Farmacología de la TalidomidaAndrés González de Rosenzweig (207407)Abril de 2012

Farmacología IDr. Carlos J. Casal Morell

Sección Página

1.Antecedentes Históricos. 3

1.1 El Nacimiento de la Talidomida. 3

1.2 Auge. 3

1.3 Teratogénesis y Prohibición. 3

1.4 Consecuencias. 3

1.5 El renacimiento de la Talidomida. 4

2. Propiedades Farmacológicas. 4

2.1 Farmacocinética. 4

2.2 Farmacodinamia. 5

2.2.1 Efecto Anti-Inflamatorio e Inmunomodulador. 5

2.2.2 Anti-Angiogénesis. 6

2.2.4 Toxicidad y Efectos Adversos. 6

2.2.4.1. Teratogénesis. 7

3. Aplicaciones Específicas. 8

3.1Sedación. 8

3.2 Eritema Nodoso Leproso. 8

3.3 VIH-1. 8

3.4 En úlceras aftosas y en síndrome de Behcet. 9

3.5 En la enfermedad de Crohn. 9

3.6 Enfermedad de Injerto contra Huésped (GvHD). 9

4. Síntesis de Análogos. 9

5. Conclusión. 9

6. Anexos. 10

7. Bibliografía. 11

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1.Antecedentes Históricos.

1.1 El Nacimiento de la Talidomida.! Sintetizada en 1954 por Kunz, químico al servicio de la farmacéutica alemana Grüenthal GmbH, en la búsqueda de un antihistamínico. Mientras que probó ser un antihistamínico débil y un efectivo sedante y antiinflamatorio, la administración de dosis altísimas probó no tener efectos letales en roedores y se le etiquetó como estable y efectiva (véase Anexo 1) y se lanzó al mercado como sedante particularmente seguro en 1956(2,3,6,8,9).

1.2 Auge.! Entre 1956 y 1957, la Talidomida entra a la farmacopea alemana, sudafricana y canadiense como somnífero, sedante, antiemético. Posteriormente en 1958, inician los reportes de su asociación con la presentación de neuritis en pacientes con tratamiento a largo plazo(6). Para 1960 la Talidomida se vendía en 20 países, en muchos de ellos, como Alemania, sin prescripción o control alguno(1,6). Su nombre comercial en Alemania fue Countergan, sin embargo su nombre se diversificó conforme se comercializó ( ver Anexo 1) y su principal indicación fue el alivio de las náuseas durante el embarazo (6). Para éste momento, solamente en Alemania, se vendían alrededor de 14.6 toneladas del fármaco por año (1).

1.3 Teratogénesis y Prohibición.! En 1961, dos investigadores publican de forma independiente, investigaciones sobre la sospecha de un vínculo entre la ingesta de Talidomida durante el primer trimestre el embarazo y la presencia de graves malformaciones tales como focomelia, amelia y malformaciones en el tracto gastrointestinal, en ojos, oídos y corazón. (1) Tras la demostración de resultados similares, gradualmente se retiró el fármaco del mercado o se controló estrictamente su venta, desapareciendo casi totalmente para 1963(5). Alrededor del 80% de los hijos de madres que tomaron Talidomida durante su embarazo tuvieron malformaciones en alguna extremidad resultando en alrededor de 12,000 niños con malformaciones(3,6,9).

1.4 Consecuencias.! En los EE.UU. la FDA asignó la responsabilidad de la aprobación de la Talidomida a la Dra. Frances Oldham Kelsey, quien argumentó que las pruebas de respaldo para ésta droga eran inconsistentes y los laboratorios no cubrían las pruebas necesarias para establecer que el medicamento era seguro. Al insistir en que se detuviera la entrada del medicamento a los EE.UU, y por lo tanto a México, el laboratorio argumentó que ella esta ‘privando a la gente del medicamento’. ! El desastre que representó el número de niños afectados por la Talidomida, llevó al congreso de los Estados Unidos a imponer un juego de controles de calidad a las pruebas que utilizan las farmacéuticas para establecer la seguridad y efectividad de sus medicamentos, así como medidas de vigilancia farmacológica. La Dra. Kelsey recibió una

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condecoración del presidente John F. Kennedy (Véase Anexo 2) y ayudó a elaborar el esquema actual del fases de pruebas farmacológicas. (7)

1.5 El renacimiento de la Talidomida.! Se ha experimentado ampliamente en el uso de Talidomida para el tratamiento de otras enfermedades.! Muy brevemente después de que fue retirado del mercado en 1963, en 1965 aparecen reportes mencionando su valor curativo en el tratamiento del eritema nodoso leproso iniciando por un experimento de un médico Israelí, el Dr. Sheskin en un paciente terminal (5, 6, 8, 9). Un año después, se producen reportes mencionando los beneficios, en especímenes de laboratorio, del uso de la Talidomida en el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped. En 1998 la FDA aprobó la Talidomida como tratamiento para el Eritema Nodoso Leproso. Posteriormente también aparecerán reportes de las ventajas de su uso para el tratamiento de algunos tumores sólidos, mieloma, VIH, lupus y muchas otras enfermedades. (6,9)

2. Propiedades Farmacológicas

2.1Farmacocinética.! Si bien, éste fármaco se sintetiza y tiene su auge entre 1953 y 1963, no es hasta 1989 cuando aparecen reportes sobre sus parámetros farmacocinéticos(6, 8). La Talidomida o α-N-ptalimidoglutarimida es un derivado del ácido glutámico con un peso de 258.2 D, tiene un centro quiral y consecuentemente se presenta en la forma de un enantiómero dextrógiro o R y uno levógiro o S; aunque cada molécula tiene su propia farmacocinética, la cual se ha estudiado por separado, se estudia preferentemente la de ambos como una, pues éstos se comercializan en una mezcla racémica(Véase Tabla 1). Estructuralmente es hermana de la bemegrida, un fármaco utilizado en el tratamiento de la depresión respiratoria y la intoxicación por sedantes, y de la glutetimida, un sedante y antiepiléptico(8, 9). ! Es absorbido bien, pero de una forma especialmente lenta tomando de 2 a 4 horas. Se metaboliza por hidrólisis espontánea a pH fisiológico y sus enantiómeros sufren una rápida interconversión, es muy probable que la Talidomida no tenga un efecto propio, sino que tenga su efecto por medio de sus metabolitos; o que su efecto directo sea débil.(1,6) ! Se han investigado los parámetros farmacocinéticos básicos en pacientes presentando diversas patologías tratadas experimentalmente con Talidomida y que han dado resultados favorables. Los parámetros presentados en el apéndice representan un promedio de diversos estudios con metodología parcialmente aceptable; sin embargo, se ha reportado una variabilidad tremenda en éstos valores en estudios aislados. ! Algunos estudios mencionan una docena de metabolitos identificados, mientras que otros aseguran la existencia de cientos de metabolitos de la hidrólisis de la Talidomida, debido a la multitud de puntos susceptibles a hidrólisis y la susceptibilidad de interconversión de los enantiómeros. La mayoría de éstos tendrían efectos anti

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inflamatorios, inmunomoduladores y antiangiogénicos similares a los de la molécula original(1).

Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)

BD EU UP Vd Cl(2) CpE(1,8) Vm (8) DE

90% 1% 59% 1 lt/kg 12–16 l/h .7–4 μg/ml 5 h 50–400 mg

2.2 Farmacodinamia.! Originalmente diseñada como un antihistamínico (fin para el cual demostró no ser efectiva) la Talidomida fue comercializada como un antiemético, sedante e hipnótico no barbitúrico de alta seguridad y tolerancia(3). Tras ser retirada del mercado, diversas investigaciones han demostrado una potencia farmacológica inmensa en la Talidomida(5,6), algunas de ellas planteando como principal efecto una inhibición indirecta de la actividad del NF-kB(9,10) El mecanismo de acción a nivel molecular aún es desconocido(5), pero adicionalmente, múltiples efectos anti inflamatorios, antiangiogénicos e inmunomoduladores (1,3,5) han sido demostrados en vivo e in-vitro, algunos de ellos serán comentados.

! 2.2.1 Efecto Anti-Inflamatorio e Inmunomodulador.! Brevemente después de su prohibición, la Talidomida probó ser efectiva para el tratamiento de las lesiones cutáneas inflamatorias conocidas como eritema nodoso leproso. A partir de ésta observación se inició su uso para el tratamiento de enfermedades dermatológicas, inflamatorias y autoinmunes como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, pioderma gangrenoso, tuberculosos, sarcoidosis, síndrome de Behcet, enfermedad de injerto contra huésped y síndrome de Sjörgen. ! En cuanto a los efectos antiinflamatorios, mayormente asociados con el enantiómero S, investigación reciente plantea como principal efecto, que la Talidomida degrada o reduce la estabilidad del ARNm que codifica para la citocina TNFα, mediando una reducción en la respuesta inflamatoria y regulando el síndrome de caquexia que acompaña al cáncer y al VIH. La inhibición es pleiotrópica y alcanza órdenes del 50-70% de inhibición dependiendo de la población celular (8). Irónicamente un aumento de el TNFα sérico también ha sido asociado a dosis que han logrado la efectividad de la Talidomida en el tratamiento de úlceras aftosas en pacientes con VIH. Ante esto, se ha planteado que el nivel de TNFα sérico no es representativo del nivel tisular(1,2). ! La Talidomida tiene múltiples efectos inmunomoduladores, tanto activadores como inhibitorios; muchos de los cuales explican su efectividad para mitigar enfermedades tanto autoinmunes como inflamatorias. Inhibe la secreción de citocinas por monocitos y macrófagos, así como la migración y adhesión de células fagocíticas y linfocitos por una caída en la síntesis de la cadena β de las integrinas y un bloqueo de la expresión de ICAMS(moléculas de adhesión intracelular) en endotelio mediante el bloqueo de la secreción de TNFα e IFNɣ(6). ! Asimismo, otro estudio reciente menciona que la Talidomida inhibe la activación de la Caspasa-1, un activador directo de algunos subtipos de la IL-1 así como del FGF2. Inhibe la secreción de citocinas con actividad

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proinflamatoria y promotora de la remodelación de tejidos, como son la IL1 y el FGF2. Éstas citocinas en muchos casos activan el NF-kB(9,10), y a su vez, éste factor activa la transcripción de los genes que transcriben éstas citocinas(5,8,9).! Como ya se ha mencionado es un inhibidor de la secreción de TNFα e IFNɣ (éste último únicamente en monocitos), lo cual reduce la activación autócrina de macrófagos. Paradójicamente, estimula la producción de IL12 y la de IFNɣ en polimorfonucleares activados por lipopolisacáridos(8, 6). ! Si bien, en condiciones normales reduce la producción de células Th mediante la inhibición de secreción de IL6, la Talidomida coestimula la diferenciación hacia una respuesta Th2 y aumenta la producción de IL4 e IL5, las cuales refuerzan el bloqueo de la activación de macrófagos mencionado previamente y promueven la respuesta por células Th2. A diferencia de los corticoesteroides, el fármaco también respeta la síntesis de IL2, 6 y 1 β. Solamente en células T activadas, se ha comprobado que estimula la respuesta Th1, mediante el aumento en la producción de IL2, 12 e IFNɣ, fortaleciendo la respuesta antitumoral. (6,8,10)

! 2.2.2 Anti-Angiogénesis. ! El efecto inhibitorio sobre la angiogénesis, hace susceptibles a los tejidos de crecimiento acelerado a desarrollar hipoperfusión, isquemia y necrosis. Por lo mismo, la Talidomida plantea una amenaza para la vasculogénesis durante el desarrollo fetal, pero también una importante oportunidad en el tratamiento de tumores y ha sido autorizada como parte del tratamiento de algunos tipos de cáncer(3,5). De igual forma, el uso de Talidomida para evitar la caquexia asociada a cáncer o la diaforesis nocturna ha arrojado resultados prometedores(6). ! Si bien, el mecanismo preciso mediante el cual tiene efecto antiangiogénico la Talidomida no es claro(5), una posible explicación para éste efecto es el efecto inhibitorio de la Talidomida sobre la activación de la Caspasa-1, lo cual deriva, en algunos casos, en una disminución en la secreción de FGF2(5,6). Probablemente de la misma manera, inhibe la secreción de bFGF por tumores, siendo FGF los factores de crecimiento fibroblástico, factores necesarios para la actividad fibroblástica en el proceso de la formación de vasculatura. Aminora la secreción de TNFα y del factor de crecimiento vascular endotelial, cruciales en al remodelación tisular y formación de tejido vascular, así como la de IFNɣ, que inician la expresión de integrinas, proceso crucial para la formación de vasos(6,8). ! Se ha demostrado su efecto en el tratamiento de tumores como el cáncer de células renales, el carcinoma hepatocelular y el sarcoma de Kaposi, así como en otros cánceres como el mieloma múltiple, contra el cual tiene una actividad sustancial(6). ! !! 2.2.4 Toxicidad y Efectos Adversos.! La Talidomida ha demostrado, desde sus principios, tener un número importante de efectos adversos tales como la neuritis, somnolencia, astenia, erupciones cutáneas, edema periférico, mareo, disnea, constipación y leucopenia(1,4,6,8), asimismo, estudios recientes revelan inconvenientes no documentados como son problemas de cicatrización

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(probablemente relacionados con la antiangiogénesis). La somnolencia es dependiente de la dosis, es causada por el enantiómero R y el mecanismo preciso que la provoca es desconocido, sin embargo, en algunos casos el efecto puede ser el deseado(1). En casos contados, el uso de la Talidomida a muy largo plazo puede generar una neuropatía periférica tóxica, que es irreversible si el tratamiento no es discontinuado, los cambios en la conductancia nerviosa son frecuentes y ésta debe de ser evaluada al inicio y al final del tratamiento(1,4,6). ! Sin embargo, la toxicidad del fármaco es relativa. En el campo de la oncología, la toxicidad usual de los agentes quimioterápicos es alta, por lo que la Talidomida se clasifica como un agente de baja toxicidad (6). En realidad, aparte de la teratogenicidad, son pocos los efectos secundarios, por lo que es probable que se pueda combinar con otros fármacos. Evidentemente el embarazo o la posibilidad del mismo son una contraindicación estricta.

! ! 2.2.4.1. Teratogénesis. ! La teratogenicidad de éste fármaco es exclusiva para ciertas especies(1,2), asimismo muestra un potencial teratógeno con una selectividad impresionante hacia las extremidades(2). Se han logrado recrear los efectos teratógenos solamente mediante la activación del fármaco mediante microsomas humanos, de especies primates, de pollos y de conejo; mientras que las ratas son resistentes a éste efecto, lo que explica la impresión inicial que se tuvo sobre la seguridad del uso de la Talidomida(2). Además se ha sugerido que el efecto teratógeno es propio del isómero L, sin embargo, la rápida interconversión de ambos enantiómeros ha hecho que ésta observación pierda relevancia (6).! Hay evidencia plasmada en residuos fenólicos que sugiere que la Talidomida sufre un proceso de oxidación que genera metabolitos tóxicos del óxido de areno, un complejo relacionado con mutagénesis, citotoxicidad y teratogénesis. Por ejemplo, la fenitoína es uno de los fármacos que producen teratogénesis al generar metabolitos del óxido de areno que se unen a estructuras cruciales para la formación del feto(2). Sin embargo, estudios más recientes, establecen que entre los principales efectos ligados a la teratogénesis de la Talidomida, esta la inhibición de la angiogénesis como se mencionó anteriormente (3,8). También hay estudios que han sugerido que una caída en la expresión de N-cadherinas provoca la migración defectuosa de las células durante la embriogénesis(8). ! Una sola dosis de Talidomida, administrada entre los días 34 a 50 posteriores a la fecha de la última menstruación, es suficiente para inducir graves malformaciones(1,3, 11, 8). La experimentación en embriones de pollo, señala que la Talidomida y sus análogos, a las 2 horas de ser administradas reducen la densidad vascular en un 20%, 34% y hasta un 45% a las 3 y 6 horas de la administración. Posteriormente inicia a observarse la regresión de las extremidades y finalmente a las 24 horas, la densidad vascular había disminuido en un 64% y se observaba daño significativo a los esbozos de las extremidades. Tras las 24 horas, factores esenciales para la formación de los dedos como SHH y MSX1, así como BMP1(11)para la formación de hueso, muestran una expresión por debajo de lo normal, tiene un papel clave en la explicación de la alteración del

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desarrollo normal de las extremidades (3). Sin embargo se ha determinado que la Talidomida destruye vasos inmaduros, mientras que no destruye vasos maduros. ! También existe evidencia de que el efecto supresor de la Talidomida sobre la ikB quinasa también reduce la expresión de SHH y FGF, así como la de otros factores indispensables para la vasculogénesis y la formación correcta de las extremidades(9,10). Recientemente se ha descubierto que los mencionados efectos de inhibición también suceden tras la unión directa de la Talidomida a la proteína Cereblon.

Tabla 2. En los embriones viables de pollo se identifica un patrón de malformaciones similar al observado en humanos.

Tabla 2. Anomalías Inducidas por Talidomida (3)Tabla 2. Anomalías Inducidas por Talidomida (3)

Malformación Frecuencia

Amelia 21%

Húmero corto 36%

Húmero y cúbito cortos 21%

Extremidad severamente truncada con 2 cartílagos articulados. 21%

3. Aplicaciones Específicas.

3.1Sedación.! La sedación fue uno de los principales efectos para los cuales se prescribió la Talidomida desde su comercialización. Se describe éste efecto de la droga en reportes tan tempranos como 1953 y, se le atribuye mayormente al enantiómero R.

3.2 Eritema Nodoso Leproso.! El ENL es una vasculitis que se presenta en pacientes después del tratamiento antilepromatoso y cursa con fiebre, artralgias, neuritis y glomerulonefritis. Se caracteriza por una respuesta celular. La tasa de respuesta al tratamiento con Talidomida es de 99%, pero requiere tratamiento de mantenimiento en dosis bajas así como su supresión mediante una reducción gradual en la dosis(8). En 1998 fue aprobada para éste fin por la FDA(6). !3.3 VIH-1.! Se ha demostrado que la Talidomida inhibe, en proporciones significativas, la replicación el VIH-1 en células mononucleares, in vitro. Asimismo, se ha reportado su efectividad en el tratamiento del sarcoma de Kaposi, característico de pacientes con SIDA. También ha reducido la caquexia en algunos de éstos pacientes. En éstos pacientes se ha reportado una incidencia elevada de neuropatía por Talidomida(6). !

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3.4 En úlceras aftosas y en síndrome de Behcet.! En úlceras aftosas idiopáticas y secundarias a VIH se ha demostrado una alta efectividad del tratamiento y profilaxis y en síndrome de Behcet ha tenido una efectividad moderada en tratamiento con Talidomida, significativamente mayor al efecto placebo en los tres casos mencionados (8)!3.5 En la enfermedad de Crohn.! En 1979 se documentó la respuesta de un paciente previamente con colitis ulcerativa resistente al tratamiento. Los estudios al respecto mencionan una álta respuesta al tratamiento (87%), con una álta tasa de remisión por efectos secundarios(27%)(8). !3.6 Enfermedad de Injerto contra Huésped (GvHD).! La Talidomida ha probado ser efectiva en el tratamiento y la profilaxis de GvHD, la cual ocurre en alrededor del 40% de los cosas de transplante alogénico de médula ósea. Estudios más recientes hablan de la falta de beneficio alguno del uso de Talidomida sobre corticoesteroides convencionales en el tratamiento o profilaxis de GvHD.

3. Síntesis de Análogos. Recientemente, el interés en e uso de la Talidomida en el tratamiento de las condiciones ya mencionadas ha generado interés en la síntesis de análogos estructurales más potentes y/o que carezcan de sus efectos secundarios. Se han sintetizado análogos hasta 50000 veces más potentes que la Talidomida en cuanto a la inhibición de la secreción de TNFα(8). Se han sintetizado análogos inmunomoduladores, que inhiben TNFα, IL β , 6 y 12 y aumentan los niveles de IL10 y los inhibidores selectivos de citocinas, los cuales se enfocan en el TNFα, sin afectar sustancialmente la producción de linfocitos T. La ptalimidoptalidotalimida y el ptalimidinoglutarimida han probado tener efectos igualmente tóxicos en comparación de la Talidomida, mientras que otros análogos como la ptalimida y hexahidroTalidomida han demostrado ser análogos no teratógenos(2).

4. Conclusión.! La Talidomida es un fármaco concebido de forma ambiciosa y víctima de la ambición de la búsqueda de utilidades por parte de las compañías farmacológicas. Su efectividad es buena para un sinnúmero de aplicaciones y su seguridad es buena en cuestión de efectos secundarios. Sin embargo la prisa para su comercialización no permitió que se llevaran a cabo las pruebas necesarias para establecer su verdadera seguridad. En la actualidad, los estudios llevados a cabo y un conocimiento mayor de tiempos y efectos del fármaco marcan una nueva era en el uso de la Talidomida.

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5. Anexos.Anexo 1. Anuncio británico de 1961 alusivo a la aparente seguridad del uso de la Talidomida.

Anexo 2. Dra. Frances Kelsey siendo condecorada por el presidente de de los Estados Unidos , John F. Kennedy, por haber evitado la comercialización de la Talidomida en EE.UU.

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