Terapia Antiplaquetaria en SCATerapia Antiplaquetaria en SCA

El estándar actual de atencíón para prevenir eventos trombóticos en SCA e ICP es la terapia antiplaquetaria dual con aspirina y una tienopiridina1

Las Tienopridinas son prodrogas que requieren activación (es decir, metabolismo) a un metabolito activo2

• Ticlopidine, clopidogrel

Limitaciones de los estándares de atención actuales3-6

• Inicio de acción demorado, IAP modesta, variabilidad interpaciente en respuesta a la terapia

Prasugrel es una nueva tienopiridina de 3a generación2,6

• IAP incrementada

• Rápido inicio de actividad IAP

• Respuesta IAP más consistente7

SCA=Síndrome Coronario Agudo; IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea

1. Anderson JL et al. Circulation 2007;116:e148-3042. Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16

3. Steinhubl SR et al. JAMA 2002;288:2411-2420 4. Gurbel PA and Bliden KP. Am J Cardiol 2003;91:1123-1125

5. Serebruany VL et al. JACC 2005;45:246-2516. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-29327. Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173

IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria

1. Jakubowski JA et al. Cardio Drug Rev 2007;25:357-374 2. Niitsu Y et al. Eur J Pharmacol 2008;579:276-282

3. Sugidachi A et al. J Thromb Haemost 2007;5:1545-155

4. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932

5. Wallentin L et al. Eur Heart J 2008;29:21-30

6. Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16

7. Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173

Prasugrel: Una nueva TienopiridinaPrasugrel: Una nueva Tienopiridina

Prasugrel es un antagonista del receptor P2Y12 con potentes efectos antiplaquetarios1

• Prasugrel mostró ser 10 veces más potente que el clopidogrel en inhibición plaquetaria en ratas2,3

• Mayor potencia in vivo de prasugrel debido a una generación mas rápida del metabolito activo2,3

Prasugrel, una tienopiridina de 3a generación4, tiene las siguientes características:

• IAP incrementado5-7

• Rápido inicio de actividad IAP6

• Respuesta IAP más consistente7

Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes con PCIcon PCI

JUMBO-TIMI 26: Prasugrel (según rango de dosis) comparada con la dosis aprobada de clopidogrel en pacientes recibiendo una ICP electiva o urgente en un estudio de fase II mostró:1

• Ninguna diferencia significativa en eventos de sangrado en pacientes tratados con prasugrel vs. clopidogrel

• Tendencia hacia menos eventos isquémicos para pacientes tratados con prasugrel

PRINCIPLE-TIMI 44: Prasugrel (60 mg LD/ 10 mg MD) comparado con una mayor dosis de clopidogrel (600 mg LD/ 150 mg MD) en pacientes recibiendo una ICP planificada mostraron:2

• Un inicio de inhibición de agregación plaquetaria mas rápido

• Mayor inhibición de agregación plaquetaria

• Más consistencia (menos variabilidad interpaciente)

1. Wiviott SD et al. Circulation 2005;111:3366-3373 2. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932

LD=Dosis de Carga; MD=Dosis de Mantenimiento; IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea

Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo de Prasugrel después de la Dosis de Cargade Prasugrel después de la Dosis de Carga

Tiempo (Horas)0 2 4 6 8

0

100

200

300

400

500

600

ConcentraciónMetabolito

Activo (ng/mL)

Clopidogrel 300 mg LDClopidogrel 600 mg LD

Prasugrel 60 mg LD

Cmax y Tmax influyen en el inicio de la inhibición plaquetaria• Relevante para dosis de carga pero no para la de

mantenimiento

AUC influye en la magnitud de la inhibición plaquetaria• Relevante para dosis de carga y de mantenimiento

Winters K, et al. Poster 1386. Presented at ESC Annual Congress; September 2, 2007: Vienna, Austria.

SCA=Síndrome Coronario Agudo; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de peligro; MI=Infarto de Miocardio; NNT=Número Necesario a Tratar

10

15

Días

0

5

0 30 60 90 180 270 360 450

Prasugrel

Clopidogrel

Intención de Tratamiento: n=13,608; Perdidos en seguimiento: n=14 (0.1%)

HR 0.81 (0.73-0.90)

P<0.001RRA=2.2NNT=46

12.1(n=781)

9.9 (n=643)

HR 0.77 (0.67-0.88)

P<0.001

HR 0.80 (0.71-0.90)

P<0.001

Mu

erte

CV

/IM

/AC

V

(%)

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

TRITON-TIMI 38: Criterio de Valoración TRITON-TIMI 38: Criterio de Valoración Principal para toda la muestra con SCAPrincipal para toda la muestra con SCA

TRITON-TIMI 38: ARC Trombosis del Stent TRITON-TIMI 38: ARC Trombosis del Stent probable/definida: cualquier Stentprobable/definida: cualquier Stent

ARC=Consorcio de Investigación Académica; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; PP=Proporción de Peligro; NNT=Número Necesario para Tratamiento; ICP=Intervención Coronaria Percutánea; RRR=Reducción de Riesgo Relativo Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48 (0.36-0.64)

P<0.001

RRR 52%RRA 1.22%

Prasugrel

Clopidogrel2.4

1.1

Días

Tro

mb

osi

s d

el S

ten

t (%

)

Cualquier stent en ICP indexada n=12,844

0

1

2

3

NNT=77NNT=77

SCA=Síndrome Coronario Agudo; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Peligro; IM=Infarto de Miocardio; RUVO=Revascularización Urgente de Vaso objetivo

Muerte CVIM No fatal ACV No fatal

Todas las Causas de

Muerte

RUVO Trombosis de Soporte

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

TRITON-TIMI 38: Criterios de Valoración Principales TRITON-TIMI 38: Criterios de Valoración Principales Mayores de Eficacia a los 15 Meses Mayores de Eficacia a los 15 Meses

(todos los SCAs)(todos los SCAs)

HR 0.76 P<0.001

HR 0.89 P=0.31

HR 1.02 P=0.93

HR 0.95 P=0.64

(n=6,795)

(n=6,813)

En

dp

oin

t (%

)

HR 0.66 P<0.001

HR 0.48 P<0.001

2.12.4

7.3

9.5

1.01.0

3.03.2

2.5

3.7

1.1

2.4

Días después de RandomizaciónIM=Infarto de Miocardio; IBAC=Injerto de Bypass de Arteria Coronaria; HR=Proporción de Riesgo; IDT=Intento de Tratamiento; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

En

dp

oin

t (%

)

HR 0.87 (0.79-0.95)

P=0.004

13.9

12.2

IDT=13,608IDT=13,608

Prasugrel

Clopidogrel

TRITON-TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (TRITON-TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (Todas las Todas las Causas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI No-IBACCausas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI No-IBAC))

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

TRITON-TIMI 38: Análisis de subgrupo TRITON-TIMI 38: Análisis de subgrupo Diabético (n=3,146)Diabético (n=3,146)

IDAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; NNT= Número Necesario para Tratamiento; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio

Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70P<0.001

Días

Pu

nto

Fin

al (

%)

Muerte CV, IM, ACV

NNT=21

17.0

12.2

2.62.5

Sangrado Mayor TIMI no IDAC

Prasugrel

Clopidogrel

MCV=Muerte Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; IMSEST=Infarto deMiocardio sin Elevación de ST; AI=Angina inestable

PPPrasugrel mejor Clopidogrel mejor

GENERAL

≥75

65-74

<65

Mujer

Hombre

IMEST

AI/IMSEST

Edad

18

2112

25

14

6

19

21

Reducción en Riesgo (%)

Número de Pacientes

10,074

10,0853,523

8,322

3,477

1,809

13,608

3,534

0.5 1.0 2.0

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

TRITON-TIMI 38: Análisis Primario TRITON-TIMI 38: Análisis Primario (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores(MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores

HRMCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; DM=Diabetes Mellitus; Bms=stent Sólo Metal; DES=Stent liberador de fármaco; IGP=Inhibidor de Glicoproteina IIb/IIIa; DpCr=Depuración de Creatinina; HR=Proporción de Riesgo

Prasugrel mejor Clopidogrel mejor

GENERAL

Sin IGP

IGP

DESBMS

DMSin DM

DpCr >60 ml/min

DpCr <60 ml/min

Reducción en Riesgo (%)

1430

2018

2116

19

14

20

Número de Pacientes

10,4623,146

6,4616,383

7,4146,194

13,608

1,490

11,890

TRITON-TIMI 38: TRITON-TIMI 38: Análisis Criterio de Valoración Análisis Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos

MayoresMayores

0.5 1.0 2.0

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

*Tests HR=1.0 dentro de los subgrupos**Igualdad de Tests HR entre subgrupos

HRPrasugrel mejor Clopidogrel mejor

Historia de ACV o AIT

Si

No

Cualquiera de lossiguientes:

Edad >75 y, Peso <60 kg, Historia de ACV/AIT

Si

No

ValorP*

InteracciónP**

0.15 -

<0.001 0.02

0.83 -

<0.001 0.008

TRITON-TIMI 38: Análisis Post-hoc de Subgrupo de TRITON-TIMI 38: Análisis Post-hoc de Subgrupo de Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV)Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV)

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015MCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo; AIT=Ataque Isquémico transitorio

Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:1108–1111.

Ticagrelor

Ticagrelor: metabolito activo

Ticagrelor: NO require activación metabólica para convertirse en droga activa

Oxidación dependiente del CYP

CYP1A2CYP2B6CYP2C19

Oxidación dependiente del CYPCYP2C19 CYP3A4/5

CYP2B6Compuesto activo

Metabolito intermedio

Prodroga

Ticagrelor

Clopidogrel

Unión

P2Y12

Plaqueta

Nro. en riesgo

Clopidogrel

Ticagrelor

9291

9333

8521

8628

8362

8460

8124

Meses post-randomización

6650

6743

5096

5161

4047

4147

0 2 4 6 8 10 12

121110

9876543210

13In

cid

enci

a ac

um

ula

da

(%)

9.8

11.7

8219

(HR, 0.84; IC95%, 0.77-0.92; P<0.001)

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M , Kaplan-MeierWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.

PLATO : Endpoint de eficacia

RRA 1.9%RRA 1.9%RRR 16%RRR 16%

NNT 54NNT 54

Nro. en riesgo

Clopidogrel

Ticagrelor

9291

9333

8560

8678

8405

8520

8177

Muerte post-randomización

6703

6796

5136

5210

4109

4191

0 2 4 6 8 10 12

6

5

4

3

2

1

0

7

Inci

den

cia

ac

um

ula

da

(%

)

Clopidogrel

Ticagrelor

5.8

6.9

8279

HR 0.84 (IC95%, 0.75-0.95) P=0.005

0 2 4 6 8 10 12

6

4

3

2

1

0

Clopidogrel

Ticagrelor

4.0

5.1

HR 0.79 (IC95%, 0.69-0.91) P=0.001

7

5

9291

9333

8865

8294

8780

8822

8589

Muerte post-randomización

7079

7119

5441

5482

4364

44198626

Infarto de miocardio Muerte cardiovascular

Inci

den

cia

ac

um

ula

da

(%

)

*La tasa de ACV no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento*La tasa de ACV no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento

Endpoint secundario de eficacia (Infarto de miocardio y muerte cardiovascular)

16%

P=0.005

21%

P˂0.001

Ticagrelor vs Clopidogrel in ACS: Ticagrelor vs Clopidogrel in ACS: PLATO Study groupPLATO Study group

Wallentin L N Eng J Med, 2009; 361

From 289 initial citations, 3 trials were finally retrieved, enrolling 32,893 patients.

Either prasugrel or ticagrelor appeared superior to clopidogrel for 9-month death (OR=0.83 [0.74-0.93], p<0.001), myocardial infarction (OR=0.79 [0.73-0.86], p<0.001), MACE (OR=0.83 [0.77- 0.89], p<0.001), and stent thrombosis (OR=0.55 [0.45-0.68], p<0.001).

No differences in stroke (OR=0.90 [0.73-1.11], p=0.320) were found, despite more bleedings (OR=1.28 [1.09-1.49], and discontinuation (OR=1.08 [1.02-1.15], p=0.01).

ResultsResults

Head-to-head comparison of prasugrel vs. ticagrelor showed no significant differences in the risk of death (OR=1.22 [0.96-1.55], p=0.106), myocardial infarction (OR=0.89 [0.75-1.06], p=0.202), stroke (OR=1.19 [0.77-1.84], p=0.441), MACE (OR=0.99 [0.86-1.13], p=0.862), stent thrombosis (OR=0.71 [0.47-1.09], p=0.115), or major bleeding (OR=1.06 [0.77-1.45], p=0.738).

Conversely, treatment discontinuation was more frequent with ticagrelor (OR=0.85 [0.72-1.00], p=0.053).

ResultsResults

New antiplatelet agents such as prasugrel and ticagrelor are both more potent than clopidogrel for patients with ACS.

Head-to-head comparison suggests that they are largely similar in efficacy and safety, even if prasugrel appears more tolerated than ticagrelor.

ConclusionsConclusions