sÍntese de Ácidos graxos. formação do malonil-coa

SÍNTESE DE ÁCIDOS SÍNTESE DE ÁCIDOS

GRAXOSGRAXOS

Formação do malonil-CoA

Formação do malonil-CoA: Acetil-CoA carboxilase (ACC)

Biotina: carreador temporário do CO2

BIOTIN CARBOXYLASE

TRANSCARBOXYLASEacetyl-CoA

malonyl-CoA

BIOTIN CARBOXYLASE

TRANSCARBOXYLASEacetyl-CoA

malonyl-CoA

Formação do malonil-CoA: Acetil-CoA carboxilase (ACC)

Elongamento da cadeia: Ácido graxo sintase (FAS)

Beta-oxidação:

- Oxidação

- hidratação

- oxidação

- quebra

Síntese de ácidos graxos:

- condensação

- redução

- desidratação

- redução

X

Elongamento da cadeia

Elongamento da cadeia: 4 etapas

condensação

redução

desidratação

redução

1

2

3

4

1

2

3

4

Ácido Graxo Sintase

O ácido pantotênico, tanto da ACP como da CoA, está envolvido em reações de transferência de grupamentos acil. A estrutura em forma de

“braço” na ACP confere mobilidade ao ácido graxo “nascente” através das diferentes subunidades da ácido graxo sintase.

Reações catalisadas pela Ácido Graxo Sintase


ACP

ACPAT

MT

AT

MT

O ||CH3-C-

SH

HS

-S-CoA

O ||CH3-C--S-CoA

S

S

O O|| ||C-CH2-C- |O-

-S-CoA

O O|| ||C-CH2-C- |O-

-S-CoA

SHS

HSS

O ||CH2-C-

O|| C- |O-


ACP

ACP

O ||CH3-C-

O ||CH3-C-

S

S

S

S

KS

KS

Condensação

O ||CH2-C-

O|| C- |O-

O ||CH2-C-


ACP

ACP

O ||CH3-C-

SH

HS

S

S

KR

KR O ||CH2-C-

O ||CH3-C-

NADPH

NADP+

NADPH

NADP+ O ||CH2-C-

HO |CH3-CH-

O ||CH2-C-

OH |CH3-CH-

Redução do grupo carbonila


ACP

ACP

SH

HS

S

S

HD

HD O ||CH2-C-

HO |CH3-CH-

O ||CH2-C-

OH |CH3-CH-

H2O

H2O O ||=CH-C- CH3-CH

O ||=CH-C-

CH3-CH

Desidratação


ACP

ACP

SH

HS

S

S

ERER

O ||=CH-C-CH3-CH

O ||=CH-C- CH3-CH

NADPH

NADP+

NADPH

NADP+

O ||CH3-CH2-CH2-C-

O ||CH3-CH2-C2H-C-

Redução da dupla ligação


ACP

ACP

S

S

S

S

O ||CH3-CH2-CH2-C-

O ||CH3-CH2-CH2-C-

MT

MT


ACP

ACP

SH

HS

S

S

TE

TE

O ||CH3-CH2-…..-CH2-C-

O ||CH3-CH2-…..-C2H-C-

Salih Wakil, John W. Porter e Alisa Tietz realizaram uma série de trabalhos sobre a síntese de ácidos graxos em um preparado enzimático que eles faziam com fígado de pombo.

A figura abaixo mostra o resultado de um experimento no qual eles extrairam os ácidos graxos após incubação deste sistema enzimático com 14C-acetato e os submetiam a separação em dois sistemas de cromatografia em papel.

Analise os resultados e tire suas conclusões. Por que só se obtem ácidos graxos de cadeia longa? Não deveríamos esperar uma distribuição mais uniforme dos possíveis intermediários com cadeia de carbono menores?

Reações catalisadas pela Ácido Graxo Sintase

Additional 7 cycles starting with malonyl-CoA entry

OVERALL EQUATION:

pyruvate

pyruvate

GLYCOLYSIS

glucose

oxaloacetate

malate

fumaratesuccinyl-CoA

succinate

α-ketoglutarate

citrate

isocitrate

acetyl-CoA

ISOCITRATEDEHYDROGENASE

-KETOGLUTARATEDEHYDROGENASE

SUCCINATEDEHYDROGENASE

NADH

NAD+

NADH

NADH

FADH2FAD

ATP

ADP+ Pi

NAD+

NAD+

CO2

CO2

citrate

acetyl-CoA

malate

oxaloacetate

palmitate

ACC

FASmalonyl-CoA

CITRATE LYASE

MALATEDEHYDROGENASE

MALIC ENZYME

pyruvate

NAD+

NADH

NADP+

NADPH

MALATEDEHYDROGENASE

H+

H+

H+

H+

H+

H+

e-

e-e-

e-

1. Na década de 1930, foi demonstrado por Otto Meyerholf que, em homogenados de fígado incubados na presença de glicose, era possível medir o desprendimento de quantidades significativas de CO2 mesmo na presença de iodoacetamida em concentrações suficientemente altas para inibir completamente a aldolase. Alguns anos depois, Fritz Lipmann e Efraim Racker mostraram que esta liberação de CO2 estava associada à formação de NADPH e à produção de diferentes pentoses. O que estariam indicando estes achados? Qual seria o seu significado fisiológico?

2. Um a descoberta intrigante foi a de que, mesmo com a aldolase completamente inibida, era possível acompanhar a produção de piruvato marcado com 14C a partir de glicose 14C. Entretanto, a marcação isotópica do piruvato era significativa apenas quando a marcação da glicose era efetuada em qualquer átomo de carbono diferente do C1. O que você proporia no contexto do dados experimentais mencionados agora e daqueles enunciados na questão anterior?

3. Como se relacionam a via glicolítica e a via das pentoses-fosfato? Como são fornecidas pentoses ao músculo? Por que há necessodade deste caminho particular?

VIAS DAS PENTOSES-FOSFATO

hexocinaseGo´ = -8.0 kcal/mol

fosfo-hexose isomeraseGo´ = -0.6 kcal/mol

fosfofrutoocinaseGo´ = -5.3 kcal/mol

aldolaseGo´ = -0.3 kcal/mol

triose-fosfato isomeraseGo´ = +0.6 kcal/mol

gliceraldeído3P isomeraseGo´ = -0.4 kcal/mol

fosfogliceratocinaseGo´ = +0.3 kcal/mol

fosfoglicerato mutaseGo´ = +0.2 kcal/mol

enolaseGo´ = -0.8 kcal/mol

piruvatocinaseGo´ = -4.0 kcal/mol

Pi

ATP

ADP

glicose-6-fosfato

glicose

ATP

ADP

NAD+

NADH

ADP

ATP

ADP

ATP

frutose-6-fosfato

frutose-1,6-bisfosfato

gliceraldeído-3-fosfato

1,3-bisfosfogliceratoato

3-fosfogliceratoato

fosfoenolpiruvato

piruvato

2-fosfogliceratoato

G6P

glicose

F6P

F1,6BP

G3P

piruvato

DHAP

ribulose-5-P

2 NADP+

2 NADPH

CO2

FASE NÃO-OXIDATIVA

FASE OXIDATIVA

1. Na década de 1930, foi demonstrado por Otto Meyerholf que, em homogenados de fígado incubados na presença de glicose, era possível medir o desprendimento de quantidades significativas de CO2 mesmo na presença de iodoacetamida em concentrações suficientemente altas para inibir completamente a aldolase. Alguns anos depois, Fritz Lipmann e Efraim Racker mostraram que esta liberação de CO2 estava associada à formação de NADPH e à produção de diferentes pentoses. O que estariam indicando estes achados? Qual seria o seu significado fisiológico?

2. Um a descoberta intrigante foi a de que, mesmo com a aldolase completamente inibida, era possível acompanhar a produção de piruvato marcado com 14C a partir de glicose 14C. Entretanto, a marcação isotópica do piruvato era significativa apenas quando a marcação da glicose era efetuada em qualquer átomo de carbono diferente do C1. O que você proporia no contexto do dados experimentais mencionados agora e daqueles enunciados na questão anterior?

3. Como se relacionam a via glicolítica e a via das pentoses-fosfato? Como são fornecidas pentoses ao músculo? Por que há necessodade deste caminho particular?

VIAS DAS PENTOSES-FOSFATO

glicose-6P 6P-glucolnolactona 6P-gluconato

GLICOSE-6P DESIDROGENASE

LACTONASE 6P-GLUCONATO DESIDROGENASE

NADPHNADP+ NADPHNADP+

CO2

frutose-6P

eritrose-4P

gliceraldeíde-3P

gliceraldeído-3P

ribose-5P xilulose-5P

sedoheptulose-7P

ribulose-5P

TRANSCETOLASE

TRANSALDOLASETRANSCETOLASE

RIBULOSE-5P EPIMERASE

RIBULOSE-5P ISOMERASE

3 glIcose-6P + 6 NADP+ + 3 H2O3 ribulose-5P + 3 CO2 + 6 NADPH + 6 H+

2 frutose-6P + 1 glIceraldeÍde-3P

FASE OXIDATIVA

FASE NÃO-OXIDATIVA

EQUAÇÃO GERAL

F6P

F1,6BP

G3P

piruvato

DHAP

G6P

glicose

ribulose-5-P

NADP+

NADPH

ribose-5-P

NADH FADH2

nucleotideos

piruvato

acetil-CoA

CO2

CO2

CÉLULAS EM DIVISÃO

CO2

G6P

glicose

F6P

F1,6BP

G3P

piruvato

DHAP

ribulose-5-P

NADP+

NADPH

GSH

GSSG

GLUTATIONA REDUTASE

lactato HEMÁCIAS

CO2

Em 1963, P. Roy Vagelos, A. W. Alberts and D. B. Martin retomaram a questão levantada por Brady e Gurin desde 1952 de que alguns ácidos tricarboxílicos como o citrato poderiam estimular a síntese de ácidos graxos. A acetil-CoA carboxilase purificada por Vagelos e cols em 1963, foi submetida a centrifugação em gradiente de 5 a 20% de sacarose que separa proteínas pela velocidade de sedimentação. Na experiência mostrada abaixo, enzimas controle) e tratadas previamente com citrato foram centrifugadas em gradiente e a atividade das amostras coletadas foi ensaiada. Na figura, a fração número zero corresponde a fração coletada no fundo do tubo. Qual o significado destes resultados? O que podemos dizer sobre os efeitos do citrato sobre as características físicas e cinéticas da acetil-CoA carboxilase?

pré-incubada com citratopré-incubada

sem citrato

pyruvate

citrate

acetyl-CoA

oxaloacetate

palmitate

ACC

FAS

malonyl-CoA

acetyl-CoA

citrate

CO2

G6P

glucose

F6P

F1.6BP

G3P

pyruvate

DHAP

ribulose-5-P

NADP+

NADPH

CO2

glycogen

+

-PFK1

malate

LIVERADIPOSE TISSUEMAMMARY GLAND

SKELETAL MUSCLEHEART

fatty acid

acyl-CoA

FAS

TAG

malonyl-CoA

malonyl-CoA

acetyl-CoA

citrate acyl-CoA

acetyl-CoA

malonyl-CoA

CITRATE LYASE

acetyl-CoA

pyruvate

glucose

-OXYDATION

GLYCOLYSIS

citrate

CITRATE LYASE

OAA

ACC1

ACC2ACC2

TCAcitrate

TCAcitrate

CPT

malato

malato

OAA

F1,6BP

G3P

pyruvate

DHAP

glucose glycerol

glycerol-3P

citrateacetyl-CoA

malonyl-CoA

fatty acyl-CoA

phosphatidic acid

DAG TAG

VLDL

pyruvate

acetyl-CoACO2

CO2

citrate

fatty acid

F1,6BP

G3P

pyruvate

DHAP

glucose

glycerol-3P

citrate

fatty acyl-CoA

phosphatidic acid

DAG

TAG

pyruvate

acetyl-CoACO2

CO2

citrate

fatty acid

TAG

TAG

TAG

TAG

TAGTAG

TAG

CoA

CoA CoA

CoA

PiPi

HEPATOCYTE ADIPOCYTE

GLYCEROL KINASE

GLYCEROL-3P DEHYDROGENASE


FATTY ACYL-CoA SYNTHETASE


ACYL TRANSFERASE

ACYL TRANSFERASEACYL

TRANSFERASE

ACYL TRANSFERASE

CoA

glucose glycerol

glucose

IDL

LD

F1,6BP

G3P

pyruvate

DHAP

glucose glycerol

glycerol-3P

citrateacetyl-CoA

malonyl-CoA

fatty acyl-CoA

phosphatidic acid

DAG TAG

VLDL

pyruvate

acetyl-CoACO2

CO2

citrate

pyruvate

acetyl-CoACO2

CO2

citrate

fatty acid

F1,6BP

G3P

pyruvate

DHAP

glucose

glycerol-3P

citrate

fatty acyl-CoA

phosphatidic acid

DAG

TAG

pyruvate

acetyl-CoACO2

CO2

citrate

fatty acid

TAG

TAG

TAG

TAG

TAGTAG

TAG

CoA

CoA CoA

CoA

PiPi

HEPATOCYTE ADIPOCYTE

GLYCEROL KINASE





ACYL TRANSFERASE

ACYL TRANSFERASEACYL

TRANSFERASE

ACYL TRANSFERASE

CoA

glucose glycerol

glucose

IDL

LD

sÍntese de Ácidos graxos. formação do malonil-coa

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