¿sustituirán los inhibidores de la neprilisina a los...

M. Gómez Bueno

Hospital Universitario Puerta de HierroMajadahonda. Madrid

¿Sustituirán los Inhibidores de la neprilisina a los IECAs en todos

los pacientes con FEVI reducida?

23 de Mayo de 2017

Varónde69años.

Antecedentespersonales:ü HTA.Dislipémico.Exfumador.Monorreno congénito.Historiacardiológica:– Septiembre2004: IAManterior extenso tratadoconfibrinolisis.

OclusiónDA(stent).FEVIseveramentedeprimida.ImplanteDAI.

– Diciembre2015:IngresaenU.CoronariaporEAP trasneumoníaquesetrataconVMNI,NTGi.v.,diuréticosyAntibióticos.• ECG:

• ANALÍTICA:Creatinina1.7mg/dl,Sodio136mmol/L,Potasio5.30mmol/L,TroponinaI:1,33mcg/L,NTproBNP 4115pg/ml

CASO

CLÍNICO

– Diciembre2015:• ECOCARDIOGRAMA:FEVIseveramentedeprimida,aneurisma

anteroapical.IMleve.VDnormal.

CASO

CLÍNICO

– Marzo2016:Acudealaconsulta.Máslimitadodesdeelingreso.Subeunpisodeescalerascondificultad.Ortopnea2almohadas.Hadejadodetrabajar.CFIII/IVdelaNYHA.

Exploración:TA100/70mmHg.82lpm.AC.Arrítmico,sinsoplos.AP:Crepitantesbibasales. EEIImínimoedemaentobillos.

• ANALITICA: Urea91mg/dl,Creatinina1.63mg/dl,F.Glomerular42mL/min/1.73m2,Sodio130mmol/L,Potasio5.2mmol/L,GPT20U/L,GOT20U/L,NTproBNP2101pg/mlLeucos7.45x10E3/microL,Hb 13.80g/dL,Plaq 236.0010E3/microL

• ECG:FAa82lpm.HARI.QRS120mg. EVfrecuente

• Rx.Tórax: ICTaumentado.DAI.Redistribuciónvascular

Diagnósticos:ü ICCRÓNICAenCFIII/IVNYHAü FEVIseveramentedeprimidaü C.Isquémicacrónicaestableü PortadordeDAIprofilácticoü FAcrónicaconRVcontroladaü Ins.Renalcrónica(F.G.42mL/min/1.73m2)

CASO

CLÍNICO

– Marzo2016:• Tratamiento:

ACENOCUMAROLsegúnINR,ENALAPRIL10mgr cada12horas,CARVEDILOL25mgr cada12h,EPLERENONA50mgcada24h,FUROSEMIDA40mg:3comp aldía,DIGOXINA0.25½c/día,ROSUVASTATINA40mg/noche,ALOPURINOL100mg/día.

CASO

CLÍNICO

NuevasestrategiasterapéuticasElsistemadepéptidosnatriuréticos

SRAA

Sistema depéptidosnatriuréticos (PNs)

VasodilataciónPresiónsanguíneaTonosimpáticoNatriuresis/diuresisVasopresinaAldosteronaFibrosisHipertrofia

RPNs PNs

SNSEpinefrinaNorepinefrina

Receptoresα1,β1,β2

VasoconstricciónActividadSRAA

VasopresinaFrecuenciacardiaca

ContractilidadSÍNTOMAS Y

PROGRESIÓN IC

VasoconstricciónPresiónsanguínea

TonosimpáticoAldosteronaHipertrofia

Fibrosis

AngII AT1R

β-bloqueantes

Inhibidores delSRAA(IECA,ARAII,AAs)

LosPNssehanempleadohastaahoraenelabordajeclínicodelainsuficienciacardiacaparasudiagnóstico yestadiajepronóstico. Perotambiénpuedentenerunpapeleneltratamiento delaIC.

Diagnóstico Pronóstico

Tratamiento

Vasodilatación� Presión sanguínea� Tono simpático� Niveles de aldosterona� Fibrosis� Hipertrofia� Natriuresis/diuresis

fragmentosinactivos

ANP, BNP, CNP, otrospéptidos vasoactivos*

Receptor AT1

Vasoconstricción� Presión sanguínea� Tono simpático� Aldosterona� Fibrosis� Hipertrofia

Angiotensinógeno(secreción en hígado)

Ang I

Ang II

SRAA

SACUBITRILO/VALSARTAN(ARNI)InhibesimultáneamenteNEPybloquealosReceptoresAt1

LCZ696

Sacubitril (AHU377; pro-fármaco)

InhibiendoEstimulando

LBQ657(inhibidor de NEP)

OH

OHN

O

HO

O

Valsartán

N

NHNN

N

O

OH

O

*Sustratos de neprilisina listados en orden de relativa afinidad por NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullna, sustancia P, bradiquinina, endotelina-1, BNPLevin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham N Engl J Med 1999;341:577–85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6

PARADIGM-HFEl mayor ensayo de mortalidad-morbilidad en pacientes con

IC y FEVI deprimida

McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25

01000

30004000

2000

50006000

80009000

10,000

7000

Núm

ero

de p

acie

ntes

N=2569

N=3834

N=1798N=2548

N=6505

N=2737

N=8442

RAFTHEAALCHARM-AddedSOLVD-T PARADIGM-HFEMPHASIS-HFSHIFT

2003–20092001–20051999–20011986–1989 2009–20132006–20102006–2009Reclutamiento

IC=Insuficiencia cardíaca;

N Engl J Med 2014;371:993-1004

• ICcrónicaconclasefuncionalNYHAII-IV+FEVI≤35%• BNP(NTproBNP):>150(600)pg/mló>100(400)siHosp.porICenúltimoaño• 4semanasentto conIECA/ARAII(equivalentea≥10mgenalapril aldía)yβB.• Antagonistasdealdosteronarecomendados

• ICagudadescompensadaactual• Síndromecoronarioagudoocirugíacardiacaenlos3últimosmeses• CualquierhipotensiónsintomáticaóTA<100mmHg• Insuficienciarenal(Filtradoglomerularestimado<30ml/min/1.73m2)• Hiperpotasemia >5.3mmol/L• HistoriadeAngioedema• Usoconcomitantedealiskireno

PARADIGM-HFCriteriosdeinclusión yexclusión

1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25

Aleatorizaciónn=8442

2 Semanas 1–2 Semanas 2–4 Semanas

Periodo activo de pre-inclusiónsimple ciego

Periodo de tratamientodoble ciego

Sobre terapia convencional de IC sistólica(excluyendo IECAs y ARA II)

Seguimiento medio de 27 meses

LCZ696 200 mg BID‡

LCZ696 100 mg BID†

Enalapril 10 mg BID*

Enalapril 10 mg BID§

LCZ696 200 mg BID‡

Periodo de lavado 36h

Periodo de lavado 36h

ARA II= antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BID = dos veces al día; IC = insuficiencia cardíaca; IECA = inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; DDT = dosis diaria total*Enalapril 5 mg BID (10 mg DDT) durante 1–2 semanas seguido de enalapril 10 mg BID (20 mg DDT) como pre-inclusión inicial opcional para aquellos pacientes que son tratados con ARA II o con una dosisbaja de IECA; †200 mg DDT; ‡400 mg DDT; §20 mg DDT.

ENDPOINT PRIMARIO ENDPOINTS SECUNDARIOS

• Muerte cardiovascular y hospitalización por IC

• Muerte por cualquier causa • Calidad de Vida (KCCQ) • Fibrilación Auricular• Insuficiencia renal

La muestra fue calculada para detectar una reducción de riesgo relativo en mortalidad CV de al menos el 15%. Se estimó que el seguimiento sería de 34 meses para obtener 1229 muertes CV con una potencia estadística del 80%

ANÁLISIS

PARADIGM-HF Diseñodelestudio

PARADIGM-HFResultados:objetivoprimario

McMurrayetal.NEnglJMed.2014;371:993-1.004.

Objetivoprimario:muerteCVoprimerahospitalizaciónpor IC

MuerteCV Primerahospitalizaciónpor IC

↓ RR 21% ↓ RR 20%

↓ RR20%

Díasdesdelaaleatorización

Probabilidadacum

ulada

Prob

abilidadacum

ulada

Prob

abilidadacum

ulada

Díasdesdelaaleatorización Díasdesdelaaleatorización

Enalapril

LCZ696

Enalapril

LCZ696

Enalapril

LCZ696

NNT: 21

NNT: 32 NNT: 36

Función renal en parámetros de laboratorio

Hipotensión y tos

3,3 1,5

16,1

4,34,52

17,3

5,6

02468101214161820

Creatininasérica(≥2.5mg/dL)

Creatininasérica(≥3.0mg/dL)

Potasiosérico(>5.5mmol/L)

Potasiosérico(>6.0mmol/L)

PARADIGM-HF: Eventosdeseguridaddefinidosprospectivamente

14

2,7

11,39,2

1,4

14,3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Hipotensiónsintomática

SintomáticaconPAS<90mmHg

Tos

Proporció

ndepacientes

LCZ696 (n=4187)Enalapril (n=4212)

*p<0.001#p=0.007*

*

*

##

1. McMurray, et al. N Engl J Med 2014;371(11):993-1004;

Hipotensión raramente precisó cese de tratamiento (<1%) Descenso de TAs 3.2 mmHg mayor con LCZ696 vs. Enalapril

0,20,1 0,1

00,1 0,1 0,1

00

0,25

0,5

0,75

1

Sintratamiento ousosolode

antihistamínico

Catecolaminas oglucocorticoidessinhospitalización

Hospitalizado sincomprometer la

víaaérea

Víaaéreacomprometida

Angioedema

Jhund et al. Eur J Heart 2015;36(38):2576-2584CV=Cardiovascular; IC=Insuficiencia Cardiaca

0

4

8

12

16

<55years 55-64years 65-74years ≥75years

Tasapor

100años

pacie

ntes

Muerte CVuhospitalización por IC

0

4

8

12


Tasapor100años

pacie

ntes

Muerte CV

0

4

8

12


Tasapor100años

pacie

ntes

Hospitalización por IC

0

4

8

12

16


Tasapor100años

pacie

ntes

Muerte por todas lascausas

EnalaprilLCZ696

Se analizaron los resultados de eficacia y seguridad de los pacientes del PARADIGM-HF (edad 18-96 años) según 4 categorías arbitrarias de edad:

< 55 años (n=1624); 55-64 años (n = 2655); 65-74 años (n = 2557); ≥ 75 años(n=1563)

El beneficio de LCZ696 vs. enalapril fue consistente en todos los grupos de edad

PARADIGM-HF:Análisisporsubgruposdeedad

1

Left ventricular ejection fraction (LVEF) remains the most commonly utilized metric of cardiac function1 and has

been related to outcomes in patients across the spectrum of heart failure (HF).2 In patients with HF and reduced ejec-tion fraction (EF), LVEF had been shown to be predictive of

cardiovascular death, HF hospitalization, and all-cause mor-tality in a relatively linear fashion, with those patients at the lowest end of the EF spectrum at the greatest risk.3,4

Original Article

© 2016 American Heart Association, Inc.

Circ Heart Fail is available at http://circheartfailure.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744

Background—The angiotensin receptor neprilysin inhibitor sacubitril/valsartan (LCZ696) reduced cardiovascular morbidity and mortality compared with enalapril in patients with heart failure (HF) and reduced ejection fraction (EF) in the Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) trial. We evaluated the influence of EF on clinical outcomes and on the effectiveness of sacubitril/valsartan compared with enalapril.

Methods and Results—Eight thousand three hundred ninety-nine patients with New York Heart Association class II to IV HF with reduced EF [left ventricular EF (LVEF) ≤40%] were randomized to sacubitril/valsartan 97/103 mg twice daily versus enalapril 10 mg twice daily and followed for a median of 27 months. The primary study end point was cardiovascular death or HF hospitalization. LVEF was assessed at the sites and recorded on case report forms. We related LVEF to study outcomes and assessed the effectiveness of sacubitril/valsartan across the LVEF spectrum. The mean LVEF in PARADIGM-HF, reported by sites, was 29.5 (interquartile range, 25–34). The risk of all outcomes increased with decreasing LVEF. Each 5-point reduction in LVEF was associated with a 9% increased risk of cardiovascular death or HF hospitalization (hazard ratio, 1.09; 95% confidence interval, 1.05–1.13; P<0.001), a 9% increased risk for CV death (hazard ratio, 1.09; 95% confidence interval, 1.04–1.14), a 9% increased risk in HF hospitalization (hazard ratio, 1.09; 95% confidence interval, 1.04–1.14) and a 7% increased risk in all-cause mortality (hazard ratio, 1.07; 95% confidence interval, 1.03–1.12) in adjusted analyses. Sacubitril/valsartan was effective across the LVEF spectrum, with no evidence of heterogeneity, when modeled either in tertiles (P interaction=0.87) or continuously (P interaction=0.95).

Conclusions—In patients with HF and reduced EF enrolled in PARADIGM-HF, LVEF was a significant and independent predictor of all outcomes. Sacubitril/valsartan was effective at reducing cardiovascular death and HF hospitalization throughout the LVEF spectrum.

Clinical Trial Registration—URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01035255. (Circ Heart Fail. 2016;9:e002744. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744.)

Key Words: heart ■ heart failure ■ humans ■ mineralocorticoid receptor antagonists ■ neprilysin

Received October 14, 2015; accepted January 21, 2016.From the Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA (S.D.S., B.C., A.S.D.); Baylor Heart and Vascular Institute, Baylor

University Medical Center, Dallas, TX (M.P.); Medical University of South Carolina and RHJ Department of Veterans Administration Medical Center, Charleston (M.Z.); Department of Molecular and Clinical Medicine, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden (K.S.); National Hearth and Lung Institute, Imperial College, London, UK (K.S.); Institut de Cardiologie de Montreal, Université de Montreal Canada (J.L.R.); Heart and Vascular Institute, Cleveland Clinic, OH (R.C.S.); Dokuz Eylül University Medicine Faculty Izmir, Turkey (O.K.); Second Department of Internal Medicine, Comenius University, Bratislava, Slovakia (A.D.); Novartis, East Hanover, NJ (V.C.S., M.P.L.); BHF Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom (J.J.V.M.).

Guest Editor for this article was Mariell Jessup, MD. Correspondence to Scott D. Solomon, MD, Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis Street, Boston, MA 02115. E-mail

[email protected]

Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Heart Failure with

Reduced Ejection FractionThe Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) Trial

Scott D. Solomon, MD; Brian Claggett, PhD; Akshay S. Desai, MD, MPH; Milton Packer, MD; Michael Zile, MD; Karl Swedberg, MD, PhD; Jean L. Rouleau, MD; Victor C. Shi, MD;

Randall C. Starling, MD, MPH; Ömer Kozan, MD; Andrej Dukat, MD; Martin P. Lefkowitz, MD; John J.V. McMurray, MD

See Clinical Perspective

Solomon etal.Circ HeartFail.2016

FEVI= Fracción de eyección del ventrículo izquierdo;

RangodeFEVI:5%- 40%FEVImedia:29.5%± 6.2%

25%

En 25% de los pacientes entraron con FEVI > 35%

PARADIGM-HF• Tras una enmienda al protocolo inicial del ensayo, los criterios de inclusión de FEVI fueron

modificados de <40% a ≤35% (≈1 año después del comienzo del estudio)

Vardeny etal.Eur JofHeartFail2016

Cualquier reduccióndedosis serelacionó conmayorriesgodeleventoprimario

Elbeneficio deLCZ696vsenalapril semantieneenlospacientescondosis reducidasenlamismamagnitudquecondosismáxima

6 O. Vardeny et al.

Figure 2 (A) Kaplan–Meier curves showing primary outcome events censored at dose reduction by treatment assignment. Individuals takingsacubitril/valsartan had fewer events compared with the enalapril group [hazard ratio (HR) 0.79, 95% confidence interval (CI) 0.71–0.88].(B) Kaplan–Meier curves showing primary outcome events following dose reduction by treatment assignment. Individuals randomized tosacubitril/valsartan had fewer events relative to enalapril after dose reduction (HR 0.80, 95% CI 0.70–0.93).

Figure 3 Hazard ratios (HR; sacubitril/valsartan relative toenalapril) of the primary outcome measure by time-updated meandose post-randomization. Participants taking lower than targetsacubitril/valsartan doses had a lower risk of the primary eventcompared with those taking lower than target doses of enalapril.CI, confidence interval.

Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart failure(MERIT-HF), patients unable to achieve target doses of metopro-lol had a higher event rate but a similar benefit from beta-blockadecompared with patients who were successfully titrated to targetdoses.11 In the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET)study, target doses of carvedilol and metoprolol tartrate werereached in 75% and 78% of participants, respectively. Failure toachieve target doses was associated with worse outcomes, but thebenefit of carvedilol relative to metoprolol in lowering all-causemortality was maintained at lower doses of beta-blocker.12 Datafrom several heart failure registries show that despite guideline ..

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.... recommendations, less than half of patients are treated with tar-

get doses for both ACE inhibitors and beta-blockers.9,13 Thus,despite the very large number of patients achieving target dosesin PARADIGM-HF, the number of patients who will achieve thesetargets in a real-world setting will probably be lower. Neverthe-less, our data suggest that even if dose reduction is indicated,sacubitril/valsartan remains effective compared with enalapril atreducing the composite of cardiovascular death or heart failurehospitalizations.

This analysis was post-hoc and thus needs to be interpretedwith caution. In particular, our comparison of patients who haddose reductions was a post-randomization comparison; yet it isnoteworthy that the baseline characteristics of the patients whounderwent a dose reduction in the two treatment arms weresimilar. Furthermore, in earlier studies exploring achieved dose,MERIT-HF and COMET, patients received subtarget doses of thestudy medication because they failed to be successfully up-titratedduring the first few weeks of the trial, and, thus, such a failuremay have been a reflection of patient frailty. In the PARADIGM-HFtrial, only patients demonstrated to be able to tolerate targetdoses of the study medications could be randomized. Despitethis, a substantial proportion of patients did require dose reduc-tions following months of sustained treatment. Yet, the reasonsfor post-randomization dose reduction in patients taking sacubi-tril/valsartan or enalapril were similar to the reasons for intoler-ance of target doses of these drugs during the run-in period. Ifdose reduction resulted in any diminution of the advantage of sacu-bitril/valsartan over enalapril, we found no evidence for this in thepatients studied in the PARADIGM-HF trial.

In conclusion, in patients with heart failure with reduced EFenrolled in the PARADIGM-HF trial, dose reductions of studymedications were frequent, but the efficacy of sacubitril/valsartanrelative to enalapril was maintained even among participants taking

© 2016 The Authors. European Journal of Heart Failure published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of European Society of Cardiology.

97/103

49/51

DurantelafasededobleciegodelPARADIGM-HF,sepermitiótitularelfármacodelestudioadosisdelfármacomásbajas

100%dedosisobjetivo

Nivel dosis2:50-<100%dedosisobjetivo

Niveldosis1:<50%dedosisobjetivo

Niveldosis0

*Temporalopermanente

SACUB/VALS Enalapril

49/51 mg bid

97/103 mg bid

5 mg bid

10 mg bid

24/26 mg bid 2,5 mg bid

Discontinuación* Discontinuación*

SACUBITRILO24mgVALSARTÁN26mg



SAC-VALS- 3Preguntasparasaber dosisdeinicio1.Dosis previadeIECA/ARAII

Bajas(Enalapril ≤10mg/dValsartán≤160mg/d

oequivalentes)

MediasoAltas(Enalapril >10mg/dValsartán >160mg/d

oequivalentes)

2.PAS 100 a110mmHg >110mmHg

3.TFG ≤60ml/min/1,73m2 >60ml/min/1,73m2

Cualquieradelas 3anteriores=

SACUB/VALSDOSISBAJAS24/26mg/12h

Sisecumplenlas 3anteriores=

SACUB/VALSDOSISMEDIAS49/51mg/12h

Titulaciónalasiguientedosiscada2-4semanasConproblemasdetolerabilidad(PAS<90mmHg,hipotensiónortostática,hiperpotasemia,disfunciónrenal)serecominedaunajustedelosmedicamentosconcomitantes,reduccióntemporaldeladosisointerrupcióndeNeparvis

ASPECTOS PRÁCTICOS A TENER EN CUENTA AL INICIO y TITULACIÓN

Equivalencias de enalapril y valsartán

ASPECTOS PRÁCTICOS A TENER EN CUENTA AL INICIO y TITULACIÓN

– Marzo2016:• Tratamiento:

ACENOCUMAROLsegúnINR,ENALAPRIL10mgr cada12horas,CARVEDILOL25mgr cada12h,EPLERENONA50mgcada24h,FUROSEMIDA40mg:3comp aldía,DIGOXINA0.25½comp aldía,ROSUVASTATINA20mg:2comprimidos porlanoche,ALOPURINOL100mg1comprimido aldía.

OPTIMIZACIÓNDELTRATAMIENTOMÉDICOdeICSEGÚNGUÍAS

• Tratamiento:ACENOCUMAROLsegúnINR,CARVEDILOL25mgr cada12h, EPLERENONA50mgcada24h,FUROSEMIDA40mg:3comp aldía, DIGOXINA0.25½comp aldía,ROSUVASTATINA20mg:2cp.porlanoche,ALOPURINOL100mg1c.aldía.SesustituyeENALAPRILporSACUBITRILO/VALSARTAN24/26mg/12h(tras36hdeventana)CA

SOCLÍNICO

EstudioTITRATION:titulacióndelasdosisdesacubitrilo/valsartánInitiatingSacubitril/Valsartan (LCZ696)inheartfailure:resultsofTITRATION,

adouble-blind, randomizedcomparisonoftwouptitrationregimens

Estudiomulticéntrico,aleatorizado,dobleciego,queevaluólaseguridaddelatitulacióndesacubitrilo/valsartán durante3o6semanasenpacientesconinsuficienciacardiaca.

ElestudioTITRATIONproporcionadatosdeseguridadytolerabilidadenlatitulaciónyajusteascendentedeladosisdesacubitrilo/valsartánenunapoblacióndepacientessimilaralaqueseobservaenlaprácticaclínicadiaria.

• AdiferenciadelPARADIGM-HF,enesteestudioseincluyeronun6,6%depacientes«naive»(esdecir,sintratamientocon IECA/ARA IIalmenos4semanasantesdelainclusión).

LCZ69650 mg BID

LCZ696100 mg BID

LCZ696100 mg BID

Titulación lenta: 6 semanas

Endpoint principal: perfil de seguridad y tolerabilidad

Titulación rápida: 3 semanas

LCZ69650 mg BID

Estu

dio

TITR

ATIO

N

5 días 2 semanas 3 semanas 3 semanas 3 semanas

Screening

LCZ696 200 mg BID

LCZ696 200 mg BID

Aleatorización 1:1n= 498

Abierto periodode run-in

SenniM,etal.EurJHeartFail.2016;18:1.193-1.202.

ARAII:antagonistasdelosreceptores delaangiotensinaII;BID:dosvecesaldía;IC:insuficiencia cardiaca;ICFEr:insuficiencia cardiacaconfracción deeyecciónreducida; IECA:inhibidor delaenzimaconversora delaangiotensina.

Incidenciadeacontecimientosadversospreespecificados,segúndosisdeIECA/ARAIILaincidenciadehipotensión, disfunciónrenalehiperpotasemiafuemásfrecuenteenpacientescondosisbajaspreviasdeIECA/ARAII,conlamayortasadeacontecimientosadversosenlosdetitulaciónrápida.

Proporció

ndepacientes,%

(n)

Titulaciónrápida,N= 247:DosisaltasIECA/ARA II(n=120)DosisbajasIECA/ARA II(n=127)

TitulaciónlentaN=251:DosisaltasIECA/ARA II(n=127)DosisbajasIECA/ARA II(n=124)

4,2%(n=5)

15,0%(n=19)

4,2%(n=5)

10,2%(n=13) 6,7%

(n=8)

8,7%(n=11)

0,0% 0,0%

5,5%(n=7)

11,3%(n=14)

7,1%(n=9)

8,1%(n=10)

3,9%(n=5)

4,8%(n=6)

0,8%(n=1)

0,8%(n=1)

0

5

10

15

20

25

Hipotensión

Dosisaltas Dosisbajas Dosisbajas Dosisbajas DosisbajasDosisaltas Dosisaltas Dosisaltas

Disfunciónrenal Hiperpotasemia Angioedema

Dosisbajas:dosisdiariatotalde≤160mgdevalsartáno≤10mgdeenalapril,odosisequivalentesdeotrosIECA/ARAII.Dosisaltas:dosisdiariatotalde>160mgdevalsartáno>10mgdeenalapril,odosisequivalentesdeotrosIECA/ARAII.

EstudioTITRATIONEvaluacióndelatolerabilidad

SenniM,etal.EurJHeartFail.2016;18:1.193-1.202.

ARAII:antagonistasdelosreceptores delaangiotensinaII;IC:intervalodeconfianza;IECA:inhibidor delaenzimaconversoradelaangiotensina;OR:oddsratio.

– Abril2016:Acudearevisión.Lleva3semanasconsacubitrilo/valsartán.Refiereligeramejoría.Menosdisnea.Haperdido1Kgyhaempezadoatrabajardenuevo.CFII-III/IV

• Exploración:TA100/75mmHg.71lpm.MVC.EEIIsinedemas

• ANALITICA: Creatinina1.50mg/dl,FG:47mL/min/1.73m2,Sodio142mmol/L,Potasio5.3mmol/L,NTproBNP 1208pg/ml.

• Tratamiento:ü Acenocumarol segúnINRü SACUB/VALSART24/26mgcada12hü CARVEDILOL25mgr:1comprimidos cada12hü EPLERENONA50mg:uncomprimido almediodía.ü FUROSEMIDA40mg:2comp endesayunoy1encomidaü DIGOXINA0.25½comp aldíaü ROSUVASTATINA20mg:2comprimidos porlanoche.ü ALOPURINOL100mg1cimprimido aldía

SACUB/VALSART49/51mgc/12h

1-1-0CASO

CLÍNICO

– Mayo2016:Acudearevisión.Lleva6semanasconsacubitrilo/valsartán.Refieremejoría.Haempezadoahacerbiciestática.Haperdidootrokilo.CFII-III/IVNYHA

• Exploración:TA100/70mmHg.74lpm.MVC.EEIIbien

• ANALITICA:Creatinina1.40mg/dl,FG56mL/min/1.73m2,Sodio136mmol/L,Potasio5.2mmol/L,NTproBNP 1116pg/ml.

• Tratamiento:ü Acenocumarol segúnINRü SACUB/VALSART49/51mgcada12hü CARVEDILOL25mgr:1comprimidos cada12hü EPLERENONA25mg:uncomprimido almediodía.ü FUROSEMIDA40mg:1comp endesayunoy1encomidaü DIGOXINA0.25½comp aldíaü ROSUVASTATINA20mg:2comprimidos porlanoche.ü ALOPURINOL100mg1cimprimido aldía

SACUB/VALSART97/103mg/12h

1-0-0CASO

CLÍNICO

– Octubre2016:Acudearevisión.Lleva7mesesconSacubitrilo/Valsartán.Refiereclaramejoría.Estuvodevacacionescontodalafamiliaysehareincorporadoasutrabajoactivamente.CFII/IVNYHA

• Exploración:TA100/70mmHg.70lpm.AC:arrítmico,sinsoplos.MVC.AbdomenyEEIIbien(sinedemas)

• ANALITICA:Urea82mg/dl,Creatinina1.32mg/dl,FiltradoGlomerular52mL/min/1.73mE2,Sodio143mmol/L,Potasio4.6mmol/L,NTproBNP 865pg/ml.Leucos7.65x10E3/microL,Hb 14.0g/dL,Plaq.1550010E3/microL

• ECG:FA73lpm.QV1-V3.Similaraprevios.

• Ecocardiograma:FEVI25%.Sincambios.

• Ergoespirometria:RER:1,18- RESPUESTATENSIONAL:Normal-SATURACIÓNO2:Normal- PendienteVE/VCO2:33.- VO2PICO:12,8ml/kg/min (46%delvalorteóricomáximo).

CASO

CLÍNICO

Evoluciónvaloresanalíticos

1,51,4

1,61,5

1,41,3

0

0,5

1

1,5

2

2011 2015 2016Marzo 2016Abril 2016Mayo 2016Octub

Creatinina(mg/dl)

CASO

CLÍNICO


4,1

4,6

5,2 5,3 5,2

4,6

2,5

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6


Potasio(mmol/L)

CASO

CLÍNICO

Evoluciónclínica

130

115

100 100 100 100

80

90

100

110

120

130

140


TAsistólica(mmHg)

CASO

CLÍNICO


1108

1539

2101

12081116

865

0

500

1000

1500

2000

2500


NT-proBNP(pg/ml)

CASO

CLÍNICO

Evoluciónclínica

II

II-III

III

II-III II-III

II

0

1

2

3

4


Clasefuncional(NYHA)

CASO

CLÍNICO

SAC/VALesunaopcióndetratamientoenlospacientesconICcrónicasintomáticaconfraccióndeeyección

reducida (FEVI≤35%)ynivelesplasmáticoselevadosdeBNPodeNT-proBNP quepresentenunmalcontrol(deformaquecontinúensintomáticoscongradoII-IIIde

laNYHA)peseal tratamientocondosisestablesdeIECAoARAIIencombinaciónconbetabloqueantesyantagonistasdelaaldosterona(salvointoleranciaocontraindicaciónalosmismos) alasdosismáximastoleradas, trashabervaloradoqueelmalcontrolnoesdebidoaincumplimientoterapéutico.

CONCLUSIONES

SAC/VAL:InformedePosicionamientoTerapéutico(IPT)

¿Cuándo empezar sacubitrilo-valsartán?

Casi en cualquier momento de la historia natural de la IC:

Paciente con reciente diagnóstico y mala respuesta al tratamiento.

Paciente estable sintomático (NYHA II ó III).

Paciente con síntomas progresivos a pesar de tto. óptimo

En primera consulta tras ingreso o Urgencias por descompensación.

SI, pero ……

¿Sustituirán los Inhibidores de la neprilisina a los IECAs en todos

los pacientes con FEVI reducida?

No existe suficiente evidencia para iniciar sacubitrilo/valsartan…

≤ 3 meses post- SCA, ACV, AIT, cirugía cardiovascular vascular o angioplastia coronaria o carotídea

≤ 4 semanas de dosis estable de IECAs/ARA II y BB (e idealmente de ARM)

Intolerantes a una dosis mínima de IECA/ARA II (≥10 mg enalapril día o equivalente)

IC descompensada que requiera tto i.v.

TAs < 100 mmHg

K > 5,4

Cl creat <30 ml/min

Mensajesfinales

ü Después de muchos años disponemos de una nueva familia de fármacos (ARNI) que en un estudio bien diseñado ha demostrado ser más eficaz y seguro que los IECAS/ARA-2 para tratar un grupo seleccionado de pacientes con IC y fracción de eyección severamente deprimida

ü Es recomendable incorporar los beneficios de esta evidencia científica a la vida real con precaución, seleccionando a los pacientes (por ahora) según los criterios de los estudios y las recomendaciones de las guías de práctica clínica, adaptándolas a nuestro entorno y posibilidades

ü Las precauciones que debemos tener en el inicio y titulación de este fármaco y seguimiento de estos pacientes no son muy diferentes a las que ya tenemos con otras familias de fármacos de uso habitual (iSRAA)

ü La experiencia propia, los registros de vida real y los nuevos ensayos en marcha nos ampliaran nuevas estrategias, indicaciones, formas de titulación, modo de actuación ante efectos adversos, etc. y nos permitirán evaluar nuestros propios resultados en la práctica clínica.

Muchasgracias

¿sustituirán los inhibidores de la neprilisina a los...

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