de PTH y, en

particular, cuando existe calcifilaxis.

SITUACIONES ESPECIALES

Síndrome de la Lisis Tumoral

Es un trastorno metabólico que se manifiesta durante o después del

tratamiento de las enfermedades neoplásicas. Cursa con hiperfosforemia,

hiperuricemia, hiperkaliemia, fallo renal agudo e hipocalcemia. Suele asociarse

a las neoplasias hematológicas (linfoma no Hodgkin, leucemia aguda, mieloma

múltiple) y, en menor medida, al cáncer de mama, cáncer de pulmón tipo

células pequeñas y tumores de células germinales. Los niveles de fósforo

suelen estar por encima de los 8 mg/dl. Se debe evitar su aparición

incrementando la diuresis y administrando alopurinol. En caso de insuficiencia

renal, puede ser necesaria la diálisis.

Calcinosis Tumoral

Es una enfermedad de base genética que se hereda de forma autonómica

dominante y se caracteriza por la presencia de calcificaciones ectópicas

secundarias a un incremento del producto calcio-fósforo. Cursa con

hiperfosforemia asociada a la normocalcemia y al incremento de la reabsorción

tubular de fosfatos.

Síndrome Lacto-Alcalino

Es un síndrome que se desarrolla en pacientes que consumen excesiva

cantidad de calcio y antiácidos no absorbibles. Cursa con hipercalcemia,

alcalosis metabólica, insuficiencia renal e hiperfosforemia. El tratamiento

consiste en la supresión del calcio y de los antiácidos, sobrecarga de volumen

y diuréticos de asa.

HIPERCALCEMIA TUMORAL

Introducción

La hipercalcemia tumoral humoral probablemente es el síndrome

paraneoplásico de tipo endocrinológico más frecuente. Las células tumorales

306


tienen una enorme capacidad para sintetizar y segregar péptidos con efectos

sistémicos. Por tanto, no es de extrañar una gran variedad de síndromes

paraneoplásicos. La hipercalcemia es uno de los más importantes. Su aparición

refleja siempre un aumento de la resorción ósea, con liberación de calcio al

medio extracelular. A menudo los factores producidos por el tumor actúan

también sobre otros órganos implicados en la homeostasis mineral, como el

riñón y el intestino.

Epidemiología

Algunos estudios epidemiológicos llevados a cabo en Inglaterra y en Estados

Unidos sugieren que por cada millón de habitantes aparecen anualmente unos

270 casos nuevos de hiperparatiroidismo primario (HPT) y unos 150 casos de

hipercalcemia en pacientes con cáncer. De hecho, el HPT y las neoplasias

malignas son la causa de la gran mayoría de los casos de hipercalcemia. Otros

procesos son mucho menos frecuentes y en conjunto suponen en torno al 10%

de las hipercalcemias (hipertiroidismo, intoxicación por vitamina A o D,

enfermedades granulomatosas, etc.).

Un número relativamente pequeño de tumores son los responsables de la

hipercalcemia en la mayor parte de los pacientes (tabla 31). Entre ellos, los

carcinomas epidermoides de pulmón son los más frecuentes; por el contrario,

los tumores anaplásicos de células pequeñas raramente producen

hipercalcemia. Los carcinomas de mama también se asocian a hipercalcemia

frecuentemente. El 20-40% de los pacientes con tumores hematológicos del

tipo del mieloma desarrollan hipercalcemia en algún momento. Otros tumores

asociados con cierta frecuencia a hipercalcemia son los carcinomas

epidermoides de cabeza y cuello y de la parte superior del esófago. Por el

contrario, hay muchos tumores frecuentes que casi nunca producen

hipercalcemia (p.ej., los carcinomas de colon y del tracto genital femenino). La

hipercalcemia es también relativamente frecuente en algunos tumores de baja

incidencia, como los colangiocarcinomas y los vipomas.

307


Tabla 31. Frecuencia relativa de las causas de hipercalcemia (Mundy y Martin, 1982)

Fisiopatología

En la mayoría de los pacientes con cáncer la hipercalcemia se debe a una

combinación de dos factores: a)una liberación aumentada de calcio desde el

hueso, por aumento de la resorción ósea; y b)una disminución de la excreción

urinaria de calcio en relación con un aumento de su reabsorción tubular. A

menudo hay además una reducción del filtrado glomerular, consecuencia de la

enfermedad neoplásica o secundaria a la propia hipercalcemia, que contribuye

a disminuir aún más la eliminación urinaria de calcio. En muchos pacientes se

produce una disminución de la absorción intestinal del calcio, pero ésta no

consigue compensar el efecto hipercalcemiante de los otros factores.

Atendiendo a los mecanismos fisiopatológicos implicados, los casos de

hipercalcemia tumoral se pueden clasificar en tres grandes grupos: a)

hipercalcemia tumoral humoral, b) hipercalcemia asociada a metástasis

osteolíticas, y c) hipercalcemia de las neoplasias hematológicas.

Hipercalcemia Tumoral Humoral

La hipercalcemia tumoral humoral (HTH) está desencadenada por productos de

las células tumorales, que son segregados a la circulación general y ejercen

efectos sistémicos. Es decir, no se debe a la existencia de lesiones tumorales

destructivas localizadas en el hueso. Generalmente está en relación con

tumores sólidos (ej: carcinomas de pulmón, cabeza y cuello, riñón, páncreas y

ovario). Ocasionalmente aparece en pacientes con linfomas. La mayor parte de

308


los pacientes con HTH tienen características bioquímicas similares a las de los

pacientes con HPT primario, incluyendo, además de la propia hipercalcemia,

una excreción urinaria de fósforo y AMPc elevadas. Sin embargo, a diferencia

del HPT primario, en la HHM la absorción intestinal de calcio suele ser baja,

existe una reducción de la tasa de formación ósea y a menudo hay alcalosis

metabólica. De todas maneras, dentro del síndrome de la HTH existen

diferencias de unos pacientes a otros, que probablemente se explican tanto por

las diferencias en los productos segregados por las células tumorales, como

por variaciones en la respuesta inmune frente al tumor. A continuación se

comentan algunos de los factores humorales que se han implicado en la

patogenia de la HTH.

Proteína Relacionada con la Parathormona (PTHrP)

Albright fue el primero en sugerir que la hipercalcemia tumoral podría deberse a

la producción por parte del tumor de una sustancia similar a la PTH y designó

este síndrome como “pseudohiperparatiroidismo”. Esta hipótesis se vio

apoyada por la detección en el tejido tumoral de un factor que estimulaba la

adenil-ciclasa de las células tubulares renales y los osteoblastos, efecto que

era inhibido por algunos antagonistas sintéticos de la PTH. El factor

responsable fue después identificado a nivel molecular y genético y designado

como “proteína relacionada con la PTH” o PTHrP. Entre sus 13 primeros

aminoácidos, 8 son idénticos a los de la PTH. Pero los genes de la PTH y la

PTHrP son diferentes y están situados en cromosomas distintos, aunque es

posible que compartan un origen evolutivo común. Hay varias formas de

PTHrP, originadas por procesamientos alternativos del ARNm y quizá de

fenómenos proteolíticos posteriores a la secreción.

La PTHrP parece compartir todos los efectos de la PTH y además tiene otros

particulares. Como la PTH, estimula la resorción ósea in vitro e in vivo,

aumenta la reabsorción tubular renal de calcio, la excreción urinaria de fosfato,

la generación de AMPc y la síntesis de 1,25(OH)2D. Todo ello redunda en un

aumento de la calcemia. La PTHrP parece estar implicada en la mayor parte de

los casos de HTH. Sin embargo, a pesar de las similitudes entre los efectos de

la PTH y la PTHrP, existen algunas diferencias bioquímicas entre el HPT

primario y la HTH (ver más arriba), que probablemente se deben a otros

309


factores producidos por el tumor o por las células del sistema inmune del

huésped.

Metástasis Osteolíticas

Los pacientes con metástasis osteolíticas extensas a menudo presentan

hipercalcemia, probablemente porque las células tumorales estimulan

localmente la actividad osteoclástica, lo que se traduce en destrucción ósea e

hipercalcemia. Un ejemplo de ello es el cáncer de mama. Se ha estimado que

aproximadamente un tercio de las pacientes con cáncer de mama presentan

hipercalcemia en algún momento de su evolución, generalmente coincidiendo

con la afectación metastásica extensa del esqueleto. Algunas pacientes

presentan también un aumento en la reabsorción tubular renal de calcio, en

relación con mecanismos no aclarados. Aunque en algunos casos se ha

observado producción de PTHrP, en la mayoría los niveles de AMPc no están

aumentados, por lo que la PTHrP no parece ser responsable de la retención

renal del calcio. Las células tumorales pueden inducir una cierta liberación de

calcio de fragmentos óseos desvitalizados, lo que sugiere que podrían tener

alguna capacidad para resorber hueso. Sin embargo, los estudios con

microscopia de barrido indican que en su mayor parte la resorción acelerada se

debe a la actividad de los osteoclastos, estimulados por los factores pro-

resortivos segregados por las células tumorales.

Tratamiento

Existen varios tratamientos farmacológicos que permiten controlar

satisfactoriamente la hipercalcemia tumoral en la mayor parte de los pacientes.

Sin embargo, no hay un tratamiento ideal y la elección se debe hacer de

manera individualizada en cada caso. Entre los factores a considerar se

incluyen la cuantía y la velocidad de instauración de la hipercalcemia, la

existencia de contraindicaciones para algunos fármacos (por ejemplo, porque

exista insuficiencia renal), la presencia o ausencia de síntomas y la patogenia

de la hipercalcemia.

Los principios generales del tratamiento son: 1) Tratar eficazmente el tumor,

siempre que sea posible; 2) Tratar la causa precipitante de la hipercalcemia; Y

3) corregir la deshidratación, que es muy común y ocasiona un círculo vicioso,

310


ya que la hipovolemia empeora la hipercalcemia y ésta provoca diabetes

insípida nefrógena, que a su vez provoca mayor deshidratación.

311


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349


AGRADECIMIENTOS

Al Dr. Pablo L. Baudino, Médico Traumatólogo y Legista quién me ayudó no

sólo a buscar material sobre el tema sino también a realizar la tesis, la

presentación oral y me explicó todo sobre las patologías y términos médicos.

A la Dra. Patricia Rodríguez, quien me ayudó a juntar el material para realizar

la tesis y a confeccionarla.

Al Dr. Carlos, Juan quién fue el primer Profesor de la Facultad que me inició

en lo que es la Bioquímica, no sólo con los conocimientos sino también a

realizarla con ética y conciencia de lo que se está realizando e informando.

A todos los profesores de las cátedras de Bioquímica Clínica I, Bioquímica

Clínica II, Microbiología Clínica, Toxicología y Química Forense, que no sólo

dan clases sinó también que se preocupan para que todos sus alumnos

aprendan y sean excelentes profesionales. A todos ustedes MUCHAS

GRACIAS.

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tesis 3.0 oka.doc

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