PRINCIPIOS DE LA PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRÓPICA Y TERAPIA INOTRÓPICA Y

VASOPRESORAVASOPRESORA

JULIO CESAR GARCIA CASALLASMEDICINA INTERNA

FARMACOLOGIA CLINICAUNIVESIDAD DE LA SABANAUNIVERSIDAD EL BOSQUE

GeneralidadesGeneralidades

Aproximadamente 20-40% de los Aproximadamente 20-40% de los pacientes en UCIpacientes en UCI

60% terapia inapropiada60% terapia inapropiada 80% combinaciones inapropiadas80% combinaciones inapropiadas INOTRÓPICOS VASOACTIVOS, INOTRÓPICOS VASOACTIVOS,

VASOPRESORES, VASODILATADORESVASOPRESORES, VASODILATADORES

Receptores AdrenérgicosReceptores AdrenérgicosAlfa 1Alfa 1 VASOCONSTRICCIÓN ARTERIOLAR VASOCONSTRICCIÓN ARTERIOLAR

INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO (-)INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO (-)

ß1ß1 FC , CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA, CONDUCCIÓN FC , CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA, CONDUCCIÓN NODAL A-VNODAL A-V

ß2ß2 VASODILATACIÓN VASODILATACIÓN RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO, RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO, GASTROINTESTINALGASTROINTESTINAL LIPÓLISISLIPÓLISIS PROMUEVE GLUCOGENÓLISISPROMUEVE GLUCOGENÓLISIS ENTRA K+ A LA CÉLULAENTRA K+ A LA CÉLULA LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULARLIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR

DA1DA1 VASODILATACIÓN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y VASODILATACIÓN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y MESENTÉRICAMESENTÉRICA RTA NATRIURÉTICARTA NATRIURÉTICA

DA2 DA2 LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA INHIBE LIBERACIÓN PROLACTINAINHIBE LIBERACIÓN PROLACTINA INDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMOINDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMO

INOTRÓPICOS INOTRÓPICOS VASOACTIVOS VASOACTIVOS

MECANISMO DE ACCION

Gs+

AC Gi-

Gs+

Gq-

PLC

Nucleustranscription

PKAPKC

β1-ARβ1-AR β2-ARβ2-AR SarcolemmalCa2+ pump

Na+/H+

exchanger Ca2+channel

Na+/K+pump

Na+/Ca2+

exchanger

P

IP3R

SERCA2

RYR

FKBP P

PPLB

SR

SarcomersSarcomers

K+

P

MITO

P

P

ATP cAMP

P

DAG

IP3

Ca2+

CaM

CaMKs

MLCV2cTnl P

RasRafMEKERK

P

β-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTESβ-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTES

LL

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

VDCCVDCC

β-ARKGRK2/3

β1-ARβ1-AR Agonist Agonist

Adenyl Cyclase (AC)Adenyl Cyclase (AC)

Gs proteinGs proteinα

β γ

GDP

GTP

αs

GTP

ATPATP

cAMPcAMP

PKAProtein kinase APKAProtein kinase A

PKA phosphorylatesand activates severalcellular structures

•Voltage dependent L type Ca2+channel•Na+/H+ exchange channels•Na+/K+ pumps•Ca2+ release channels

Protein Kinase A (PKA)activation byCyclic Adenosine Monophosphate(cAMP)

Protein Kinase A (PKA)activation byCyclic Adenosine Monophosphate(cAMP)

AMPAMP

PDEPDE

α β γ AC

L

αβ γ AC

ATPcAMP

PKACaMβ-ARKGRK2/3

P P PArrestin

ClathrinClathrinClathrin

endosome

Receptor internalization

Receptorresensitization

Receptordegradation

Ca2+

β-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradationβ-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradation In healthy human cardiomyocytes, β1-ARs constitute approximately 70 to 80% of the β-ARs In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), β1-Ars are downregulated. Β2-ARs do not decrease but show some loss of contractile response to agonist stimulation as a result of the upregulation of β-ARK and Gi proteins

In healthy human cardiomyocytes, β1-ARs constitute approximately 70 to 80% of the β-ARs In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), β1-Ars are downregulated. Β2-ARs do not decrease but show some loss of contractile response to agonist stimulation as a result of the upregulation of β-ARK and Gi proteins

P

DOPAMINADOPAMINA

Amina simpaticomiméticaAmina simpaticomimética Precursor químico de la Norepinefrina (NE)Precursor químico de la Norepinefrina (NE) Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE ß1, ß1,

A1, DAA1, DA Suprime Liberación de NE endógena Suprime Liberación de NE endógena 1-2µg/Kg/min:1-2µg/Kg/min:

--Vasodilatación arterial coronaria, Vasodilatación arterial coronaria, renalrenal, , cerebral y mesentéricacerebral y mesentérica

- GU **- GU **Mejora función renalMejora función renal*FC y PA usual/ no varían*FC y PA usual/ no varían

2-102-10µg/Kg/min:µg/Kg/min:- Estimula - Estimula ß1ß1

- - FCFC, Contractilidad Miocárdica y , Contractilidad Miocárdica y GCGC

- Cambios mínimos en RVS- Cambios mínimos en RVS

2,5µg/Kg/min:2,5µg/Kg/min: Efecto A. OJO!! Efecto A. OJO!!

-Venoconstricción, -Venoconstricción, incrementa PA incrementa PA pulmonarpulmonar

> 10µg/Kg/min:> 10µg/Kg/min: Predominante/ A1Predominante/ A1

--Constricción arterial y venosa extensaConstricción arterial y venosa extensa

>20µg/Kg/min:>20µg/Kg/min: Efectos hemodinámicos Efectos hemodinámicos similares a los producidos por NEsimilares a los producidos por NE

EXCELENTE EXCELENTE Inotrópico VasopresorInotrópico Vasopresor para para pxs con pxs con oliguria, hipotensión (oliguria, hipotensión (PAS PAS <80mmHg)<80mmHg) y bajo gasto cardíaco y bajo gasto cardíaco en en ausencia de hipovolemiaausencia de hipovolemia

**MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR **MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR ADECUADA PERFUSIÓN A ÓRGANOS ADECUADA PERFUSIÓN A ÓRGANOS VITALES.VITALES.

Uso IVUso IV En 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalinoEn 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalino Tasa infusión inicial 1-2 Tasa infusión inicial 1-2 µg/Kg/min, hasta 5-30 µg/Kg/min, hasta 5-30

µg/Kg/minµg/Kg/min Retiro gradual para evitar rta hipotensiva agudaRetiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda

EFECTOS ADVERSOS:EFECTOS ADVERSOS:-Puede inducir o exacerbar arritmias supra y -Puede inducir o exacerbar arritmias supra y ventricularesventriculares-Altas dosis: -Altas dosis: Consumo Miocárdico de O2 y la Consumo Miocárdico de O2 y la producción de Lactato : producción de Lactato : INDUCIR/EXACERBAR INDUCIR/EXACERBAR ISQUEMIA MIOCÁRDICAISQUEMIA MIOCÁRDICA--Nauseas, vómito, Necrosis de piel Nauseas, vómito, Necrosis de piel

DURANTE EL SHOCK:DURANTE EL SHOCK:

-Tasa infusión inicial: 5-10 -Tasa infusión inicial: 5-10 µg/Kg/min, µg/Kg/min, buscando efecto Inotrópico buscando efecto Inotrópico

-10-20 µg/Kg/min como vasoconstrictor-10-20 µg/Kg/min como vasoconstrictor

-Bomba de infusión y monitorización-Bomba de infusión y monitorización

*Algunos pxs responden a dosis >40 *Algunos pxs responden a dosis >40 µg/Kg/min, estas dosis tan altas pueden µg/Kg/min, estas dosis tan altas pueden producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIÓN producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIÓN DE DEPÓSITOS ENDÓGENOS DE NE con DE DEPÓSITOS ENDÓGENOS DE NE con la consecuente pérdida de la rta vasopresorala consecuente pérdida de la rta vasopresora

CONTRAINDICACIONES CONTRAINDICACIONES

-Absolutas: feocromocitoma (puede -Absolutas: feocromocitoma (puede precipitar crisis hipertensiva)precipitar crisis hipertensiva)

-Relativas: presencia de RVS, -Relativas: presencia de RVS, congestión pulmonar o precargacongestión pulmonar o precarga

INTERACCIONES:INTERACCIONES:

-IMAO pueden potenciar sus efectos-IMAO pueden potenciar sus efectos

-Fenitoína: hipotensión durante -Fenitoína: hipotensión durante administración concomitanteadministración concomitante

Meccanismo d’azione degli inotropi Meccanismo d’azione degli inotropi positivipositivi

Gs Gi

beta-receptor

Na+/Ca2+ex.Na+/K+exchanger

ATPcAMP (active)

AMP (inactive)

PDErise in rise in intracellulintracellulaar r calciumcalcium

Ca2+

Na+

K+

Dobutamine

MilrinonePDE III inhibitor

Digoxin

INOTROPESINOTROPESMECHANISMS OF ACTIONMECHANISMS OF ACTION

INOTROPESINOTROPESMECHANISMS OF ACTIONMECHANISMS OF ACTION

Na+risesCa2+

DOBUTAMINADOBUTAMINA Amina simpaticomimética sintéticaAmina simpaticomimética sintética Dos isómeros activos: Dos isómeros activos:

EFECTOS:EFECTOS:-Inotrópico (+) y aumenta el flujo coronario (impacto -Inotrópico (+) y aumenta el flujo coronario (impacto favorable en la demanda miocárdica de O2)favorable en la demanda miocárdica de O2)- - GCGC- - Constricción arterial y venosaConstricción arterial y venosa sistémica a diferencia sistémica a diferencia de NE y dopaminade NE y dopamina- Presión de cierre de Ar pulmonar- Presión de cierre de Ar pulmonar- Flujo renal y mesentérico x - Flujo renal y mesentérico x aumento del GCaumento del GC

-D: potente -D: potente agonista agonista ßß-L: potente -L: potente agonista alfaagonista alfa

Es un agente excelente en el tto de Es un agente excelente en el tto de DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ , especial/ en DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ , especial/ en pxs con elevadas presiones pulmonares y RVSpxs con elevadas presiones pulmonares y RVS

OJO! No puede ser usada como agente OJO! No puede ser usada como agente vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock hipovolémico o con RVS disminuída.hipovolémico o con RVS disminuída.

Dosis máxima 40 Dosis máxima 40 µg/Kg/minµg/Kg/min EFECTOS ADVERSOS: taquicardia, EFECTOS ADVERSOS: taquicardia,

arritmias y fluctuaciones en PA (pueden arritmias y fluctuaciones en PA (pueden producir isquemia miocárdica especial/ a producir isquemia miocárdica especial/ a dosis altas)dosis altas)-Cefalea, nauseas, temblor e hipoK-Cefalea, nauseas, temblor e hipoK

SHOCK CARDIOGÉNICOSHOCK CARDIOGÉNICO:: Pxs con PAS >80mmHgPxs con PAS >80mmHg

-Dosis: 5-7,5-Dosis: 5-7,5µg/kg/min. Debido a su efecto ß1 µg/kg/min. Debido a su efecto ß1 agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido, agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido, Trabajo ventricular izq y derecho. Trabajo ventricular izq y derecho.

Presión de fin de diástole ventricular sin Presión de fin de diástole ventricular sin producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es un vasodilatador pulmonar.un vasodilatador pulmonar.

-Dosis mayores de 7,5µg/kg/min tienen un -Dosis mayores de 7,5µg/kg/min tienen un efecto vasodilatador, por su efecto ß2 agonista efecto vasodilatador, por su efecto ß2 agonista que puede disminuir la PASque puede disminuir la PAS

**COMBINACIÓN CON DOPAMINA**COMBINACIÓN CON DOPAMINA

ISOPROTERENOLISOPROTERENOL

Amina simpaticomimética sintéticaAmina simpaticomimética sintética Actividad Actividad ß adrenérgica PURAß adrenérgica PURA Efecto Inotrópico y Cronotrópico (+)Efecto Inotrópico y Cronotrópico (+) Vasodilatación arterial potenteVasodilatación arterial potente Demanda miocárdica de O2 + Presión de Demanda miocárdica de O2 + Presión de

perfusión coronariaperfusión coronaria

INDICACIÓNINDICACIÓN: Tto inmediato y temporal de : Tto inmediato y temporal de BRADICARDIA hemodinámica/ inestable BRADICARDIA hemodinámica/ inestable refractaria a Atropinarefractaria a Atropina en un px con pulso en un px con pulso

Uso raro como inotrópico

Cuando es utilizado para elevar la FC:Cuando es utilizado para elevar la FC:-DOSIS INICIAL 2 -DOSIS INICIAL 2 µg/min (1mg de µg/min (1mg de Isoproterenol diluído en 250mls de DAD Isoproterenol diluído en 250mls de DAD 5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr 5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr aprox 60lat/min (+-10 µg/min)aprox 60lat/min (+-10 µg/min)

EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias, EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias, taquicardia ventricular, fibrilación. Puede taquicardia ventricular, fibrilación. Puede exacerbar taquiarritmias causadas por exacerbar taquiarritmias causadas por toxicidad digitálica y puede precipitar toxicidad digitálica y puede precipitar hipok hipok

AMRINONAAMRINONA

Derivado de la BiperidinaDerivado de la Biperidina Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc

en la musculatura cardíaca y vascularen la musculatura cardíaca y vascular Efectos dosis dependientes Efectos dosis dependientes

INOTRÓPICOSINOTRÓPICOS, LUSITRÓPICOS , LUSITRÓPICOS VASODILATADORESVASODILATADORES, , POCA ACTIVIDAD POCA ACTIVIDAD CRONOTRÓPICACRONOTRÓPICA

AMPcAMPc Mejora GC reduciendo la RVSMejora GC reduciendo la RVS

MILRINONAMILRINONA

Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la amrinona, difiere de esta en su potenciaamrinona, difiere de esta en su potencia

Ha reemplazado a Amrinona como el Ha reemplazado a Amrinona como el INODILATADORINODILATADOR de elección en el tto de de elección en el tto de síndromes con bajo gasto cardíaco por:síndromes con bajo gasto cardíaco por:

-Vida media mucho más corta(2-3hrs)-Vida media mucho más corta(2-3hrs)-Poca o nula incidencia de -Poca o nula incidencia de

trombocitopeniatrombocitopenia --Arritmias (- frctes que Dobutamina)Arritmias (- frctes que Dobutamina)

Reducción marcada de las presiones Reducción marcada de las presiones arteriales pulmonares : Elección en pxs arteriales pulmonares : Elección en pxs con DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ E con DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ E HIPERTENSIÓN PULMONAR significativaHIPERTENSIÓN PULMONAR significativa

Indicado ante sospecha o intolerancia a Indicado ante sospecha o intolerancia a catecolaminas en el manejo de SHOCK catecolaminas en el manejo de SHOCK CARDIOGÉNICOCARDIOGÉNICO

+Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por +Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por lo tanto mejora el efecto de Milrinonalo tanto mejora el efecto de Milrinona

DOSIS DE CARGA: 50DOSIS DE CARGA: 50µg/kg . Si terapia µg/kg . Si terapia concomitante no se utiliza dosis cargaconcomitante no se utiliza dosis carga

TASA DE INFUSIÓN INICIAL:0,25µg/kg/mTASA DE INFUSIÓN INICIAL:0,25µg/kg/m

Eliminación renal *reducir dosisEliminación renal *reducir dosis No aumenta la FC ni el consumo No aumenta la FC ni el consumo

miocárdico de O2: EXCELENTE elección miocárdico de O2: EXCELENTE elección en pxs con FALLA CARDÍACA en pxs con FALLA CARDÍACA DESCOMPENSADA secundaria a DESCOMPENSADA secundaria a Cardiomiopatía IsquémicaCardiomiopatía Isquémica

VASOPRESORESVASOPRESORES

NOREPINEFRINANOREPINEFRINA

Catecolamina naturalCatecolamina natural Ausencia de un grupo metilo en la amina Ausencia de un grupo metilo en la amina

terminalterminal Agonista potente alfa, Agonista potente alfa, ßß1 . No efectos 1 . No efectos

sobre sobre ßß22 INOTROPICO (+) (INOTROPICO (+) (ßß1)1) Vasoconstricción arterial y venosa (alfa)Vasoconstricción arterial y venosa (alfa)

↑ ↑ consumo O2 miocárdico , sin producir consumo O2 miocárdico , sin producir ↑↑ compensatorio en FSCcompensatorio en FSC

Utilizada en el TTO hipotensión Utilizada en el TTO hipotensión hemodinámica significativahemodinámica significativa

Catéter venoso central : minimiza el riesgo Catéter venoso central : minimiza el riesgo de extravasaciónde extravasación

Infusión 2Infusión 2µµg/min –DOSIS INICIAL *Bomba g/min –DOSIS INICIAL *Bomba de infusionde infusion

MANTENIMIENTO 6-12 MANTENIMIENTO 6-12 µµg/min (adultos)g/min (adultos)

Medida temporal. Medida temporal. Suspensión gradual para evitar Suspensión gradual para evitar

hipotensión abrupta y severahipotensión abrupta y severa Monitorización continuaMonitorización continua CI: hipotensión secundaria a hipovolemia, CI: hipotensión secundaria a hipovolemia,

(medida temporal para mantener la (medida temporal para mantener la perfusión cerebral y coronaria)perfusión cerebral y coronaria)

Puede precipitar arritmias Puede precipitar arritmias Produce necrosis isquémica en el tejido Produce necrosis isquémica en el tejido

en caso de extravasaciónen caso de extravasación

EPINEFRINA EPINEFRINA

Catecolamina endógenaCatecolamina endógena Agonista alfa y Agonista alfa y ßß RVS RVS

PASPASActividad eléctrica del miocardioActividad eléctrica del miocardioFlujo sanguíneo coronarioFlujo sanguíneo coronario y cerebral y cerebral Contracción miocárdicaContracción miocárdicaRequerimiento miocárdico de O2 Requerimiento miocárdico de O2 AutomaticidadAutomaticidad

Acción DOSIS DEPENDIENTEAcción DOSIS DEPENDIENTE

Dosis bajas: estimulación Dosis bajas: estimulación ßß1 y 21 y 2 Efectos alfa evidentes a dosis moderadas Efectos alfa evidentes a dosis moderadas

y y ↑↑ según dosis según dosis AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO

útil en el manejo de shock circulatorio útil en el manejo de shock circulatorio refractariorefractario

- Presión de perfusión coronaria- Presión de perfusión coronaria OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio

causado por bloqueo alfa adrenérgico causado por bloqueo alfa adrenérgico porque la estimulación porque la estimulación ß2 agrava la RVSß2 agrava la RVS

NE (grandes dosis)

DROGA DE ELECCIÓN en Shock DROGA DE ELECCIÓN en Shock anafilácticoanafiláctico

Si es necesario el uso concomitante de Si es necesario el uso concomitante de Epinefrina para el manejo de Shock Epinefrina para el manejo de Shock anafiláctico en pxs con bloqueo alfa: anafiláctico en pxs con bloqueo alfa: FENILEFRINA (agonista a, no estimula FENILEFRINA (agonista a, no estimula ß)ß)

Dosis inicial: 1 Dosis inicial: 1 µg/min (adultos)µg/min (adultos) Puede precipitar o exacerbar Isquemia Puede precipitar o exacerbar Isquemia

miocárdica (incluso dosis bajas), ectopia miocárdica (incluso dosis bajas), ectopia ventricular (digital)ventricular (digital)

NO mezclar soluciones alcalinasNO mezclar soluciones alcalinas

FENILEFRINAFENILEFRINA

Agonista alfa adrenérgico PUROAgonista alfa adrenérgico PURO VASOCONSTRICCIÓN con actividad VASOCONSTRICCIÓN con actividad

cardíaca mínimacardíaca mínima Efecto farmacodinámico primario: PAS-Efecto farmacodinámico primario: PAS-

PAD (dosis depend)PAD (dosis depend) Postcarga y demanda miocárdica de O2, Postcarga y demanda miocárdica de O2,

sin reducir el flujo coronariosin reducir el flujo coronario Flujo renal y mesentéricoFlujo renal y mesentérico

ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la RVS pero no toleran aumento en la FC o RVS pero no toleran aumento en la FC o Contractilidad CardíacaContractilidad Cardíaca

IV, acceso central, infusión continuaIV, acceso central, infusión continua TASA INICIAL: 0,5TASA INICIAL: 0,5µg/kg/minµg/kg/min Shock Séptico: >9 µg/kg/minShock Séptico: >9 µg/kg/min BOLO 2-5mg : restaurar PA rápida/BOLO 2-5mg : restaurar PA rápida/ Medida temporal, debe ser suspendida lo más Medida temporal, debe ser suspendida lo más

pronto posiblepronto posible Suspensión gradual (hipotensión severa)Suspensión gradual (hipotensión severa) Necrosis isquémicaNecrosis isquémica

A1A1 A2A2 ßß11 ß2ß2 DOPADOPA

DopaminaDopamina

1-21-2µg/kg/minµg/kg/min

2-10 µg/kg/min2-10 µg/kg/min

10-20 µg/kg/min10-20 µg/kg/min

00

00

++++++

00

00

00

++

++++++++

++++++++

00

00

00

++++++++

++++++++

00

DobutaminaDobutamina

2-10 2-10 µg/kg/minµg/kg/min

>10 >10 µg/kg/minµg/kg/min

++

++++

00

00

++++++

++++++++

++++

++++++

00

00

EpinefrinaEpinefrina

0.01-0.05 0.01-0.05 µg/kg/minµg/kg/min

>0.05 >0.05 µg/kg/minµg/kg/min

++

++++++

00

++++++

++++

++++++

++++++

++++++

00

00

NorepinefrinaNorepinefrina

0.5-3 0.5-3 µg/kg/minµg/kg/min ++++++++ ++++++ ++++ 00 00

FenilefrinaFenilefrina

10-50 10-50 µg/minµg/min ++++++++ 00 00 00 00

IsoproterenolIsoproterenol

2-10 2-10 µg/minµg/min 00 00 ++++++++ ++++++ 00

Actividad adrenérgica de las aminas simpaticomiméticas

VASODILATADORESVASODILATADORES

NITROGLICERINANITROGLICERINA

VasodilatadorVasodilatador: RELAJACIÓN músculo liso : RELAJACIÓN músculo liso vascular por medio de la formación de vascular por medio de la formación de cadenas disulfidecadenas disulfide

SHOCK CARDIOGÉNICO:SHOCK CARDIOGÉNICO:

- Presión de llenado del ventrículo izq- Presión de llenado del ventrículo izq

RVSRVS

Requerimiento miocárdico de O2Requerimiento miocárdico de O2 GC, Precarga, PostcargaGC, Precarga, Postcarga

IV , infusión continua, bombaIV , infusión continua, bomba DOSIS INICIAL: 10-20DOSIS INICIAL: 10-20µg/min, incrementar µg/min, incrementar

5-10 µg/min c/5-10 min5-10 µg/min c/5-10 min Rta terapeútica 80-200 µg/min (300-500)Rta terapeútica 80-200 µg/min (300-500) Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV)Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV) EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas, EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas,

síncope, síncope, hipotensión (líquidos y dosis)(líquidos y dosis) Reducción Resistencia Vascular PulmonarReducción Resistencia Vascular Pulmonar

alteración ventilación perfusión, alteración ventilación perfusión, caída PaO2caída PaO2

NITROPRUSIATO DE SODIONITROPRUSIATO DE SODIO

Vasodilatador periférico arterial y venosoVasodilatador periférico arterial y venoso Metabolismo hepático, eliminación renalMetabolismo hepático, eliminación renal Resistencia arterial periféricaResistencia arterial periférica

Capacitancia venosa , PrecargaCapacitancia venosa , Precarga SHOCK CARDIOGÉNICO:SHOCK CARDIOGÉNICO:

Impedancia vascularImpedancia vascular

Volumen sistólicoVolumen sistólico

PAPA

Gasto cardíacoGasto cardíaco

Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamentoIl meccanismo contrattile: fase di rilasciamento

Actin

Tropomyosin

TnI

TnT

Ca2+

cTnC

Myosin head (S1 fragment)

ATP pocketRLC

ELC

MECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phaseMECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phase

LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractilityLEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility

Il meccanismo contrattile: Il meccanismo contrattile: fase di contrazionefase di contrazione

Actin

Actin

TnT

TnT

cTnC

TnI

Tm

Tm

TnI

cTnC

cTnC

TnI

cTnC

TnI

Tm

TnTTm

Actin

Actin

Tm

Tm

TnT Myosin head

Myosin head

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System,H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986

MECHANISM OF CONTRACTION: contraction phaseMECHANISM OF CONTRACTION: contraction phase

LEVOSIMENDANCalcium sensitisation for enhanced cardiac contractility

Calcium sensitisation leads toenhanced systolic contractionof myofilaments, but allow normal diastolic relaxation(inotropic and lusitropic effect of Levosimendan)

Calcium sensitisation leads toenhanced systolic contractionof myofilaments, but allow normal diastolic relaxation(inotropic and lusitropic effect of Levosimendan)

Troponin C

Calcium ion

ACTIN

MYOSIN

Tropom

yosi

n

Trop

omyo

sin

Troponin CTroponin C

ACTINACTIN

MYOSINMYOSIN

Calcium ionCalcium ionLEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN

In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes.Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole

In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes.Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole

K+

K+K+

K+K+ K+

K+

Levosimendan has also been shown to increase Coronary andSystemic Vasodilatation. This effect is mediated by the openingof Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (KATP) channelsby the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supplyto the myocardium and renal blood flow

Levosimendan has also been shown to increase Coronary andSystemic Vasodilatation. This effect is mediated by the openingof Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (KATP) channelsby the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supplyto the myocardium and renal blood flow

LEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN

Potassium Potassium

VASODILATATION VASODILATATION

KATP channelKATP channel

LEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN

Derivado tipo piridazinonadinitrilo Derivado tipo piridazinonadinitrilo Acción inodilatadora Acción inodilatadora Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas

contráctiles del miocardio por unión a contráctiles del miocardio por unión a tropina C cardiaca, por un mecanismo tropina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente.calcio-dependiente.

Abre los canales de K sensibles a ATP en Abre los canales de K sensibles a ATP en el músculo liso vascular vasodilataciónel músculo liso vascular vasodilatación

LEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN

FC: FC: [ ] [ ] máx aumenta linealmente con dosismáx aumenta linealmente con dosis Unión a proteínas plasmáticas (97-98%)Unión a proteínas plasmáticas (97-98%) Semivida 1 horaSemivida 1 hora Metabolismo: por conjugación Metabolismo: por conjugación Excreción: orina y hecesExcreción: orina y heces Dosis y duración de la terapia -individual-Dosis y duración de la terapia -individual-

LEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN

Dosis carga: 12-24 Dosis carga: 12-24 ųųg/Kg (10 mins)g/Kg (10 mins) Infusión 0,1 Infusión 0,1 ųųg/Kg/ming/Kg/min 30 a 60 mins después evaluar rta30 a 60 mins después evaluar rta ↓ ↓ vel a vel a ųų 0,05 g/Kg/min 0,05 g/Kg/min ↑ ↑ 0,2 0,2 ųųg/Kg/min g/Kg/min Duración recomendada 24 horasDuración recomendada 24 horas

LEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN

Efectos adversos: vasodilatación (dosis)Efectos adversos: vasodilatación (dosis)

Cefalea, náuseas, hipotensión, taquicardia o Cefalea, náuseas, hipotensión, taquicardia o extrasístoles extrasístoles

CI: Hipersensibilidad, obstrucción CI: Hipersensibilidad, obstrucción mecánica significativa, IR o hepática grave mecánica significativa, IR o hepática grave e hipotensión grave, e hipotensión grave, < 18 años< 18 años

Embarazo –lactanciaEmbarazo –lactancia Interacciones: Interacciones: Mononitrato de isosorbidaMononitrato de isosorbida

LEVOSIMENDANLEVOSIMENDAN

↓↓ mortalidad respecto a placebo y mortalidad respecto a placebo y dobutaminadobutamina

Shock (adrenalina). Mejoría Shock (adrenalina). Mejoría hemodinamica, dosis de noradrenalina, hemodinamica, dosis de noradrenalina, PNA y niveles de lactato.PNA y niveles de lactato.

Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared withDobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study):A randomized double blind trialF.Follath, JGF Cleland, H Just et alLancet 2002; 360:196-202

MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamineMORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine

p=0.029

0,6

0,7

0,8

0,9

1

LevosimendanPlacebo

p=0.031

p=0.053

DAYS

RISCHIO DI MORTALITA’ A 6 MESIRISCHIO DI MORTALITA’ A 6 MESI

Simdax: Studio RUSSLANSimdax: Studio RUSSLANRUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY6 MONTHS

SU

RV

IVO

RS

Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarctionPatients with acute heart failure after an acute myocardial infarction

Levosimendan significantly lowered death rates by 40% during the first 14 days after treatment (p=0.036)Levosimendan significantly lowered death rates by 40% during the first 14 days after treatment (p=0.036)

Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:1422-1432

NO MEDICAL TREATMENT

ACE INHIBITORS (AT1-RB)

β-BLOCKERS

DIURETICS

SPIRONOLACTONE

DIGITALIS

ANTICOAGULANTS

LEVOSIMENDAN

HTx

NYHA IVNYHA IIINYHA IINYHA I

Treatment algorithm of decompensated heart failureTreatment algorithm of decompensated heart failureTreatment algorithm of decompensated heart failureTreatment algorithm of decompensated heart failure

Decompensated HF patientOedema (+)Warm extremitiesSBP > 90mmHg

DecompensatedHF patientOedema (+)Cold extremitiesSBP > 90mmHg

DecompensatedHF patientOedema (-)Cold extremitiesSBP > 90mmHg

Decompensated HF patientOedema(+) or (-)Cold extremitiesSBP < 90mmHg

Optimisation of therapy•Increase ACE I doses • IV diuretics •Vasodilators (nitroprusside,nitroglycerin, neseritide)

LEVOSIMENDANDobutamine DopamineNorepinephrine

Inadequate response:•Increasing BUN •Persisting oedema •Persisting dyspnoea

Add Levosimendan

HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSISHEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSISHEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSISHEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS

parameter Normal range Changes in severe sepsis

Heart rate (HR) 72-88 beats/min Sinus tachycardiaMean arterial pressure (MAP)

70-105mmHg Hypotension <60mmHg

Cardiac output (CO) 4-8l/min Increased but not enough to compensate for low SVR

Systemic vascular resistance (SVR)

800-1500dynes/cm2 Reduced

(<600 if no pressor agents)Oxygen delivery (DO2) 520-720ml/min/m2 Decreased

Oxygen consumption (VO2)

100-180ml/min/m2 Typically increased

CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x 79.92 DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial – venous oxygen) x 10 CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x 79.92 DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial – venous oxygen) x 10

Gracias…