Dardo Riveros Servicio de Hematología

Departamento de Medicina Interna CEMIC

Leucemia Linfática Crónica

2

Estadificación de la LLC

Binet Rai

Descripción Descripción

A <3 áreas

ganglionares; no anemia ni

trombocitopenia

0 Bajo riesgo Linfocitosis

B ≥3 áreas

ganglionares; no anemia ni

trombocitopenia

I Intermedio Linfocitosis y adenopatías

II Intermedio Linfocitosis y

esplenomegalia ± adenopatías

C Anemia o

trombocitopenia *

III Alto Linfocitosis y anemia

IV Alto Linfocitosis y trombocitopenia

*Hb <10 g/dL; plaquetas <100,000/µL.

Leucemia Linfática Crónica

Complicaciones clínicas •  Autoinmunes:

Anemia hemolítica Púrpura trombocitopénica

•  Infecciosas:

Hipogamaglobulinemia

Defecto celular T •  Síndrome de Richter

Diagnóstico

Marcador LLC puntaje Otras neoplasias B puntaje Ig sup. débil 1 fuerte 0 CD5 positivo 1 negativo* 0 CD23 positivo 1 negativo 0 CD79b / débil 1 fuerte 0 CD22 FMC7 negativo 1 positivo 0

LLC: 4 - 5 puntos Otras neoplasias B: 0 - 2 puntos * excepto en linfoma de manto

Leucemia Linfática Crónica

• La leucemia más común del adulto (5 x 100.000 x año)

• Edad al diagnóstico ~ 72 a.

• Hombre > Mujer

• Curso clínico heterogéneo

Indolente

10-15 años

Terapia innecesaria o tardía

Agresivo

3-5 años

Terapia precoz y múltiple

Tipos Biológicos

… linfocitos B no mutados Receptor B

Genes IgVH no mutados (ZAP 70 positivo CD 38 positivo )

activación

anti-apoptosis proliferación

Tipos Biológicos

… linfocitos B mutados

Receptor B

no activación

Genes IgVH mutados (ZAP 70 negativo CD 38 negativo)

Tipos Biológicos y Consecuencias

CD19 CD5

CD23 CD20(débil)

SIg(débil)

Geneticamente estable

22%%

Geneticamente inestable

72%

Enfermedad resistente 17 p- / mut P53

6%

N

Resistencia Mediada por p53

17p-

Al inicio

RC con ERM pos.

En la recaida

Quimioterapia p53 dependiente ( clorambucilo, fludarabina,

ciclofosfamida)

Pulte D. Journal of Hematology & Oncology 2016

Alemania USA

Características de los Pacientes al Inicio

•  Edad al diagnóstico: 72 años

Edad al diagnóstico (años)

Pacientes (%)

Comorbilidades

(R/R)

≤ 54 11 n/a 55–64 19 2.9 65–74 27 3.6 75+ 43 4.2

2.9

3.6

4.2

n/a

Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)

CUMULATIVE ILLNESS RATING SCALE (CIRS)

Total Score:

Organ system Score If illness/impairment present, please specify:

. Parmelee P. J Am Geriatr Soc 1995

MacDonald D. New Evid in Oncol 2013

Hea

Vascular

Blood pressure

Respiratory

Endoc./Metab

Ear/nose/throat

GI Lower

GI Upper

Liver

Renal

Genitourinary

Musculo/skeletal

Neurological

Psychiatric

0-4

0-96

Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998.

25

20

15

10

5

0

Paci

ente

s(%

)

Score 0-1 2-3 4-5 >6

Mal Bien

CIRS

Evolución Terapéutica

1960 1970

5% RC

5% RC

1980

20% RC

1990

35% RC

clorambucilo ciclofosfamida

fludarabina

Análogos de purina y agentes alquilantes

CLL 8 (GCLLSG)

SEGUIMIENTO

n=761

1.  SLP

2.  SG. Respuestas. Efectos adversos

Hallek M. ASH 2008

Fludarabina+Ciclofosfamida X 6 ciclos

Fludarabina+Ciclofosfamida+Ritux. X 6 ciclos

Primera línea n=817 , Binet C o A/B con síntomas (CIRS ≤ 6/Cl.Creat. >70) Edad (mediana) 61 años*

CLL 8 (GCLLSG)

Supervivencia Global FC FCR p a los 3 años

83 % 87 % < 0.012

(HR 0,66) a los 6 años

62 % 69 % <0,0001 (HR 0,68)

Seguimiento (mediana 6 años)

86 meses NA =0,001

(HR 0,68)

Hallek M. ASH 2009

Fischer K. ASH 2012

Fischer K. Blood 2016

Eventos Adversos Grado 3-4

Variable FC FCR p Número total de pacientes con más de un evento grado 3/4

248 (62.6%) 309 (77.5%) < 0.0001

Toxicidad hematológica 39.4% 55.7 % < 0.0001

Neutropenia 21.0% 33.7% < 0.0001

Leucocitopenia 12.1% 24.0% < 0.0001

Trombocitopenia 10.9% 7.4% 0.09

Anemia 6.8% 5.4% 0.42

Infección 14.9% 18.8% 0.14

Síndrome de lisis tumoral 0.5% 0.2% 0.55

Síndrome de liberación de citoquinas

0.0% 0.25 0.32

CLL 10 (GCLLSG)

SEGUIMIENTO

n=561

1.  SLP

2.  SG. Respuestas Efectos adversos

Hallek M. ASH 2008

Bendamustina+Rituximab X 6 ciclos

Fludarabina+Ciclofosfamida+Ritux. X 6 ciclos

Primera línea n=564 Aptos/sin del(17) (CIRS ≤6/ClCr >70 ml/m) Edad (mediana) 62 años*

Estudio CLL10

QT Cursos

(n) RG

(%) RC

(%) SLP

(meses) SG

(%)

FCR vs BR

5,27

5,41

97,8

97,8

40,7

31,5

53,7

43,2

90,6

92,2

Eichhorst B. ASH 2014

La SLP fue igual para ambas ramas en > 65 años

Estudio CLL10

Eichhorst B. ASH 2014

Variable FCR BR p Anemia 14,2% 12% 0,46

Trombocitopenia 22,4% 16,5% =0,09

Neutropenia 87,7% 67,8% <0,001

Infección severa 39,8% 25,4% =0,001

Infección severa >65 años 48,4% 26,8% =0,001

Mortalidad por tratamiento 3,9 2,1 -----

Mecanismos de Acción de los Anti-CD20

Muerte celular directa

Citotoxicidad por complemento

Citotoxicidad por anticuerpo

CLL11 (GCLLSG)

Aleatorización (N = 780) CIRS > 6

ClCr 30-69ml/min Edad (mediana) 73

Clorambucilo (0,5 mg/kg días 1 y 15) x 6

Rituximab ( 375 mg/m2 ciclo 1 y 500 mg/m2 ciclos 2- 6 ) + clorambucilo x 6

GA101(1000 mg días 1-8-15 ciclo 1 y día 1 ciclos 2-6 ) + clorambucilo x 6

Goede V. NEJM 2014

CLL 11. Respuestas y Supervivencia

ERM (ASO-PCR)

Respuesta hematológica

integrinBTK

ibrutinib

BCRCXCR4CXCR5CCR7

ibrutinib

ibrutinib

CLL LN PB

adhesion + migration survival + proliferation apoptosis

CXCR4

CLL/MCL Lymph Node Peripheral Blood

Ibrutinib . Mecanismo de Acción

de Rooij M, y col. Blood. 2012

Byrd JC, y col. N Engl J Med 2014

Burger JA, y col. N Engl J Med 2015

Roberts AW, et al. N Engl J Med. 2016 Davies MS and Letai A. J Clin Oncol. 2012

Seymour JF, et al. N Engl J Med 2018

Riesgo Medidas

Todos

Venetoclax: 20 mg/día(semana1) 50 mg/día (semana 2)

Ascenso semanal (100,200, 400mg/día)

Monitoreo estricto

Bajo

o Intermedio

Hospital de día

Monitoreo Hidratación Allopurinol

Alto (Linfocitos

>25.000/mm3 y ganglios 5-10 cms

O ganglios >10 cms

Internación 2 primeros ciclos

Monitoreo Hidratación Rasburicasa

Profilaxis del Síndrome de Lisis Tumoral

Recomendaciones para Iniciar Tratamiento •  Estadío 0/A: No

•  Estadío I-II / B: Con enfermedad activa*

•  Estadío III-IV / C: Si

* Síntomas B, ganglios >6 cm, bazo >10 cm, duplicación linfocitaria < 6 meses, AHAI / PTA, PS ≥ 2 (ECOG)

Hallek M. Blood .2008

Tipos por Estado Psicofísico y Edad

Característica Descripción General Objetivo

Apto

ECOG 0-2 Y

ClCr =/>70 CIRS =/<6

</>65 años sin comorbilidades

Poco apto ECOG 3-4 O

ClCr <70 o CIRS >6

>65 años c/alguna comorbilidad

Frágil ECOG 3-4 Y

ClCr <70 y CIRS > 6

> 65 años c/varias comorbilidades o > 75 años c/

alguna comorbilidad

SLP y SG

Respuestas y SLP

Calidad de vida

MacDonald D. New Evid in Oncol 2013

Tratamiento de Primera Línea

¿Necesidad de tratamiento?

Apto FCR BR (>65) IBR

Poco Apto CLB+OBI IBR BR

Evaluación citogenética

Sin del(17p)/mTP53

Frágil CBL+/- R R monoterapia CLB+OBI IBR

¿Necesidad de tratamiento?

Apto/Poco Apto/Frágil Estudio clínico IBR

Evaluación citogenética Con del(17p)/mut TP53

Tratamiento de Primera Línea con los Nuevos agentes

Tratamiento de Segunda Línea

Tipo de recaída

Apto/Poco Apto* Precoz: IBR Tardía: Repetir 1a línea o CBL+/- R o BR o CBL+OBI o IBR O VEN

¿Antes o después de los 3 años?

* Con del (17p) IBR VEN Considerar trasplante alogénico en aptos

Leucemia Linfática Crónica Preguntas 1- El estadio 0 de RAI se caracteriza por: a) Anemia b) Linfocitosis clonal c) Esplenomegalia por ecografía d) Síntomas B

Leucemia Linfática Crónica Preguntas 2- La deleción (17p) o mutación TP53 se caracteriza por generar: a) Resistencia a la quimioterapia convencional b) Necesidad de tratamiento con ibrutinib c) Disminución de la supervivencia global d) Todas las anteriores son correctas

Leucemia Linfática Crónica Preguntas 3- ¿Cuál es el tratamiento de elección en un paciente de 40 años, con CIRS de 3 y función renal normal? a) Ritux- benda b) Ritux- fluda-ciclo c) Ritux- CBL d) Obinu-CBL

Leucemia Linfática Crónica Preguntas 4- ¿Cuál es el tratamiento de elección en un paciente de 78 años, con CIRS de 9 y C. de creatinina de 48 ml/hora? a) Ritux- benda b) Ritux- fluda-ciclo c) Ritux- CBL d) CBL