Terapias para la Terapias para la hepatitis C en hepatitis C en

personas personas coinfectadascoinfectadas

Joan TalladaJoan Tallada

A partir de una presentación de Tracy Swan (TAG)

Objetivo del Objetivo del tratamientotratamiento

Conseguir deshacerse, de forma permanente, del virus, algo que llamamos RVS (respuesta virológica sostenida) .

RVS quiere decir que el VHC no se detecta en la sangre 6 meses después de haber finalizado el tratamiento para la hepatitis C.

La RVS es duradera (>10 años) reduce la enfermedad hepática y la mortalidad, con independencia del impacto del VIH.

(Barreiro et al; Antiviral Ther 2006; Lau et al; Hepatology 1998; Maylin et al; Gastroenterology 2008; Vedt et al; Ann Intern Med 2007; Yu et al; Antivir The 2006)

Un tratamiento de éxito para la Un tratamiento de éxito para la hepatitis C funciona de dos hepatitis C funciona de dos

maneras:maneras:

• Eliminando las células infectadas.

• Bloqueando la replicación viral, de manera que no se infecten nuevas células que no lo están.

El tratamiento para el VHC debe suprimir el virus lo más rápido posible, y mantenerlo suprimido a lo largo del periodo de tratamiento.

VHC: Actual VHC: Actual tratamientotratamiento

Peg Intron Interferón pegilado

alfa 2bDosis según pesoSchering Plough

PegasysInterferón pegilado

alfa 2aDosis igual para

todosHoffman La Roche

Ribavirin Dosis según

peso(genérico)

Interferón pegilado y ribavirinaDuración: 12 a 72 semanasEficacia: ~50%, depende de varios factoresEfectos adversos: ¡No muy agradables! Tipo gripe, hemotológicos, neuropsiquiátricos y más; puede ser muy agotador (incluso a veces con riesgo para la vida)

¿Hasta qué punto funciona el ¿Hasta qué punto funciona el tratamientotratamiento

en personas con VHC (sólo) y en en personas con VHC (sólo) y en personas con VIH/VHC?personas con VIH/VHC?

Datos de ensayos clínicos; de 24 a 48 semanas de PEG-IFN + RBV

RVS, todos los

gen.

RVS, genotipo

1

RVS, gen. 2 y

3

HCV sólo 56% - 61% 42% - 44% 70% - 82%

VIH/VHC 27% - 44% 14% - 38% 53% - 73%

(Carrat et al; JAMA 2004; Chung et al: NEJM 2004; Fried et al; NEJM 2002; Manns et al; Lancet 2001; Laguno et al; AIDS 2004; Torriani et al; NEJM 2004)

Se necesitan nuevos Se necesitan nuevos ttos. para la ttos. para la hepatitis Chepatitis C

Una mejor terapia de primera línea: Para personas que no toleran o tienen menos probabilidades

de respuesta al actual tratamiento estándar, y/o necesitan con urgencia un tratamiento más efectivo:– Personas coinfectadas, personas con el genotipo 1 de la

hepatitis C y/o alta carga viral, personas con enfermedad hepática avanzada, y personas candidatas a trasplante o ya trasplantadas.

Mejores terapias de segunda línea:– Para personas con experiencia en tratamiento no exitoso,

una población que crece con mucha rapidez.

Hay que tratar el daño hepático, no sólo el virus:– Agentes para para que la fibrosis revierta o se detenga.

La situación en 2009La situación en 2009Atados a la actual terapia de base

– El interferón se mantendrá en la terapia al menos por ahora porque estimula el sistema inmunológico.– Ribavirina aumenta la RVS y reduce la probabilidad de recaídas. – Los nuevos fármacos tendrán que emplearse, al menos de momento, en combinación con los existentes.

Se ha interrumpido el desarrollo de varios fármacos

— Por toxicidad, eficacia o inviabilidad económica: NM283, HCV-796 ACH-806, AVI-4065, CPG 10101, MAXY-alpha, R1626, VGX 410, VX 500, XTL 2125, & XTL 6865

Dos IP para el VHC en Fase III de estudio— Los estudios en personas coinfectadas por VIH/VHC: previstos para empezar a inscribir participantes a finales de 2009.

Muchos más candidatos en fase preclínica

El tratamiento de la El tratamiento de la hepatitis C en un futurohepatitis C en un futuro

La cantera está llena de antivirales orales

Estos fármacos tienen como diana diferentes fases del ciclo vital del VHC

Los nuevos fármacos pueden abreviar la duración del tratamiento e incrementar la RVS

La resistencia farmacológica puede ser pre-existente y puede desarrollarse rápidamente durante el tratamiento

Los antivirales tendrán que detener la replicación viral del VHC y aclarar las células hepáticas infectadas: ¿se conseguirá sin interferón? - Los ARV pueden suprimir pero no erradicar el VIH: ¿qué sucederá con el VHC?

Los candidatosLos candidatos Inhibidores de la proteasa del VHC Inhibidores de la polimerasa del VHC Otros antivirales (Inhibidores de la NS5a, p.e.) Inhibidores de la entrada Nitazoxanida… Immunomoduladores Interferones novedosos Anticuerpos monoclonales Vacunas terapéuticas Cardo mariano Agentes antifibróticos.

Diseño de ensayos clínicos:

Especialmente para personas coinfectadasInteracciones entre fármacos:

• Problemas de toxicidad que se superponen (anemia)

• Confusión de dosis (dos frente a tres veces al día) de la RBV con los nuevos antivirales – sin contar con otros fármacos que la gente pueda estar tomando.

• Resistencia farmacológica previa: se ha encontrado en personas que nunca antes han tomado un IP del VHC. • Las personas coinfectadas tienen habitualmente una

carga viral del VHC mucho mayor, lo que la hace más propensa a resistencia basal frente a los nuevos antivirales para la hepatitis C.

• La resistencia se desarrolla mucho más rápidamente en personas con genotipo 1a del VHC (en comparación con 1b): se necesitan fármacos específicos para el 1a.

Inhibidores de la proteasa Inhibidores de la proteasa del VHC del VHC

• Las mutaciones de resistencia pueden estar presentes en las personas naive a los tratamientos que tienen genotipo 1.

• Si se toma un IP del VHC en monoterapia, la resistencia se desarrolla muy rápidamente, en pocos días. – Los estudios de Fase I se han acortado a ≤3 días.

• Preocupación con la resistencia cruzada.

• La actividad de algunos IP para el VHC puede ser específica por genotipo del VHC.

• La anemia podría ser un efecto adverso de toda la clase - Además de otras toxicidades (exantema, digestivo-intestinales).

• La duración del tratamiento con los IP puede ser variable.

• Las diferentes estrategias utilizadas hacen difícil las

comparaciones.

¿Qué hay en ensayo?¿Qué hay en ensayo?2 candidatos en Fase III

Boceprevir (Schering-Plough) 3 veces díaTelaprevir (Vertex/Tibotec) 3 veces día, posible 2

Otros candidatos que vienen apretando— Probable: una o dos veces al día, diferente perfil

de resistencias. Phase I Phase IIABT 450ACH 1625IDX 316PHX 1766VX 813 VX 985

BI 201335ITMN 191/R7227* MK 7009SCH 900518*TMC435350

*también se estudia potenciado con ritonavir

Estrategia de inducción: ¿por Estrategia de inducción: ¿por qué?qué?

• ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO: – RBV puede necesitar entre 4 y 6 semanas para llegar a los niveles

terapéuticos (conocidos como “niveles estables”).– Estimulación de la respuesta inmune con interferón.– Conseguir que la carga viral esté baja antes de añadir un tercer

medicamento puede reducir el riesgo de resistencia.– ¿El nuevo fármaco no es suficientemente potente?

• CRIBAJE:

– Comprobar la RVR puede identificar a las personas que no responden al tratamiento estándar actual y que podrían colocarse en situación de riesgo si se añade un tercer fármaco que estaría en “monoterapia virtual”.

- También ayudaría a identificar a quien no necesita un nuevo fármaco porque ya responde bien a IFN y RBV (?).

Inhibidores de la Inhibidores de la polimerasapolimerasa

Preocupación con la toxicidadPreocupación con la toxicidad Nucleósido/nucleótido: activo en todos los genotipos, alta barrera genética, la resistencia es menos probable

No-nucleósidos: específicos a genotipos, resistencia

Fase I Fase II

IDX 184 R7128 IDX 184

Fase I Fase IIAA-837093ABT 072 BI-207127IDX 375GSK625433MK-3281PSI 7851

ABT 333GS9190

PF-868,554RO5024048 ANA 598

VCH/VTX 222VCH/VTX 759 VCH/VTX 916

Otros antiviralesOtros antiviralesInhibidores de NS5A• BMS-790052: Fase II: el primero en su clase,

posible resistencia cruzada• AZD7295 and AZD2836 Fase IInhibidores de NS4B • clemizol: aprobado como antihistamínico; fase IInhibidores de microRNA• SPC3649, fase II se espera en 2009Inhibidores de la entrada• ITX5061; fase II se espera en 2009Inhibidor de la Alfa Glucosidasa• Celgosivir: Fase II

Boceprevir en Boceprevir en coinfectadoscoinfectados

• IP del VHC que ha sido estudiado en monoinfectados junto con interferón y ribavirina: mejora modesta, todavía hay interrogantes.

• Será el primer fármaco de la nueva generación de antivirales para la hepatitis C en testarse en personas con VIH.

• El primer ensayo será en personas con VIH que nunca hayan tomado antes IFN + RBV .

• Los participantes (99) deberán tener carga viral del VIH indetectable y más de 200 CD4; su estado hepático deberá ser estable (no muy avanzado).

• Se utilizarán dos grupos: uno de IFN+RBV+Placebo y otro IFN+RBV+BCP. El boceprevir (y el placebo) se añadirán a la 4 semana (terapia de inducción).

• Pendiente de iniciar reclutamiento, algunos centros españoles.

El papel del activismo• Situación previa: los ensayos de fármacos para la hepatitis C

en coinfectados se hacían post-comercialización.

• EATG impulsó, junto con organizaciones españolas, un debate entre activistas, investigadores, médicos, autoridades sanitarias y compañías farmacéuticas.

• Dos encuentros en Sitges (2007 y 2008): – Impacto sobre las guías europeas de desarrollo clínico de nuevos

fármacos para la hepatitis C.

– Schering-Plough, Tibotec y Roche acuerdan iniciar discusiones de conceptos y diseños clínicos.

• Nuevo vencuentro previsto :19-22 noviembre 2009, Bruselas.