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1

Tema 11

ESTRATEGIAS DE

FARMACOMODULACIÓN

2

1. Introducción

2. Finalidad de la farmacomodulación

3. Técnicas de farmacomodulación

3.1. Aproximaciones disyuntivas

3.2. Aproximaciones modulativas

3.3. Aproximaciones conjuntivas

4. Ejemplo de aplicación de la estrategia

ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN

3

1. Introducción

44

Búsqueda de CABEZAS DE SERIE o

prototipos

Moléculas que presentan una actividad

interesante

Optimización del prototipo

Modificación química para mejorar un cabeza

de serie

DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS

Uno de los métodos más

utilizados

5

1) CABEZA DE SERIE

2) DISEÑO DE ANÁLOGOS

Exploración sistemática del cabeza de

serie

FARMACOMODULACIÓN

(MODIFICACIÓN MOLECULAR)

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Inconveniente

Ventajas

• Mayor probabilidad de mejorar

las propiedades farmacológicas

• Compuestos más simples

• Mismo método de valoración

farmacológica o bioquímica

Estrecha relación

estructural entre

los compuestos

• rutas sintéticas comunes

• ahorro: tiempo y dinero

Interés económico y científico

mejor comparación de las actividades

relaciones estructura-actividad más fiables

Método empírico

FARMACOMODULACIÓN

Modificaciones estructurales sobre un prototipo

7

1. Introducción








8

2. Finalidad de la

farmacomodulación

9

Explorar las propiedades de un cabeza

de serie en relación a los siguientes

aspectos:

FARMACOMODULACIÓN

FINALIDAD

a) Estudio preliminar de las relaciones

estructura-actividad (REA)

b) Modificación del espectro de acción

c) Modificación de la farmacocinética

d) Aumento de la estabilidad química

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A) Estudio preliminar de las relaciones


SERIES DE FÁRMACOS

Modificaciones estructurales del prototipo

Gradación de propiedades farmacológicas

Características estructurales más idóneas

11

Ejemplo

Farmacomodulación de

antihistamínicos H1

12

FARMACOMODULACIÓN

FINALIDAD






13

B) Modificación del espectro de acción

Farmacomodulación

potenciar efectos secundarios

enmascarar efectos secundarios

búsqueda de propiedades antagonistas

Histamina

Agonista natural

de receptores H2

“Espectro de acción”

Conjunto de acciones, con sus respectivas potencias,

que presenta un determinado compuesto

Antiulceroso

Cimetidina

anti H2

14

FARMACOMODULACIÓN

FINALIDAD






15

Modificación de la farmacocinética

Modificación del ADME

Absorción

Distribución

Metabolismo

Excreción

Ejemplo

Modificación de la

concentración

plasmática de un

fármaco sin afectar

su espectro de

acción

Tolbutamida Clorpropamida

16

Modulación de la distribución del fármaco entre los

tejidos y órganos

Atropina Bromuro de ipratropio

Modificación de la Farmacocinética

• Ejemplo

N

CH3

O

H

O

OH

Atropina

(Alcaloide de las solanaceas)

N

CH(CH3)2

O

H

O

OH

Bromuro de ipratropio

H3C

Br

Broncodilatador por inhalación

Anticolinérgico

central y periféricoAnticolinérgico

exclusivamente periférico

17

FARMACOMODULACIÓN

FINALIDAD






18

N

S CH3

CH3

COOH

HN

O

Ph

HH

O HHN

S CH3

CH3

COOH

Apertura del

anillo de

-lactama O

N

O

PhPérdida de la actividad antibacteriana

Ejemplo: Penicilinas lábiles en medio ácido

estabilidad del sistema -lactama frente a los ácidos

Administración oral

Modificaciones en la cadena lateral:

grupos atrayentes de electrones

D) Aumento de la estabilidad química

N

S CH3

CH3O

HN

OR

NH2

COOH

HH

H

R = H Ampicilina

R = OH Amoxicilina

Grupo atrayente de electrones

nucleofilia del oxígenodel CO de la cadenalateral

19

1. Introducción








20

3. Técnicas de

Farmacomodulación

21

Simplificación: aproximación disyuntiva

Complejidad semejante: aproximación

modulativa

Introducción de elementos estructurales

adicionales: aproximación conjuntiva

Las técnicas de farmacomodulación dependen de:

CABEZA DE

SERIE

Tamaño

Complejidad estructural

22

3.Técnicas de farmacomodulación




23

• Reducción de la estructura del modelo conservación

del fragmento esencial para la actividad o

farmacóforo

• Utilizada en modelos de estructura compleja

(productos naturales de núcleo policíclico)

3.1. APROXIMACIÓN DISYUNTIVA

N

CH3O

HO N

H

QuininaN

HN

Cl

N

Cloroquina

ANTIPALÚDICO DE SÍNTESIS

Alcaloide de la

quina

H

R

R

S

R

Ejemplo de

aproximación

disyuntiva

24

Cocaína: efectos

estimulantes centrales

Otro ejemplo de aproximación disyuntiva

CH2N

Procaína

O

ON

CH3

CH3

O

ON

H3C

H3C

N

H3C

H

COOCH3

O

O

Cocaína

CHN

O

ON

CH3

CH3

H3C

Tetracaína

Farmacóforo para la

acción anestésica

local

25





26

3.2. APROXIMACIONES MODULATIVAS

Ser transformaciones limitadas

Conservar aspectos esenciales del modelo

Pueden incidir en propiedades físicoquímicas

de la molécula

Modificaciones moleculares

Se caracterizan por

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Apertura de anillos

Formación de anillos

Variación del tamaño de anillo

Reorganización de anillos

Homología

Vinilogía

Isomerización

Ramificación, alquilación desalquilación

Saturación de dobles enlaces

Bioisostería

ANILLOSAPROXIMACIONES

MODULATIVAS

RECURSOS

MÁS

EMPLEADOS

28

Mayoría de los ejemplos descritos menos

potentes que el prototipo

A) Apertura de anillos

Excepción:

Dietilestilbestrol y otros análogos de elevada

potencia estrogénica

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B) Formación de anillos

Formación de anillos a partir de estructuras lineales

Fusión de anillos

Inverso a la apertura de anillos (en cierto modo)

NH

N

S

O

HNH3C

O

CH3

CH3

Sumatriptán

NH

N

S

O

NO

CH3

CH3

Almotriptán

N

CH3

O

NN

CH3

Ondansetron

N

O

NN

CH3

Cilansetron

30

Ejemplo de compuestos con diferente perfil

farmacológico por formación de ciclos

Difenhidramina( Antihistamínico H1)

ciclación Nefopam(relajante musculara nivel central)

31

C) Variación del tamaño de anillo

Una de las técnicas más utilizadas

Pocas alteraciones terapéuticas

Ejemplo

Metilfenobarbital y mefenitoína

(fármacos antiepilépticos)

32

D) Reorganización de anillos

Lipofilia semejante a la del prototipo

Guanetidina: antihipertensivo, graves efectos 2ºs

EspirosSistemas

con puente

33

Homólogo

Análogo que resulta de la adición o sustracción de un

grupo metileno

E) Homología

R X R CH2 X R CH2 CH2 X etc

Derivados monoalquilados

Derivados cíclicos

(CH2)nX (CH2)n+1X

Derivados difuncionales

X (CH2)n Y X (CH2)n+1 Y

34

Cloruro de

tubocurarina

Antagonista de

los receptores

nicotínicos

Antihipertensivos (desuso)

Herramientas farmacológicas

Ejemplo

Aproximación

disyuntiva

Homología

35

a) Actividad del compuesto ligada a la lipofilia (función

del coeficiente de reparto)

Introducción de grupos metileno

Aumenta la actividad hasta un máximo, a partir del

cual comienza a decrecer

Comportamientos frecuentes en series homólogas

36

b) Fármacos que se unen a una diana específica: la

homologación no afecta si la distancia entre grupos

esenciales para la unión con el receptor no se ve afectada

N

Ph CO2Et

CH3

Meperidina(hipnoanalgésico)

N

CH3

Ph

CO2Et

Etoheptazina(hipnoanalgésico)

c) Nueva actividad resultado de la homologación

N

S

N(CH3)2

N

S

N(CH3)2

Dietazina(antihistamínico H1)

Clorpromazina(neuroléptico)

37

Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena

vinílica o polivinílica se comportan como si estuvieran

unidos directamente

El grupo vinilo se comporta como conductor de

propiedades electrónicas (resonancia)

F) Vinilogía

La actividad del prototipo puede mantenerse en los

vinílogos si la densidad electrónica en una determinada

zona de la molécula es importante en la unión con el

receptor

X Y X CH=CH Y X (CH=CH)n Y

38

Descubrimiento: Claisen (1926)

Formilacetona

Propiedades ácidas semejantes al ácido acético

Extensión del principio de vinilogía

39

Analgésico

Antiinflamatorio

Antipirético

Uricosúrico

Bloqueante

de los

receptores -

adrenérgicos

Inconvenientes de la vinilogía

- Posibles metabolitos tóxicos

- Cambios geométricos

Ejemplos

40

Isomería de doble enlace (Z y E ) Isomería de posición

Antidepresivo Mantenimiento en adictos

a opiáceos

G) Isomerización

41

G) Isomerización

Isomería de función

Analgésicos

opiáceos

Más activo

42

H) Ramificación, alquilación y desalquilación

• Alquilación y desalquilación

Cambios en la polaridad de la molécula

Importante en grupos hidroxilo o amino

• Ramificación

Disminución de la lipofilia

Cambios conformacionales o estéreos

Alteración sustancial de la actividad del modelo

43

Profármaco de la dopamina

Antiparkinsoniano

Antihipertensivo

Ejemplo de un cambio de la actividad por ramificación

HS N

O COOH

Captopril

H3C H

HS N

O COOH

Ramificación

Inhibidor de la ECAMercaptoalcanoilprolina

Ejemplo de

Farmacomodulación

por Ramificación

44

i) Saturación de dobles enlaces

Puede modificar la conformación del fármaco

Alteración de la capacidad para formar enlaces con la

biofase

Alcaloide aislado del

Claviceps purpurea

hongo parásito del

cornezuelo del

centeno

Oxitócico potente Carece de acción sobre la

musculatura lisa uterina

Uso: migrañas y arterioesclerosis

cerebral leve

45

J) Bioisostería

• Uno de los métodos más frecuentes de

farmacomodulación

• Equivalencia entre átomos o grupos de átomos

Tamaño

Distribución electrónica

Propiedades físico-químicas de la molécula

• Origen: Isostería química (Langmuir, 1919)

ISÓSTEROS: moléculas con mismo número de átomos y

distribución electrónica

Criterios

C O

N N

C OO

N OO

N NN

C ON

46

La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número

atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del

átomo de número atómico superior n+1

Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)

Extiende el concepto a especies con distinto número de

átomos

C N O F Ne

CH NH OH FH

CH2 NH2 OH2

CH3 NH3

CH4

Ejemplo:

Isostería F y OH

47

Erlenmeyer

Isósteros:

- Átomos idénticos en su capa electrónica externa

Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc

-Grupos diferentes con propiedades semejantes

Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN)

-Grupo CH=CH y S

-Equivalencias de anillo

Ampliaciones posteriores

y

N O S

y

O NH

y

Sy

Isosterismo CH-N Isosterismo O-N Isosterismo O-NH Isosterismo vinilo-S

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Principios 1950 (Friedman)

Grupos o moléculas similares en algunas de sus

propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de

actividad biológica

Compuestos bioisósteros (o bioequivalentes)

Máxima analogía en cuanto a las características

físicas y químicas

Interacción fármaco-receptor acción biológica

Agonistas y Antagonistas interacción con el

mismo tipo de receptor pueden ser bioisósteros

“BIOISÓSTEROS”

49

d) Solubilidad en lípidos (lipofilia): grupos –CH2- y –S-

–CH3 y Cl

- benceno/ tiofeno

f) Capacidad de formar enlaces de hidrógeno:

e) Acidez

Parámetros

a) Tamaño o volumen de los grupos: Br/iso-propilo y I/terc-butilo

b) Ángulos de hibridación: RCH=R´ /RN=R´

c) Distribución electrónica, polarizabilidad, efectos inductivos,

cargas, dipolos efectos electrónicos

–OH (fenol)

CH3SO2NH-

RNHCONH-

50

Bioisosterismo

No clásico

Clásico Distribución electrónica

Geometría (hibridación, ángulos de

enlace, tamaño molecular)

Solubilidad

Acidez

Capacidad para formar puentes de

hidrógeno

Polaridad

51

Mayor número de propiedades equivalentes entre bioisósteros

mayores probabilidades de que se conserven las propiedades

esenciales de la molécula original

benceno tiofeno

Tamaño, forma, lipofilia y propiedades electrónica semejantes

Intercambiables en prácticamente en todos los tipos

de fármacos sustitución bioisóstera frecuente

–CH3 y – OH: muy pocas propiedades en común

S

“Bioisósteros” propiedades comparables

Ejemplo:–OH y –Cl

Bioisósteros: volumen

No biosósteros: lipofilia

52

Niketamida y la dietilamida del ácido meta-nitrobenzoico

Distribución electrónica análoga en los anillos aromáticos

propiedades analépticas similares

N

O

NEt

Et

NO2

O

NEt

Et

Niketamida N,N-dietil-meta-nitrobenzamida

Oxofenarsina y su análogo piridínico

Semejanza en el carácter básico actividad tripanocida

Aplicación del concepto de bioisostería

N

As

NH2

As

Oxofenarsina

O

HO HO

O

Ejemplos

54





55

3.3 Aproximaciones conjuntivas

Reunión de elementos estructurales de varios

modelos

Nuevo compuesto: propiedades farmacológicas

comunes

Enlaces covalentes

Ventajas galénicas o farmacocinéticas

56

Duplicación molecular

Combinación o hibridación molecular

Combinación de dos moléculas idénticas

Combinación dos moléculas diferentes

HO O

O

O

CH3

HO O

O

O

H3C+

HO O

O

O

O

O

OHO

DiaspirinaÁcido acetilsalicílico

HO O

OH HO+

Ácido salicílico

NH

O

CH3

O

NH

O

CH3

O

HO

ParacetamolBenorilato

57

Perfil terapéutico comparable al ácido salicílico

Menos efectos gastrointestinales que el AAS

Administración cada 8-12 horas

Componentes precursores: regeneración mediante un

proceso metabólico profármacos

HÍBRIDO BIORREVERSIBLE

HO O

OH HO+

Ácido salicílico

NH

O

CH3

O

NH

O

CH3

O

HO

ParacetamolBenorilato

58

HÍBRIDO NO REVERSIBLE METABÓLICAMENTE

Unión en una misma molécula dos fragmentos cuyas

acciones sean complementarias

Ventaja respecto a la administración por separado:

farmacocinética propia

Híbridos del pindolol

diseño de nuevos antihipertensivos

59

1. Introducción








60

4. Ejemplo de

aplicación de la

estrategia

61

Farmacomodulación de la histamina

Diseño racional para el descubrimiento de

nuevos fármacos

HN

N

HN

HNN

CH3S

cimetidina

(primer anti H2 con utilidad terapéutica)

H3C

CN

Antihistamínicos H2 de 2ª generación

NHN

NH2

histamina

Antagonistas selectivos H2

Agonista H1 y H2

Fármacos

Antiulcerosos

62

Diseño racional para el descubrimiento de

nuevos fármacos

NHN

NH2

histamina

S

NH

NH2

HN N

tiourea

Primer agonista parcial

Bioisostería

NHN

HN

NH

NH2

Guanilhistamina

Ensayo de más

de 200

compuestos

agonista parcial

mayor carácter

antagonista

63

Modelo de interacción de la guanilhistamina y el análogo de tiourea

sobre el receptor H2

Grupo guanidina y tiourea

interaccionan con el carboxilato de

una zona accesoria del receptor

mediante un enlace iónico

Cambio conformacional del

receptor H2 a un estado inactivo

Farmacomodulación de la guanilhistamina: análogos A, B y C

Estudio de los análogos A, B y C

64

Farmacomodulación de la guanilhistamina

Necesidad de dos grupos amino

65

NHN

HN

NH

NH2

guanilhistamina

NH

S

NH2NNH

SFK 91581

HN

S

HN

NNH

CH3

burimamida

HN

S

HN

HNN

CH3S

metiamida

H3CHN

N

HN

HNN

CH3S

cimetidina

(primer anti H2 con utilidad terapéutica)

H3C

CN

Búsqueda de grupos funcionales capaces de bloquear el receptor H2

Primer antagonista

Antagonista puro

agranulocitosis y daño renal agudo

Introducción de elementos en la cadena lateral para aproximar el pH al de

la histamina

66

OS

NH

NH

CH3

NH3C

CH3

Ranitidina

NO2N

SN

FamotidinaH2N NH2

S

HN NH2

NSO2NH2

NS

Nizatidina

S

HN

HN

NNO2

CH3

N

CH3

CH3

Antihistamínicos H2 de segunda generación:

naturaleza no imidazólica

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