tema 24 lentivirus y vih

Tema 24: Lentivirus y VIH

Lic. Liliana Gómez Gamboa (Mg.Sc.)

Familia Retroviridae Género Lentivirus

PROPIEDADES IMPORTANTES DE LOS LENTIVIRUS

VIRION: Esférico, 80-100 nm en diámetro, core cilíndrico.

GENOMA: ARN de cadena única, lineal, sentido positivo, 9-10 kb, diploide, más complejo que otros retrovirus oncogénicos, contiene hasta seis genes de replicación adicionales.

PROTEÍNAS: glicoproteína de la envoltura (variación antigénica), enzima transcriptasa reversa contenida dentro de los viriones, proteasa requerida para la producción de virus infecciosos.

ENVOLTURA: presente.

REPLICACIÓN: la transcriptasa reversa hace copias de ADN del ARN genómico formando un provirus de ADN. La variabilidad genética es común.

MADURACIÓN: las partículas brotan desde la membrana plasmática.

PROPIEDADES IMPORTANTES DE LOS LENTIVIRUS

CARACTERÍSTICAS SOBRESALIENTES: • Los miembros no son oncogénicos y pueden ser citocidas. • Infectan células del sistema inmunitario. • Los provirus permanecen asociados permanentemente con las células. • La expresión viral está restringida en algunas células in vivo. • Ocasionan enfermedades crónicas, lentamente progresivas. • La replicación es usualmente específica de especie.

La característica morfológica propia del VIH es

un nucleoide cilíndrico en el virión maduro.

Micrografía electrónica de linfocitos

infectados por el VIH, mostrando una gran

acumulación de virus producidos en la

superficie celular.

Virus recientemente formados brotando de la

membrana citoplasmática.

Dos viriones a punto de salir de la

superficie celular.

• El genoma de ARN de los lentivirus es más complejo que el de los

retrovirus transformadores.

• El virus contiene cuatro genes de replicación: gag, pro, pol y env.

• Se requieren hasta seis genes adicionales que regulan la

expresión viral y son importantes en la patogénesis de la

enfermedad in vivo.

• Proteína Tat: transactivación.

• Proteína Rev: expresión de proteínas estructurales virales.

• Proteína Nef: incrementa la infectividad viral.

• Proteína Vpr: incrementa el transporte de complejos de

preintegración viral en el núcleo.

• Proteína Vif: promueve la infectividad viral.

SECCIÓN TRANSVERSAL DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA.

Los viriones con envoltura contienen dos cadenas de ARN idénticas, una polimerasa de ARN,

una integrasa y dos ARN de transferencia (ARNt) con las bases emparejadas con el genoma del

centro proteico.

Este está rodeado por proteínas y por

una doble capa de lípidos. Las

puntas de la envoltura son la

glucoproteína de adhesión/superficie

SU (gpl20) y la proteína de

fusión/transmembrana TM gp41.

gp120 Producto SU del gen env que contiene los dominios de

unión responsables de la fijación del virus a las moléculas

CD4 y correceptores.

Determina el tropismo por linfocitos y macrófagos.

Transporta los determinantes antigénicos principales que

inducen la formación de anticuerpos neutralizantes.

Tiene 5 regiones variables que divergen entre los aislados

con una región V3 importante en la neutralización.

gp41

Producto TM del env que contiene dos dominios: uno

transmembrana que ancla la glicoproteína viral de

envoltura y un dominio fusión que facilita la penetración

del virus dentro de la célula blanco.

La divergencia en la envoltura del VIH complica los

esfuerzos de desarrollar una vacuna efectiva para el SIDA.

Los lentivirus son virus completamente exógenos.

A diferencia de los retrovirus transformadores, el

genoma de los lentivirus no contiene ningún gen celular

conservado.

Los individuos se infectan mediante la introducción del

virus desde una fuente externa.

Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 25ª edición, 2010.

VIH-1

GRUPOS M (A-J),

N y O

Secuencias

del gen env

Entre cada subtipo existe extensa variabilidad

SUBTIPOS DE VIH-2 (A-E)

El VIH en humanos se originó de infecciones cruzadas entre

especies, ocasionadas por virus de simios en África rural,

probablemente debido al contacto humano directo con sangre

de primates infectados.

La evidencia actual es que las contrapartes de primates del

VIH-1 y VIH-2 fueron transmitidas al humano en diferentes

ocasiones (al menos siete).

Según los análisis de evolución de secuencias, la introducción del

SIVcpz en los humanos, que dio origen a los Grupo M de VIH-1 tuvo

lugar cerca de 1930.

Presumiblemente, tales transmisiones ocurrieron repetidamente

a través del tiempo, pero los cambios particulares sociales,

económicos y de comportamiento que ocurrieron a mitad del siglo

20 originaron circunstancias que permitieron la expansión y

establecimiento de estas infecciones virales en humanos con

proporciones pandémicas.

El VIH es inactivado completamente (≥ 105

unidades de infectividad) por tratamiento

durante 10 min a T° ambiente con cualquiera

de los siguientes agentes:

Hipoclorito de sodio 10%

Etanol 50%

Isopropanol 35%

Paraformaldehido 0,5%

Peróxido de hidrógeno 0,3%

El virus es también inactivado por pH

extremos (1.0, 13.0).

Sin embargo cuando el VIH se encuentra en

sangre coagulada en una aguja o inyectadora,

se requiere para su inactivación al menos 30

seg. de exposición con desinfectantes no

diluidos.

El VIH es rápidamente inactivado en líquidos o suero al 10%

mediante calentamiento a 56°C por 10 min, pero el material

proteico seco ofrece marcada protección. Productos sanguíneos

liofilizados requieren calentamiento a 68°C durante 72 horas.

Los patrones de enfermedad natural de los

Lentivirus varían entre especies, pero se

reconocen ciertas características comunes:

1) Los virus son transmitidos por intercambio de fluidos corporales

2) Los virus

persisten

indefinidamente

en hospedadores

infectados,

presentes en muy

bajos niveles.

3

Los virus tienen altas tasas de mutación y se seleccionan diferentes mutantes bajo condiciones diferentes (factores del hospedador, respuesta inmunitaria, tipos de tejidos).

4

La infección viral progresa lentamente a través de fases específicas.

5

Lleva años para desarrollarse la enfermedad.

FACTORES DEL HOSPEDADOR QUE SON IMPORTANTES EN

LA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD edad, stress,

genética e infecciones concurrentes.

Todos los Lentivirus primates utilizan

como receptor la molécula CD4, la

cual se expresa en macrófagos y

linfocitos T.

Molécula CD4 1


Son requeridos para la fusión

del virus con la membrana

celular.

El virus primero se une a la

molécula CD4 y luego

entonces al co-receptor.

Receptores Quimiocinas

2

Estas interacciones ocasionan cambios

conformacionales en la envoltura viral,

activando la fusión del péptido de fusión

gp41 a la membrana.

UNIÓN DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

HUMANA A SU CÉLULA DIANA

Tomado de Microbiología Médica de Murray, 2008.

Los receptores quimiocinas utilizados por el VIH

para entrar en las células se encuentran en

linfocitos, macrófagos y timocitos, así como

también en neuronas y células de colon y cuello.

Receptores Quimiocinas

2

Los individuos que poseen deleción homocigota en CCR5 y

producen formas mutantes de la proteína pueden protegerse de la

infección por el VIH-1.

Mutaciones en el gen promotor CCR5 retrasan la progresión de la

enfermedad.

Coreceptores quimiocinas Blanco de estrategias terapeúticas

antivirales (2003).

Lecitina específica de células dendríticas (DC-SIGN) une el VIH-1 pero no

media la entrada en la célula facilitan el transporte del VIH por las células

dendríticas a los órganos linfoides e incrementa la infección de las células T.

Tomado de Introducción a la Microbiología de Tortora. 2010.

CICLO VITAL DEL VIRUS DE LA

INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH).

El VIH se une a los receptores CD4 y

correceptores de quimiocina, y entra por

fusión. El genoma se somete a un proceso

de transcripción inversa para formar ADN

en el citoplasma y se integra en el ADN del

núcleo. La transcripción y la introducción

del genoma se realizan de forma similar a la

del virus linfotropoT humano (VLTH-1). El

virus se ensambla en la membrana

plasmática y madura después de salir por

gemación de la célula.


INFECCIONES POR VIH

EN HUMANOS

Patogénesis y patología

Hallazgos clínicos

Inmunidad

Diagnóstico de laboratorio

Epidemiología

Prevención, tratamiento

y control

Infecciones por VIH en humanos Patogénesis y

patología

CURSO DE LA INFECCIÓN POR VIH

1. Infección

primaria

2. Diseminación

del virus a los

órganos

linfoides

3. Latencia

clínica

4. Expresión

elevada del VIH

5. Enfermedad

clínica

6. Muerte Tomado de Jawetz, Melnick y Adelberg Microbiología Médica 25ª edición, 2010.


patología


Infección primaria

Período de 4 a 11 días entre infección

de las mucosas y viremia inicial

(detectada entre 8-12 semanas)

Diseminación amplia del virus a través del

cuerpo

Síndrome mononucleosis 50-75% 3-6 semanas

después de la infección primaria

Latencia clínica 10 años con alto nivel de replicación viral

en curso


patología


Se estima que 10 billones de partículas de VIH son

producidas y destruidas cada día

La vida media del virus en plasma es de 6 horas y el ciclo de vida viral (desde la infección de una célula a la producción de nueva progenie que infecta

a la nueva célula) es en promedio de 2,6 días

Síntomas constitucionales y enfermedad clínica aparente (infecciones oportunistas o

neoplasias)

Cepas más virulentas y citopáticas

Tras un período de latencia

clínica prolongado aparecen los

síntomas iniciales semejantes a

los de una mononucleosis. La

reducción progresiva del número

de linfocitos T CD4, incluso

durante el período de latencia,

permite que aparezcan

infecciones oportunistas. Los

estadios de la infección por VIH

están definidos por la

concentración de linfocitos T

CD4 y la aparición de

enfermedades oportunistas. ARC,

complejo relacionado con el

síndrome de inmunodeficiencia

adquirida.

EVOLUCIÓN CRONOLÓGICA Y ESTADIOS DE LA

ENFERMEDAD PRODUCIDA POR EL VIH


Tomado de Introducción a la Microbiología de Tortora, 2010.


patología

LINFOCITOS T CD4 Y CÉLULAS DE MEMORIA

La característica principal de la infección por VIH es la disminución de

la cantidad de linfocitos T helper-inducer, resultado de la replicación

del VIH en esta población de linfocitos, así como también la muerte por

mecanismo indirecto de células T no infectadas. Las células T expresan

el CD4 en su superficie como receptor del VIH y como coreceptor del

virus el CXCR4.

Las consecuencias de la disfunción de células T CD4 ocasionada

por la infección del VIH son devastadoras, debido a que los

linfocitos T CD4 juegan un rol crítico en la respuesta inmunitaria

humana, ya que son responsables de la inducción directa o

indirecta de un amplio rango de funciones de células linfoides y

no linfoides.

Los linfocitos T CD4 tienen un papel crítico en la regulación de

la respuesta inmunitaria humana al mediar la secreción de

factores solubles y la respuesta de hipersensibilidad de tipo

retardado (DTH) frente a los patógenos intracelulares. La

pérdida de linfocitos T CD4 inducida por el virus de la

inmunodeficiencia humana provoca una pérdida de las

funciones mostradas, especialmente las respuestas DTH y el

control de la respuesta inmunitaria por parte de las linfocinas.



patología

MONOCITOS Y MACRÓFAGOS

Los monocitos y macrófagos juegan un rol principal en la

diseminación y patogénesis de la infección por el VIH.

Ciertos monocitos expresan antígenos de superficie CD4, por lo

que se unen a la envoltura del VIH. El coreceptor del VIH en

monocitos y macrófagos es el receptor quimiocina CCR5.

Las cepas de VIH con tropismo por macrófagos predominan al

inicio de la infección y esas cepas son las responsables de las

infecciones iniciales.

Se cree que los monocitos y macrófagos sirven como reservorios

principales del VIH en el cuerpo.


patología

Los órganos linfoides juegan un rol central en la infección

por el VIH.

Las anormalidades neurológicas son comunes en la fase

tardía de la infección y son una condición que define el

SIDA.

Coinfecciones virales: M. tuberculosis, EB virus, VHC, dos

cepas de VIH.

PATOGENIA DEL VIRUS DE LA

INMUNODEFICIENCIA HUMANA

(VIH).

El VIH provoca una infección

lítica y latente de los linfocitos T

CD4, una infección persistente

de las células de la familia de los

monocitos- macrófagos y

destruye las neuronas. Los

resultados de estas acciones son

inmunodeficiencia y demencia

asociada al síndrome de

inmunodeficiencia adquirida

(SIDA). DTH, hipersensibilidad de tipo

retardado.


INFECCIÓN DEL VIH EN MACRÓFAGOS


Hallazgos clínicos

Infecciones por VIH en humanos

Carga viral plasmática

SIDA pediátrico

Enfermedad neurológica

Infecciones oportunistas

Cáncer

Hallazgos clínicos


CARGA VIRAL PLASMÁTICA

La cantidad de VIH en sangre (carga viral) es de significativo

valor pronóstico .

Este nivel refleja el número total de células productivamente

infectadas.

Una única medición de la carga viral cerca de 6 meses

después de la infección es capaz de predecir el riesgo

subsecuente de desarrollo de SIDA en los hombres durante

varios años más tarde.

Hallazgos clínicos



Sin embargo, en las mujeres la carga viral puede ser menos

predictiva de la progresión de SIDA.

El contaje de linfocitos CD4 es el mejor predictor de riesgo a

corto plazo de desarrollo de infecciones oportunistas.

La medición de la carga viral plasmática es un elemento

crítico en el aseguramiento de la efectividad de la terapia

antiretroviral.

Hallazgos clínicos



VALOR PRONÓSTICO DE LOS

NIVELES DE ARN DEL VIH EN

PLASMA (CARGA VIRAL)


Hallazgos clínicos


Las respuestas de neonatos infectados son diferentes de

aquellas observadas en adultos infectados por VIH.

En el SIDA pediátrico, adquirido de madres infectadas,

usualmente se presentan síntomas clínicos alrededor de los 2

años de edad y la muerte después de 2 años.

El neonato es susceptible a los efectos del VIH debido a que el

sistema inmunitario no se ha desarrollado al momento de la

infección primaria.

Hallazgos clínicos


Neumonitis intersticial linfoide.

Neumonía.

Candidiasis oral severa.

Encefalopatía

HALLAZGOS CLÍNICOS…..

Linfadenopatía generalizada Sepsis bacteriana Hepatoesplenomegalia Diarrea Retardo en el crecimiento

La carga de ARN viral es generalmente baja al nacimiento,

elevándose rápidamente los primeros dos meses de vida, con un

descenso lento hasta los 24 meses, sugiriendo que el sistema

inmunitario inmaduro tiene dificultad conteniendo la infección.

Un pequeño % de niños (≤ 5%) pueden eliminar el virus.

Hallazgos clínicos


ENFERMEDAD NEUROLÓGICA

o 40-90% de pacientes tiene síntomas neurológicos y anormalidad

neuropatológicas.

o Encefalitis, mielopatía vacuolar, meningitis aséptica y neuropatía

periférica.

o COMPLEJO DE DEMENCIA DEL SIDAmanifestación tardía (25-65%)

caracterizada por memoria pobre, falta de concentración, apatía, retardo

sicomotor y cambios de comportamiento.

o Otras enfermedades neurológicas Toxoplasmosis, cryptococosis,

linfoma primario del SNC.

Hallazgos clínicos


INFECCIONES OPORTUNISTAS

o Son la causa predominante de morbi-mortalidad entre pacientes con infección

en fase tardía por VIH, por ejm, infecciones severas inducidas por agentes que

rara vez ocasionan enfermedad en individuos inmuno competentes.

o Usualmente no ocurren en pacientes con VIH hasta que el contaje de linfocitos

TCD4 alcanza de su nivel normal ≈ 1000 células/µL a menos de 200 células/µL.

Protozoarios Toxoplasma gondii, Isospora belli, Cryptosporidium

Hongos Candida albicans, Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma, Pneumocystis.

Bacterias Mycobacterium, Listeria, Nocardia, Salmonella y Streptococcus.

Virus CMV, Herpes simplex virus, Varicella-zoster virus, Adenovirus, VHB y VHC.

Hallazgos clínicos


CÁNCER

o Los pacientes con SIDA exhiben una marcada

predisposición al desarrollo de cáncer, otra consecuencia

de la supresión inmunitaria.

o Ejm: linfoma no Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Cáncer

cervical y anogenital.

Inmunidad


Las personas infectadas con VIH desarrollan tanto respuesta

humoral como mediada por células frente a los antígenos del

VIH.

La mayoría de los individuos infectados forman anticuerpos

neutralizantes contra el VIH (frente a las glicoproteínas de la

envoltura), sin embargo el nivel de estos anticuerpos es bajo.

Inmunidad


PRINCIPALES PRODUCTOS

DE GENES DE VIH

UTILIZADOS EN EL

DIAGNÓSTICO DE LA

INFECCIÓN



Aislamiento viral

Serología

Detección del ácido nucleíco viral o antígenos

Patrón de respuesta de

anticuerpos frente al VIH

durante el curso de la

infección


Para el control habitual se utilizan inmunoanálisis de absorción

ligados a enzimas (ELISA) o pruebas de hemaglutinación. Sin embargo,

la prueba de ELISA puede dar resultados falsos positivos y no detectar

una infección reciente.

En consecuencia, para confirmar los resultados seropositivos se

utilizan procedimientos más específicos, como el análisis de

transferencia de Western, que determina la presencia de anticuerpos

frente a antígenos víricos (p24 y p31) y glucoproteínas (gp41 y

gpl20/160).

Los anticuerpos frente al VIH pueden desarrollarse lentamente,

tardando en la mayoría de pacientes de 4 a 8 semanas en aparecer; sin

embargo, hasta en el 5% de los infectados pueden llegar a tardar 6

meses.


Epidemiología RUTAS DE TRANSMISIÓN

La presencia del VIH en sangre, semen y secreciones vaginales de

los individuos infectados y el prolongado período de infección

asintomático son los factores que han favorecido la diseminación de

la enfermedad por contacto sexual y contagio con sangre y

hemoderivados.

El virus también se puede transmitir a nivel perinatal a los recién

nacidos.

Sin embargo, el VIH NO SE TRANSMITE por contacto casual, a

través de las manos, abrazos, besos, tos, estornudos, picaduras de

insectos, agua, alimentos, utensilios, retretes, piscinas o baños

públicos.

SIDA. Estadísticas de EE.UU. hasta diciembre de 2003. Los porcentajes de casos de SIDA se presentan por categoría de exposición: hombres, mujeres y niños menores de 13 años. En EE.UU., a diferencia de África y muchas otras partes del mundo, los homosexuales masculinos son la categoría de exposición más amplia. Sin embargo, los adictos a drogas por vía parenteral y las parejas heterosexuales son cada vez más frecuentes.


Adultos y niños con VIH/SIDA por continentes o regiones (Diciembre 2007). Se ha calculado que a nivel mundial en ese año fallecieron 2 millones de personas por VIH/SIDA en 2007 (Datos obtenidos del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre VIH/SIDA).


• En todo el mundo se ha iniciado un intenso esfuerzo para

elaborar fármacos antivíricos y vacunas eficaces frente al VIH.

• MEDICAMENTOS: inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de

la transcriptasa reversa e inhibidores de la proteasa del virus.

ANTIVIRALES

• Zidovudina (azidotimidina, AZT)

disminuye significativamente la

transmisión de VIH de la madre a su hijo

(65-75%). Sin embargo, la elevada de cifra

de transmisión del virus por el

amamantamiento puede anular los

beneficios de la farmacoterapia perinatal

de la madre.

Las vacunas hechas de virus típicamente son preventivas, se aplican a personas no infectadas para evitar la infección o la enfermedad. Sin embargo, todas las vacunas en evaluación contra VIH hasta 2009 resultaron ineficaces para tales fines.

VACUNAS CONTRA EL VIH

La obtención de la vacuna es difícil, porque el VIH muestra mutación rápida, no se expresa en todas las células infectadas y no es eliminado del todo por la respuesta inmunitaria del hospedador después de infección primaria.

Están en marcha intentos para sintetizar microbicidas tópicos seguros y eficaces para evitar la transmisión sexual del virus. Hasta la fecha, ninguno de los compuestos en estudio ha sido eficaz en investigaciones en seres humanos.

MICROBICIDAS TÓPICOS

La vía principal de control de la infección por VIH es la educación de la población respecto a los métodos de transmisión y las medidas que pueden impedir la transmisión del virus.

La única forma de evitar la propagación epidémica de VIH es seguir un modo de vida que lleve al mínimo o elimine los factores de alto riesgo. Hasta la fecha no se ha corroborado que surja la enfermedad por exposición común (estornudar, toser, compartir comidas u otros contactos casuales)

MEDIDAS DE CONTROL

Es importante utilizar preservativo como protección en todas las relaciones sexuales (fuera de relaciones monógamas en que no se detecten anticuerpos contra VIH). No se compartirán agujas o jeringas no estériles. Toda mujer que pudiera estar expuesta debe solicitar la identificación de anticuerpos contra VIH antes de embarazarse y si la prueba es positiva, evitar el embarazo.

ENSEÑANZA ORIENTADA A LA SALUD

Si se cuenta con otras posibilidades seguras de alimentación, las mujeres infectadas por VIH no amamantarán a su hijo para aminorar la transmisión del virus a su prole.

Gracias por su atención…

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