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36 J. Elguero, «La química del siglo XXI». Ibérica (Actualidad Tecnológica), 2004, 472, 142-146.

La química del siglo XXI: Hacia una síntesis entre lo natural y lo artificial

José Elguero Bertolini, Profesor de Investigación

Instituto de Química Médica, C.S.I.C., Madrid Dijo Roald Hoffmann, en una conferencia en La Residencia de Estudiantes, que no debemos esperar, ni siquiera desear, que la sociedad tenga una percepción enteramente positiva de la química. Según el Profesor Hoffmann, la química es fundamentalmente la ciencia del cambio, de la transformación. Y la sociedad siempre será ambivalente frente al cambio, a la vez deseando mejorar y temiendo empeorar. Es decir, verán siempre lo que la química puede aportar de bueno pero desconfiarán no sólo de lo malo que pueda traer, sino incluso, de un cambio demasiado rápido del mundo en el que están acostumbrados a vivir. 1. Todo lo artificial es malo y todo lo natural es bueno. Como ejemplo máximo de lo malo que puede resultar un compuesto artificial, les voy recordar la historia de la talidomida. Los laboratorios Chemie Grünenthal era una las numerosas pequeñas empresas farmacéuticas que había en Alemania occidental después de la guerra. Su supervivencia dependía de su agresividad. En los años cincuenta se introdujeron en el mercado dos tranquilizantes, el Valium y el Librium, que tuvieron un éxito casi instantáneo. En la figura siguiente recordamos la estructura del Valium (una benzodiazepina) y la del Veronal (un barbitúrico) comúnmente usado como sedante (Figura 1),

N

N

Cl

HO

Diazepan (Valium)

N

N

O H

O

HO

H3C

H3C

Barbital (Veronal)

N

O

O

N

O

HO

Talidomida

Atomo de carbono quiral

1. Las tres estructuras El mercado de los tranquilizantes y sedantes era (y es) muy interesante para las compañías farmacéuticas. Así es que muchas se lanzaron a la síntesis y evaluación biológica de moléculas que se parecieran estructuralmente a ellas. Dado su tamaño, Grünenthal tenía sólo un pequeño Departamento de Investigación, dirigido por un médico, el Dr. Heinrich Mückter. En 1954, Wilhelm Kunz, un químico de su grupo, sintetizó la N-ftalidomido-glutarimida (talidomida). Fíjense en su parecido superficial con las otras dos moléculas y también en la presencia de un

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átomo de carbono quiral. Observen que la talidomida tiene dos isómeros ópticos, dos enantiómeros. El producto que se usó como medicamento era una mezcla de ambos, el R y el S. Poco después, en 1958, empezó a usarse como sedante en particular en mujeres embarazadas para combatir las nauseas matinales asociadas con el embarazo (con el nombre de Contergan en Alemania y de Noctosediv en España) ¡sin necesidad de receta!. Al principio los resultados fueron buenos (ahora sabemos que la talidomida es segura en el tercer trimestre del embarazo) pero pronto empezaron a llegar noticias alarmantes. Los ginecólogos alemanes y australianos empezaron a darse cuenta de que aumentaba espectacularmente el número de malformaciones en recién nacidos. Se trataba de una malformación conocida como focomelia (en alusión a las focas). Era una malformación conocida pero muy rara (un caso en cada cuatro millones de nacimientos), la mayoría de los médicos no la habían visto nunca. Aproximadamente 8000 niños nacieron con focomelia debido al uso de la talidomida. Las fotos de recién nacidos son insoportables. Grünenthal retiró el Contergan del mercado en Noviembre de 1961. En cuanto se suspendió su uso (algunos países reaccionaron con lentitud), el problema desapareció. Cuando más tarde los laboratorios Pfizer realizaron ensayos con monos, todos los embriones presentaban deformaciones cuando se administraba a la madre al principio del embarazo. ¿Es la talidomida un desastre químico, un desastre de lo artificial frente a lo natural? En los procesos que hubo contra Grünenthal en Alemania el único químico de esta terrible historia, Wilhelm Kunz, no fue nunca citado (dos ejecutivos y cinco médicos lo fueron). ¿Porqué entonces culpar de ello a la química? Me parece que hay al menos una razón para que los químicos compartamos la culpa: los químicos somos responsables de las moléculas que creamos. No podemos decir como los responsables de la Asociación Americana del Rifle (National Rifle Association que preside el pobre Charlton Heston) que las armas son inofensivas, que los culpables son los que hacen mal uso de ellas. Pero ¿podemos negarnos a crear moléculas nuevas para evitar su mala utilización? 2. Todo lo artificial es bueno y todo lo natural es malo. ¿Es posible diferenciar un producto natural de uno de síntesis? La respuesta no es sencilla pero antes de intentar contestarla, déjenme primero que les recuerde la inmensidad de las magnitudes con que opera la química. En otras ocasiones, he usado un frasquito con 12 g de carbón (1 mol de carbón) para hacer llegar a los que me escuchaban lo gigantesco que es el número de Avogadro (6,0221 x 1024 moléculas/mol). En otra, recordé como un hidrocarburo de talla relativamente modesta, C167H336, tenía más isómeros, > 1080, que partículas elementales hay en el Universo. Para memorizar el número de Avogadro les puede ser útil saber que el número de estrellas visibles con un telescopio moderno es, dentro del error experimental, de 1024, es decir, ¡un mol de estrellas! Hoy voy a usar una tercera imagen que me ayudará a introducir los isótopos. Deben saber que la química sólo depende de los electrones (que corresponden exactamente al número de protones). En primera aproximación, el número de neutrones no cuenta, por lo tanto la naturaleza del isótopo no importa: que no tenga ninguno como el hidrógeno, uno como el deuterio o dos como el tritio puede ser despreciado en primera aproximación.

¡Muy parecidos, pero no idénticos! Cada disciplina científica tiene un icono. El de la Medicina, Biología y otras Ciencias de la Vida, es la doble hélice del DNA (Figura 2). El de la Física, es la famosa ecuación de Einstein de su Teoría Especial de la Relatividad (Figura 3). Para los matemáticos, he elegido la ecuación de Euler (Figura 4). Casi todo el mundo sabe quienes son James Watson y Francis Crick (Figura 5). y aún más, si cabe, quien fue Albert Einstein (Figura 6). Pero quizás no quien fue Leonhard Euler (15

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Abril 1707 Basilea, Suiza - 18 Septiembre 1783 San Petersburgo, Rusia) (Figura 7). En 1727 descubrió la fórmula epi + 1 = 0 [ln (–1) = pi] que relaciona la base de los logaritmos naturales e, con el número p, los números imaginarios i, los naturales 1, y contiene la suma, el producto y la exponente. Se volvió ciego en la segunda mitad de su vida pero eso no freno sus trabajos. Está considerado uno de los diez matemáticos más grandes de la historia. ¿Cual es el icono, el estandarte, de los químicos? Sin duda alguna el sistema periódico de Mendeleiev. Dmitri Ivanovich Mendeleiev (1834-1907) (Figura 8) fue Profesor de la Universidad de San Petersburgo. Allí conservan sus cuadernos de laboratorio donde figuran sus experimentos para optimizar el vodka (agua en eslavo, 40% de etanol-60% de agua), que es la que aún se vende con el nombre de Moscovskaya. Este es una imagen clásica de la tabla periódica de Mendeleiev, tal como figura en muchas aulas de enseñanza secundaria y superior en España o en China (Figura 9), la cual yo he simplificado así (Figura 10). Pues bien, igual que Nueva York visto desde un satélite es un cuadriculado, la tabla de Mendeleiev tiene ¡una tercera dimensión! Sobre cada elemento se alza un edificio formado por los isótopos estables (radioactivos hay muchos más) (Figura 11).

Figura 2. El DNA

E = mc2

Figura 3. Ecuación de Einstein

eπi + 1 = 0 Ln (–1) = π i

Figura 4. Ecuación de Euler

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Figura 5. Watson y Crick

Figura 6. Einstein Figura 7. Euler

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Figura 8. Mendeleiev

Figura 9. Tabla

Figura 10. Tabla 2D

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Figura 11. Tabla 3D

Imagino que la mayoría de los lectores saben lo que es la Resonancia Magnética Nuclear. Si su contacto con ella es a través de la medicina, la habrán oído nombrar Resonancia Magnética (¡porque lo nuclear asusta!). Si son químicos, habrán visto un espectro de protón, muy pocos uno de deuterio y casi nadie uno de tritio (que es radioactivo). La mayoría habrán visto también uno de carbono-13 pero ni ustedes ni nadie en el mundo ha visto ni verá uno de carbono-12 porque tiene un espín nulo y por lo tanto es invisible para la RMN.

Abundancia natural en la tierra:

H (1H) 99,985% 16O 99,759%

D (2H) 0,015% 17O 0,037%

T (3H) 10–20% 18O 0,204%

Combinaciones: 18 clases de moléculas de agua (2*3*3), desde 1H-16O-1H (la más común, 99,8%) a 3H-17O-3H (la más rara).

Figura 12. Isótopos del agua

Consideren la molécula de agua (Figura 12). Cuando beben un vaso de agua están bebiendo 18 clases de moléculas de agua (bueno, de las más raras no hay ni en un vaso de agua ni en la tierra). Pero la molécula de agua es una molécula muy sencilla. Consideren un organismo vivo y una de sus proteínas: la hemoglobina (Figura 13). Es difícil calcular cuantas moléculas diferentes hay, pues no son combinaciones sino permutaciones (dependen de donde esté el isótopo) pero es un número muy muy grande. Su hemoglobina y la de su vecino no tienen la misma composición isotópica. Bien es verdad de que su hemoglobina cuando empezaron a leer este artículo será diferente de cuando acaben de leerlo.

Hemoglobina: C2954H4516N780O806S12Fe4

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Elemento Número de isótopos C 3 H 3 N 2 O 3 S 4 Fe 4 Combinaciones: 3,5 * 1017 Permutaciones: n!/(n-r)! un número enorme En una gota de sangre ~ 1017 moléculas de hemoglobina

Figura 13. La hemoglobina

Pues bien un producto de síntesis y uno natural sólo difieren, cuando lo hacen, en su composición isotópica. El anetol (Figura 14) de síntesis y el natural no tienen la misma composición isotópica y gracias al empleo combinado de la RMN y de la espectrometría de masas es posible saber si un anís es natural o “químico”. De la misma manera un Ribera del Duero hecho con uva de la ribera del Duero contiene un etanol que no es idéntico al de un Ribera del Duero hecho con uva importada. De estos estudios fueron pioneros unos químicos franceses, los esposos Martin.

Figura 14. Anetol

El origen de esas diferencias isotópicas son físicas (variación de la composición del agua de lluvia por destilación fraccionada) y químicas (efectos isotópicos cinéticos que dependen del camino de síntesis, diferente en la naturaleza según el organismo y en el laboratorio según el método de síntesis). ¿Su importancia? Puramente jurídica, ya que para todo lo demás son idénticos: mismo sabor, misma toxicidad. misma euforia. Una esencia de rosas importada de Bulgaria y una esencia de rosas obtenida mezclando los cientos de componentes sintéticos en las mismas proporciones son idénticas salvo que el producto natural es en este caso más barato.

Una creación de flores abstractas con una feminidad indefinible.

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Mayo de 1921. Gabrielle (Cocó) Chanel sólo duda unos segundos ante los perfumes presentados por Ernest Beaux, creador de perfumes. Eligió la quinta composición, que se convirtió en el Nº 5 de CHANEL.

Figura 15. La cita de Chanel

Sin duda, muchos conocerán la historia del perfume más célebre de todos los tiempos: el Chanel Nº 5 (Figura 15). Algunos quizás no sepan que Ernest Beaux fue el primer perfumista que utilizó un producto sintético para conseguir un nuevo perfume. En el caso del Chanel Nº 5, el 2-metilundecanal racémico (Figura 16) Recuerden además que los productos de síntesis están sometidos a un control muy riguroso, mientras que los naturales, de por su complejidad y variabilidad, no lo pueden estar.

Figura 16. Undecanal

Un último ejemplo: el gusto a coco, tan usado en pastelería, proviene de una lactona, la lactona massoya (6-Heptil-tetrahidro-2H-piran-2-ona) (Figura 17). Esta lactona se extrae de la corteza de un árbol de Malasia, la massoya. Para recuperar la lactona, es necesario arrancar la corteza lo cual provoca la muerte de árbol. El producto sintético (como el natural, una mezcla de enantiómeros) sólo difiere de este en la relación isotópica carbono-13/carbono-12.

Figura 17. Lactona

No crean que no soy consciente, en este apartado de elogio de lo artificial, de que todo está ínter conectado. De que la autorización de usar fragancia de coco sintética puede hacer caer el precio de la natural y de que allá en Malasia algunos campesinos pierdan su manera de ganarse la vida. ¡A ver si por salvar arboles matamos hombres! Volvamos al caso de la talidomida. El compuesto es moderadamente tóxico y por lo tanto es relativamente inofensivo para los todos los varones, las mujeres no embarazadas, las mujeres embarazadas a partir del sexto mes y los recién nacidos. ¡Más aún, un sólo enantiómero es

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teratógeno! El S (el R es inofensivo en todos los casos, lo que pasa es que se encuentra en a de un carbonilo y puede racemizar). En 1998, la poderosa y muy exigente FDA (Food & Drug Administration, el organismo regulador de los medicamentos en USA) aprobó el uso de la talidomida para el tratamiento de ciertos síntomas dermatológicos de la enfermedad de Hansen (lepra). Las mujeres deben demostrar que no están embarazadas y tomar contraceptivos durante el tratamiento. Su acción está relacionada con su potente efecto inmunosupresor. 3. Síntesis entre lo natural y lo artificial. Es necesario una síntesis entre la defensa del medio ambiente y la introducción de moléculas nuevas. Hay que tener sumo cuidado con las decisiones que se tomen: es un balance delicado entre intereses contrapuestos, que cambia con el tiempo y el lugar.

Figura 18. DDT

Voy a comentar el caso del DDT (Figura 18). Yo tengo un recuerdo asociado con esta sustancia. Cuando hacía mi tesis doctoral en Montpellier, para ganar algo de dinero íbamos a vendimiar. Es un trabajo duro, además allí cerca había unas lagunas costeras infectadas de mosquitos. Si no lo han vivido, les puedo asegurar que vendimiar con la espalda negra de mosquitos es una experiencia muy desagradable. Llegó entonces al poder (debía ser 1958) el General De Gaulle. Decidido a transformar la costa en una zona turística y residencial, ni corto ni perezoso, fumigó las lagunas con DDT (aún recuerdo las avionetas). Ya no hay mosquitos. Al principio tampoco había pájaros. Pero los pájaros, en particular los flamencos, han vuelto y los mosquitos no.

Ustedes habrán oído hablar de los efectos de prohibir el DDT en Africa. Los países ricos condicionaron su ayuda a que dejaran de usar DDT como plaguicida. Como consecuencia, la incidencia de la malaria aumentó bruscamente: la malaria mata tres millones de personas al año y hay siempre unos cincuenta millones enfermas. ¿Saben que no hay casos conocidos de fallecimiento por DDT? Se les aconsejó usar piretroides, pero uno de los vectores de la malaria, el mosquito Anopheles funestus (Figura 19), ha desarrollado resistencia a los piretroides. El responsable de la lucha contra la malaria en Gambia, el Profesor Greenwood, ha escrito que si prohibimos el uso del DDT en los países del tercer mundo es como decir que podemos conservar nuestros pájaros de presa en Escocia al precio de que mueran niños en Africa. Debo añadir que hoy el uso del DDT en Africa ha sido autorizado bajo control.

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Figura 19. Mosquito

El introducir una molécula nueva en la biosfera tiene consecuencias positivas y negativas.

Se ha acabado la edad de la inocencia: no se puede crear un compuesto nuevo que tenga sólo aspectos positivos. La sociedad, no el químico, tiene que decidir si el balance es positivo e introducir la nueva molécula en el mercado o no. Puede ser que los países ricos digan que no y los países pobres digan que sí. En todo caso, ni sabemos diseñar bien ni las moléculas que hemos creado son satisfactorias. Diseñar, en este contexto, significa predecir las propiedades, bien físicas, bien químicas o biológicas, de una molécula nueva antes de sintetizarla. 5 Conclusión. Los seres humanos vivimos sin "excesivo trauma" situaciones contradictorias. Escribe Roald Hoffmann en uno de sus libros de ensayos (Lo mismo y no lo mismo, página 124), que se nos da muy bien el pensamiento no lineal. Cuenta que le encanta comer pollo pero que aún recuerda con horror como mataban a los pollos en su Polonia natal. "Me gusta el pollo pero no quiero que los maten". Somos uno de los países del mundo, sino el país del mundo, cuyas mujeres tienen una mayor esperanza de vida. ¿No eso una prueba irrefutable de que nuestras condiciones de vida, en término medio, son de alta calidad?. Las grandes catástrofes de la historia de la humanidad no se llaman Bhopal o Seveso ni Aznalcóllar o Prestige: se llaman COLERA, PESTE, GRIPE ESPAÑOLA y SIDA. ¿Somos los químicos totalmente responsables o totalmente irresponsables de la contaminación? La respuesta parece obvia. Lo que ha sucedido es que al rechazar la total culpabilidad hemos caído en el error de la inocencia total. Digámoslo claramente: tenemos parte de la culpa. Los químicos son, en parte, responsables de los efectos negativos de la química. Hubo un tiempo en el que los químicos no tenían conciencia del problema. Minería a cielo abierto, fábricas de papel, craqueo, todo lo que fuese necesario. Tengo la sensación de que no han sido los propios químicos los que se dieron cuenta del problema. Los denostados ecologistas, con sus exageraciones, con su falta de rigor, son los que nos han sensibilizado a todos. Luego, los químicos han demostrado ser los mejor preparados para encontrar soluciones a los problemas químicos dentro de un marco que la sociedad define. Por eso han resuelto el problema de los

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gases polifluorocarbonados pero aún no el efecto invernadero. No voy a tomar partido, voy a concluir estas breves notas dejando abierto el problema de la síntesis entre lo natural y lo artificial. Creo que es lo mejor y lo que mejor representa una situación difícil que va a seguir ocupando las mejores mentes durante muchos años: como reconciliar protección del medio ambiente, defensa de los más desfavorecidos, progreso económico, salud, esperanza y calidad de vida, etc. etc.