staccato de loxapina una innovación para la agitación · •explicitar la intención de ayuda...

Dr.J.Ferrer Márquez

[email protected]

Hospital de Sagunto

Servicio de Urgencias

02/10/13

Staccato de

Loxapina

una innovación

para la Agitación

EMERGENCIAS PSIQUIÁTRICAS

1. TRASTORNOS POR ANGUSTIA, ANSIEDAD Y DEL ESTADO DE

ÁNIMO (Casi el 40% de las EP).

2. INTOXICACIONES, INTENTOS DE SUICIDIO (IDEAS O AMENAZA SUICIDA).

3. AGITACIÓN PSICOMOTRIZ .

AGITACIÓN PSICOMOTRIZ

Urgencia psiquiátrica

que hace

“CORRER”

al psiquiatra

¿Qué es la agitación?

Síndrome englobado dentro de los trastornos de la conducta.

Batagglia en el 2005

“La agitación puede definirse en un sentido amplio como un estado aumentado de actividad

motora acompañada de tensión mental”.

CLASIFICACIÓN DE LA AGITACIÓN

ORGÁNICAS

INTOXICACIONES

PSIQUIÁTRICAS

Conductas a seguir :

• Prevenir la violencia inmediata : mantener la integridad física del paciente y el

personal.

• Explicitar la intención de ayuda

• Evaluación clínica

• Ofrecer medicación (preferencia del paciente)

• Medicación Oral/IM

• Contención mecánica (personal suficiente, capacitado y coordinado)

• Actitud terapéutica nunca represiva

Allen MH et al. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of behavioral emergencies. J Psychiatr. 2005, Suppl 1. 5-108.

Contención verbal: Aproximacion no coercitiva/ colaboración del paciente

Evitar escalada de síntomas

Contención verbal

Inquietud psicomotor

Agitación extrema/agresividad

Contención verbal



“Evitar la contención forzada del paciente e inyecciones involuntarias puede reducir el riesgo de agresiones al staff y material sanitario así como reforzar la alianza

médico-paciente, fundamental para el éxito del tto” (Zeller SL, Rhoades R. Systematic reviews of assessment measures and pharmacologic treatments for agitation.

Clin Ther. 2010;32:403–25.)

2. Si no resolución: Primera línea de tratamiento: Medicación Oral

Evitar medidas coercitivas/agresivas (IM)


Medicación oral

Contención verbal



Medicación oral


“La restricción del paciente permanece como opción pero sólo en agitación severa y cuando el resto de medidas han sido agotadas” (Zeller SL, Rhoades R. Systematic

reviews of assessment measures and pharmacologic treatments for agitation. Clin Ther. 2010;32:403–25.)

3. Si no resolución: Restricción + Medicación IM

Contención del paciente

IM/restricción

Objetivo: conseguir la rápida tranquilización del paciente,

calmándolo, pero permitiendo su colaboración y

compromiso con su tratamiento.

No invasivo y fácil de administrar

Rapidez y eficacia

Calma pero no sede

Acción en la patología de base

Tener un buen perfil de seguridad


Tratamiento ideal de la agitación

Stacatto Loxapina ® polvo para inhalación para episodios de agitación en

pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar

Staccato de Loxapina : Qué es? Para qué sirve? Cómo actúa?

Aporta un valor añadido

Control rápido de los episodios de agitación en pacientes

psicóticos (esquizofrenia/trastorno bipolar) mediante

inhalación, no invasivo, con un perfil seguro

Rápida absorción

del fármaco niveles plasmáticos

máximos en la circulación sistémica

pocos minutos después de la

administración

Stacatto®

Antipsicótico con actividad

bloqueante de los receptores de

dopamina D2, con perfil de eficacia y

seguridad bien conocido en el

tratamiento de trastornos psicóticos

Loxapina

• Loxapina es un antipsicótico típico lanzado al mercado hace más de 35 años

en EU, USA y Canadá.

• Fue retirado del mercado en gran número de países, por razones

comerciales. No obedeció a razones de eficacia/seguridad.

DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Food and Drug Administration [Docket No. FDA-2011-N-0651]. Determination That LOXITANE (loxapine

Succinate) Capsules and Three Other Drug Products Were Not Withdrawn From Sale for Reasons of Safety or Effectiveness. AGENCY: Food and Drug

Administration, HHS

http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2011-09-23/html/2011-24402.htm

LOXAPINA

“Loxapina es un antipsicótico con acción antagonista

D2/D3, lo que comparte con los antipsicóticos típicos,

aunque su afinidad por los D2 es menor.

También tiene afinidad (antagonista) para receptores

H1, serotonina (5HT2) y α-adrenérgicos.

Vanelle JM, Olie JP, Levy-Soussan P. New antipsychotics in schizophrenia: the French Experience. Acta Psychiatrica Scandinavica,

Supplementum 1994;380:59-63.

Thomas CS, Lewis C. Which atypical antipsychotic?. British Journal of Psychiatry 1998;172:106-9.

Loxapina es estructuralmente parecida a la clozapina.

Se ha sugerido que puede ser más efectivo a otros AP típicos

en la reducción de los síntomas negativos de la ESZ y una menor

incidencia de efectos EP”

• Loxapina sigue siendo comercializado en países como Francia, tanto para

tratamiento crónico como para agitación.

• Loxapina tiene una farmacología especial: siendo un antipsicótico típico, comparte

características de los AP atípicos.

• Loxapina presenta un buen perfil de seguridad y eficacia, ampliamente conocido.

• Loxapina tiene un amplia evidencia científica que avala su seguridad: más de 60

estudios publicados de los que unos 40 son ECA.

• Una Revisión Cochrane (2008) establece que la Loxapina presenta una eficacia

similar a AP típicos así como otros atípicos (Risperidona), pero la incidencia de EP

puede ser mayor que los de segunda generación.

Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton M, Palaniswamy V, Wong W, Xia J. Loxapina para la esquizofrenia 2008

Innovación Staccato

• Transformación del fármaco libre de excipiente en un

aerosol con partículas pequeñas para el suministro al

pulmón.

EL SISTEMA STACCATO

• Un dispositivo de un solo uso para el tratamiento de

enfermedades agudas e intermitentes

• Ideal para el uso del paciente con un inicio rápido del

efecto terapéutico

Antes de la inhalación

Sustrato

Revestimiento de drogas

Durante la inhalación

Fármaco en aerosol

Sustrato calentado

0,5 seg

Inspirar Activación bomba de

calor

Vaporización de la lámina de Loxapina

Condensación en arerosol

Inhalación pulmón

profundo

Desarrollo Clínico

Voluntarios sanos (n = 50)

Dosis múltiples en pacientes con pauta con antipsicóticos

estable (n = 32)

Estudio farmacocinético del dispositivo (n

= 32)

Voluntarios sanos fumadores frente a no fumadores

(n = 35)

Voluntarios sanos Estudio

exhaustivo del QTc (n = 48)

Estudios biofarmacéuticos/

farmacocinéticos/farma-codinámicos (n = 197)

Fase 3 Esquizofrenia

(n = 344)

Fase 3 Trastorno bipolar

(n = 314)

Estudios de eficacia (n = 787)


(n = 129)

Asma Seguridad pulmonar (n = 52)

EPOC Seguridad

pulmonar (n = 53)

Estudios pulmonares (n = 135)

Voluntarios sanos Seguridad

pulmonar (n = 30)

Para demostrar la eficacia y seguridad de Loxapina

staccato en la agitacion de los adultos con

esquizofrenia y trastorno bipolar

Niveles plasmáticos máximos en 2 minutos

Doble ciego, controlado con placebo, grupos paralelos, aumento escalonado de

la dosis

0

30

60

90

120

150

0 2 4 6 8 10

Time (minutes)

Pla

sma

Lo

xap

ine

(ng

/mL)

10 mg (N=8)

5 mg (N=7)

2.5 mg (N=6)

1.25 mg (N=8)

0.625 mg (N=7)

Tmáx.. = 2 [0,5; 60] min

ESTUDIO DE FASE 1 FARMACOCINÉTICO

Ensayos clínicos

Multicéntricos, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo

Fase II

N 129

Esquizofrenia

Fase III

N 344 Esquizofrenia

Fase III

N 314

Trastorno Bipolar

Diseño del estudio

Cribado • Elegibilidad DSM-IV / BEG • Capacidad de utilizar el dispositivo

Aleatorización • Placebo / 5 mg / 10 mg Staccato Loxapina • Dosis adicionales • Entrenamiento con el dispositivo

Evaluación

• Eficacia • Seguridad

Distribución inicial de PEC

ESTOS PACIENTES PRESENTABAN, EN GENERAL, AGITACIÓN MODERADA AL INICIO

Base disease Altered NT

Pacientes con esquizofrenia Pacientes con trastorno bipolar

Nú

mero

de p

ac

ien

tes

Puntuación total de PEC

Loxapina Staccato: desarrollo clínico

• Tratamiento: Loxapina Staccato 5 mg/10 mg

• Período: 24 horas

• Dosis permitidas: hasta 3, solo en caso necesario

• Criterios de valoración principales: escala Positive and Negative Symptom

Scale-Excited Component (PEC)

• Criterio de valoración secundario: escala de Impresión clínica global-Mejora

(CGI-I).

• Otros criterios secundarios: tiempo hasta la segunda dosis del

medicamento en estudio; tiempo hasta el uso de medicación de rescate

2 estudios de EFICACIA DE FASE 3

Estudio 004-301 (pacientes esquizofrénicos con agitación) n = 344 (Lesem )

Estudio 004-302 (pacientes con trastorno bipolar y agitación) n = 314 (Kwertus)

• Estudios multicéntricos, aleatorizados, con doble ciego, controlados con placebo y con grupos paralelos:

Ensayos aleatorizados, con doble ciego y controlados con placebo

DISEÑO DE LOS ESTUDIOS DE FASE 3

Loxapina

Loxapina

Eficacia

Loxapina Staccato CRITERIOS DE VALORACIÓN DE EFICACIA DE LA FASE 3

Variable principal de eficacia:

• Cambio en la puntuación de PEC desde el inicio

hasta 2 horas después de la dosis 1 de Loxapina

Staccato

• PEC items:

- Bajo control de los impulsos

- Tension

- Hostilidad

- Falta de cooperación

- Excitación

• Puntuacion de acuerdo con la severidad:

- 1 = ausente; 2 = mínimo 3 = medio;

4 = moderado; 5 = moderado-severo;

6 = severo; 7 = extremo

• La puntuación total se puede alcanzar desde 5 - 35

Variable principal secundaria:

• Puntuación Clinical Global Impression-

Improvement (CGI-I) hasta 2 horas después

de la dosis 1 de Loxapina Staccato

- 1 = muy mejorado

- 2 = mejorado

- 3 = mínimamente mejorado

- 4 = sin cambios

- 5 = mínimamente peor

- 6 = peor

- 7 = mucho peor

• En los dos estudios de fase 3, ambas dosis de 5 y 10 mg de Loxapina

Staccato cumplieron los criterios de valoración de eficacia principales

RESULTADOS

CRITERIO DE VALORACIÓN SECUNDARIO DE EFICACIA - CGI-I

++All time points for 5 and 10 mg dose statistically significant (p< .001). (5-mg dose, poor impulse control at 10 minutes, p=0.0853).

• Dosis de 10 mg se diferenciaron del placebo desde el inicio (10 minutos)

Loxapina Staccato PRESENTÓ UN INICIO DE LA ACCIÓN MUY RÁPIDO:

• El efecto es estadísticamente significativo durante el periodo de estudios (24 horas)

• Análisis de los respondedores PEC 40

*p<0,01 tratamiento activo vs placebo

Respondedor se definió como aquel que alcanzó una reducción mínima del

40% de la PEC respecto al inicio

* p<0.01

Pacientes con esquizofrenia

LOS CRITERIOS DE VALORACIÓN ADICIONALES RESPALDAN

LA EFICACIA DE Loxapina Staccato

Pacientes con trastorno bipolar

* p < 0,01

Seguridad

Loxapina Staccato Desarrollo clínico

• Total n = 1.653 (incluidos 534 pacientes con migraña en base de datos de seguridad

Voluntarios sanos (n = 50)

Dosis múltiples en pacientes con pauta con antipsicóticos estable (n = 32)

Estudio farmacocinético del dispositivo (n = 32)

Voluntarios sanos fumadores frente a

no fumadores (n = 35)

Voluntarios sanos Estudio exhaustivo

del QTc (n = 48)

Estudios biofarmacéuticos/

farmacocinéticos/farma-codinámicos (n = 197)


(n = 344)

Fase 3 Trastorno bipolar

(n = 314)

Estudios de eficacia (n = 787)


(n = 129)

Asma Seguridad pulmonar

(n = 52)

EPOC Seguridad

pulmonar (n = 53)

Estudios pulmonares (n = 135)

Voluntarios sanos Seguridad

pulmonar (n = 30)

Pacientes con agitación en la fase 2/3

Término preferido de la

clasificación de órganos del

sistema MedDRA, n (%)

Placebo

(n = 263)

Dosis de Loxapina Staccato

5 mg

(n = 265)

10 mg

(n = 259)

Disgeusia 13 (4,9%) 30 (11,3%)

p=0,0102

37 (14,3%)

p=0,0003

Sedación/Somnolencia 25 (9,5%) 32 (12,1%)

p=0,4005

31 (12,0%)

p=0,3978

Fatiga 5 (1,9%) 6 (2,3%)

p=1,000

3 (1,2%)

p=0,7245

Irritación de garganta 1 (0,4%) 2 (0,8%)

p=1,000

7 (2,7%)

p=0,0364

SEGURIDAD GENERAL DE Loxapina Staccato

AA con una incidencia de Loxapina Staccato ≥ 2% y > placebo

Evaluación Escala Agitación-Calma

2,3 2,2 2,2 2,0 2,1 2,1

3,9

4,7 4,9

3,3

4,7 5,1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Placebo Adasuve 5

mg

Adasuve 10

mg

Placebo Adasuve 5

mg

Adasuve 10

mg

Baseline Post-dose

Schizophrenia Bipolar Disorder

SEGURIDAD PULMONAR DE Loxapina Staccato

Pacientes sin enfermedad

respiratoria activa

(n = 1.095)

Pacientes con enfermedad

respiratoria activa (n = 105)

Voluntarios sanos y otros pacientes de la

población global de seguridad

Población de pacientes con agitación

Incluidos fumadores

ASMA

EPOC

Término preferido del

acontecimiento adverso

respiratorio, n (%)

Placebo

(n = 263)

Dosis de Loxapina Staccato

5 mg

(n = 265)

10 mg

(n = 259)

Sibilancias 0 2 (0,8%) 0

Broncoespasmo 0 0 1 (0,4%)

Tos 0 0 1 (0,4%)

SEGURIDAD PULMONAR EN PACIENTES DE LOS ECA

CON Loxapina Staccato

• El 87% de los pacientes con agitación eran fumadores

• El 7% de los pacientes con agitación tenían antecedentes de asma o

EPOC

- Ninguno de estos pacientes presentó un AA respiratorio

• De todos los pacientes sin enfermedad respiratoria activa que recibieron

Loxapina Staccato, 1/1.095 (0,09%) requirió tratamiento con un

broncodilatador

Estudio de asma Estudio de EPOC

* Incluye notificaciones de broncoespasmo, disnea, sibilancias, tos, congestión pulmonar,

tos productiva y reducción del FEV1

Incidencia de AA respiratorios

Staccato

Placebo

(n = 26)

Loxapina Staccato (n = 26)

Cualquier

AA

respiratorio* 3 (11,5%) 14 (53,8%)

Caracterización de acontecimientos adversos respiratorios tras Loxapina Staccato

Estudio de asma

Tiempo

12/14

25 minutos después de la administración

Gravedad Todos leves o moderados

Incidencia de AA respiratorios

Staccato

Placebo

(n = 27)

Loxapina Staccato (n = 26)

Cualquier

AA

respiratorio* 3 (11,1%) 5 (19,2%)

Caracterización de acontecimientos adversos respiratorios tras Loxapina Staccato

Estudio de EPOC

Tiempo

4/5

25 minutos después de la administración

Gravedad Todos leves o moderados

AA RESPIRATORIOS. ESTUDIOS DE ASMA Y EPOC

RESUMEN DE SEGURIDAD Y CONCLUSIONES

• Loxapina Staccato fue seguro y bien tolerado en general

- La mayoría de los AA en pacientes con agitación son efectos conocidos de la

Loxapina

• El broncoespasmo se ha identificado como un problema de seguridad

- Los acontecimientos adversos respiratorios (leves o moderados) fueron

frecuentes en pacientes con enfermedad respiratoria activa

- Los acontecimientos adversos respiratorios se controlaron de manera eficaz

con un broncodilatador inhalado

• Se observó una rápida respuesta del FEV1 con el salbutamol inhalado

• Riesgo bajo de broncoespasmo en pacientes sin enfermedad respiratoria

activa

• El broncoespasmo pudo controlarse y fue reversible

Instrucciones del Uso

Instrucciones de uso

1. Abrir la bolsa. No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar

Desgarrar la bolsa de aluminio y extraer el inhalador de su embalaje.

2. Tirar de la pestaña. Tirar fuerte de la pestaña de plástico desde la parte posterior del inhalador. Se encenderá la luz verde, que indica que el inhalador está listo para usar.

• Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

• No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar

• Leer los 5 pasos siguientes antes de administrar a un paciente

Use en los primeros15 minutos posteriores a la retirada de la pestaña (o hasta que la luz verde se

apague) para evitar la desactivación automática del inhalador.

3. Exhale. Mantenga el inhalador lejos de la boca y exhale completamente para vaciar los pulmones.

• Dé instrucciones al paciente para que:

4. Inhale. Inhale a través de la boquilla con una

inspiración profunda y continua.

IMPORTANTE: Compruebe que la luz verde se apaga después de la inhalación.

Nota: Si la luz verde sigue encendida después de que el paciente haya inhalado,

indique al paciente que repita los pasos 3 a 5.

5. Contenga la respiración. Retire la boquilla de la boca y contenga la respiración unos segundos.

Loxapina Staccato: INSTRUCCIONES DE USO

• Staccato de Loxapina esta indicado para el tratamiento de la agitación aguda leve o moderada de pacientes con Esquizofrenia y Trastorno Bipolar.

• Fármaco de dispensación hospitaria.

• Administración con dispositivo de uso único por via inhalatoria, se pueden administrar hasta 2 unidades en 24 horas.

• Eficacia y seguridad demostrada en amplio desarrollo clínico.

• Metodo no invasivo e inicio de acción a los 10 minutos.

CONCLUSIONES

• Esta contraindicado en pacientes con Asma o EPOC en fase

aguda.

• Presenta un riesgo de Broncoespasmo por lo que debe tenerse al

paciente en observación durante una hora.

• En caso de aparecer dicho broncoespasmo es facilmente

reversible con Salbutamol.

CONCLUSIONES

staccato de loxapina una innovación para la agitación · •explicitar la intención de ayuda...

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