Síndrome de Lesch-Nyhan

Claudia Alejandra Álvarez Núñez | 1211697

Herencia, genotipo y fenotipo

Condición heredada en patrón recesivo ligado al X

Frecuencia de 1 en 380,000 individuos (similar en todas las poblaciones)

Mutación del gen HPRT1 ubicado en el brazo largo del cromosoma X

Modificación del tamaño de la proteína producida (deleción, inserción, duplicacón o mutaciones puntuales)

Causando una deficiencia de la enzima Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT)

• En mujeres con alelo no mutado en X silenciado.• Mujeres

portadoras son asintomáticas.

HGPRT cataliza la síntesis de salvamiento de IMP y GMP utilizando hypoxantina y guanina, respectivamente y PRPP como co-sustrato.

Su defecto resulta en la acumulación de sus sustratos, que son convertidos en ácido úrico por la xantina oxidasa.

El incremento de PRPP y la falta de IMP y GMP (retroalimentación negativa) aumenta la síntesis de novo de purinas.

Hallazgos clínicos

Retraso mental

Automutilación

Hiperuricemia (gota, nefrolitiasis, vómitos)

Distonia

Anemia megaloblástica

Sobreproducción de ácido úrico

Presente al nacimiento pero no reconocida porque es excretado en la orina.

Cristales naranjas en el pañal

Vómitos causados por la acidosis

Nefrolitiasis Hematuria

↑riesgo de IVU

Artritis gotosa Tofos

Síntomas neurológicos Varían con la gravedad de la deficiencia

Distonia generalizada

Discpacidad para estar de pie y sentados

Disfagia

Coreoatetosis asociada a movimientos voluntarios, opistótonos

↑ con la emoción y ansiedad

Deterioro cognitivo

Retraso mental leve a moderado

Déficit de atención

Inteligencia no verbal preservada

Comportamiento automutilante, aparece a los 2-16 años

Muerden sus labios, lengua, dedos.

Si sienten el dolor

Asociado a estrés psicológico

Frecuentemente estan felices ☺

Clasificación

1

• Hiperuricemia asintomática

• Sin síntomas neurológicos

• Distonia leve (durante ejercicio)

2

• Síntomas neurológicos moderados (pueden vivir independientes)

3

• Síntomas neurológicos severos (mentalemente normales pero con distonia severa)

• Sin comportamiento automutilante.

4

• Con cracterísticas típicas

https://www.youtube.com/watch?v=1U6LDpF_LFE

Diagnóstico clínico y bioquímico Incluir determinación de ácido úrico en suero y orina para el diagnóstico

diferencial de retraso psicomotor.

Los estudios de neuroimagen muestran cambios atróficos no específicos.

↑ urato, hipoxantina y xantina en plasma y orina

Diagnóstico enzimático Actividad de HGPRT 1.5% menor a la normal es diagnóstico

Diagnóstico molecular Análisis de secuenciación de ADN para el gen HPRT1

Consejo genético Padres del probando

Cuando un varón afectado es el único afectado en la familia, hay que considerar diferentes posibilidades:

El hijo tiene una mutación de novo y la madre no es portadora.

Su madre tiene una mutación de novo ya sea de la linea germinal (al momento de la concepción) o como mosaicismo (post-fertiliación)

Su madre tiene una variante patogénica que heredó de un ancestor materno femenino.

Hijos de probando

Depende del estatus portador de la madre

Todas sus hijas son portadoras obligadas

Ninguno de sus hijos varones son afectados

Con cada embarazo una mujer portadora tiene 25% probabilidad de tener un varón afectdo, 25% mujer portadora y 50% de tener varón o mujer sanos.

Otros miembros de la familia

Las tías maternas del probando tienen riesgo de ser portadoras y sus hijos tienen riesgo de ser portadores o afectados.

Diagnóstico prenatal

Test genético molecular

Cuando se ha identificado la variante patogénica de HPRT1

Análisis de células coriónicas a las 12 semanas de gestación, o amniocentesis a las 15-18semanas para determinar sexo del feto

Si el cariotipo es 46,XY, se analiza el ADN fetal.

Test bioquímico gentético

Análisis de la enzima en cultivos de amniocitos o células del vello coriónico.

Manejo

Evaluciones después del diagnóstico inicial

Conteo sanguíneo (anemia)

Evaluación de concentración de ácido úrico

Examinación neurológica

Examenes de desarrollo y comportamiento

Ultrasonido para evaluación de riñones

Consulta genética

Tratamiento de las manifestaciones

Alopurinol para reducer la síntesis de ácido úrico.

Baclofen y benzodiazepinas en el manejo de espasticidad.

Frenos físicos y extracción de dientes para evitar lesiones por el mismo paciente.

Pronóstico

Con el tratamiento apropiado la función es renal es preservada y los pacientes sobreviven hasta la 2da o 3ra década de la vida.

Pacientes con el syndrome completo estan confinados a una silla de ruedas.

El comportamiento agresivo puede ser manejado apropiadamente.

Las causas de muerte incluyen neumonía. Se han reportado muertes repentinas, aparentemente de origen respiratorio.

Fuentes

Torres-Jimenez, D. R., & Puig, D. J. G. (2003). Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HPRT) deficiency-Lesch-Nyhan syndrome. Update.

Nyhan WL, O'Neill JP, Jinnah HA, et al. Lesch-Nyhan Syndrome. 2000 Sep 25 [Updated 2014 May 15]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1149/

Online Mendelian Inheritance in Men. #300322, Lesch-Nyhan Syndrome. http://www.omim.org/entry/300322?search=lesch-nyhan%20syndrome&highlight=leschnyhan%20syndrome%20syndromic