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30. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA (LLC)NOTA: lo ampliado del Farreras est en cuadros de texto

1) CONCEPTO Es una neoplasia monoclonal de linfocitos habitualmente B,La LLC se caracteriza por la estimulacin de linfocitos inmunoincompetentes pequeos, de aspecto maduro y fenotipo B. Las manifestaciones clnicas se deben a la infiltracin progresiva de la mdula sea, los ganglios linfticos y otros tejidos por esos linfos, as como por las alteraciones inmunolgicas asociadas a esta enfermedad. La causa es desconocida y a diferencia de otras leucemias NO existe una relacin clara con la exposicin a radiaciones rionizantes o agentes citotxicos. La mayor incidencia entre familiares sugiere base gentica.

inmunolgicamente defectuosos. 2) MECANISMO PATOGNICORc. BCR MCL-1,bcl-2 CD40L

Interaccin con el microambiente (citocinas y adhesin a matriz extracelular y

INHIBICIN DE LA APOPTOSIS

Alteracin del ciclo celular.

Ausencia de

ACMULO DE LINFOCITOS

La mayora de los linfos neoplsicos estn en la fase G0 del ciclo celular, lo que concuerda con el hecho de que la LLC es ms una enfermedad linfoacumulativa que linfoproliferativa. En los linfosB neoplsicos de esta enfermedad se hallan grandes cantidades de proteinas de la familia BCL2, con potente efecto antiapopttico, mientras que las proteinas BCL-X inductoras de la muerte celular estn disminuidas. La interaccin de las clulas leucmicas y microambiente de la mdula sea a travs de diversas citocinas es tambin fundamental para que las clulas leucmicas NO entren en apoptosis. Es probable que en el cromosoma 13 (13q14) exista un oncogen supresor que se inactivara en LLC. Por otra parte, los casos de progresin de la enfermedad se relacionan con mutacin del gen p53 y deleciones 11q. Asimismo, en algunos casos hay mutaciones del gen de la ataxia-telangiectasia (ATM) . El 50% de los casos presenta mutaciones en los genes de las IgV, mientras que el 50% restante NO. Esto condiciona un comportamiento clnico-evolutivo distinto: Presencia de mutacin gen IgV: estable y de buen pronstico No mutacin gen IgV: agresivo y de mal pronstico.

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3) GENERALIDADES Leucemia crnica ms frecuente (30-40% de las leucemias). Incidencia variable con: es la forma ms frecuente en ancianos. Edad: 3/105 habitantes/ao en < 65 aos 19,7/105 habitantes ao > 65 aos Geografa: 3-10% de las leucemias en p. orientales edad mediana: 65 aos. (10-15% menores 50) ligero predominio masculino (1,5:1) no clara relacin con agentes ionizantes Curso clnico heterogneo 85 90 % pacientes actuales se diagnostican en estadio A factores genticos: LLC familiar 4) DIAGNSTICO CRITERIOS IWCLL Linfocitosis absoluta mantenida > 4 semanas > a 5 x 109 / l. Inmunofenotipo caracterstico: Coexpresin de antigenos T (CD5) y B (CD19, CD20) clonalidad kappa lambda. IgS de baja intensidad (IgM IgM+IgD), CD23 +, FMC7 En condiciones normales los linfos expresan cadenas ligeras kappa y lambda, porque existen varios clones linfocitarios. Por el contrario, cuando aparecen linfomas B solo existe un clon tumorla que se expande, por lo que SOLO existen cadenas ligeras o kappa o lambda, lo cual implica caractersticas de malignidad. Infiltracin en mdula sea > 30%

Sangre perifrica

Mdula sea

5) SUBGRUPOS DE LLC: pregunta MIRMutaciones IgVH

AUSENCIA predominio varones morfologa atpica enfermedad avanzada HEMATOLOGIA 30 curso agresivo expresin de CD38

JV

JV

PRESENCIA (origenpostgermin al) distribucin similar ambos sexos morfologa tpica curso indolente delecin 13q14 menor necesidad de

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Excepcin: expresin

Cuando existen mutaciones en el gen variable de las cadenas pesadas de Ig si aparece un antgeno que estimula 1 linfo B, el linfo lo reconoce y genera mutaciones en la regin variable para producir la Ig que tenga mayor especificidad por el Ag y as destruirlo, y esto origina cls con mutaciones. En cambio, en el grupo en que no existen mutaciones, las clulas son capaces de reconocer los Ag y ser estimuladas por ellos, pero no mutan para conseguir crear Ig ms especficas y no existen mutaciones por lo que las clulas quedan en espera, y paradjicamente esto implica una enfermedad ms agresiva. 6) ESTADO MUTACIONAL DE IgVH

Hamblin TJ, et al. Blood 1999

En esta grfica se representa la caracterstica anteriormente citada por la que las CLULAS CON IgV mutada (linea de arriba en la grfica) presentan una forma ms estable y de mejor pronstico, como lo demuestra el hecho de que los individuos afectos tienen una mayor supervivencia y un menor nmero de recadas o eventos. NO MUTACIN: MUEREN ANTES. 7) CORRELACIN IgVH-CD28

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8) CITOGENTICA: las alteraciones ms importantes son las 2 primeras. CITOGENTICA FRECUENCIA Trisoma 12 Delecin 13q14 delecin 11q22-24 delecin 6q2123 delecin 17p13.1 t (11;14)(q13;q3 2) t (14;19)(q32;q1 3) delecin 1414q22-24 FISH 15-25% 10-20% 6-10% 3-20% 10% 5% AISLADOS 30-35% 40% 13-20% 10-20% 5-8% SOUTHERN 42%

Esto es importante porque existen alteraciones genticas hasta en el 80% de los casos. Se estudian por hibridacin in situ FISH porque es una tcnica ms reproducible, y porque a diferencia de en la Leucemia Aguda, las clulas de la LLC no crecen espontneamente tras estimulacin y por ello es mejor FISH. Las alteraciones que afectan al cromosoma 11 y cromosoma 17 son de MAL PCO. El cromosoma 17 contiene el gen p53 que es un gen supresor, que al mutar convierte a las clulas en inmortales, porque es el gen regulador de la apoptosis.HEMATOLOGIA 30 4

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9) ESTADOS CLNICOS CLASIFICACIN DE RAI

ESTADI DEFINICIN SUPERVIVENCIA pronstico y tambin para estratificar a pacientes con el fin de lograr comparacin de O interpretacin de resultados de tratamiento especficos. La anemia y la

La clasificacin es til en la leucemia linfoctica crnica (LLC) para predecir el

0 I II III IV

>120 Linfocitosis + adenopatas 85 Sistema de clasificacin Rai Linfocitosis + hepato/esplenomegalia 65 Estadio 0 24 Linfocitosis + anemia (Hb 15.000/mm3) sin estadio 0 se + trombopenia (plaquetas < 9 100x10 /L) adenopata, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia. Liinfocitosis en sangre perifrica trombocitopenia son las principales variables de pronstico adverso.

Estadio ESTADIO I

CLASIFICACIN DE BINET

DEFINICIN SUPERVIVENCIA < 3 regiones ganglionares afectas ausencia >120 LLC en estadio I se caracteriza por una linfocitosis absoluta con linfadenopata sin de trombopenia y/o anemia hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia. B 50 3 regiones ganglionares afectas ausencia Estadio II de trombopenia y/o anemia C 24 anemia (Hb 10 < 12 meses

DESFAVORABLE No mutado del11q, del 17p13 Elevados elevados positiva positiva 1

Factores pronsticos: Citogentica

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Gema BruixolaDhner , N Engl J Med 2000

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La utilizacin de estos marcadores para estratificar los pacientes en los ensayos clnicos, para ayudar en la evaluacin de la necesidad de terapia y para ayudar a seleccionar el tipo de terapia, continua evolucionando. Con el fin de verificar y establecer el papel de estos marcadores pronsticos, existen ensayos clnicos en curso. Todava no existen anlisis multivariables grandes para probar la fuerza relativa de estas variables pronsticas.Overall survival in 220 patients with CLL according to ZAP-70 expression as Entre otros factores pronsticos tenemos: detected by flow cytometry

Mutacin de gen de la cadena pesada, regin variable de la inmunoglobulina (IgVH).Estadio (ver Sistema denmero significativo de El hallazgo de un clasificacin Rai y Clasificacin Binet ms mutaciones en esta regin est relacionado con la supervivencia media arriba. que excede los 20 a 25 aos. La ausencia de mutaciones est relacionada con una supervivencia media de 8 a 10 aos. Perodo de duplicacin linfoctica (duplicar el conteo de glbulos blancos en exceso en un ao implica un diagnstico favorable). ZAP-70. ZAP-70 ha sido propuesta como sustituta del estado mutacional. La positividad al ZAP-70, en los pacientes que no han sido tratados con -2-microglobulina (concentraciones altas implican un pronstico anterioridad y que son asintomticos (>30%) est relacionada con una supervivencia ms desfavorable de (610 aos), mientras que un ZAP-70 negativo se relaciona con una mediana de supervivencia de ms de 15 aos. Una evaluacin de estos marcadores llevada a cabo en un estudio aleatorio de quimioterapia con base en la fludarabina no logr mostrar diferencia alguna en cuanto a las tasas de respuestas, duracin de la respuestas, supervivencia sin evolucin, o supervivencia general.

Anomalas cromosmicas mediante hibridizacin fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en ingls). Las anomalas cromosmicas FISH estuvieron relacionadas con el pronstico tanto en estudios prospectivos como retrospectivos y con el tiempo se ha visto evolucin clonal. 13q- es favorable (con una mediana de supervivencia general [SG] de 17 aos, en un estudio).[ La trisoma 12 y 11q- tienen pronsticos menos favorables (con una mediana de SG de 9 a 11 aos en un estudio).[ En particular 17p se relaciona con la mutacin p53 y con tasas de respuestas precarias, adems de una corta duracin de respuesta a las opciones teraputicas estndares17p- est relacionado, en un estudio, con el pronstico ms desfavorable (con una mediana de supervivencia de 7 aos).[] La combinacin de una citogentica adversa como la 11q- o 17p- (indicando un pronstico ms precario) con la negatividad de ZAP- 9 HEMATOLOGIA 30 70 (indicando un mejor pronstico) en los mismos pacientes, dio como resultado un pronstico ms precario. Estos hallazgos hacen nfasis en la necesidad de llevar a cabo estudios en los que se combinen estos

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13)ABORDAJE TERAPUTICO 1. Indicacin de tratamiento 2. Intencin de tratamiento 3. Armamento teraputico: primera lnea enfermedad refractaria o recada Esquemas clsicos tratamiento inicial versus diferido

Respuest as completa

Paliaci

clorambucil fludarabina/2-CDA fludarabina/2-CDA en combinacin fludarabina en combinacin + MoAb trasplante de progenitores nuevas teraputicas