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Revista de laSociedad Argentina de DiabetesSociedad Argentina de DiabetesRevista de laSociedad Argentina de DiabetesAño 51 • Volumen 51 • Nº 2 • Junio de 2017 ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)

• EDITORIAL Comida chatarra y obesidad: un dulce pero nada feliz camino a la diabetes

• OBITUARIO Recuerdo del Prof. Dr. Rubén O. De Marco

• EQUIPOS DE TRABAJO Laboratorio de Inmunoendocrinología

• TRABAJO ORIGINAL

Diabetes tipo 1 e insulinorresistencia: tasa estimada de disposición de la glucosa y su correlación con complicaciones crónicas

• ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Interacciones farmacológicas de estatinas con agentes antidiabéticos no insulínicos

Vacunación en personas con diabetes mellitus

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Unidos por la diabetes

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A1Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes • Volumen 51 • Nº 2 • Junio de 2017

COMITÉ EDITORIAL Directores: Dr. Pablo Arias. Médico Especialista en Endocrinología; Doctor en Medicina (Universidad de Ulm, R.F. de Alemania); Profesor Titular Ordinario de Fisiología Humana, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Santa Fe, Argentina.Dr. Julio César Bragagnolo. Médico Especialista en Medicina Interna y Nutrición; Jefe de la Unidad de Nutrición y Diabetes del Hospital J.M. Ramos Mejía; Docente Adscripto y Asociado de la Universidad de Buenos Aires (UBA), Profesor de Clínica de la Diabetes y Farmacología, Maestría de Diabetes, Universidad del Salvador (USAL), Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA), Argentina.Dr. Gustavo Frechtel. Médico Especialista en Nutrición, Doctorado en la UBA; Profesor Asociado de la Cátedra de Nutrición, Departamento de Medicina (UBA); Jefe de División Genética del Hospital de Clínicas (UBA); Jefe del Servicio de Nutrición y Diabetes, Hospital Sirio Liba-nés, CABA, Argentina.

Secretaria: Dra. Gabriela Krochik. Médica, Facultad de Medicina (UBA); Especialista en Pediatría; Especialista en Nutrición Pediátrica; Docente adscripta, Facultad de Medicina (UBA), Cátedra de Pediatría; Subdirectora de la Carrera de Médico Especialista en Nutrición Pediátrica (UBA), Sede Hos-pital de Pediatría Prof. Dr. Juan P Garrahan; Jefa de Clínica del Servicio de Nutrición del Hospital de Pediatria J. P. Garrahan, CABA, Argentina.

Integrantes:Dr. Claudio González. Profesor Titular de Farmacología de las Universidades Austral y Favaloro, y del Instituto Universitario CEMIC; Profe-sor de Metodología de la Investigación y Bioestadística de la Universidad Católica; Coordinador de la Carrera de Médicos Especialistas en Farmacología de la UBA, CABA, Argentina.Dr. Fabio Zambon. Médico especialista en Nutrición; Gerente de Economía de la Salud, Novo Nordisk Pharma Argentina; Jefe del Servicio Nutrición y Diabetes, Sanatorio de la Trinidad Mitre; Coordinador académico, Universidad ISALUD; Subdirector Centro Médico Medeos, CABA, Argentina.Dra. Velia Lobbe. Médica Especialista en Nutrición; Jefa de la Unidad de Nutrición del Hospital de Gastroenterología Dr. C. Bonorino Udaondo; Profesora Titular de Fisiopatología I-II (Instituto Universitario de Ciencias de la Salud Fundación H. A. Barceló), CABA, Argentina.Dra. Laura Pomares. Médica Clínica; Especialista en Nutrición (UBA), Especializada en Diabetología (Sociedad Argentina de Diabetes, SAD); Médica de Planta del Servicio de Endocrinología y Diabetes del Hospital Juan Pablo II, Corrientes Capital, Coordinadora el Comité de Graduados en Diabetes de la SAD, Argentina.Dra. Estrella Menéndez. Médica Especialista en Nutrición; Medica de planta del Servicio de Diabetes y Nutrición CEMIC, CABA, Argentina.Dr. Luis Grosembacher. Jefe de la Sección Diabetes del Servicio de Endocrinología, Hospital Italiano de Buenos Aires, CABA, Argentina.Dra. Marianela Ackermann. Médica Especialista en Medicina Interna; Especialista en Nutrición; Magister en Diabetes; Docente e Inves-tigadora de la Cátedra III de Medicina Interna de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE); Directora Asociada del Curso de Postgrado Obesidad Universidad Favaloro-Nutrinfo; Directora Asociada del Curso de Postgrado Nutrición Bariátrica (Sociedad Argentina de Nutrición, SAN), CABA, Argentina.Dra. Graciela Fuente. Médica Especialista en Nutrición, Especializada en Diabetes;. Jefa de la Unidad de Nutrición del Hospital Carlos Durand; encargada de enseñanza de la materia Nutrición, Unidad Docente Hospitalaria Durand, UBA; Asesora del Comité de Neuropatía Diabética, SAD, CABA, Argentina.Dr. Pablo René Costanzo. Médico Especialista en Endocrinología; Investigador; Asistente en la Carrera de Investigador del Hospital Italiano; Especialista en Andrología acreditado por la Sociedad Argentina de Andrología; Jefe de Trabajos Prácticos del Departamento Académico de Medicina del Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires, CABA, Argentina.

Propietaria:Sociedad Argentina de Diabetes Asociación Civil

Domicilio Legal de la Revista:Paraguay 1307, piso 8º ofic. 74 (C1057AAU), CABA, ArgentinaRegistro en la Dirección Nacional de Derecho de Autor: Exp. No 5333129. Registro de la marca “Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes - Asociación Civil” No de concesión 2.605.405 y No de disposición 1.404/13, Instituto Nacional de la Propiedad Industrial. La Revista de la SAD está indizada en la Base de Datos LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) y en el Catálogo de Latindex, Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal. Periodicidad: cuatrimestral.ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)

Edita:Sello Editorial Lugones® de Editorial Biotecnológica S.R.L. Socio Gerente: Facundo Lugones. Jefa de Redacción: Lic. María Fernanda Cristoforetti. Diseño gráfico: Marisa Kantor.Av. Acoyte 25, 4º piso, ofic. E (C1405BFA), CABA, Argentina. Tel.: (011) 4903-1090/2210. E-mail: [email protected]

Año 51 • Volumen 51 • Nº 2 • Junio de 2017 • ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)

Año 51 • Volumen 51 • Nº 2 • Junio de 2017 • ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)Imprenta: Gráfica Offset S.R.L. Domicilio: Santa Elena 328, CABA, ArgentinaLa presente Edición está impresa en papel libre de cloro

Revista de laSociedad Argentina de Diabetes

A2 Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 51 Nº 2 Junio de 2017

COMISIÓN DIRECTIVA

Sociedad Argentina de Diabetes Paraguay 1307, piso 8º ofi c. 74, (C1057AAU), Ciudad de Buenos Aires, Argentina.

Tel./fax: (5411) 4816-2838/4815-1379. E-mail: sad@fi bertel.com.ar. Sitio web: www.diabetes.org.ar

Presidente: Dr. Victor Commendatore

Vicepresidente: Dra. Graciela Fuente

Secretario: Dr. Alejandro de Dios

Tesorero: Dr. Guillermo Alzueta

Prosecretaria: Dra. Miriam Tonietti

Vocales Titulares: Dr. Martín RodríguezDra. Adriana Roussos

Dr. Carlos BusoDr. Adrian Proietti

Vocales Suplentes:Dra. Fabiana VázquezDr. Gabriel MinuchinDr. Osvaldo Fretes

Revisores de Cuentas Titulares: Dr. Isaac Sinay

Dr. Jorge Alvariñas

Revisor de Cuentas Suplente: Dr. Guillermo Burlando

Año 51 • Volumen 51 • Nº 2 • Junio de 2017 • ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)

Revista de laSociedad Argentina de Diabetes

A3Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 51 Nº 2 Junio de 2017

TABLA DE CONTENIDOS TABLE OF CONTENTS

EDITORIAL • Comida chatarra y obesidad: un dulce

pero nada feliz camino a la diabetes 29 Pablo Arias

OBITUARIO • Recuerdo del Prof. Dr. Rubén O. De Marco 32 Héctor Caino

EQUIPOS DE TRABAJO • Laboratorio de Inmunoendocrinología 34

TRABAJO ORIGINAL • Diabetes tipo 1 e insulinorresistencia: tasa

estimada de disposición de la glucosa y su correlación con complicaciones crónicas

Gabriela Caeiro, Silvana A Romero González, Jimena Itria, Jorge Waitman 38

ARTÍCULOS DE REVISIÓN• Interacciones farmacológicas de estatinas

con agentes antidiabéticos no insulínicos Cristian Suárez Cordo, Susana Salzberg,

Jorge Alvariñas, Pilar Cean, Claudia Folino, Julio César Bragagnolo, Analía Dagum, Gustavo Frechtel, Alejandro Serra 47

• Vacunación en personas con diabetes mellitus Cristian Suárez Cordo, Susana Salzberg, Claudia Folino, Pilar Cean, Julio César Bragagnolo,

Analía Dagum, Jorge Alvariñas, Gustavo Frechtel, Alejandro Serra 58

EDITORIAL • Junk food and obesity: a sweet,

far from happy road to diabetes 29 Pablo Arias

OBITUARY • Memory of Prof. Dr. Rubén O. De Marco 32 Héctor Caino

TEAM GROUP • Laboratory of Immunoendocrinology 34

ORIGINAL ARTICLE• Type 1 diabetes and insulin resistance: estimated

glucose disposal rate and its correlation with chronic complications

Gabriela Caeiro, Silvana A Romero González, Jimena Itria, Jorge Waitman 38

REVIEW ARTICLES• Pharmacological interactions of statines

with non-insulinal antidiabetic agents Cristian Suárez Cordo, Susana Salzberg,

Jorge Alvariñas, Pilar Cean, Claudia Folino, Julio César Bragagnolo, Analía Dagum, Gustavo Frechtel, Alejandro Serra 47

• Vaccination in people with diabetes mellitus Cristian Suárez Cordo, Susana Salzberg, Claudia Folino, Pilar Cean, Julio César Bragagnolo,

Analía Dagum, Jorge Alvariñas, Gustavo Frechtel, Alejandro Serra 58

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INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

La Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes publica artículos originales de in-vestigación clínica o experimental, presentaciones de casos, comunicaciones bre-ves, actualizaciones, guías y consensos, entre otros, sobre temas relacionados con la salud de los pacientes con diabetes, con el fin de brindar información científica-mente comprobable sobre esta patología y ramas afines, para la población médica.Todos los trabajos enviados a los Editores serán evaluados primero por el Comité Editor y luego por dos o más árbitros independientes o externos a la entidad edi-tora de la Revista, a fin de ser aceptada o rechazada su publicación, de acuerdo al “Procedimiento de selección de trabajos” que figura más abajo. Las opiniones expresadas en los textos publicados corresponderán a sus autores y no necesaria-mente serán compartidas por los Editores. Las comunicaciones referidas a pedidos de publicación, suscripciones, correspondencia al Editor, recepción de libros, etc., deberán enviarse a los Editores de la Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes, Paraguay 1307 8º Ofic. 74 (C1057AAU), Buenos Aires, Argentina (tel./fax: 5411-4816-2838/ 4815-1379). E-mail: [email protected].

PRESENTACIÓN DE ORIGINALES. Los trabajos enviados a la revista serán acepta-dos para su publicación luego de su correspondiente evaluación por dos o más revi-sores independientes o externos. Los mismos deberán ser inéditos y en caso de que hayan sido presentados en Congresos u otras reuniones científicas o enviados para su consideración a otra revista, corresponderá mencionarlo. Los trabajos deberán presen-tarse escritos en tipografía Arial 12, a doble espacio, en hoja A4 con márgenes de por lo menos 25 mm. El trabajo, cuyas páginas estarán enumeradas en forma consecutiva comenzando por la portada, deberá ser acompañado de una carta de solicitud de publi-cación dirigida al Comité Editor. Cuando se reproduzca material previamente publicado o se presenten fotografías que puedan identificar a personas, se acompañarán de la debida autorización. El archivo se enviará por e-mail a: [email protected].

ESTRUCTURA DE LOS TRABAJOS1. Portada. En la portada deberá constar: a) el título del artículo, que debe-rá ser conciso e informativo; en español e inglés. b) nombre y apellido de cada autor, con su(s) rango(s) académico(s) y cargo(s) institucional(es). c) nom-bre del (los) Departamento(s) e Institución(es) donde el trabajo fue realizado. d) nombre, dirección, teléfono y fax del autor responsable. e) fecha de envío. 2. Resumen y palabras-clave. En la segunda página deberán figurar los resúmenes (abstract), en español y en inglés. En el resumen se mencionaran: • Los objetivos del estudio o la investigación.• Los procedimientos básicos: selección de sujetos experimentales o animales de laboratorio, métodos observacionales o analíticos.• Los principales descubrimientos (si es posible, habrá que proporcionar datos espe-cíficos y su correspondiente significación estadística).• Las primeras conclusiones.Se deberán destacar los aspectos más novedosos e importantes del estudio o las ob-servaciones. Los resúmenes no excederán las 250 palabras. A continuación del resu-men habrá que proporcionar (e identificar como tales) entre 3 y 5 palabras-clave (key words), en español e inglés que ayudarán en la clasificación del artículo en un índice de referencia sistemático. Deberán utilizarse términos aceptados en la lista de los “Me-dical Subject Headings” (MeSH) de Index Medicus (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html). Se sugiere validar a las palabras clave por el índice de descriptores de Ciencias de la Salud coordinado por BIREME (http://decs.bvs.br/E/homepagee.htm).3. Texto propiamente dicho. El texto deberá dividirse en: introducción, métodos, resultados, discusión y conclusiones. Si se trata de artículos extensos, se podrán colocar subtítulos dentro de alguna de estas partes con el fin de organizar más cla-ramente su contenido.Introducción. Deberá figurar el objetivo del artículo y una síntesis de los resultados y conclusiones previas sobre el tema.Métodos. Se describirán los criterios según los cuales se ha efectuado la selección de los sujetos de observación o experimentales. Se identificarán los métodos, las técni-cas y los procedimientos previos utilizados con suficiente detalle como para que otros puedan reproducir los resultados. Se especificarán las referencias a los métodos ya establecidos y se darán referencias y descripciones breves cuando se trate de métodos que, a pesar de haber sido publicados, no resulten suficientemente conocidos. Habrá que describir los métodos nuevos o aquellos que hayan sufrido modificaciones impor-tantes, aclarando por qué se los emplea y evaluando sus alcances. Deberán identificar-se en forma precisa todas las drogas y sustancias químicas usadas, incluyendo: nom-bre genérico, dosis y vía de administración. Deberá incluirse la metodología estadística.Resultados. Deberán presentarse siguiendo una secuencia lógica, tanto en el texto como en tablas e ilustraciones. Las tablas y los gráficos deberán estar titulados y con los contenidos detallados. El texto no deberá repetir datos que aparezcan en tablas e ilustraciones.Discusión. Se destacarán los aspectos nuevos e importantes del estudio y las conclu-siones que se siguen de ellos. No se repetirán en detalle datos que hayan aparecido en la introducción, métodos o resultados. Se incluirán en la discusión los alcances y limitaciones de los descubrimientos realizados, indicando su interés para investigacio-nes futuras. Se establecerán nuevas hipótesis sólo cuando estén garantizadas. Será posible incluir aquellas recomendaciones que se consideren apropiadas.Todas las mediciones hematológicas y de química clínica deberán comunicarse se-gún lo establece el Sistema Internacional de Unidades. Deberán usarse solamente las abreviaturas estándares. El término completo deberá proceder al primer empleo de cada abreviatura, a menos que se trate de unidades estándar de medida.4. Referencias. Deberán estar numeradas en forma consecutiva siguiendo el orden en que aparecen en el texto, las tablas y las leyendas. Las referencias se identifica-rán con números arábigos.Se empleará la modalidad de los ejemplos que se ofrecen a continuación, basada en los diseños que se usan en el Index Medicus. Los nombres de publicaciones periódicas deberán abreviarse de acuerdo con lo que establece el Index Medicus.

El autor deberá confrontar todas las referencias con los documentos originales.Ejemplos: 1) Artículo de revista típico (se indicarán los autores, si hubiera más de tres, sólo se mencionarán los tres primeros y se agregará et al.): Goate AM, Haynes AR, Oweri MJ, et al. Predisposing locus for Alzheimer’s disea-se en chromosome 21. Lancet 1988; 1:352-5. 2) Libro: Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment, 2nd Rev. Ed. London: S. Paul, 1986. 3) Capítulo de libro: Rader DJ, Hobbs HH. Trastornos del metabolismo de las lipo-proteínas. En: Barnes PJ, Longo DL, Fauci AS, et al (Editores). Harrison Principios de Medicina Interna. Vol 2. 18va Ed. México: McGraw-Hill; 2012. p. 3145-3161. 4) Trabajo presentado en un congreso o reunión académica: Rivarola JE, Llambías M. La cirugía infantil en la Argentina. Actas del 1 Congreso Argentino de Cirugía Infantil, Buenos Aires, 22 nov 1960.Para resolver casos particulares se consultarán los “Uniform Requirements for Ma-nuscripts Submitted to Biomedical Journals” (http://www.icmje.org/icmje-recom-mendations.pdf).5. Tablas. Las tablas se presentarán en hojas separadas y escritas a doble espacio, numeradas en forma consecutiva en el orden que determina la primera referencia dentro del texto; cada una deberá ir acompañada de un pequeño título. Cada colum-na tendrá un encabezamiento corto. El material explicativo irá en notas al pie. En las notas al pie, además, habrá que explicar las abreviaturas no convencionales que aparezcan en cada tabla.6. Ilustraciones. Las figuras serán dibujos profesionales o fotografías. Las fotografías deberán ser nítidas y preferentemente en diapositiva original (en alta resolución, pe-gadas en el Word y enviadas por separado en formato JPG). Las letras, los números y los símbolos deberán ser claros y de tamaño suficiente como para que al reducirlos para su publicación, resulten legibles. Los títulos y las explicaciones detalladas irán en las leyendas de las ilustraciones y no sobre las ilustraciones mismas. Cada figura de-berá llevar pegada en su reverso una etiqueta donde se indique su número, el nom-bre del autor y una flecha que señale la parte superior. Las fotomicrografías deberán tener marcadores de escala incluidos. Los símbolos, flechas o letras usados en las fo-tomicrografías tendrán que contrastar con el fondo. Las ilustraciones irán numeradas en orden consecutivo de acuerdo con el orden en que se las cita por primera vez en el texto. Si se trata de una fotografía que ya ha sido publicada, se agradecerá a la fuente original y se adjuntará un permiso escrito del poseedor del copyright autorizando la reproducción del material. Las leyendas para las ilustraciones deberán estar escritas a doble espacio, en página separada, con los números arábigos correspondientes a las ilustraciones. Cuando se usen símbolos, flechas, números o letras para señalar partes de las ilustraciones, habrá que identificarlos y explicarlos con claridad en la leyenda, así como aclarar la escala y el método de tintura en las fotomicrografías.Envío de trabajos. El envío deberá realizarse en forma electrónica con la carta de solicitud al Comité Editor. Todo esto irá acompañado de una carta firmada por todos los coautores, en la que se incluirá: a) información acerca de si el trabajo ha sido previamente presentado en Congresos, Reuniones de Investigación, etc., o enviado para su consideración a otra revista. b) aclaración de que el trabajo ha sido leído y aprobado por todos los autores. c) nombre, dirección y número telefónico del autor responsable de comunicarse con los otros para la revisión de las pruebas. Aspectos éticos-regulatorios. Tal como se establece en la Declaración de Hel-sinki (punto 23, http://www.wma.net/es/30publications/10policies/b3/), todos los estudios de investigación médica en seres humanos, sin importar su carácter ex-perimental u observacional, incluyendo la investigación del material humano y de información identificable, deberán presentarse para su consideración, comentario, consejo y aprobación al Comité de Ética pertinente antes de iniciar el estudio. En la presentación de casos clínicos se deberá solicitar el consentimiento informado para la publicación de información personal. Si se trata de un estudio relacionado con el uso de fármacos, dispositivos, insumos o cualquier otro elemento con valor económico o el estudio recibió algún tipo de subvención parcial o total de un tercero (Universidad, Fundación, industria farmacéutica u otro) en los últimos tres años de-berá incluirse la carta correspondiente de conflicto de interés También se deberá presentar una carta de conflicto de interés en caso de haber reci-bido becas, honorarios de consultoría, disertación o entrenamiento de disertantes o de haber recibido apoyo no monetario como inscripción a congresos o viajes, libros, fotocopias, equipamiento, apoyo administrativo o cualquier otro elemento de sopor-te personal o institucional en los últimos tres años y tenga relación directa o indirecta con la potencial publicación. Estos requisitos son indispensables para comenzar el proceso de revisión de un artículo enviado a la Revista de la SAD. Los estudios realizados con animales de experimentación deberán contar con la aprobación del Comité de Bioética institucional correspondiente. Procedimiento de selección. Todos los artículos presentados serán sometidos a una revisión preliminar en la que se determinará si el artículo se enmarca en los objetivos, la política editorial y las normas de la revista. Si el artículo es aceptado en la instancia de preevaluación, los autores serán notificados y se enviarán los originales a dos o más revisores externos y/o revisores ad hoc para su evaluación externa. Este envío se realizará con el resguardo de confidencialidad correspon-diente, para lo cual tanto los evaluadores como los autores desconocerán sus respectivas identidades. Sobre la base de las opiniones emitidas por los revisores externos, los artículos podrán ser aceptados para su publicación, rechazados, o bien su publicación puede quedar supeditada al cumplimiento por parte de los autores de las modificaciones solicitadas por los evaluadores. Cuando se soliciten modificaciones, los autores deberán reelaborar sus trabajos y presentarlos en el plazo indicado para ser evaluados nuevamente.Corrección de pruebas. En caso de que el trabajo sea aprobado, se remitirá nue-vamente al autor para que ajuste el texto a las eventuales observaciones suge-ridas. El autor devolverá el trabajo de acuerdo con las especificaciones de este reglamento, antes de los 10 días de su recepción. La Redacción se reserva el derecho de la corrección sintáctica y ortográfica de los trabajos.

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EDITORIAL

Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 51 Nº 2 Junio de 2017: 29-31 ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)

COMIDA CHATARRA Y OBESIDAD: UN DULCE PERO NADA FELIZ CAMINO A LA DIABETES

Haciendo tiempo en un aeropuerto a me-diados del pasado junio, aburrido de las lectu-ras habituales, decidí distraerme con un ejem-plar de la revista de la National Geographic Society. Imprevistamente desde el índice me capturó el título de un artículo escrito por Tra-cie McMillan1, una periodista independiente de los Estados Unidos, que trata temas relacio-nados con alimentación y equidad. El artículo se titulaba: “Do corn subsidies really make us fat?” (algo así como: “¿Es cierto que los subsi-dios al maíz nos engordan?”), y tomaba como punto de partida un trabajo científico publicado en 2016 en la revista JAMA Internal Medicine por un grupo de autores pertenecientes, entre otras instituciones, a los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC, sus siglas en inglés) de la ciudad de Atlanta. Claro está que, aún no finalizada la lectura del mismo, no me quedó otro remedio que volver al viejo y co-nocido PubMed para buscar el trabajo en cues-tión, encabezado por la Dra. Karen R. Siegel, epidemióloga de la División Diabetes del Centro Nacional de Prevención de Enfermedades Cró-nicas y Promoción de la Salud de los CDC2, con lo cual mi intento de diversificar la lectura entre avión y avión fracasó rotundamente.

McMillan relata en su artículo periodístico que Siegel et al., a partir de una encuesta ali-mentaria realizada entre 2001 y 2006, calcula-ron qué porcentaje de las calorías de sus dietas provenía de alimentos originados en productos agropecuarios subsidiados por el gobierno, in-cluyendo maíz, soja, trigo, arroz, leche y carnes, y encontraron una asociación significativa entre la cantidad de calorías aportada por alimentos originados en estos productos agropecuarios y distintos factores de riesgo cardiovascular. La periodista aclara que estos productos agrope-

cuarios, que podrían eventualmente ser consi-derados saludables si se ingieren en forma no procesada, llegan a los consumidores transfor-mados en alimento balanceado para los feed-lots donde se originan productos cárnicos con un alto contenido de grasas saturadas, o en be-bidas con edulcorantes ricos en calorías (como el jarabe de maíz con alto contenido en fructosa o JMAF), o en productos de panadería ricos en harinas, grasas y JMAF.

La periodista señala además que existe una contradicción entre las recomendaciones alimentarias emanadas de las autoridades de salud de los Estados Unidos y la política de subsidios que termina por incrementar la dis-ponibilidad y facilitar el acceso a alimentos no saludables (la relación calculada entre el mon-to de los subsidios destinados a estimular la producción frutihortícola y el de aquellos que terminan generando comida chatarra en aquel país es de aproximadamente 1:30).

Obviamente entre los comentarios que los lectores hacían sobre el artículo de la National Geographic se retomaba el debate sobre el rol del JMAF en la génesis de la epidemia de obe-sidad en los Estados Unidos. Un sinnúmero de trabajos científicos, tanto epidemiológicos como experimentales, así como estudios clí-nicos prospectivos, han asociado a la fructo-sa, sola o combinada con glucosa (en forma de sacarosa o en el JMAF), con distintas al-teraciones, tanto metabólicas (obesidad, insu-linorresistencia, dislipoproteinemia, diabetes mellitus, hiperuricemia, esteatosis hepática no alcohólica) como cardiovasculares (hiperten-sión arterial) y renales3-7. Las consecuencias de medidas como el bloqueo comercial a Cuba (que en la década de 1960 cortó la principal fuente de sacarosa de bajo costo) y la mencio-

JUNK FOOD AND OBESITY: A SWEET, FAR FROM HAPPY ROAD TO DIABETES

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nada política de subsidios (que destinó, en los últimos 20 años, casi 5 mil millones de dóla-res anuales) dirigida fundamentalmente a los productores que siembran grandes extensio-nes de maíz, no han hecho más que poner en manos (o en la boca) de los consumidores el tan anhelado sabor dulce a un bajo precio para el bolsillo pero a un alto costo para la salud. El JMAF obtenido a partir del maíz subsidiado es barato y presenta una serie de ventajas con respecto a la sacarosa en cuanto a gusto, con-servación y manipulación. Obviamente esto resulta en una mayor disponibilidad de alimen-tos dulces, pero sobre todo, de bebidas con alto contenido de fructosa, que están a la ven-ta a toda hora y todos los días de la semana (en estaciones de servicio y farmacias o con-venience stores, por ejemplo) y cuya ingesta se asocia a un bajo poder de saciación8.

El debate se mantiene, en gran parte, gracias a una estrategia ya empleada por las tabacaleras (puesta de manifiesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en su página: www.who.int/tobacco/media/en/TobaccoExplained.pdf): subvencionar estu-dios “científicos” que niegan o mitigan las consecuencias adversas sobre la salud que genera el consumo de cantidades excesivas de fructosa contenida, fundamentalmente, en bebidas elaboradas con JMAF. Un claro ejemplo de esta práctica surge de la lectura de una interesante “revisión de revisiones” publicada en 2013 en PLOS Medicine9, en la que Bes-Rastrollo et al. -al analizar 18 revisio-nes sistemáticas que estudiaban la asociación entre consumo de bebidas azucaradas y el au-mento de peso publicadas en los últimos 40 años en tres bases de datos (PubMed, Cochra-ne y Scopus)- encontraron un llamativo sesgo: mientras que, en su gran mayoría (>80%) las revisiones realizadas por científicos que decla-raban no tener conflictos de intereses con las industrias involucradas encontró una asocia-ción positiva entre consumo de estas bebidas y el aumento de peso, una proporción similar de aquellos científicos que declaraba tener al-guna vinculación económica con la industria

de los alimentos concluyó que la evidencia científica era insuficiente como para estable-cer fehacientemente dicha asociación. A par-tir de estas proporciones puede establecerse que es cinco veces más probable que un estu-dio publicado por investigadores que declaran tener conflictos de interés niegue la asocia-ción entre consumo de bebidas azucaradas y aumento de peso (RR= 5,0, 95% CI: 1,3-19,3).

Resulta importante señalar que, en el trabajo publicado por Siegel et al.2, la proporción de ca-lorías provenientes de comida chatarra era signi-ficativamente superior en los sujetos más jóve-nes. En este sentido Bowman et al.10 evaluaron patrones de ingesta de niños y adolescentes (n~6200, edad 4-19 años) y hallaron que, en un día promedio cualquiera, un 30,3% consumía al-gún tipo de comida chatarra, y que esta ingesta se relacionaba con un incremento significativo en el aporte calórico (más grasas saturadas, más azúcares simples), y menos leche, vegeta-les y fibra alimentaria (un claro ejemplo de mal-nutrición). La obesidad y la dislipoproteinemia resultantes de la ingesta de azúcares simples agregados a la dieta se asocian, de acuerdo a un documento reciente de la American Heart As-sociation, a un incremento del riesgo cardiovas-cular en esta población11. También en estos gru-pos etarios se ha demostrado que la exposición aguda a la publicidad de alimentos aumenta en forma significativa la ingesta12, lo que resalta la importancia de tomar medidas destinadas a mi-nimizar la exposición de los niños a campañas que publicitan alimentos no saludables.

Como parte de la estrategia orientada a re-ducir el impacto de las enfermedades crónicas no transmisibles, la OMS instó en 2010 a la co-munidad internacional para, entre otras cosas, limitar la exposición de los niños al marketing de alimentos ricos en grasas saturadas, ácidos gra-sos trans, azúcares simples o sal. Un informe reciente de la Organización Panamericana de la Salud (OPS, http://iris.paho.org/xmlui/bitstream/handle/123456789/7698/9789275318645_esp.pdf) señala que en América Latina se ha regis-trado en un fuerte incremento del consumo de este tipo de alimentos ultraprocesados (nueva-

Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes Vol. 51 Nº 2 Junio de 2017: 29-31ISSN 0325-5247 (impresa) ISSN 2346-9420 (en línea)

Arias P. Comida chatarra y obesidad: un dulce pero nada feliz camino a la diabetes/ Editorial

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mente una estrategia poco original, que copia lo ocurrido décadas atrás ante el fuerte des-censo del consumo de tabaco en los “países centrales”) y lo vincula a la tendencia crecien-te en la prevalencia de obesidad. En nuestro país la ANMAT, por su disposición 6516/2015, establece una reglamentación para las caracte-rísticas de la publicidad de alimentos; entre los fundamentos se advierte la preocupación por “…garantizar que la información provista sea veraz y objetiva, con el fin de que no induzca a errores de comprensión ni dé lugar a promocio-nes engañosas que predispongan a conductas y/o hábitos no saludables…”, así como de “…garantizar que la información brindada sea (…) veraz, precisa y clara, con el fin de propender a la utilización adecuada del producto, presentan-do sus propiedades objetivamente sin engaños o equívocos.” Esto, lamentablemente, es un objetivo que dista de cumplirse. Resulta impe-rativo, además, contrarrestar el multimillonario y malintencionado marketing de la comida -y la bebida- chatarra mediante campañas incisivas de educación nutricional en los colegios (se en-cuentran en tratamiento en el Poder Legislati-vo de la Nación dos proyectos en este sentido) para así empoderar a niños y jóvenes, y a través de ellos, a sus familias, para que no se asocien más estos hábitos alimentarios con la felicidad, sino con la enfermedad y priorizar, gracias a la concientización, una nutrición saludable.

Urge también lograr la implementación de un sistema de rotulado de los alimentos, como el que rige en Chile desde 2016: sellos claramente visibles denotan si un producto contiene, como resultado de su composición, altos niveles de sodio, azúcares simples, grasas saturadas o calorías. Otra posible herramienta legal, que ha demostrado tener un impacto sobre el consu-mo de productos ricos en fructosa (pero que, por lógica, es fuertemente resistida por la indus-tria) es gravar la venta de los mismos, táctica implementada en países como México y Brasil.

Éstas y otras medidas (por ejemplo, subsi-dios para productores de alimentos saludables y/o desgravación de este tipo de alimentos) pueden y deben ser implementadas en un cor-

to plazo. Sin una acción comunitaria tendiente a imponerlas, suena utópico pensar en frenar la creciente epidemia de obesidad y trastornos de salud relacionados.

Dr. Pablo AriasMédico Endocrinólogo, Profesor Titular Ordinario,

Cátedra de Fisiología Humana, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario

BIBLIOGRAFÍA1. McMillan T. Are corn subsidies making us fat? http://

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Arias P. Comida chatarra y obesidad: un dulce pero nada feliz camino a la diabetes/ Editorial

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RECUERDO DEL PROF. DR. RUBÉN O. DE MARCO

MEMORY OF PROF. DR. RUBÉN O. DE MARCO

OBITUARIO

Con Rubén nos conocimos en el año 1966, cuando él era ayudante alumno de la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Ciencias Médicas de La Plata, cuyo Profesor era el Dr. Manuel Litter, y yo alumno del tercer año de la carrera. Años después compartimos guar-dias como médicos de reciente graduación en distintas oportunidades.

Nació el 19 de enero de 1942 en la Ciudad de La Plata donde cursó sus estudios prima-rios y secundarios. En 1967 se graduó como Doctor en Medicina y a partir de allí comenzó una brillante carrera como médico asistencial y docente. Al comienzo se inclinó por la Espe-cialidad de Medicina Interna y se desempeñó como médico de la Sala IV de HIGA San Martín de La Plata hasta el año 1973. En ese mismo año fue designado Jefe de la Unidad Sanitaria Nº 16 de Berisso por concurso de Carrera Mé-dico Hospitalaria. En 1994 fue nombrado Jefe del Servicio de Clínica Médica del Hospital Zo-nal de Berazategui “Evita Pueblo” hasta el año 2000, lugar donde ejerció también la Jefatura del Área de Docencia e Investigación.

Transcurría el año 2000 cuando comenzó su actividad en el Hospital de Alta Compleji-dad en Red El Cruce como Jefe del Área de Docencia e Investigación. Cabe señalar que a mediados de los años 1970 se despertó su otra gran pasión: la Diabetología, y la atención de su consultorio particular se centró prácti-camente en pacientes que padecían este trastorno metabólico.

Fue Presidente de la Sociedad Médica de La Plata, fundador y posterior Presidente de la Sociedad de Medicina Interna de La Plata y subdirector del Hospital Español de La Plata.

Su actividad como Docente en Medicina Interna fue por demás exitosa, ya que ocupó diferentes cargos para finalizar como Profesor Titular Semidedicación de la Cátedra de Me-dicina Interna “B” de la Facultad de Ciencias Medicas de La Plata, cargo que obtuvo por concurso de oposición y antecedentes en el año 2005. Entre sus otros logros se destacan:

• Estuvo a cargo de la Cátedra de Post-grado para el Título en Clínica Médica desde 1983 a 1985.

• Fue Director del Curso Bianual para optar por el Título de Especialista en Clínica Médi-ca Hospital de Berazategui, Distrito II desde 1995 hasta 2005.

• Publicó numerosos trabajos científicos de Medicina Interna y en los últimos 20 años exclusivamente de Diabetología en revistas nacionales y extranjeras.

• Fue coautor en diversos libros sobre te-mas de Diabetología, y su libro más conocido y entrañable “Diabetes mellitus clínica y trata-miento” en colaboración con el Prof. Dr. Jor-ge Salvioli, con edición agotada en Argentina.

• Se desempeñó como Director de múlti-ples cursos de Medicina Interna y Diabetolo-gía, como así también dictado de conferencia de esta última especialidad en Cursos, Jorna-das, Mesas Redondas y Congresos Naciona-les e Internacionales.

• Fue Vicepresidente del Comité Científico de la Sociedad Argentina de Diabetes (SAD) y del Congreso Anual de Diabetes en Mendoza (octubre de 2000).

• Trabajó como coordinador General del Comité Científico de la SAD (enero de 2001).

• Fue designado Presidente de la SAD en

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Caino H. Recuerdo del Prof. Dr. Rubén O. De Marco / Obituario

el año 2002 por el término de dos años donde pudo cumplir prácticamente todos los objeti-vos proyectados. Su gran ilusión era realizar el Congreso Argentino de Diabetes en la Ciu-dad de La Plata, pero la falta de complejidad hotelera fue un impedimento.

• Chairman; Bernardo Houssay Memorial Lecture (Homenaje a la Diabetes Argentina) en Congreso Mundial de Diabetes, París, 26 de agosto de 2003.

• Fue Presidente del Congreso Argentino de Diabetes en Mar del Plata (octubre de 2004).

Rubén también fue un creador nato de ideas y proyectos que ponía en ejecución en forma inmediata y permanente. Supo ganarse la admi-ración y el afecto de colegas, amigos y pacien-tes. Ayudaba a sus amigos, colaboradores y dis-cípulos en todos los aspectos de la vida, fuesen científicos o de índole particular. Ofició de guía

formativo a todos aquellos que lo rodearon. Fue un entusiasta sin límites, con gran valentía para defender sus convicciones. El espíritu docente y la dedicación hacia el paciente fueron sus ca-racterísticas más destacadas.

Estar en el mismo Hospital y ser ambos do-centes, además de compartir iguales ideales políticos universitarios determinaron una comu-nicación permanente que a través de los años se transformó en una sólida amistad. Es por ello que Rubén merece ser recordado no exclu-sivamente desde el punto de vista docente y profesional, sino también por ser abierto a quie-nes lo rodearon tratando siempre de hacerlos progresar. Falleció el 28 de mayo de 2017.

Dr. Héctor Caino

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LABORATORIO DE INMUNOENDOCRINOLOGÍA

LABORATORY OF IMMUNOENDOCRINOLOGY

EQUIPOS DE TRABAJO

El Laboratorio de Inmunoendocrinología (LIE) funciona en la Cátedra de Inmunolo-gía de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB) de la Universidad de Buenos Aires (UBA) e Instituto de Estudios de la Inmuni-dad Humoral Prof. Ricardo A Margni (IDEHU), CONICET-UBA.

El líder natural del LIE es el Dr. Edgardo Pos-kus, quien actualmente se desempeña como Profesor Consulto de la UBA e Investigador Contratado del CONICET. Además el laborato-rio lo integran los siguientes profesionales:

• Dra. Silvina N. Valdez: investigadora inde-pendiente del CONICET, Directora del Labora-torio de Prestación de Servicios desde mayo de 2014.

• Dra. Aldana Trabucchi: investigadora asis-tente del CONICET.

• Dra. Silvina Bombicino: becaria posdoc-toral ANPCYT.

• Dr. Rubén F. Iacono: profesional principal de la Carrera de Personal de Apoyo a la Inves-tigación Científica del CONICET.

• Dr. Alberto Penas Steinhardt: profesional asistente de la Carrera de Personal de Apoyo a la Investigación Científica del CONICET.

• Bioq. Luciano Guerra: tesista de la UBA.• Bioq. y Farm. Natalia I. Faccinetti: tesista

de la UBA.• Est. de Bioq. Adriana V. Sabljic: becaria

estímulo de la UBA.• Est. de Farm. Bruno D. Rovitto: becario

estímulo de la UBA.• Est. de Bioq. Juan Ignacio Marfía.Desde hace años nuestro laboratorio

ha desarrollado una actividad original en el tema de la inmunología de la diabetes me-llitus (DM). En particular se ha enfocado en el estudio de las variantes de esa patología

(DM autoinmune -DMA-) en las que el com-ponente inmunológico autoagresivo integra las bases etiopatogénicas y donde puede demostrarse serológicamente su existencia temprana y también puede contribuirse al apoyo diagnóstico preciso una vez que la en-fermedad se ha expresado clínicamente. De este modo, el laboratorio se ha dedicado a la detección y caracterización de las formas de diabetes mediadas por autoinmunidad, tanto de comienzo en edad infanto-juvenil como en el adulto y adulto mayor. Resultados intere-santes en esta área fueron publicados en las revistas especializadas Autoimmunity (2001, 2008, 2012), Medicina (2001), Revista de la SAD (2001, 2015), PLoS ONE (2012, 2013), European Journal of Endocrinology (2016) y Rev Argent Endocrinol Metab (2016).

Todos los integrantes del laboratorio reali-zan actividades de docencia e investigación. En este sentido, el laboratorio está conforma-do por investigadores, becarios que realizan sus tesis doctorales y algunos alumnos que comienzan con becas estímulo de la UBA. El foco del equipo de investigación está particu-larmente en el desarrollo de proteínas recom-binantes (Papouchado y col., 1997; Santos y col., 2000; Trabucchi y col., 2012; Guerra y col., 2016) con el fin de aplicarlas en nove-dosos ensayos para la detección sensible de los autoanticuerpos (marcadores) de DMA (Papouchado y col., 1997; Valdez y col., 2003; Valdez y col., 2004; Valdez y col., 2004; Villal-ba y col., 2007; Valdez y col., 2007; Guerra y col., 2014). Nuestra idea es lograr un kit nacio-nal de bajo costo que pueda comercializarse en laboratorios de mediana complejidad, in-cluso en zonas periféricas del interior del país.

El grupo ha recibido más de 40 subsidios

35Laboratorio de Inmunoendocrinología / Equipos de trabajo


de organismos públicos, entidades científicas y empresas desde 1985; desde 1983 ha pu-blicado hasta el presente 36 trabajos en re-vistas extranjeras indexadas; obtuvo patentes en EE.UU. y Argentina sobre autoantígenos recombinantes relacionados a la DMA, inclu-yendo reivindicaciones sobre procedimientos analíticos originales que los aplican y se ha inscripto como laboratorio prestador de servi-cios analíticos oficiales.

Desde el año 1994 el LIE presta servicios analíticos de alta complejidad y está inscripto en la Subsecretaría de Transferencia Tecnoló-gica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA), especialidad: Inmunoanalítica Diabeto-lógica (marcadores de autoinmunidad y test de seguimiento y control). En el año 2004 fue designado Laboratorio de Referencia y Servi-cio, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA, Resol. CD 671, 27/04/04, y en el año 2005 fue autorizado como laboratorio prestador de servi-cios de alta tecnología (STAN) en el Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni (IDEHU, CONICET-UBA), Resol. Nº 2.370 del Directorio CONICET (26/12/05).

Los análisis especializados sirvieron para el apoyo diagnóstico discriminativo de la DMA en nuestro medio. El LIE presta servicios de apoyo diagnóstico con la determinación de marcadores humorales de autoinmunidad anti-células beta de los islotes pancreáticos y sus productos: IAA/PAA, GADA, IA-2A y ZnT8A. Los parámetros analíticos de los métodos de-sarrollados se someten a controles de calidad periódicos en medios internacionales.

En la actualidad nuestro laboratorio se está expandiendo hacia otras enfermedades autoinmunes, las cuales comparten alelos de susceptibilidad con la DMA y se presentan en simultaneidad en alto porcentaje de los pa-cientes. Éstas son la enfermedad tiroidea au-toinmune (ETA) y la enfermedad celíaca (EC). El LIE se encuentra abocado al desarrollo de una plataforma biotecnológica para la síntesis de los distintos autoantígenos recombinantes involucrados en las tres patologías autoinmu-nes para aplicarlos en novedosos inmunoen-

sayos multiplex y en la detección simultánea de los autoanticuerpos.

Las principales publicaciones del grupo de investigación son:

• Papouchado ML, Valdez SN, Ghiringhe-lli D, Poskus E, Ermácora MR. Expression of properly-folded human glutamic acid decar-boxylase 65 as a fusion protein in Escherichia coli. Eur J Biochem 1997; 246, 350-359.

• Papouchado ML, Valdez SN, Ermácora MR, Gañan S, Poskus E. Highly-sensitive and specific enzyme-linked immunosorbent as-says for GAD65 autoantibodies using a thio-redoxin-GAD65 fusion antigen. J Immunol Methods 1997; 207, 169-178.

• Santos J, Antón E, Marino Busjle C, Val-dez SN, Villanueva A, Sica M, Iacono R, Maffia P, Poskus E, Ermácora M. Replacement of methionine 161 with threonine eliminates a major by-product of human glutamic acid de-carboxylase 65 expression in E. coli. Biotech-nol Appl Biochem 2000; 31, 205-212.

• Valdez SN, Sica M, Labovsky V, Iacono R, Cardoso A, Krochik G, Mazza CS, Ermácora M, Cédola N, Poskus E. Combined measurement of diabetes mellitus immunological markers: an assessment of its benefits in adult-onset patients. Autoimmunity 2001; 33, 227-236.

• Krochik AG, Mazza CS, Valdez SN, Stumpo RR, Papouchado ML, Iacono RF, Cardoso Lan-daburu AC, Sica MP, Ozuna B, Poskus E. Immu-nologic and genetic markers in insulin-depen-dent diabetes mellitus (type 1) in an Argentine population. Medicina 2001; 61, 279-283.

• Mazza CS, Krochik AG, Valdez SN, Stum-po RR, Papouchado ML, Iacono RF, Cardoso Landaburu AC, Sica MP, Ozuna B, Poskus E. Marcadores inmunológicos y genéticos en diabetes mellitus tipo 1 en Argentina. Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes 2001; 35 (3): 112-120.

• Valdez SN, Iacono R, Villalba A, Cardoso A, Ermácora M, Poskus E. A radioligand-bin-ding assay for detecting antibodies specific for proinsulin and insulin using 35S-proinsu-lin. Journal of Immunological Methods 2003; 279: 173-181.

36 Laboratorio de Inmunoendocrinología / Equipos de trabajo


• Valdez SN, Villalba A, Iacono R, Poskus E. Preparation of recombinant human 35S-proin-sulin and its application in a combined radio-ligand-binding assay. Usefulness of the novel method as first-line screening for predicting insulin requirement in adult onset diabetic pa-tients. Acta Bioquímica Clínica Latinoamerica-na 2004; 38 (1): 3-15.

• Valdez SN, Villalba A, Iacono R, Poskus E. Single tube test for autoantibodies to glu-tamic acid decarboxylase and proinsulin as first-line screening for autoimmunity in adult onset diabetic patients. Clinical Immunology 2004; 113 (3): 241-247.

• Valdez SN, Villalba A, Iacono R, Poskus E. Obtención de un trazador 35S-proinsulina y su aplicación en un ensayo radiométrico combinado para predecir el requerimiento de insulina en pacientes diabéticos adultos. Artí-culo publicado en la Sección Expertos Invita-dos de la Sociedad Iberoamericana de Infor-mación Científica 2005. Disponible en: www.siicsalud.com.

• Villalba A, Valdez SN, Iacono R, Poskus E. Development of two alternative enzyme-linked immunosorbent assays for routine screening of glutamic acid decarboxylase autoantibo-dies. Clinica Chimica Acta 2007; 376: 82-87.

• Valdez SN, Villalba A, Iacono R, Poskus E. Desarrollo e implementación de métodos inmunoanalíticos de baja complejidad para la detección precoz y el apoyo diagnóstico de la diabetes mellitus autoinmune. Revista Far-macéutica 2007; 149 (1): 42-56.

• Villalba A, Iacono R, Valdez SN, Poskus E. Detection and immunochemical characteriza-tion of glutamic acid decarboxylase autoanti-bodies in patients with autoimmune diabetes mellitus. Autoimmunity 2008; 41 (2): 143-153.

• Carbajal ML, Soto Espinoza SL, Valdez SN, Poskus E, Smolko EE, Grasselli M. Ar-senical grafted membranes for immobiliza-tion of thioredoxin-like proteins. Reactive & Functional Polymers 2009; 69, 816-820.

• Valdez SN, Poskus E. Autoimmune dia-betes mellitus: the importance of autoanti-bodies for disease prediction and diagnostic

support. Current Immunology Reviews 2010; 6, 299-313.

• Trabucchi A, Faccinetti N, Guerra L, Pu-chulu F, Frechtel G, Poskus E, Valdez SN. Detection and characterization of ZnT8 au-toantibodies could help to screen latent au-toimmune diabetes in adult-onset patients with type 2 phenotype. Autoimmunity 2012; 45 (2), 137-142.

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• Prieto M, Krochik AG, Chaler E, Maceiras M, Villalba A, Valdez SN, Cerrone G, Tellechea M, Mazza CS. Obesidad y factores de riesgo del síndrome metabólico en jóvenes con dia-betes tipo 1. Medicina 2012; 72: 291-297.

• Trabucchi A, Iacono R, Guerra L, Faccinetti N, Krochik AG, Arriazu M, Poskus E, Valdez SN. Characterization of insulin antibodies by surface plasmon resonance in two clinical cases: brittle diabetes and insulin autoimmune syndrome. PLoS ONE 2013; 8(12): e84099. doi:10.1371/journal.pone.0084099.

• Guerra L, Trabucchi A, Faccinetti N, Ia-cono R, Ureta D, Poskus E, Valdez SN. Flow cytometric microsphere-based immunoas-say as a novel non-radiometric method for the detection of glutamic acid decarboxylase autoantibodies in type 1 diabetes mellitus. Analyst 2014; 139 (12): 3017-25.

• Ridner E, Yohena S, Tornelli FA, Muller C, Díaz S, Lovecchio S, Faccinetti NI, Penas Ste-inhard A, Valdez SN, Guerra L, Frechtel G. Au-toinmunidad contra la célula beta en el adulto mayor con diabetes tipo 2: impacto clínico, metabólico y terapéutico. Revista de la Socie-dad Argentina de Diabetes 2015; 49 (1): 5-12.

• Faccinetti N, Guerra L, Penas Steinhardt

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A, Iacono R, Frechtel G, Trifone L, Poskus E, Trabucchi A, Valdez SN. Characterization of zinc transporter 8 antibodies in autoimmune diabetic patients from Argentinian population using monomeric, homodimeric and heterodi-meric ZnT8 antigen variants. European Jour-nal of Endocrinology 2016; 174 (2): 157-65.

• Sosa L, Torkko JM, Primo ME, Llovera RE, Ríos AS, González Flecha FL, Trabucchi A, Valdez SN, Poskus E, Solimena M, Ermácora MR. Biochemical, biophysical, and functional properties of ICA512/IA-2 RESP18 homology domain. Biochimica et Biophysica Acta 2016; 1864 511-522.

• Faccinetti NI, Rovitto BD, Guerra L, Sabl-jic AV, Iacono RF, Trifone L, Poskus E, Trabuc-chi A, Valdez SN. Detección y caracterización de autoanticuerpos anti-ZnT8 en pacientes


argentinos con diabetes mellitus tipo 1. Rev Argent Endocrinol Metab 2016; 53 (3): 77-83.

• Guerra L, Faccinetti NI, Trabucchi A, Rovitto BD, Sabljic AV, Poskus E, Iacono RF, Valdez SN. Novel prokaryotic expression of thioredoxin-fused insulinoma associated pro-tein tyrosine phosphatase 2 (IA-2), its charac-terization and immunodiagnostic application. BMC Biotechnology 2016; 16:84 doi:10.1186/s12896-016-0309-2.

Capítulos de libros• Cerrone G, Valdez SN, Poskus E, Frechtel

G. Bases inmunogenéticas de la diabetes au-toinmune: aplicación a la fisiopatología, clíni-ca y tratamiento. En: Fisiopatología molecular y clínica endocrinológica (Eds. Calandra RS, Barontini MB) 2015; Neuhaus, Buenos Aires, Argentina, 1117-1130.

Laboratorio de Inmunoendocrinología / Equipos de trabajo

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TRABAJO ORIGINAL

DIABETES TIPO 1 E INSULINORRESISTENCIA: TASA ESTIMADA DE DISPOSICIÓN DE LA GLUCOSA Y SU CORRELACIÓN CON COMPLICACIONES CRÓNICAS

TYPE 1 DIABETES AND INSULIN RESISTANCE: ESTIMATED GLUCOSE DISPOSAL RATE AND ITS CORRELATION WITH CHRONIC COMPLICATIONSGabriela Caeiro1, Silvana A Romero González1, Jimena Itria1, Jorge Waitman2

RESUMEN ABSTRACTIntroducción: la insulinorresistencia (IR) en diabetes tipo 1 (DM1) se asocia a mayor riesgo de complicaciones. El gold standard para evaluar insulinosensibilidad (IS) es el clamp euglucémico-hiperinsulinémico, aunque no se utiliza en la práctica clínica. La tasa estimada de disposición de la glucosa (TeDG) ha sido validada para estimar IS en DM1.Objetivos: relacionar IR en DM1 (TeDG) con complicaciones macro y microvasculares en pacientes asistidos en un Servi-cio de Diabetología.Materiales y métodos: se realizó un estudio transversal. La TeDG fue calculada utilizando HbA1c, perímetro de cintura y presencia de hipertensión. Resultados: se incluyeron 446 pacientes, 57% hombres, edad promedio 38 años y 15 años de evolución de la enferme-dad. Los pacientes en el tercil más bajo de TeDG (>IR) tenían mayor edad, tiempo de evolución, IMC, dosis de insulina, ma-yores niveles de LDL y TGC y peor control metabólico. Eran más sedentarios y tenían mayor indicación de estatinas, as-pirina, IECA/ARAII y metformina. Además registraban mayor prevalencia de complicaciones microvasculares y enferme-dad cardiovascular (p<0,05). En el análisis multivariado, estos pacientes tuvieron mayor riesgo de nefropatía (OR 3,37 [95% CI 1,92-5,90]) y de cualquier complicación de la diabetes (OR 2,44 [95% CI 1,41-4,24]).Conclusiones: una menor TeDG se asoció a mayor presencia de complicaciones y comorbilidades. Esta herramienta podría resultar útil para identificar pacientes con mayor riesgo de complicaciones a fin de implementar estrategias más agresi-vas para el control de los factores de riesgo.

Palabras clave: diabetes mellitus tipo 1, resistencia a la insulina, complicaciones de la diabetes.

Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes 2017; Vol. 51 (38-46)

Introduction: insulin resistance (IR) in type 1 diabetes (T1D) is associated with a higher risk of complications in these pa-tients. The gold standard for measuring insulin sensitivity is the hyperinsulinemic-euglycemic clamp although not used in clinical practice. The estimated glucose disposal rate (eGDR) has been validated to estimate insulin sensitivity. Objectives: the objective was to correlate IR in T1D (eGDR), with macro and microvascular complications in patients assis-ted in a Diabetology Service. Materials and methods: we performed a cross-sectional study. The eGDR was calculated using HbA1c, waist circumference, and hypertensive status.Results: 446 patients with prior clinical diagnosis of T1D were included. A 57% of patients were male; mean age 38 years and an average of 15-year evolution of diabetes. The patients in the lowest eGDR tertile (>IR) were older, with longer time of evolution, larger BMI, higher insulin doses, higher levels of triglycerides and LDL, and poorer metabolic control. They were more sedentary and had more use of statins, aspirin, ACE inhibi-tor or ARBs, and metformin. They showed higher prevalence of microvascular complications and higher cardiovascular disease (p<0.05). In the multivariate analysis, the lowest tertile patients had the highest risk of nephropathy (OR 3.37 [95% CI 1.92-5.90]) and any complication of diabetes (OR 2.44 [95% CI 1.41-4.24]). Conclusions: a lower eGDR was associated with higher pre-sence of complications and comorbidities. This clinical tool could become useful to identify patients with higher risk of compli-cations, in order to implement more aggressive strategies to control risk factors.

Key words: type 1 diabetes mellitus, insulin resistance, diabe-tes complications.


1 Médica del Servicio de Diabetes, Hospital Córdoba, Córdoba, Argentina

2 Jefe del Servicio de Diabetes, Hospital Córdoba; Director de la Carrera de Posgrado de Especialistas en Diabetología (Universidad Nacional de Córdoba, UNC); ex Profesor de la Cátedra I de Semiología, Hospital Córdoba (UNC), Córdoba, Argentina

Contacto de la autora: Gabriela Caeiro E-mail: [email protected] Correspondencia: Av. Patria 656 (CP 5000), Córdoba, Argentina Te: (0351) 434-9090 Fecha de trabajo recibido: 01/06/17

Fecha de trabajo aceptado: 31/06/17 Conflictos de intereses: los autores declaran que no existe

conflicto de interés

39Caeiro G y col. Diabetes tipo 1 e insulinorresistencia: tasa estimada de disposición de la glucosa y su correlación con complicaciones crónicas / Trabajo original


INTRODUCCIÓNEl mecanismo fisiopatológico principal en

la diabetes tipo 1 (DM1) es la insulinodeficien-cia relacionada con la destrucción inmune de las células beta del páncreas. Sin embargo, el mantenimiento de la normoglucemia en es-tos pacientes es en realidad resultado de la interacción entre la secreción de las células β y la sensibilidad a la insulina en el hígado y en los tejidos periféricos. En el año 1977 el Dr. Henry Ginsberg demostró que los cambios en la sensibilidad a la insulina juegan un papel en la DM11. Desde entonces varios estudios confirmaron la presencia de insulinorresisten-cia en estos pacientes2-4.

La insulinorresistencia (IR) en DM1 se asocia a un mayor riesgo cardiovascular y pre-sencia de complicaciones microvasculares, principalmente nefropatía diabética5-6. En po-blaciones con altos índices de diabetes tipo 2 y obesidad, las personas con DM1 pueden compartir los factores genéticos y ambienta-les que resultan en una reducción de la sen-sibilidad a la insulina, un fenómeno conocido como "diabetes doble”7-8.

El gold standard para la medición de insuli-nosensibilidad es el clamp euglucémico-hipe-rinsulinémico. Esta técnica no resulta prácti-ca para su aplicación en el ámbito clínico dado que es costosa y técnicamente engorrosa.

La tasa estimada de disposición de la gluco-sa o TeDG es una fórmula que puede calcularse utilizando mediciones clínicas (hemoglobina gli-cosilada, presencia de hipertensión y perímetro de cintura); muestra una buena correlación con la IR medida por el clamp euglucémico-hiperin-sulinémico y ha sido validada para la estimación de insulinosensibilidad en DM19-11.

La población argentina incluye etnias de alto riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2. Además la prevalencia de obesidad y sobre-peso se encuentra en franco aumento; actual-mente se estima que la de la obesidad es del 20,8% y la del sobrepeso del 37,1%12. Estas condiciones podrían determinar una mayor pre-sencia de IR en pacientes con DM1 en nuestro medio. En base a esta hipótesis, se realizó un

estudio transversal para evaluar la presencia de insulinorresistencia medida a través de la TeDG en nuestra población de pacientes con DM1 y su asociación con complicaciones crónicas y factores de riesgo cardiovascular.

MATERIALES Y MÉTODOSSe realizó un estudio descriptivo, obser-

vacional y transversal en el Servicio de Dia-betología del Hospital Córdoba, Provincia de Córdoba, Argentina. Se incluyeron pacientes con diagnóstico clínico de DM1 realizado por un médico especialista en Diabetología. Se valoraron características clínicas adicionales como el uso de insulina dentro del primer año de diagnóstico, edad menor de 30 años al diagnóstico, hospitalización por cetoacidosis diabética y presencia de anticuerpos anti-GAD (anticuerpos antiglutamato decarboxilasa). Se excluyeron pacientes con diabetes tipo 2, em-barazadas y menores de 15 años.

Los datos se recolectaron a partir de la re-visión de historias clínicas. Se obtuvo informa-ción de las siguientes variables: edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, tra-tamiento, dosis de insulina (UI/Kg/día), peso, talla, IMC, presencia de hipertensión arterial, dislipemia, complicaciones crónicas micro-vasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía periférica), complicaciones macrovasculares (accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio y enfermedad vascular periférica), tabaquismo, sedentarismo, antecedente here-dofamiliar de diabetes tipo 2, HbA1c (medida por inmunoturbidimetría o HPLC), creatinine-mia, perfil lipídico, excreción urinaria de albú-mina y clearence de creatinina calculado por la fórmula modification of diet in renal disease study (MDRD)13.

Para evaluar la insulinosensibilidad se utilizó la fórmula de la tasa estimada de disposición de la glucosa (TeDG) que se calculó al utilizar el valor de HbA1c, perímetro de cintura (PC) y presencia de hipertensión arterial (HTA)9:

TeDG (mg/kg/min) = 21.158 + (-0,09 x PC) + (-3,407x HTA) + (- 0,551x HbA1c)

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Caeiro G y col. Diabetes tipo 1 e insulinorresistencia: tasa estimada de disposición de la glucosa y su correlación con complicaciones crónicas / Trabajo original

La presencia de hipertensión se definió como el antecedente de HTA o el uso de me-dicamentos antihipertensivos (0=No, 1=Sí), el perímetro de cintura medido en centíme-tros y la HbA1c expresada en porcentaje (%).

Se determinó dislipemia como la presen-cia de una o más de las siguientes alteracio-nes en el perfil lipídico: LDL-c ≥100 mg/dl, triglicéridos ≥150 mg/dl, HDL-c <50 mg/dl en mujeres ó <40 mg/dl en hombres y/o trata-miento hipolipemiante14.

Se definió sedentarismo como la falta de cumplimiento de los niveles recomendados de actividad física (150 minutos o más de ac-tividad física de intensidad moderada a vigo-rosa por semana, distribuida en al menos tres días por semana)15.

Para describir la obesidad abdominal se utilizó la definición de la Federación Interna-cional de Diabetes (IDF): perímetro de cintura en hombres ≥94 cm y en mujeres ≥80 cm16.

La presencia de retinopatía diabética (RD) se evaluó a través del fondo de ojo realiza-do por un médico oftalmólogo. Los hallazgos se clasificaron como: normal, retinopatía dia-bética no proliferativa (RPDNP) y retinopatía diabética proliferativa (RPDP)17. Para el análi-sis multivariado, la variable se analizó como presencia o ausencia de retinopatía diabética.

La nefropatía diabética se evaluó según la excreción urinaria de albúmina (EUA) me-dida en muestras aisladas de orina o en reco-lecciones de 24 hs. Una EUA <20 µgr/min ó <30 mg/día se clasificó como normoalbumi-nuria, entre 20-200 µgr/min ó 30-300 mg/día como microalbuminuria y valores >200 µgr/min ó >300 mg/día como proteinuria franca. Para el diagnóstico de nefropatía diabética se con-sideraron al menos dos mediciones de EUA mayores a 20 µgr/min ó 30 mg/día18. Se de-finió enfermedad renal crónica al estadio 3 ó más estimado por el cálculo de tasa de fil-trado glomerular por MDRD. Para el análisis multivariado se consideró la presencia o au-sencia de nefropatía diabética y enfermedad renal crónica.

El diagnóstico de neuropatía diabética pe-

riférica se estableció con la valoración de los síntomas y signos mediante la escala de sín-tomas de neuropatía (Neuropathy Symptom Scale, NSS) y la escala de alteraciones neuro-lógicas (Neuropathy Disability Score, NDS)19, donde se valora la sensibilidad vibratoria, tác-til, termoalgésica, fuerza muscular y reflejos osteotendinosos. Esta última tiene un punta-je máximo de 12 puntos (seis por cada miem-bro inferior) y resulta positiva para neuropatía con un valor igual o mayor a 3 puntos. Para el análisis multivariado, la variable se analizó como presencia o ausencia de neuropatía.

Se consideró como presencia de compli-caciones macrovasculares el antecedentes de IAM, bypass aortocoronario, angioplastia percu-tánea, test de stress positivo, historia de ACV o enfermedad vascular periférica (ABI <0,9, an-giografía o historia de revascularización).

La historia familiar de diabetes tipo 2 se definió como la existencia de familiares de primer grado con diagnóstico de diabetes con inicio después de los 30 años y uso de antidiabéticos orales en algún momento de la enfermedad.

La TeDG se dividió en terciles (tercil 1: <6,54; tercil 2: 6,54 a 8,53 y tercil 3: >8,53), siendo el tercil menor el que representa a aquellos pacientes con mayor insulinorresis-tencia (IR) y los más altos aquellos con menor IR (mayor insulinosensibilidad [IS]).

Se estimó la prevalencia de complicacio-nes y comorbilidades por terciles de TeDG y se realizó un análisis multivariado para definir su asociación con la insulinorresistencia.

Luego de completar el formulario de datos a partir del estudio de las historias clínicas, se efectuó un análisis estadístico descriptivo según la naturaleza de las variables; para las mensurables se utilizaron medidas de esta-dística central y de dispersión (media, error standard, desvío standard), y para las de tipo categórico se estudiaron las frecuencias ab-solutas y relativas porcentuales. Para la eje-cución del análisis inferencial se empleó el test de Chi cuadrado y test de diferencias de medias. Se fijó como nivel de significación

41


α=0,05. Todos los análisis se realizaron con el Software Stata 14.

El proyecto fue aprobado por el Comité de Capacitación y Docencia del Hospital Córdoba.

RESULTADOSSe incluyeron 446 pacientes con diagnós-

tico clínico de DM1. El 72,6% tenía menos de 30 años de edad al diagnóstico de su en-fermedad, el 35,8% presentó hospitalización por cetoacidosis diabética, el 96% requirió insulina antes del primer año de diagnóstico y sólo el 1% tenía medición de anticuerpos anti-GAD (este estudio no se encuentra dis-ponible en nuestro medio). El 57,4% de la po-blación estaba formada por hombres, con una edad media de 38±15 años y un promedio de 15 años de evolución de la enfermedad. El 10% se encontraba en tratamiento combina-do con metformina. El promedio de IMC fue de 25,28±4,6 y el promedio de TeDG de 7,31.

Con respecto a la presencia de factores de riesgo asociados, un 22,6% tenía hiperten-sión arterial, 28% dislipemia, 30% era taba-quista, 38% era sedentario, 25% tenía sobre-peso y 15% obesidad.

En relación al perímetro de cintura, pre-sentaron obesidad abdominal el 38,9% de las mujeres y el 23,4% de los hombres. De la totalidad de pacientes analizados, más de la mitad (53,8%) tenía antecedentes heredofa-miliares de DM2.

Un 55,6% de los pacientes manifestó al-guna complicación crónica de la diabetes: el 32% tenía retinopatía, el 32,5% nefropatía, el 29,3% neuropatía periférica y el 10,3% com-plicaciones macrovasculares.

En el análisis univariado se encontró que los pacientes en el tercil más bajo de TeDG (mayor IR) comparados con aquellos con ter-cil más alto (mayor IS) tenían mayor edad (45

años vs 33 años, p=0,00001), mayor tiempo de evolución de la enfermedad (18 años vs 13 años, p=0,00001), mayor IMC (28 vs 23, p=0,00001), mayor dosis de insulina/kg de peso (1,34 U/Kg/d vs 0,79 U/Kg/d, p<0,0001), mayor nivel de triglicéridos (159 mg/dl vs 102 mg/dl, p=0,00001) y LDL (115 mg/dl vs 104 mg/dl, p=0,0039), menores niveles de HDL (48 mg/dl vs 51 mg/dl, p=0,0005) y peor control metabólico (HbA1c 10% vs 9,2%, p=0,001). Además eran más sedentarios (52% vs 31%) y tenían mayor indicación de estatinas (47% vs 14%), aspirina (29% vs 4%), IECA o ARAII (64% vs 18%) y metformi-na (19% vs 3%, p <0,0001). Registraban ma-yor prevalencia de retinopatía (45% vs 24%), nefropatía (48% vs 19%), neuropatía perifé-rica (44% vs 19%) y mayor enfermedad car-diovascular (21% vs 5%) (p<0,001) (Tabla 1).

En el análisis multivariado (ajustado por edad, sexo, duración de diabetes, dislipemia, tabaquismo y sedentarismo) los pacientes del tercil 1 vs tercil 3 tuvieron mayor riesgo de nefropatía (OR 3,37 [95% CI 1,92-5,90] p=0,0001) y mayor riesgo de cualquier compli-cación asociada a la diabetes (OR 2,44 [95% CI 1,41-4,24] p=0,001). No hubo relación sig-nificativa con retinopatía diabética (OR 1,46 [95% CI 0,84-2,54] p=0,17), neuropatía peri-férica (OR 1,46 [95% CI 0,80-2,65] p=0,21) y enfermedad cardiovascular (OR 2,21 [95% CI 0,89-5,48] p=0,085) (Figura 1).

Además se realizó un análisis comparati-vo del tercil 2 vs tercil 3 (ajustado por edad, sexo, duración de la diabetes, dislipemia, se-dentarismo y tabaquismo) que demostró -de manera similar a la comparación del tercil 1 vs tercil 3- mayor riesgo para nefropatía (OR 1,83 [CI 95% 1,05-3,16 p=0,031]) y cualquier complicación asociada a la diabetes (OR 1,71 [CI 95% 1,03-2,83 p=0,037]) (Figura 2).


42



Variables Total de pacientes

Tercil 1 (TeDG <6,54)

Tercil 2 (TeDG 6,54-8,53)

Tercil 3 (TeDG >8,53)

p

Edad 37,9±14,2 44,9±14,3 35,7±12,7 33±12,7 0,00001

Sexo masculino (%) 57 56,38 63,76 52,03 0,37

IMC 25,28±4,6 27,94±5,17 24,75±4 23,14±3,31 0,00001

Duración de la diabetes

15,58±9,8 18,19±11,3 15,3±8,63 13,23±8,6 0,0001

PC 87,8±13,86 98,71±13,78 88,76±10,4 78,01±8,15 0,00001

TeDG 7,31±2,43 4,47±1,57 7,73±0,57 9,75±0,82 0,00001

HbA1c 9,81±2,5 10,3±2,78 9,84±2,23 9,26±2,37 0,0001

HDL 49,8±14,16 48,03±14,6 50,19±14,06 51,37±13,69 0,0005

LDL 109±38,6 115,47±43,6 107,91±37,52 103,7±3,54 0,0039

Triglicéridos 132,6±102,4 158,83±125,92 136,24±105,49 102,58±54,83 0,00001

HTA (%) 22,65 63,8 4 0 <0,0001

Sedentarismo (%) 38,34 51,8 31,5 31,8 <0,0001

Estatinas (%) 28 46,98 22,8 14,19 <0,0001

AAS (%) 15,25 28,86 12,75 4 <0,0001

IECA/ARA (%) 36,1 64,43 25,5 18,24 <0,0001

Metformina (%) 10,31 19,46 8,72 2,7 <0,0001

Dosis de insulina (UI/Kg/día)

1,28±0,28 1,34±0,32 0,84±0,25 0,79±0,24 <0,0001

Retinopatía diabética (%). No proliferativa. Proliferativa

32 14,317,7

44,9716,129,5

26,8517,49,4

24,39,4614,9

0,0001

Nefropatía diabética (%)

32,4 47,65 30,87 18,92 0,0001

Neuropatía periférica (%)

29,37 44,3 24,16 19,59 0,0001

Complicaciones macrovasculares (%)

10,3 21,48 4,03 5,41 0,001

Todas las complicaciones (%)

55,6 74,5 54,36 37,84 0,0001

Antecedentes heredofamiliares DM2 (%)

55,6 63,76 53,02 44,59 0,004

PC: perímetro de cintura; HTA: hipertensión arterial; AAS: ácido salicílico.

Tabla 1: Datos demográficos y características clínicas de la población de acuerdo a terciles de TeDG.

43

7

6

5

4

3

2

1

0Neuropatía

OR 1,46 OR 1,46

OR 3,37* OR 2,44*OR 2,21

Retinopatía Nefropatía Complicacionesmacrovasculares

Todas lascomplicaciones

*p < 0,05.

Figura 1: OR de complicaciones macro y microvasculares comparando tercil 1 vs 3.

3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0Neuropatía

OR 1,04

OR 0,94

OR 1,83* OR 1,71*

OR 0,60

Retinopatía Nefropatía Complicacionesmacrovasculares

Todas lascomplicaciones

*p < 0,05.

Figura 2: OR de complicaciones macro y microvasculares comparando tercil 2 vs 3.

DISCUSIÓNDurante las últimas dos décadas hubo un

aumento en la prevalencia del sobrepeso en DM1 y estas cifras se han triplicado desde 1980 hasta 199020, siguiendo la tendencia de la población general21. Se estima que la pre-valencia de sobrepeso y obesidad en adultos jóvenes con DM1 es de aproximadamente un 50%22-24, y entre el 8 y el 40% presentan síndrome metabólico, lo que sugiere la apa-rición de un nuevo fenotipo en estos pacien-tes. Se considera que varios factores pueden determinar esta situación: la insulinoterapia

intensificada, el consumo de alimentos de alta densidad calórica, el sedentarismo y prin-cipalmente los antecedentes genéticos25. En nuestro estudio encontramos que el 25% de los pacientes tenía sobrepeso, 15% obesi-dad, 13% bajo peso y el 47% tenía IMC nor-mal coincidiendo con los datos publicados por otros autores26. El cambio en el tratamiento en las últimas décadas con un régimen de insulina intensificado podría contribuir al au-mento de peso27. Los pacientes incluidos en el tercil inferior en nuestro estudio utilizaban una mayor dosis de insulina por kg de peso en comparación al tercil superior.

La obesidad no es el único factor de ries-go para el desarrollo de insulinorresistencia en DM1. En nuestro trabajo los pacientes con IR presentaron una alta prevalencia de ante-cedentes heredofamiliares de DM2 (más del 50%). Dado que la carga genética en el sín-drome metabólico es alta, podría ser posible que las personas con diabetes doble hereden los genes de DM2 de sus padres. Estos hallaz-gos concuerdan con los datos del estudio de Thorn et al., quienes encontraron que los pa-cientes con antecedentes familiares de DM2 tuvieron una aparición más tardía de la DM1, mayor IMC, mayor circunferencia de cintura, triglicéridos más altos y concentraciones ma-yores de A1C, mientras que no se observó diferencia en la presión arterial ni en la preva-lencia de complicaciones de la diabetes28.

El papel de la IR en el desarrollo y progre-sión de las complicaciones macro y microvas-culares en pacientes con DM1 es cada vez más reconocido. En este estudio encontra-mos que los pacientes con niveles más bajos de TeDG tienen un mayor riesgo de compli-caciones micro y macrovasculares aunque luego de ajustar por edad, sexo, duración de diabetes, dislipemia, tabaquismo y sedenta-rismo sólo se asoció con mayor prevalencia de nefropatía y el compuesto de cualquier complicación asociada a la diabetes. En 1968, Martin y Stocks demostraron que la IR se asoció a complicaciones microvasculares29. Chillarón et al. evaluaron pacientes con DM1



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en España y encontraron que aquellos con valores más bajos de TeDG se asociaron de manera significativa con complicaciones mi-crovasculares30. Sin embargo no mostró aso-ciación con eventos cardiovasculares, posi-blemente relacionado con el escaso número de pacientes, el buen control metabólico y la insulinoterapia intensificada desde el diag-nóstico. En una cohorte de pacientes con DM1 del estudio epidemiológico Pittsburg se encontró que la TeDG fue mejor predictor de enfermedad coronaria que el control glucémi-co (HbA1c)31. En el estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) se indicó que los pacientes con resistencia a la insulina eva-luados por una baja TeDG presentaron mayor riesgo de desarrollar complicaciones micro-vasculares y macrovasculares, independien-temente del grupo de tratamiento asignado32.

La IR es un factor de riesgo para el desarro-llo de nefropatía diabética en adultos con DM1. En nuestro estudio, el análisis multivariado re-veló que los pacientes que se encontraban en el tercil más bajo de TeDG tuvieron tres veces más riesgo de nefropatía diabética. Datos simi-lares se publicaron en el estudio FinnDiane33. La asociación entre la sensibilidad a la insulina y la nefropatía diabética no es un hallazgo re-ciente. En 1993 Yip et al. evaluaron 14 pacien-tes con DM1 y observaron que aquellos con microalbuminuria tuvieron una TeDG significa-tivamente más baja durante el clamp euglucé-mico-hiperinsulinémico, incluso después de ajustar por presión arterial e IMC34. Más tarde, Orchard et al. en el año 2002 encontraron re-sultados similares35. En 2015, Bjornstad et al. descubrieron que los pacientes con DM1 y al-buminuria que regresaron a normoalbuminuria después de seis años de seguimiento presen-taban más insulinosensibilidad que aquellos con albuminuria persistente36.

Esto pone en evidencia que la insulinorre-sistencia y los factores asociados a ella como la hipertensión arterial, la dislipemia, el mal

control metabólico y los factores proinflama-torios “aceleran” el desarrollo de complica-ciones en estos pacientes.

No se ha establecido un umbral específi-co de TeDG para definir la presencia de IR en DM1. En el estudio de Chillarón las compli-caciones de la diabetes ocurrieron exclusiva-mente en pacientes en el tercil más bajo de TeDG utilizando como punto de corte 8,1610. Olson et al. demostraron que pertenecer al quintil inferior de TeDG (<6,22) fue un predic-tor independiente de mortalidad global en el estudio epidemiológico de Pittsburgh37. En nuestro trabajo los pacientes en el tercil in-ferior (<6,54) manifestaron asociación inde-pendiente con nefropatía y cualquier compli-cación relacionada con la diabetes.

Nuestro estudio presenta como limitacio-nes el diseño retrospectivo, por lo cual no puede establecerse una relación de causa-lidad entre una menor TeDG y la presencia de complicaciones micro y macrovasculares. Además los pacientes que se incluyeron en el estudio tenían diagnóstico clínico de DM1 con una proporción baja de medición de au-toanticuerpos específicos (ac anti-GAD, ac IA2A, ZnT8) que respaldaran el diagnóstico.

CONCLUSIONESEl fenotipo de los pacientes con DM1 está

cambiando en relación a los hábitos poco salu-dables como la mala alimentación y el sedenta-rismo. Además la insulinoterapia intensificada para obtener los objetivos terapéuticos acen-túa esta situación a través del incremento de peso. En la práctica clínica, la determinación de la TeDG podría identificar pacientes con ma-yor insulinorresistencia a fin de implementar estrategias más agresivas para el manejo de los factores de riesgo. Se necesitan trabajos prospectivos y aleatorizados para valorar la efi-cacia y seguridad de intervenciones que me-joren la insulinosensibilidad como la dieta, el ejercicio y el uso de insulinosensibilizadores.

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE ESTATINAS CON AGENTES ANTIDIABÉTICOS NO INSULÍNICOS

PHARMACOLOGICAL INTERACTIONS OF STATINES WITH NON-INSULINAL ANTIDIABETIC AGENTS

Cristian Suárez Cordo1, Susana Salzberg1, Jorge Alvariñas1, Pilar Cean1, Claudia Folino1, Julio César Bragagnolo1, Analía Dagum1, Gustavo Frechtel1, Alejandro Serra1

RESUMEN ABSTRACTIntroducción: la dislipidemia en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tiene una prevalencia del 35 al 56% y pese a nuevas opciones terapéuticas las estatinas aún son las drogas de primera elección para su tratamiento. Objetivos: analizar las posibles interacciones farmacológicas en-tre las estatinas y los fármacos no insulínicos utilizados en pacien-tes diabéticos para el descenso de la glucemia.Dado que la inhibición de las estatinas sobre la HMG-CoA es altamente selectiva no se esperan interacciones farmacodinámi-cas. En cambio, en la farmacocinética tiene varios niveles donde pueden presentarse interacciones con otros fármacos. Hasta el momento se han descripto tres niveles principales de interac-ciones farmacocinéticas: a nivel del transportador de membrana OATP1B1, del citocromo P450 y de la absorción.Materiales y métodos: revisión bibliográfica.Conclusiones: luego de analizar la interacción de estatinas con metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, inhibidores DPP4, agonistas GLP-1 e inhibidores de SGLT2 concluimos que es esca-sa la disponibilidad de estudios de interacciones farmacológicas en pacientes diabéticos. Si bien se describen ciertas interaccio-nes que modifican el AUC y Cmax, no se evidenciaron implican-cias clínicas.

Palabras claves: estatinas, interacciones farmacológicas, agentes diabéticos no insulínicos.


Introducción: dislipemia prevalence in type 2 diabetes is very often, between 35 to 56%; and despite new therapeu-tic options, statins continue being the drugs of first choice for treatment.Objectives: analyze the possible pharmacological interactions between statins and non-insulin drugs used in type 2 diabetic patients to normalize blood glucose.Inhibition of statins on HMG-CoA is highly selective, so phar-macodynamic interactions are not expected. But regarding pharmacokinetics, there are several levels where interactions with other drugs may occur. Three main levels of pharmacoki-netic interactions have been described so far: membrane trans-porter OATP1B1, cytochrome P450 and absorption.Materials and methods: bibliographic reviewConclusions: after analyzing the interaction of statins with metformin, sulfonylureas, thiazolidinediones, DPP4 inhibi-tors, GLP-1 agonists and SGLT2 inhibitors, we conclude that the availability of studies of pharmacological interactions in type 2 diabetic patients is scarce. Some interactions that modify AUC and Cmax were described, but no clinical im-plications were evident.

Key words: statins, pharmacological interactions, non-insulinal antidiabetic agents.


1 Comité de Farmacología de la Sociedad Argentina de Diabetes

Contacto del autor: Cristian Suárez Cordo E-mail: [email protected] Correspondencia: Paraguay 1307, piso 8º ofic. 74 (C1057AAU), CABA, Argentina Tel: (011) 11-5938-9511

Fecha de trabajo recibido: 16/05/17 Fecha de trabajo aceptado: 26/06/17

Conflictos de interés: Cristián Suárez Cordo: participación en disertaciones para Eli Lilly y Boehringer Ingelheim.

Susana Salzberg: participación en disertaciones para Pfizer, AstraZeneca, Novo Nordisk; investigación en

Eli Lilly, Sanofi, Merck. Jorge Alvariñas: recibió honorarios por conferencias,

asesoramiento, consultoría, cursos de los laboratorios

Sanofi, AstraZeneca, Merck, Novo Nordisk, Craveri, Roche. Pilar Cean: recibió honorarios de AstraZeneca y actualmente

de Boehringer Ingelheim. Claudia Folino: asesoró a Boehringer Ingelheim, Gador y

Genzyme. Julio César Bragagnolo: recibió honorarios de consultoría,

disertación o entrenamiento de disertantes o apoyo por asistencia a congresos o equipamiento institucional por AstraZeneca, Denver Farma, Investi Farma, Janssen, Montpellier, Novartis, Novo Nordisk, Roche y Sanofi.

Analía Dagum: sin conflictos de interés. Gustavo Frechtel: recibió honorarios por conferencias,

consultoría, investigación, asesoramiento a Sanofi Aventis, Eli Lilly, Merck, Novo Nordisk, AstraZeneca.

Alejandro Serra: asesor médico en Química Montpellier.


48 Suárez Cordo C y col. Interacciones farmacológicas de estatinas con agentes antidiabéticos no insulínicos / Artículo de revisión


INTRODUCCIÓNLa dislipidemia en la diabetes mellitus tipo

2 (DM2) tiene una prevalencia del 35 al 56%1. Esta entidad se caracteriza por presentar co-lesterol de baja densidad (LDL-C) normal o le-vemente aumentado, una disminución del co-lesterol de alta densidad (HDL-C) e incremento de los triglicéridos; ese perfil se conoce como fenotipo lipídico aterogénico o tríada lipídica2. Esto representa un gran porcentaje de los pa-cientes que se evalúa diariamente en la prácti-ca asistencial en diabetes.

Pese a las nuevas opciones terapéuticas, las drogas de primera elección para el trata-miento de la dislipidemia diabética aún son las estatinas3. Teniendo en cuenta que gene-ralmente un alto porcentaje de personas con diabetes requiere más de un fármaco para su control glucémico y muchos a su vez presen-tan dislipidemia, es común que las estatinas se usen concomitantemente con fármacos antidiabéticos. Mediante esta revisión propo-nemos analizar las posibles interacciones far-macológicas entre las estatinas y los fárma-cos no insulínicos utilizados para el descenso de la glucemia.

EstatinasEste grupo de drogas actúa al inhibir com-

petitivamente a la enzima hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, el paso limitante para la síntesis del colesterol (Figura 1). Me-diante esta inhibición, las estatinas logran dis-minuir el colesterol intracelular a nivel hepático, lo que produce un aumento de la expresión del receptor de LDL en la superficie hepatocitaria y una mayor extracción del LDL-C circulante.

A su vez, las estatinas logran disminuir la concentración de triglicéridos, aumentan el HDL-C, reducen la síntesis hepática de la apoli-proproteína B100 y la generación de lipoproteí-nas ricas en triglicéridos4.

Las estatinas tienen otros efectos de tipo pleiotrópicos que contribuyen a sus benefi-cios. Éstos incluyen la mejoría en la función

endotelial, la modificación de la respuesta in-flamatoria, la reducción de la proliferación de las células del músculo liso y del depósito de colesterol5. Como consecuencia de estos cam-bios, distintos estudios randomizados a gran escala demostraron que las estatinas logran disminuir la morbimortalidad en pacientes con o sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa mediante el enlentecimiento de la progresión de la placa ateroesclerótica e incluso favore-cen la regresión de la misma. La reducción de tamaño del core lipídico de la placa impediría que ésta se rompa, con la posterior hemorra-gia intramural y trombosis intraluminal que el accidente de placa conlleva4,6.

Acetil CoA

Acetoacetil CoA

HMG-CoA

ESTATINASHMG-CoA reductasa

Mavelonato

Mavelonato-PP

Isopentenil-PP

Geranil-PP

Farnesil-PP

Escualeno Geralnilgeranil-PP

Colesterol Proteínas preniladas Ubiquinona

Figura 1: Síntesis del colesterol7. PP: pirofosfato.

Existen siete estatinas aprobadas por las en-tidades regulatorias: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvas-tatina y pitavastatina. La cerivastatina fue reti-rada del mercado por casos de rabdomiólisis e

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insuficiencia renal en el año 20018. Si bien estas drogas actúan mediante el mismo mecanismo de acción, existen diferencias a nivel de la far-macodinamia y farmacocinética que condicio-nan la elección de cada una, como también in-fluyen en las potenciales interacciones.

La lovastatina, pravastatina y simvastatina son derivados fúngicos, mientras que la ator-vastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvas-tatina son compuestos sintéticos. La simvas-tatina es una prodroga y debe metabolizarse para generar su metabolito activo.

Todas estas moléculas poseen un anillo hi-drofóbico que se une de manera covalente a la enzima HMG-CoA para lograr su inhibición. Difieren entre sí por los distintos grupos que se adhieren al anillo, dándole así característi-cas de lipofílicas o hidrofílicas que modifican sus cualidades farmacocinéticas4 (Tabla 1).

Característica Solubilidad Vida ½ de eliminación

(h)

Fluvastatina Sintética Lipofílica 1,2

Lovastatina Derivado fúngico Lipofílica 3

Pitavastatina Sintética Lipofílica 11

Simvastatina Derivado fúngico Lipofílica 2

Rosuvastatina Sintética Hidrofílica 19

Pravastatina Derivado fúngico Hidrofílica 1,8

Atorvastatina Sintética Lipofílica 14

Tabla 1: Características de las diferentes estatinas4.

Farmacocinética Absorción

Todas las estatinas se absorben de manera rápida luego de su administración por vía oral y alcanzan el pico plasmático a las 4 hs.

La lovastatina actúa de manera más efi-ciente cuando se administra con las comidas, mientras que la biodisponibilidad de atorvasta-tina, fluvastatina y pravastatina disminuye. Se desconoce la implicancia clínica de este fenó-meno. No se ha observado este efecto entre la simvastatina y la rosuvastatina y la comida4.

Vida media de eliminaciónAquellas estatinas que poseen una vida

media de eliminación larga, como la atorvasta-

tina y rosuvastatina, pueden administrarse en cualquier momento del día. Para las que po-seen una vida media más corta, se prefiere la administración por la tarde para que su efecto máximo coincida con la mayor producción en-dógena de colesterol.

Rosuvastatina y pravastatina se eliminan por la vía biliar y por secreción tubular, mien-tras que la principal vía de eliminación del res-to de las estatinas es por las heces a través de la vía biliar9.

Biodisponibilidad sistémicaTodas las estatinas tienen baja biodisponi-

bilidad sistémica (menor al 20%) debido a un importante primer paso de extracción hepá-tico. McKenney ha postulado que la estatina ideal sería aquella sin biodisponibilidad sis-témica porque el sitio de acción es hepático para evitar, de esta manera, los efectos adver-sos. Tal es el caso de la ya retirada del merca-do cerivastatina que posee una biodisponibi-lidad sistémica del 60%. Sin embargo, cierto porcentaje de biodisponibilidad sistémica se necesita para dar lugar a los efectos pleiotró-picos de las estatinas sobre el endotelio y la respuesta inflamatoria. Parecería que mante-ner un mínimo de biodisponibilidad sistémica sería lo deseado10,11.

Para aquellas estatinas lipofílicas (Tabla 1), el ingreso al hígado es por difusión pasiva. En el caso de la pravastatina y rosuvastatina, por sus características hidrofílicas, cuentan con transportadores que les permiten el ingreso al hepatocito, siendo los transportadores más importantes los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs)4,12.

MetabolismoA excepción de la pravastatina, las estati-

nas se metabolizan principalmente por la fami-lia de enzimas del citocromo P450 (CYP450), compuesta por más de 30 isoenzimas. Estas isoenzimas se encuentran mayormente en el hígado y se encargan de transformar com-puestos lipofílicos en hidrofílicos para permitir su excreción. La pravastatina se elimina a tra-

Suárez Cordo C y col. Interacciones farmacológicas de estatinas con agentes antidiabéticos no insulínicos / Artículo de revisión




vés de un proceso de sulfonización hepática y no utiliza el CYP450.

El CYP3A4 es el responsable de la meta-bolización de lovastatina, simvastatina y ator-vastatina. Fluvastatina se metaboliza principal-mente por el CYP2C9, aunque participan en menor medida el CYP3A4 y CYP2C8. La ro-suvastatina no se metaboliza íntegramente vía CYP, aunque en el 10% de la metabolización participa el CYP2C99,10.

El CYP3A4 también se encuentra presente en la mucosa intestinal, probablemente con la función de catabolizar posibles toxinas pre-viamente a su absorción. Este CYP intestinal se encarga de catabolizar cierto porcentaje de estatinas antes de ser absorbido. La inhibi-ción del CYP3A4, por ejemplo por el consumo diario excesivo de jugo de pomelo, causa un aumento de la absorción de estos fármacos, entre otros13.

ATORVASTATINA

CYP3A4

CYP2C9

CYP2C8

SIMVASTATINA

LOVASTATINA

FLUVASTATINA

ROSUVASTATINA

PRAVASTATINA

Figura 2: Metabolización de estatinas por las isoformas del CYP4509,10.

Las proteínas transportadoras de anio-nes orgánicos (OATPs), específicamente la OATP1B1 codificada por el gen SLCO1B1, media la captación de estatinas desde la san-gre portal hacia el hepatocito. La inhibición del OATP1B1, por ejemplo por la ciclospori-na, puede aumentar la cantidad de estatina circulante y favorecer la aparición efectos adversos. Otras proteínas que intervienen en el transporte de estatinas son OATP1B3, OATP2B1, glicoproteína P, proteínas asocia-das a la resistencia multidroga 1 y 2 (MDR1 y MRP2), proteína de resistencia al cáncer de

mama (BCRP) y polipéptido cotransportador de sodio y taurocolato (NTCP).

A nivel muscular, los transportadores OATP2B1 y las proteínas asociadas a la resis-tencia multidroga MRP1, MRP4 y MRP5 par-ticipan en el flujo de estatinas dentro y fuera de la célula del músculo esquelético. Si bien la función de estos transportadores es incierta, se estima que participarían en interacciones medicamentosas9,14.

Interacciones medicamentosasLas interacciones entre drogas pueden

ocurrir a nivel de la farmacodinamia o farma-cocinética. La inhibición de las estatinas so-bre la HMG-CoA es altamente selectiva por lo que no se esperan interacciones farmaco-dinámicas. Sin embargo, la farmacocinética tiene varios niveles donde pueden presen-tarse interacciones con otros fármacos. Sólo abordaremos las interacciones de las estati-nas con los antidiabéticos no insulínicos, sin avanzar sobre todas las posibles interaccio-nes que pueden ocurrir con la utilización de otros fármacos en esta población de pacien-tes con diabetes y dislipemia.

Se ha realizado una revisión bibliográfica que incluyó las publicaciones de los últimos 15 años que relacionan el uso de antidiabéticos orales no insulínicos con estatinas. Describimos los grupos de antidiabéticos con sus potenciales interacciones. Se detallan a continuación las interacciones in vitro, cuando éstas hayan sido estudiadas, y luego las interacciones in vivo. En el caso de las interacciones in vivo, se uti-lizan los valores del área bajo la curva (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de las monodrogas y de la combinación. Para comparar el efecto de la adición de una droga a la otra en la farmacocinética, se emplea el co-ciente de la media geométrica y su intervalo de confianza que resulta de la división de la AUC o la Cmax de la combinación de drogas sobre la AUC o Cmax de la monodroga. Este porcentaje y su intervalo de confianza permiten estimar el efecto de la adición de una droga a otra en su AUC y Cmax.

51

Para comenzar, es importante destacar que se han descripto hasta el momento tres niveles principales de interacciones farmacocinéticas: a nivel del transportador de membrana OATP1B1, del citocromo P450 y de la absorción.

Clasificación según el tipo de interacción

Detransportador

Sulfonilureas iDPP-4 aGLP-1

Glitazonas

Glinidas

iSGLT-2(potencial)

Decitocromo

Absorción

Figura 3: Clasificación de los niveles de interacción de los antidiabéticos orales con estatinas.

SulfolinureasLas interacciones farmacológicas que se

asocian a sulfonilureas pueden derivar en hi-poglucemias severas, lo cual incrementaría la morbimortalidad15.

La rosuvastatina actúa mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa dentro de los hepa-tocitos, por lo cual es crucial su ingreso dentro de ellos para producir el efecto hipolipemiante. La rosuvastatina es tomada de la circulación

portal en forma eficiente por polipéptido 1B1 transportador orgánico de aniones (OATP1B1). Van de Steeg et al. realizaron un estudio para conocer la existencia de interacciones entre ro-suvastatina y diferentes antidiabéticos orales a nivel de OATP1B1 y su variante OATP1B1 *15. La variante OATP1B1 *15 se asocia a una dismi-nución del transporte de rosuvastatina al inte-rior del hepatocito. Esta variante se presenta en un 2,9% de la población de África Subsariana, y Sur y Centro de Asia, y en un 15 a un 24% en el norte de África, Europa, región de Me-dio Este y América. Como resultados de esta investigación, se encontró que la glimepirida y glipizida son inhibidoras in vitro significativas del transporte de rosuvastatina mediado por la OATP1B1. La gliclazida se caracterizó como inhi-bidora débil en concentraciones altas. Para este grupo de drogas la mayor lipofilicidad se asocia a mayor potencia en la inhibición del transpor-te de rosuvastatina vía OATP1B1. La relevancia clínica de estas interacciones aún no está esta-blecida debido a la ausencia de estudios clíni-cos publicados a la fecha16.

Un estudio de cohorte, en una población estadounidense de Medicare que recibía glipi-zida y glimepirida asociadas a estatinas, descri-bió el efecto que podría tener esta interacción farmacocinética en la práctica clínica. Sobre un total de 592.872 personas expuestas a sul-folinureas e hipolipemiantes, la incidencia de hipoglucemia severa fue de 5,8/100 personas-año pero el cálculo del hazard ratio no mostró asociación estadísticamente significativa entre los episodios de hipoglucemias y el empleo de estas drogas17.


Sulfolinureas y estatinas

In vitro16 Glimepirida y glipizida son inhibidores significativos del transporte de rosuvastatina (OATP1B1). La glicazida es un inhibidor débil en concentraciones altas.

Clínica17 Datos epidemiológicos no muestran incremento de hipoglucemias en pacientes que utilizan glimepirida/glipizida con estatinas. La relevancia clínica de estas interacciones no está comple-tamente estudiada.

Tabla 2: Interacciones entre sulfolinureas y estatinas.



GlitazonasTroglitazona y pioglitazona también se clasi-

ficaron como inhibidoras in vitro del transpor-te de rosuvastatina mediado por la OATP1B117.

BiguanidasLa metformina es la única biguanida ac-

tualmente en uso y es el gold standard en el tratamiento de la DM218. En el estudio de Van de Steeg et al., referido previamente, la met-formina no demostró in vitro un efecto inhibi-torio del transporte de rosuvastatina mediado por la OATP1B1 aún en concentraciones ele-vadas (1.000 µM)17. Otros estudios también detectaron que in vitro la metformina no inte-racciona con el OATP ni con el OCT1 (transpo-rador de cationes orgánicos)19.

En Corea se efectuó un estudio en 31 vo-luntarios sanos, cuyo diseño fue randomizado,

Aún no hay estudios que demuestren el efecto clínico de la inhibición del ingreso de rosuvasta-tina al hepatocito.

abierto, de seis secuencias-tres períodos, cru-zado, de dosis múltiples: rosuvastatina 10 mg o metformina 750 mg o la coadministración de ambas en forma diaria por cinco días conse-cutivos. La coadministración de rosuvastatina con metformina produjo aumentos significa-tivos en la Cmax de rosuvastatina sin cam-bios significativos en la AUC de esta droga. A su vez, no se encontraron interacciones farmacocinéticas para la Cmax ni la AUC de metformina. A pesar de los cambios referidos previamente, éstos no se consideraron clíni-camente significativos20.

Glitazonas y estatinas

In vitro17 Troglitazona y pioglitazona son inhibidoras significativas del transporte de rosuvastatina (OATP1B1).

Clínica No se dispone de estudios que determinen la implicancia clínica de esta interacción.

Tabla 3: Interacciones entre glitazonas y estatinas.

Tabla 4: Interacciones entre metformina y estatinas.

Metformina y estatinas

In vitro19 Metformina: no se ha demostrado inhibición del transporte de rosuvastatina a nivel de OATP1B1.

In vivo Metformina Metformina +rosuvastatina

Cociente de la media geométrica (CMG)

(% co/mono administración)

IC 90%CMG

p

Cmax(mg/mL)

1,49 1,41 94,66 87,38-102,54 0,2525

AUC(mg. h/mL)

10,81 9,94 91,7 86,42-97,87 0,0299

In vivo Rosuvastatina Rosuvastatina + metformina

Cociente de la media geométrica


IC 90%CMG

p

Cmax(mg/mL)

14,20 17,41 122,63 110,27-136,39 0,0029

AUC(mg.h/mL)

160,22 175,11 109,30 102,37-116,70 0,0286


53

GlinidasEstudios in vitro demostraron que la re-

paglinida inhibe en forma significativa el transporte mediado por la OATP (OATPB1, OATP1B3, OATP2B1) y por la OCT1 de la pra-vastatina19. Las potenciales consecuencias de la inhibición del transporte dentro del he-patocito de la pravastatina son:

1. Bloqueo de la eliminación biliar que in-crementa las concentraciones plasmáticas y

aumenta el riesgo de efectos adversos. 2. Reducción del efecto de la droga, siem-

pre y cuando su mecanismo de acción sea dentro del hepatocito (en este caso, inhibi-ción de la HMG-CoA reductasa).

3. Incremento de los efectos extra-hepáti-cos, por ejemplo, aumento del riesgo de mio-toxicidad19.

Glinidas y estatinas

In vitro19 Repaglinida inhibe el transporte de pravastatina.

Clínica Esta interacción podría disminuir el efecto de las estatinas y aumentar la incidencia de efectos adversos como miotoxicidad. Sin embargo, no se dispone de estudios in vivo que lo verifiquen.


Tabla 5: Interacciones entre glinidas y estatinas.

Tabla 6: Interacciones entre ISGLT-2 (dapagliflozina) y estatinas.

Inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 (iSGLT-2)

El perfil farmacocinético de los iSGLT-2 su-giere una baja propensión a interacciones con otras drogas18.

En un estudio abierto en sujetos sanos se han evaluado dapagliflozina y simvastatina y se halló un incremento en la el AUC para simvastatina y ácido de simvastatina de un 19 y 30% respectivamente. Recordemos que la simvastatina es una lactona y su metabolito β-hidroxilado (β-hidroxiácido de simvastatina o simvastatina ácida) es el que presenta activi-dad farmacológica.

Los datos de este estudio no se considera-ron clínicamente significativos y la coadminis-tración de ambas drogas fue bien tolerada21.

Estudios in vitro en microsomas hepáticos

humanos sugieren que la empagliflozina no es inhibidor ni inductor de las isoenzimas CYP450. Estudios conducidos en ovocitos de sapo de-mostraron que empagliflozina es sustrato del transportador OATP. Macha S et al. realizaron un estudio abierto, randomizado y cruzado con em-pagliflozina y simvastatina en individuos sanos. Simvastatina no afectó el AUC de las concentra-ciones plasmáticas de empagliflozina ajustada a cociente de la media geométrica o la Cmax. Sólo se detectaron mínimas desviaciones en el AUC de simvastatina cuando fue coadministrada con empagliflozina. Empagliflozina no tuvo efectos en el AUC de simvastatina ácida, su metabolito activo. Los autores concluyeron que no existen interacciones relevantes entre ambas drogas y que no se requiere ajuste en la dosis de estos fármacos al ser co-administrados22.

Inhibidores de iSGLT-2 y estatinas

In vitro21 Dapagliflozina Dapagliflozina + simvastatina



IC 90%CMG

AUC(ng.h/mL)

928 906 0,98 0,95-1,01

Cmax(ng/mL)

251 245 0,98 0,89-1,08

Clínica Incremento en la el AUC para simvastatina 19%, ácido de simvastatina 30%.Cambios no significativos, no se requiere ajuste de dosis con la coadministración.




Tabla 8: Interacciones entre agonistas de GLP-1 y estatinas.

Agonistas GLP-1 y estatinas

In vitro23 Atorvastatina Liraglutide + atorvastatina



IC 90%CMG

AUC(ng.h/mL)

61,6 57,8 0,95 0,89-1,01

Cmax(ng/mL)

12,1 7,4 0,62 0,53-0,72

Clínica Si bien se observa retraso en la absorción, estos cambios no fueron considerados clínicamente relevantes.

In vivo22 Empagliflozina Empagliflozina y simvastatina*



IC 90%CMG

AUC(nmol.h/L)

5.680 5.800 102,05 98,90 -105,29

Cmax(nmol/L)

806 876 109,49 96,91-123,69

Simvastatina Simvastatina + empagliflozina



IC 90%CMG

AUC(nmol.h/L)

40,4 40,2 101,26 80,06-128,07

Cmax(nmol/L)

9,9 9,4 97,18 76,30-123,77

Clínica No existen interacciones relevantes entre estas dos drogas y no se requiere ajuste en la dosis de estos fármacos.

*Las dosis utilizadas fueron 25 mg de empagliflozina y 40 mg de simvastatina.

Tabla 7: Interacciones entre ISGLT2 (empagliflozina) y estatinas.

Agonistas del receptor del péptido simil glucagón tipo 1 (aGLP-1)

Liraglutide, como otros agonistas GLP-1, retrasa el vaciado gástrico. Se realizó un es-tudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo de dos períodos cruzados en dos grupos de sujetos, con el objetivo de investigar el grado de absorción gastrointes-tinal de las drogas que se utilizan en forma concomitante. Una de ellas, la atorvastatina (representante del grupo de drogas de baja solubilidad y alta permeabilidad), en dosis de 40 mg/día, se estudió en sujetos sanos que recibieron liraglutide 1,8 mg o placebo.

Durante la administración de liraglutide (en meseta), la atorvastatina administrada mos-tró retrasos en la Cmax, iguales o mayores a 2 hs y no alcanzó los criterios de bioequi-valencia para la Cmax, la cual se presentó reducida en un 27-38%. A pesar de ello, el AUC para atorvastatina sólo mostró cambios menores, los cuales no fueron considerados clínicamente relevantes23.

Con respecto a exenatide, esta droga ha sido estudiada con lovastatina en sujetos sa-nos. No se han detectado cambios significa-tivos y no se recomienda ajuste de dosis en estas combinaciones18-24.

Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4)

Saxagliptina es metabolizada por la CYP3A4 a su forma activa, sin inhibir ni indu-cir a esta enzima. La simvastatina comparte la vía metabólica a través de la CYP3A425.

La administración de saxagliptina 10 mg y simvastatina 40 mg/día a sujetos sanos au-mentó el AUC de saxagliptina en un 12% y la Cmax en un 21%. La exposición media de la CYP3A4 generadora del metabolito activo de saxagliptina, el 5-hidroxisaxagliptina, dismi-

55Suárez Cordo C y col. Interacciones farmacológicas de estatinas con agentes antidiabéticos no insulínicos / Artículo de revisión

nuyó con la coadminstración en un 2%. No se esperan interacciones relevantes con la coadminstración de ambas drogas. La dosis de saxagliptina no requiere de ajuste si se coadministra con un sustrato o inhibidor mo-derado de la CYP3A4. La dosis de 2,5 mg se propone cuando es coadministrada con un potente inhibidor de la CYP3A4 (por ejem-plo, el ketoconazol)25-26.

Vildagliptina no presenta interacciones farmacocinéticas al administrarla junto con simvastatina, sin cambios significativos en la Cmax y AUC, lo cual indica que no se afecta la absorción de la combinación y se conside-ra bioequivalente27-30.

La coadministración de simvastatina y si-tagliptina en individuos sanos no presentó efectos farmacocinéticos importantes para los inhibidores HMG-CA reductasa sin re-querir ajuste de dosis en estos casos25,27. Sin embargo, se reportaron varias situaciones de rabdomiólisis en pacientes que recibie-ron esta combinación cuando coexiste falla renal con la posibilidad de que altas dosis de sitagliptina empeoren la función renal y pre-cipiten el cuadro a través de un incremento

de los niveles de simvastatina28. También se han reportado casos cuando se combina si-tagliptina con lovastatina29.

La causalidad entre estas asociaciones no puede realizarse a partir de reportes de ca-sos, y deben efectuarse otros estudios para dilucidar potenciales mecanismos. A partir de estas observaciones no es posible con-firmar interacciones farmacocinéticas entre simvastatina y sitagliptina25.

Se ha realizado un estudio en sujetos sa-nos para evaluar los potenciales efectos de linagliptina (10 mg/d) en la farmacocinética de la simvastatina (40 mg/d). Los efectos de linagliptina no fueron considerados clínica-mente relevantes teniendo en cuenta la se-guridad y tolerabilidad, y no se recomienda ajuste de dosis cuando ambas drogas se ad-ministran juntas25,30.

La alogliptina, un IDPP-4 no comercializa-do en nuestro país, en dosis de 25 mg fue estudiada en coadministración con atorvas-tatina 80 mg una vez al día por siete días en sujetos sanos. Se reportaron incrementos leves y no significativos (<9% de incremen-to) en la AUC24, Cmax y Cmin25.

Tabla 9: Interacciones entre iDPP-4 (saxagliptina) y estatinas.

Inhibidores de DPP-4 y estatinas

In vitro25-26 Saxagliptina Saxagliptina + simvastatina



IC 90%CMG

AUC(ng.h/mL)

153 172 1,12 1,09-1,15

Cmax(ng/mL)

44 54 1,21 1,11-1,31

Saxagliptina Simvastatina + saxagliptina Cociente de la media geométrica


IC 90%CMG

AUC(ng.h/mL)

30 32 1,04 0,94,-1,15

Cmax(ng/mL)

7,4 6,5 0,88 0,74,-1,06

Clínica No se esperan interacciones relevantes con la coadminstración de estas dos drogas.


56 Suárez Cordo C y col. Interacciones farmacológica de estatinas con agentes antidiabéticos no insulínicos / Artículo de revisión


In vivo27-30 Vildagliptina Vidagliptina + simvastatina Cociente de la media geométrica


IC 90%CMG

AUC(ng.h/mL)

2195,9 2451,7 1,11 1,07-1,15

Cmax(ng/mL)

594,7 661,0 1,11 1,06-1,17

Simvastatina Simvastatina + vildagliptina



IC 90%CMG

AUC(ng.h/mL)

126,9 131,8 0,97 0,88-1,07

Cmax(ng/mL)

25,0 26,0 0,96 0,86-1,07

Clínica No se esperan interacciones relevantes con la coadminstración de ambas drogas.

In vivo27 Simvastatina Simvastatina + sitagliptina Cociente de la media geométrica


IC 90%CMG

AUC(ng.h/mL)

57,9 61,1 1,06 0,88-1,26

Cmax(ng/mL)

13,1 12,2 0,94 0,66-1,34

Clínica Sin implicancias clínicas. Sin embargo hubo reportes de casos de rabdomiólisis en pacientes con insuficiencia renal.

In vivo30 Simvastatina Simvastatina + linagliptina Cociente de la media geométrica


IC 90%CMG

AUC(ng.h/mL)

26,4 35,4 134,2 119,4-150,7

Cmax(ng/mL)

6,29 6,92 11,0 89,3-135,6

Clínica Sin implicancias clínicas, no se requiere ajuste de dosis.

Tabla 10: Interacciones entre iDPP-4 (vildagliptina) y estatinas.

Tabla 11: Interacciones entre iDPP-4 (sitagliptina) y estatinas.

Tabla 12: Interacciones entre iDPP-4 (linagliptinaa) y estatinas.

CONCLUSIONESDada la prevalencia de dislipidemia en pa-

cientes con diabetes, es frecuente el uso de fármacos antidiabéticos no insulínicos con fármacos hipolipemiantes como las estatinas. De nuestra revisión, podemos concluir que la información disponible para el análisis de las in-teracciones entre antidiabéticos no insulínicos y estatinas es limitada, teniendo en cuenta que una parte de los estudios aquí comentados tie-nen datos de la interacción entre drogas in vi-tro y otra parte de los estudios tienen datos de la interacción entre drogas in vivo en sujetos

sanos. Es escasa la disponibilidad de estudios de interacciones farmacológicas en pacientes diabéticos; si bien se describen ciertas interac-ciones que modifican el AUC y Cmax, no se evidenciaron implicancias clínicas.

Además de la escasez de datos en pacien-tes diabéticos, consideramos que existe un potencial sub-reporte de interacciones/efectos secundarios asociados a la coadministración de antidiabéticos no insulínicos y estatinas, probablemente por la falta de conocimiento de las potenciales interacciones farmacocinéticas entre ambos grupos de drogas.

57

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

VACUNACIÓN EN PERSONAS CON DIABETES MELLITUS

VACCINATION IN PEOPLE WITH DIABETES MELLITUS

Cristian Suárez Cordo1, Susana Salzberg1, Claudia Folino1, Pilar Cean1, Julio César Bragagnolo1, Analía Dagum1, Jorge Alvariñas1, Gustavo Frechtel1, Alejandro Serra1

RESUMENIntroducción: el Ministerio de Salud de la Nación (MSAL) reco-mienda la vacunación para proveer inmunidad a lo largo de la vida. A diferencia de lo que ocurre con la población infanto-juvenil, la mayoría de los adultos no se vacuna de acuerdo a las recomen-daciones vigentes.Objetivos: describir los esquemas de vacunación que deben re-cibir las personas con diabetes mellitus.La vacuna antigripal debe administrarse en forma anual desde los 2 a los 64 años de edad.Con respecto a la vacunación antineumocócica, existen dos vacu-nas disponibles: la VPN23 de 23 serotipos y la vacuna conjugada de 13 serotipos (VCN13). Entre los 5 a 64 años de edad se indica una primera dosis con VCN13, una segunda dosis con VPN23 y un refuerzo con VPN23 a los 65 años.Si bien en Argentina la vacuna para hepatitis B se incorporó al calendario de vacunación para todos los adultos, debemos tener en cuenta que las personas con diabetes tipo 1 y 2 tienen mayor prevalencia de hepatitis B que la población general.Conclusiones: el médico que asiste a personas con diabetes, especialmente adultas, debe mantenerse actualizado al respecto y estar listo para actuar como agente directo en la recomendación de vacunas para esta población.

Palabras clave: vacunación, VPN23, VCN13.


ABSTRACTIntroduction: the recommendations of the Argentine Minis-try of Health (MSAL) to provide immunization throughout the life is vaccination. Unlike the child and youth population, most of adults do not receive vaccination according to the current recommendations.Objectives: to describe the immunization schemes that people with diabetes mellitus should receive.The influenza virus vaccine should be administered annually from 2 to 64 years old.As regards the pneumococcal vaccine, there are two vaccines available: the PVN23 with 23 serotypes and the conjugated pneumococcal vaccine with 13 serotypes (PCV13). The first dose of PCV13 is indicated between 5 and 64 years old, a second dose with PVN23 and a booster shot of PVN23 at 65 years old.Although in Argentina the hepatitis B virus vaccine was introdu-ced in the immunization scheme for all adults, we should take into consideration that people with Diabetes type I and II have higher prevalence of hepatitis B than the common population.Conclusions: the treating physician of people with diabetes, mainly adults, should be updated on the matter and be re-ady to act as direct agent to recommend immunization for this type of population.

Key words: vaccination, PVN23, PCV23.


1Comité de Farmacología de la Sociedad Argentina de Diabetes

Contacto del autor: Cristian Suárez Cordo E-mail: [email protected] Correspondencia: Paraguay 1307, piso 8º ofic. 74 (C1057AAU), CABA, Argentina Tel: (011) 11-5938-9511

Fecha de trabajo recibido: 08/06/17 Fecha de trabajo aceptado: 28/06/17

Conflictos de interés: Cristián Suárez Cordo: participación en disertaciones para Eli Lilly y Boehringer Ingelheim.

Susana Salzberg: participación en disertaciones para Pfizer, AstraZeneca, Novo Nordisk; investigación en Eli Lilly, Sanofi, Merck.

Claudia Folino: asesoró a Boehringer Ingelheim, Gador y Genzyme.

Pilar Cean: recibió honorarios de AstraZeneca y actualmente de Boehringer Ingelheim.

Julio César Bragagnolo: recibió honorarios de consultoría, disertación o entrenamiento de disertantes o apoyo por asistencia a congresos o equipamiento institucional por AstraZeneca, Denver Farma, Investi Farma, Janssen, Montpellier, Novartis, Novo Nordisk, Roche y Sanofi.

Analía Dagum: sin conflictos de interés. Jorge Alvariñas: recibió honorarios por conferencias,

asesoramiento, consultoría, cursos de los laboratorios Sanofi, AstraZeneca, Merck, Novo Nordisk, Craveri, Roche.

Gustavo Frechtel: recibió honorarios por conferencias, consultoría, investigación, asesoramiento a Sanofi Aventis, Eli Lilly, Merck, Novo Nordisk, AstraZeneca.

Alejandro Serra: asesor médico en Química Montpellier.

59

INTRODUCCIÓNEl Ministerio de Salud de la Nación (MSAL)

recomienda la vacunación desde el nacimien-to hasta la edad avanzada para proveer inmu-nidad a lo largo de la vida. En nuestro país, el calendario de vacunación muestra altas tasas de cumplimiento en la población infanto-juve-nil debido tanto a la eficacia asistencial de los médicos pediatras, que han abonado a la con-cientización a lo largo de varios años, como a la especial sensibilidad de la población frente a prevención en la niñez. En sentido contra-rio, según mencionan los registros oficiales,

la mayoría de los adultos no se vacuna de acuerdo a las recomendaciones vigentes.

El médico que asiste a personas con dia-betes debe tener presente los aspectos rele-vantes de la inmunización en esta población. Los niños y adultos con diabetes, como la po-blación general, deben recibir el esquema de vacunación de acuerdo a las recomendacio-nes específicas según la edad determinadas por el MSAL 20171.

Las vacunas recomendadas por el MSAL en las personas con diabetes se detallan a continuación:

Años Gripe Neumococo VCN13

Neumococo VPN23

Hepatitis B

6 meses a 5 años

Anual

Seguir calendario de vacunación obligatorio

5 a 64 años 1 dosis 1 dosis Iniciar o

completar esquema

3 dosis 0-1-6 meses2

65 ó mayor 1 ó 2 dosis1

1) Ver recomendaciones en el párrafo de vacunación antineumocócica según grupo etario y vacunas recibidas previamente.

2) A partir de los 11 años de edad.

VCN13: vacuna conjugada; VPN23: vacuna con polisacáridos.

Fuente: MSAL 2017.

Figura 1: Esquema ilustrativo de la vacunación según edad y vacunas seleccionadas.

Las recomendaciones descriptas en la ta-bla no deben hacer olvidar el plan de vacuna-ción habitual que forma parte del calendario nacional de vacunación obligatorio, por grupo etario o situación especial de riesgo como viajes, accidentes o contactos que se presen-tan en la población general.

Vacuna antigripalEl calendario nacional de vacunación in-

cluye la vacuna antigripal anual para los gru-pos con mayor riesgo, y está disponible de manera gratuita en vacunatorios, hospitales y centros de salud públicos de todo el país2. Las personas con diabetes, desde los 2 a los


Suárez Cordo C y col. Vacunación en personas con diabetes mellitus / Artículo de revisión

60 Suárez Cordo C y col. Vacunación en personas con diabetes mellitus / Artículo de revisión


64 años de edad, forman parte del grupo de riesgo donde se considera la vacunación, y podrán recibir la vacuna presentando la or-den médica2. Cabe acotar que entre los 6 meses y los 2 años de vida se encuentra en el calendario oficial de vacunación en forma universal y hasta los 8 años inclusive se re-quiere ajustar la dosis3.

Las personas con diabetes, a partir de los 9 años, deberán recibir anualmente una sola dosis de la vacuna antigripal3.

Vacuna antineumococoEl impacto de la enfermedad neumocóci-

ca en adultos, en particular la neumonía ad-quirida en la comunidad (NAC) así como las formas invasivas (bacteriemia, meningitis, etc.), provoca anualmente una importante carga en este grupo etario, especialmente en adultos mayores y en aquellos con ciertas comorbilidades4.

Respecto del esquema de vacunación an-tineumocócica del MSAL incluye a los adul-tos con enfermedades inmunológicas o cró-nicas, y las personas con diabetes forman parte del grupo de alto riesgo de padecer enfermedad invasiva5-6.

En la actualidad existen dos vacunas dis-ponibles: la vacuna con polisacáridos (VPN23) que contiene polisacáridos purificados de 23 serotipos de neumococo y la vacuna conju-gada de 13 serotipos (VCN13) aprobada por ANMAT en 2012 con mayor inmunogenicidad comparada con la VPN23 (>para 10 de los 12 serotipos comunes y no inferior para los otros serotipos comunes)6. La VCN13 forma parte del calendario nacional de nuestro país en ni-ños y se administran dos dosis y un refuerzo a los 2, 4 y 12 meses5-6.

En los lineamientos técnicos y en el ma-nual del vacunador del MSAL 2017 se indica la vacunación contra el neumococo, con or-den médica, para el grupo de personas de 5 a 64 años de edad que presentan factores de riesgo para desarrollar enfermedad neumocó-cica invasiva, así como a quienes tienen dia-betes, según el siguiente esquema7:

• 1º dosis: VCN13.• 2º dosis: VPN23 con un intervalo mínimo

de 12 meses luego de la VCN13.• 1º refuerzo: VPN23 a los 65 años (respe-

tando intervalo mínimo de 5 años de la dosis anterior).

Si alguna persona con indicación de es-quema secuencial (que presente una o más de las comorbilidades arriba descriptas) ante-riormente recibió VPN23, deberán respetarse los siguientes intervalos mínimos según la edad para recibir VCN137:

• Menores de 18 años: 8 semanas.• Mayores de 18 años: 12 meses.

• 1º dosis VCN1319-64 años

19-64 años

65 ó > años

• 2º dosis VPN23

• 1º refuerzo VPN23

12 meses

5 años

Figura 2: Esquema ilustrativo de vacunación antineumocócica7.

Requieren especial mención los adultos mayores con diabetes porque la prevalencia de la afección es creciente y compromete aproximadamente al 20% de la población. Se recomienda que ambas vacunas antineumo-cócicas -VCN13 y VPN23- se apliquen en serie en adultos de ≥65 años. Con el objetivo de simplificar las recomendaciones de utilización de VCN13 y VPN23, se aconseja la armoniza-ción de los intervalos entre VCN13 y VPN23 independientemente del orden en el cual se administran en un plazo no menor a un año8.

En caso de seleccionar a pacientes no va-cunados, se sugiere indicar primero una do-sis de VCN13 y por lo menos un año después continuar con una dosis de VPN23. No deben coadministrarse. Si una dosis de VPN23 se administra inadvertidamente antes de cum-plir el intervalo recomendado de un año, di-cha dosis no debe repetirse.

61

Figura 3: Esquema de vacunación en personas mayores de 65 años7-9.

Tabla 1: Vacunas propuestas por el MSAL para 20173-7.

IM: intramuscular; Sc: subcutánea.

Personas ≥65 años que nunca recibieron la vacuna contra neumococo

Personas ≥65 años que recibieron la VPN23 a los 65 años o más

Personas ≥65 años que recibieron la VPN23 antes de los 65 años

1º VCN13

2º VPN2312 meses

VCN13 con 12 meses de intervalo con respecto a la VPN23

1º VCN13 con 12 meses de intervalo con respecto a la VPN232º VPN23 con 12 meses de intervalo con respecto a la VCN13 y 5 años con respecto a la dosis anterior de VPN23

Vacuna Nombre comercial Dosis Sitio Detalles

Antigripal8 Viraflu® (Sanofi Pasteur)

0,5 ml IM-Deltoides o Sc profunda

Durante el otoño (febrero a julio)

Antineumococo7 Pneumo®23 (Sanofi Pasteur)

0,5 ml IM-Deltoides

Pneumovax®23 (Merck Sharp Dhome)

0,5 ml IM-Deltoides

Prevenar®13 (Pfizer)

0,5 ml IM-Deltoides

Vacuna hepatitis BSi bien en Argentina se incorporó al calen-

dario de vacunación para todos los adultos, es importante resaltar la especial considera-ción en personas con diabetes.

Las personas con diabetes tipo 1 y 2 tienen mayor prevalencia de hepatitis B que la pobla-ción general. Dicha situación podría vincularse tanto por el contacto con sangre infectada,

como por la falta de cumplimiento de norma-tivas de bioseguridad en relación a accidentes con agujas, lancetas o descartables contami-nados o por el uso inapropiado de equipos de automonitoreo glucémico tanto en condición ambulatoria como en internación10.

Otra circunstancia de especial interés en la inmunización contra la hepatitis b se rela-ciona con la presencia de insuficiencia renal

Suárez Cordo C y col. Vacunación en personas con diabetes mellitus / Artículo de revisión


62 Suárez Cordo C y col. Vacunación en personas con diabetes mellitus / Artículo de revisión


en estadio 3 A (depuración de creatinina entre 60 y 45 mL/min/1,73 m2). En caso de no cons-tar vacunación efectiva, se indica especialmen-te esta vacuna por la posibilidad de progresión a insuficiencia renal avanzada y la eventual ne-cesidad de tratamiento sustitutivo renal.

CONCLUSIONESLa diabetes mellitus representa un proble-

ma de salud creciente y de afectación uni-versal. Se encuentra en continua expansión epidemiológica y en estrecha relación con el incremento de la obesidad y el aumento de la edad de la población. La asistencia médica actual en los adultos reconoce y promueve un necesario vínculo entre los pacientes y sus médicos de cabecera, y varias veces los pacientes no los reconocen como referentes sobre las pautas de inmunización. Es así que la pérdida de oportunidades para prescribir las vacunas obliga sobre todo al diabetólogo de adultos a mantenerse actualizado al res-pecto y estar listo para actuar como agente directo en la recomendación de vacunas para sus pacientes.

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sociedad argentina de diabetes · de diabetes, universidad del salvador (usal), ciudad autónoma de...

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