tema 16 lipidosis

Lipidosis

Tema 16 (Bolilla5)

Dra. María Sofía Gimé[email protected]

TEMA 16: Lipidosis. Esfingoglucolípidos. Deficiencia de ceramidasa. Enfermedad de Niemann-Pick. Enfermedad de

Gaucher. Leucodistrofia globoide y metacromática. Deficiencia múltiple de sulfatasa. Enfermedad de Fabry. Gangliosidosis

Enfermedad de Wolman. Diagnóstico. Enzimoterapia. Diagnóstico prenatal. Participación en la transducción de señales.

TRASTORNO DEL

METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

Trastornos del metabolismo de Trastornos del metabolismo de los lípidoslos lípidos

CLASIFICACIÓN de los lípidosCLASIFICACIÓN de los lípidos

- Simples o triglicéridosSimples o triglicéridos

- Complejos : esfingolípidos, fosfolípidos y Complejos : esfingolípidos, fosfolípidos y colesterol.colesterol.

Trastornos del metabolismo de los Trastornos del metabolismo de los lípidos. Clasificaciónlípidos. Clasificación

1.- Trastornos de la oxidación mitocondrial de los 1.- Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasosácidos grasos

2.-Trastornos de los ácidos grasos de cadena muy 2.-Trastornos de los ácidos grasos de cadena muy larga ó trastornos peroxisomales:larga ó trastornos peroxisomales: Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma XAdrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Adrenoleucodistrofia autosómico-recesivaAdrenoleucodistrofia autosómico-recesiva Síndrome de Zellweger (cerebro-hepato-renal)Síndrome de Zellweger (cerebro-hepato-renal)

3.- Lipidosis3.- Lipidosis 4.- Trastornos del metabolismo y transporte de las 4.- Trastornos del metabolismo y transporte de las

lipoproteinaslipoproteinas

Metabolismo de A. GrasosMetabolismo de A. Grasos Metabolismo AG en mitocondrias y peroxisomas. Importante fuente de energía, sobre todo en situaciones de

ayuno y estrés metabólico. Corazón, músculo esquelético e hígado, órganos

particularmente dependientes de esta vía (cuerpos cetónicos). Más de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta vía:

Etapas: Captación y Activación de los AG por las células. Ciclo de la Carnitina Espiral de la betaoxidación. Síntesis de los Cuerpos Cetónicos.

El producto final es el Acetil-coA.

Metabolismo de los ácidos grasos Metabolismo de los ácidos grasos

Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos los ácidos grasos (MCAD)

Los trastornos de la β-Oxidación : grupo complejo de enfermedades: >25 entidades diferentes.

• Base genética: Incidencia subestimada. Espectro clínico y pronóstico extremadamente

variable.

Trastorno más frecuente: Déficit de MCAD.

Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos los ácidos grasos (MCAD): Clínica

Hipoglucemia en ayunoHipoglucemia en ayuno, habitualmente sin cetonuria, habitualmente sin cetonuria Miocardiopatía Miocardiopatía y/o miopatía de gravedad variabley/o miopatía de gravedad variable HepatopatíaHepatopatía de gravedad variable de gravedad variable Otros:Otros:

Muerte súbitaMuerte súbita TubulopatíaTubulopatía PolineuropatíaPolineuropatía

Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos los ácidos grasos (MCAD):

Diagnóstico

• Sospecha clínica!!! • Demostración de metabolitos anómalos en

plasma o en orina. • Demostración del déficit enzimático en cultivo de

fibroblastos. • Demostración de la mutación: Genética

molecular

Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos los ácidos grasos (MCAD)

Tratamiento • Evitar periodos de ayuno. • Controlar la lipolisis mediante una dieta rica en

carbohidratos de absorción lenta. • Limitar ingesta de los AG que se vean alterados

en función del trastorno metabólico. • Suplementos con Carnitina: Controvertido. • Riboflavina: Controvertido.

AdrenoleucodistrofiaAdrenoleucodistrofia

Forma Neonatal: Autosómica recesivaForma Neonatal: Autosómica recesiva

Forma Infantil: Recesiva ligada a XForma Infantil: Recesiva ligada a X


Forma Neonatal:Forma Neonatal: Hipotonía severa progresivaHipotonía severa progresiva Muerte precoz.Muerte precoz.

Forma Infantil:Forma Infantil: Leucoencefalopatía progresiva: Leucoencefalopatía progresiva:

EspasticidadEspasticidad Insuficiencia suprarrenalInsuficiencia suprarrenal

Adrenoleucodistrofia InfantilAdrenoleucodistrofia Infantil

Adrenoleucodistrofia: DiagnósticoAdrenoleucodistrofia: Diagnóstico

Sospecha ClínicaSospecha Clínica Elevación de Ácidos Grasos de Cadena Elevación de Ácidos Grasos de Cadena

Muy LargaMuy Larga Resonancia Magnética NuclearResonancia Magnética Nuclear Confirmación: Posibilidad de estudio Confirmación: Posibilidad de estudio

genéticogenético

LIPIDOSISLIPIDOSIS

Depósito de lípidos en los lisosomas en forma Depósito de lípidos en los lisosomas en forma de glucoesfingolípidosde glucoesfingolípidos

Déficit de una hidrolasa específicaDéficit de una hidrolasa específica Manifestaciones clínicas por depósito en SNC Manifestaciones clínicas por depósito en SNC

y /o tejidos periféricosy /o tejidos periféricos Los esfingolípidos forman parte de la Los esfingolípidos forman parte de la

membrana celular. Su estructura básica es la membrana celular. Su estructura básica es la esfingosinaesfingosina

LIPIDOSISLIPIDOSIS

EsfingosinaEsfingosina

Aminoácido serina + Ácido palmíticoAminoácido serina + Ácido palmítico

Esfingosina + A. Graso = CeramidaEsfingosina + A. Graso = Ceramida

GlucocerebrósidoGlucocerebrósido EsfingomielinaEsfingomielinaGalactocerebrósido GangliósidoGalactocerebrósido GangliósidoSon compuestos que deben estar degradados o Son compuestos que deben estar degradados o

reciclados por las enzimas lisosomalesreciclados por las enzimas lisosomales

LIPIDOSISLIPIDOSIS

1.- 1.- Gangliosidosis Gangliosidosis GM1GM1 2.- 2.- Enfermedad de Tay-SachsEnfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis (gangliosidosis

GM2 I)GM2 I) 3.-Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis 3.-Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis

GM2 II)GM2 II) 4.-4.-Enfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Niemann-Pick 5.-5.-Enfermedad de GaucherEnfermedad de Gaucher 6.-Enfermedad de Fabry6.-Enfermedad de Fabry

LIPIDOSISLIPIDOSIS

7.- Enfermedad de Schindler7.- Enfermedad de Schindler 8.- 8.- Leucodistrofia metacromaticaLeucodistrofia metacromatica 9.- Deficit de sulfatasa multiple9.- Deficit de sulfatasa multiple 10.-Enfermedad de Krabbe10.-Enfermedad de Krabbe 11.- Enfermedad de Batten11.- Enfermedad de Batten 12.-Enfermedad de Wolman12.-Enfermedad de Wolman 13.-Fucosidosis13.-Fucosidosis

GANGLIOSIDOSIS GM1GANGLIOSIDOSIS GM1

Déficit de la enzima lisosomal beta-Déficit de la enzima lisosomal beta-galactosidasagalactosidasa

GM1 presente en sustancia gris y blanca GM1 presente en sustancia gris y blanca cerebral y en los tejidos periféricoscerebral y en los tejidos periféricos

Genética: brazo corto del Genética: brazo corto del cromosoma 3cromosoma 3 Forma infantil y tardíaForma infantil y tardía

GANGLIOSIDOSIS GM1GANGLIOSIDOSIS GM1Forma infantilForma infantil

- Hepatoesplenomegalia al nacer- Hepatoesplenomegalia al nacer- Edema de extremidadesEdema de extremidades- Erupciones cutáneas neonatalesErupciones cutáneas neonatales- Retraso psicomotor y convulsiones precocesRetraso psicomotor y convulsiones precoces- Mancha color rojo cerezaMancha color rojo cereza en la mácula( 50%) en la mácula( 50%)- Hernias y edema escrotal Hernias y edema escrotal - Facies tosca, macroglosia cifosis lumbar, rigidez Facies tosca, macroglosia cifosis lumbar, rigidez

articular (Fenotipo= articular (Fenotipo= enfermedad de Hurlerenfermedad de Hurler).).

GM1GM1

GANGLIOSIDOSIS GMIGANGLIOSIDOSIS GMIForma InfantilForma Infantil

- Miocardiopatía: Miocardiopatía: - Cardiomegalia e hipertrofia ventricular izquierda. Cardiomegalia e hipertrofia ventricular izquierda.

- Alteraciones radiológicas :Alteraciones radiológicas :- Disóstosis múltipleDisóstosis múltiple (similares a las de las (similares a las de las

mucopolisacaridosis)mucopolisacaridosis)

- TAC y RM cerebral :TAC y RM cerebral :- Ventriculomegalia y atrofia cerebral generalizadaVentriculomegalia y atrofia cerebral generalizada

- - Retraso psicomotorRetraso psicomotor y convulsiones precoces y convulsiones precoces- Muerte precoz a los 3-4 años con disfagia, sordera y - Muerte precoz a los 3-4 años con disfagia, sordera y

cegueraceguera

FenotipoFenotipo

GANGLIOSIDOSIS GM1GANGLIOSIDOSIS GM1Forma TardíaForma Tardía

- Edad de aparición variable Edad de aparición variable - Ataxia, disartria y espasticidad como en la parálisis Ataxia, disartria y espasticidad como en la parálisis

cerebralcerebral- No afectación visceralNo afectación visceral- No facies toscaNo facies tosca- No disóstosis multipleNo disóstosis multiple- Deterioro clínico lentoDeterioro clínico lento- Sobreviven hasta la cuarta década de vidaSobreviven hasta la cuarta década de vida

GANGLIOSIDOSIS GMGANGLIOSIDOSIS GM II

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO- ClínicaClínica- Médula ósea, biopsia pulmonar y hepática = células Médula ósea, biopsia pulmonar y hepática = células

espumosas espumosas - Queratán sulfatoQueratán sulfato en hígado y orina en hígado y orina- Estudio enzimático de los leucocitos ó de fibroblastos Estudio enzimático de los leucocitos ó de fibroblastos

cutáneoscutáneos- Diagnóstico prenatalDiagnóstico prenatal

TRATAMIENTOTRATAMIENTO- Cuidados sintomáticos- Cuidados sintomáticos

ENFERMEDAD DE TAY-SACHSENFERMEDAD DE TAY-SACHS Afecta al SNCAfecta al SNC Frecuente en Frecuente en judíos ashkenazi (1/4000)judíos ashkenazi (1/4000) Déficit de Déficit de beta-hexosaminidasa A y Bbeta-hexosaminidasa A y B A los 5 meses A los 5 meses hiperacusia hiperacusia + reducción del + reducción del

contacto ocular, enfoque visual y contacto ocular, enfoque visual y cegueraceguera Retraso psicomotor con hipotonía graveRetraso psicomotor con hipotonía grave al final al final

del primer año de vida y convulsionesdel primer año de vida y convulsiones Aumento tamaño craneal sin hidrocefaliaAumento tamaño craneal sin hidrocefalia No alteraciones óseasNo alteraciones óseas Muerte entre los 2-4 añosMuerte entre los 2-4 años Forma tardía ó juvenil: ataxia y disartriaForma tardía ó juvenil: ataxia y disartria

TAY-SACHSTAY-SACHS

Herencia Tay-SachsHerencia Tay-Sachs

Enfermedad de Tay-SachsEnfermedad de Tay-Sachs

ENFERMEDAD DE TAY-SACHSENFERMEDAD DE TAY-SACHS

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO- Clínica : retraso grave+ mancha rojo cereza,Clínica : retraso grave+ mancha rojo cereza, no hepatoesplenomegaliano hepatoesplenomegalia- Déficit de beta-hexosaminidasa ADéficit de beta-hexosaminidasa A en plasma,en plasma, cultivo cultivo

de fibroblastos cutáneos ó leucocitos de fibroblastos cutáneos ó leucocitos - Genética molecular :Genética molecular : cromosoma 15cromosoma 15- Diagnóstico prenatal ( 1 de cada 30 son portadores)Diagnóstico prenatal ( 1 de cada 30 son portadores)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO- No existeNo existe

ENFERMEDAD DE ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICKNIEMANN-PICK

Judíos de origen ashkenaziJudíos de origen ashkenazi Déficit de Déficit de esfingomielinasa ( tipo Ay B)esfingomielinasa ( tipo Ay B) Inicio a los 3-4 mesesInicio a los 3-4 meses Fallo de medroFallo de medro Retraso psicomotorRetraso psicomotor y deterioro neurológico y deterioro neurológico

progresivoprogresivo HepatoesplenomegaliaHepatoesplenomegalia No disóstosis multipleNo disóstosis multiple Tipo A mancha rojo cereza ( 50%)Tipo A mancha rojo cereza ( 50%) Tipo B no hay mancha rojo cereza Tipo B no hay mancha rojo cereza

ENFERMEDAD DEENFERMEDAD DENIEMANN-PICKNIEMANN-PICK

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

- Células espumosas en la médula oseaCélulas espumosas en la médula osea

- Genética molecular: cromosoma 11Genética molecular: cromosoma 11

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

No existeNo existe

Enfermedad de Niemann-PickEnfermedad de Niemann-Pick

ENFERMEDAD DE GAUCHERENFERMEDAD DE GAUCHER

Depósito de Depósito de glucosilceramida glucosilceramida ( glucocerebrósido ) en el ( glucocerebrósido ) en el sistema sistema

reticuloendotelialreticuloendotelial La forma clásica es frecuente en La forma clásica es frecuente en los judíos los judíos

ashkenazi ( 1 de cada 500)ashkenazi ( 1 de cada 500) y no afecta al y no afecta al SNCSNC

Afectación neurológica variable según tipoAfectación neurológica variable según tipo Forma juvenil asociada a deterioro Forma juvenil asociada a deterioro

neurológico de inicio tardíoneurológico de inicio tardío


Déficit de Déficit de beta-glucocerebrósido-hidroxilasabeta-glucocerebrósido-hidroxilasa EsplenomegaliaEsplenomegalia = primer signo clínico = primer signo clínico HiperesplenismoHiperesplenismo e insuf. de la médula ósea e insuf. de la médula ósea PancitopeniaPancitopenia: anemia, leucopenia y : anemia, leucopenia y

trombocitopeniatrombocitopenia Hepatomegalia moderadaHepatomegalia moderada Alteraciones radiológicas: huesos largos con Alteraciones radiológicas: huesos largos con

deformidad dedeformidad de Erlenmeyer Erlenmeyer

ENFERMEDAD DE GAUCHER: ENFERMEDAD DE GAUCHER: Alteraciones RadiológicasAlteraciones Radiológicas


DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO- Clínico: esplenomegalia y anemia leve no Clínico: esplenomegalia y anemia leve no

explicadaexplicada- Aspiración de médula óseaAspiración de médula ósea- Genética molecular : Genética molecular : cromosoma1cromosoma1

E. GAUCHERE. GAUCHER

ENFERMEDAD DE GAUCHER: ENFERMEDAD DE GAUCHER: Médula ÓseaMédula Ósea


TRATAMIENTOTRATAMIENTO

- Esplenectomía en desuso- Esplenectomía en desuso

- Reposición enzimática:Reposición enzimática:- Ceredase ó cerezymeCeredase ó cerezyme 15-60 U/kg x 4 15-60 U/kg x 4

semanas i.v. Y luego la mitad cada 2 semanas i.v. Y luego la mitad cada 2 semanassemanas

Lecodistrofia MetacromáticaLecodistrofia Metacromática

- LEUCODISTROFIA LEUCODISTROFIA METACROMÁTICAMETACROMÁTICA

Deficit de arilsulfatasa A =Deficit de arilsulfatasa A = Depósito de sulfatos en los Depósito de sulfatos en los lisosomas de la sustancia lisosomas de la sustancia blancablanca

FORMA INFANTILFORMA INFANTIL- - Forma grave y frecuenteForma grave y frecuente- Irritabilidad, incapacidad para

andar, hiperextension de las rodillas.

- Convulsiones mioclónicas.Convulsiones mioclónicas.- Atrofia óptica, tetraparesia Atrofia óptica, tetraparesia

espásticaespásticaFORMA JUVENILFORMA JUVENIL- Ataxia, deterioro y dificultades Ataxia, deterioro y dificultades

emocionalesemocionales- Curso lentoCurso lento- Aparece a los 20 añosAparece a los 20 añosFORMA DEL ADULTO. TardíaFORMA DEL ADULTO. Tardía

LEUCODISTROFIA LEUCODISTROFIA METACROMÁTICAMETACROMÁTICA

Los sulfatos no degradados se depositan Los sulfatos no degradados se depositan en la sustancia blanca = en la sustancia blanca = desmielinizacióndesmielinización

Reducción en el número de células de Reducción en el número de células de oligodendrogliaoligodendroglia

No hay afectación visceral ni de la médula No hay afectación visceral ni de la médula óseaósea

LEUCODISTROFIA METACROMÁTICALEUCODISTROFIA METACROMÁTICA


DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO- Clínica- Clínica- Biopsia del nervio safenoBiopsia del nervio safeno externo con depósitos externo con depósitos

metacromáticosmetacromáticos- Orina con excreción de sulfatosOrina con excreción de sulfatos- EMGEMG:disminución de la conducción nerviosa:disminución de la conducción nerviosa- TAC y RM: atenuación de la sustancia blancaTAC y RM: atenuación de la sustancia blanca- Estudios enzimáticos de los leucocitos y cultivos Estudios enzimáticos de los leucocitos y cultivos

de fibroblastos cutáneosde fibroblastos cutáneos- Genética molecular: Genética molecular: cromosoma 22cromosoma 22


TRATAMIENTOTRATAMIENTO- No existeNo existe- El transplante de médula ósea mejora los El transplante de médula ósea mejora los

niveles enzimáticos,pero no el deterioro niveles enzimáticos,pero no el deterioro neurológiconeurológico

PRONÓSTICOPRONÓSTICO- En la forma infantil tardía viven 2-4 años y en la - En la forma infantil tardía viven 2-4 años y en la

juvenil 4-6 años después del diagnósticojuvenil 4-6 años después del diagnóstico

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