Sndrome de KlinefelterCaso ClnicoResumen del cuadro clnico:Paciente masculino de 14 aos de edad acude a la consulta externa de Endocrinologa por presentar retraso del desarrollo de caracteres sexuales secundarios ms manchas de coloracin negra en hemiabdomen derecho. Madre del paciente refiere la presencia de una mancha de coloracin negra en el abdomen desde hace aproximadamente 6 meses, adems de la constatacin de la disminucin del tamao del pene y de los testculos de su hijo. Se muestra especial atencin a la presencia de obesidad central asociada a una altura mayor con extremidades inferiores y superiores muy largas y delgadas.Entre sus antecedentes de importancia clnica familiar tenemos al padre con HTA y al abuelo paterno padece cncer de coln.Los antecedentes personales del paciente son: macrocefalia ms frente amplia al momento del nacimiento y dos nevu verrugosos zoniformes de color marrn claro en flanco y dorso.El paciente present problemas a lo largo de su desarrollo como leve retardo psicomotor, sedestacin y deambulacin tarda, as como articulacin de palabras sueltas a los 22 meses.Examen FsicoAl examen fsico se observa macrocefalia, frente amplia, ginecomastia, nevu extendido en hemiabdomen derecho de coloracin negra y superficie verrugosa. Alargamiento de miembros superiores e inferiores, escoliosis. En el examen de rganos genitales externos se constata la presencia de un pene pequeo, testculos pequeos de consistencia dura y vello pbico muy escaso.Talla: 177 cm Peso: 60kg IMC: 19.16mg/kg Cabeza: macrocefalia, frente amplia.Cuello: movilidad conservada, no adenopatas.Trax: largo y estrecho. Distribucin grasa anormal a nivel de las mamas.Abdomen: suave, depresible no doloroso a la palpacin superficial y profunda, no visceromegalias. Se observa la presencia de nevu extendido en hemiabdomen derecho de coloracin negra superficie verrugosa. Existen otros similares de tamao menor cerca del flanco y del dorso.Extremidades: alargamiento visible de miembros superiores e inferiores. Columna Vertebral: Escoliosis.Piel: rosada, hidratada. Ausencia de vello facial y axilar disminuido.Genitales y de desarrollo sexual: pene pequeo y testculos pequeos y de consistencia dura, vello pbico muy escaso.Neurolgico: leve dficit motor, no sensitivo.Muscular: Tono muscular adecuado.Percentiles

Exmenes ComplementariosConcentraciones de hormona folculo-estimulante, hormona luteinizante, estradiol y testosterona total: Bajas.

Diagnstico Definitivo: Sndrome de Klinefelter CIE-10:Q98.0

Diagnstico Diferencial

Tratamiento Hormonoterapia de sustitucin de la testosterona, comenzada desde la pubertad e incrementando la misma en funcin de los niveles hormonales de testosterona libre, estradiol, FSH, LH.Es particularmente esencial para ayudar al nio en el desarrollo de habilidades de comprensin y produccin compleja del lenguaje.La terapia fsica se debe considerar para los nios que tienen hipotona o retraso en las habilidades motoras gruesas que pueden tener impacto en el tono muscular, equilibrio y coordinacin.Recibir una evaluacin psicoeducativa integral para evaluar sus reas de fortalezas y debilidades. Evolucin Clnica y PronsticoLos nios con Sndrome XXY no difieren mucho de otros nios. A pesar de que puede hacer frente a los problemas de la adolescencia, a menudo emocionales y de comportamiento, y dificultades en la escuela, la mayora de ellos se puede lograr la plena independencia de sus familias en la edad adulta. La mayora pueden llevar una vida normal y saludable.Una publicacin del 2009 identific una mayor mortalidad debido principalmente a las enfermedades de la vlvula artica, el desarrollo de tumores y de posibles hemorragias subaracnoideas, la reduccin de la esperanza de vida de alrededor de 5 aos. Estudios posteriores han reducido esta reduccin estimada a un promedio de 2,1 aos.Comentario General sobre el casoEl Sndrome de Klinefelter es un desorden cromosmico en el que hay un cromosoma X adicional al cariotipo normal masculino (46 XY).En aproximadamente un 90% de estos individuos, el cariotipo es 47, XXY; en la mitad, el origen del cromosoma X extra es paterno y en la otra mitad materno, asociado a edad materna avanzada. Los hallazgos clnicos son variables en el varn adulto, desde ginecomastia, hipogonadismo, genitales externos hipoplsicos y retardo mental, hasta esterilidad como nica manifestacin. Entre los exmenes de diagnstico, a ms del dg clnico, tenemos: hormonas sexuales disminuidas, cariotipo, y el dg prenatal mediante amniocentesis y anlisis citogentico.El tratamiento de eleccin es la administracin de testosterona desde los 12 aos de edad.

Marco Terico1. Definicin Grupo de desrdenes cromosmicos en los que al menos hay un cromosoma X adicional al cariotipo normal masculino (46 XY). La forma clsica es la ms comn entre estos desrdenes cromosmicos, en la que hay un cromosoma X extra resultando en el cariotipo de 47, XXY. A medida que se estudian ms individuos sospechosos se han observado otros cariotipos como: 48, XXYY; 48, XXXY y 49, XXXXY. 2. Epidemiologa La aneuploida XXY es el desorden de cromosomas sexuales ms comn en el mundo con una prevalencia de 1 en 500. Otras aneuploida de cromosomas sexuales son menos frecuentes con 48, XXYY (1 en 17 000) y 48, XXXY (1 en 50 000).En Ecuador esta anomala afecta aproximadamente a 1 de cada 700 recin nacidos varones, y la mayora de ellos son diagnosticadas en la adultez por consultas relacionadas a infertilidad.

3. EtiologaAneuploida de cromosomas sexuales.El cromosoma X extra en 47, XXY resulta espordicamente ya sea por la falta de disyuncin meitica en donde un cromosoma no se puede separar durante la primera o segunda divisin de gametognesis o por la falta de disyuncin del cigoto en desarrollo. La probabilidad de la falta de disyuncin del cromosoma X se incrementa con la edad materna avanzada.Los efectos en el desarrollo fsico y mental se incrementan con el nmero extra de cromosomas X, y cada X extra est asociado con un coeficiente intelectual disminuido en aproximadamente 15-16 puntos, el lenguaje es el ms afectado particularmente las habilidades expresivas.4. Modelo de herencia:Modelo de herencia no mendeliana, de tipo mosaico por inactivacin del cromosoma X. Mutaciones germinales ocurren en los vulos o espermatozoides y pueden transmitirse a la descendencia. Las mutaciones que se producen desde el principio en el desarrollo afectarn a un mayor nmero de clulas y pueden resultar en un individuo que puede ser identificado como un mosaico estrictamente basada en el fenotipo. El mosaicismo tambin resulta de un fenmeno conocido como X-inactivacin. (Gromoll, 2010)

5. Cuadro clnicoCaractersticas fsicas

Hombres con 47, XXY tienen caractersticas fenotpicas variables y no tienen dimorfismosfaciales obvios, as ellos son indistinguibles de otros hombres con cariotipos normales. El tamao testicular disminuido es la nica caracterstica fsica consistente en un hombre 47, XXY. La presencia de ginecomastia y vello corporal escaso son variables.Estatura:Lactantes y nios tienen talla, peso y permetro ceflico normales. El incremento en la talla es ms significativo entre los 5 y 8 aos resultando en una talla final promedio de 1,79 6.2 cm. Los individuos afectados suelen tener brazos y piernas largas.Caractersticas sexuales secundarias: Muchos hombres 47, XXY parecen tener una pubertad normal con tendencia a una declinacin de concentracin de testosterona en la adolescencia tarda y en la adultez temprana. Con una disminucin en la produccin de andrgenos, las caractersticas sexuales secundarias no completan su desarrollo y caractersticas eunucoides y ginecomastia pueden manifestarse. Esto resulta en vello corporal, facial y pbico escaso. La incidencia reportada para ginecomastia en sndrome de Klinefelter vara de un 55 % a un 88%. Gnadas: son constantes en hombres 47, XXY. Son gnadas pequeas, testculos blandos con elevadas gonadotrofinas. El volumen testicular es tpicamente menos de 10 mL es hombres pos puberales 47, XXY.Fertilidad: Aunque la mayora de individuos con sndrome de Klinefelter son infrtiles, se han reportado pocos que han logrado fecundar sin tecnologa mdica asistida, tpicamente los casos en mosaico. Con la introduccin de la inyeccin espermtica intracitoplasmtica, algunos hombres 47, XXY han tenido la posibilidad de ser padres. Caractersticas psicolgicas/desarrollo mentalInteligencia: Un amplio rango de coeficiente intelectual ha sido reportado y se extiende desde muy por de bajo de la media a muy por encima de la media. Tomando como base el test de inteligencia de Wechsler, el coeficiente intelectual verbal es usualmente menor que el promedio. La mayor parte de las diferencias entre el CI verbal y el CI de rendimiento parecen relacionarse con las deficiencias en las habilidades verbales, disminucin de la memoria auditiva y del procesamiento.Desarrollo del lenguaje: Tendencia a dificultades del lenguaje ms que otras causas de dificultades acadmicas durante la etapa escolar. Retraso en las habilidades lingsticas con retrasos leves en la expresin de palabras individuales. Lenguaje expresivo afectado ms que la comprensin o habilidades receptivas. El patrn de dficits incluye problemas en comprensin de las construcciones gramaticales complejas, produccin del lenguaje oral, dficit en la morfologa de palabras, capacidad de recuperacin de palabras y narracin oral.Comportamiento y personalidad: La personalidad es variable. Pueden presentarse tmidos, inmaduros, y reservados, con dificultades para relacionarse, mientras que otros pueden mostrarse amistosos, amables, serviciales, y con buena relacin interpersonal. La mayor parte son tranquilos, sensibles, y asertivos.La mayora de los varones 47, XXY se califican a s mismos como ms sensibles, aprensivos e inseguros que sus compaeros que podra generar aumento en la incidencia de ansiedad, depresin y abuso de sustancias en adolescentes 47, XXY.6. Clasificacin. Defectos del desarrollo durante la embriognesis Anomala cromosmica Anomala gonosmica Anomalas en la estructura de gonosomas Anomalas en el nmero de gonosomas Anomala cromosmica X e Y Anomala en el nmero de cromosoma Y Anomala en el nmero de cromosoma X Anomala en el nmero de cromosoma X con fenotipo femenino Polisoma del cromosoma X Sndrome de Turner Anomala en el nmero de cromosoma X con fenotipo masculino Sndrome de Klinefelter Sndrome 48, XXXY Sndrome 49, XXXXY

7. Diagnstico clnicoLas manifestaciones fsicas del sndrome de Klinefelter son con frecuencia variables. Cuando las siguientes caractersticas estn presentes en un varn sin diagnosticar, un anlisis del cariotipo puede estar indicado: Testculos pequeos. Ginecomastia. Infertilidad. Piernas y brazos largos. Retraso en el desarrollo de caracteres sexuales secundarios. Dficits del habla y del lenguaje. Poco rendimiento escolar.

8. Diagnstico gentico: molecular y/o cromosmico.

Anlisis de cariotipo en sangre perifrica(estndar de oro) Hormona foliculoestimulante (FSH), Hormona luteinizante (LH) y Estradiol: disminucin de las 3. Testosterona total: baja Gonadotropinas urinarias:incrementadas debido a la funcin anormal de las clulas de Leydig.

9. Diagnstico prenatalEl sndrome de Klinefelter se puede detectar antes del nacimiento mediante una amniocentesis y anlisis citogentico del lquido amnitico. Los padres deben ser asesorados sobre el procedimiento.10. Tratamiento de eleccinContemplar un enfoque multidisciplinario.ManejoTratamiento con testosteronaLa terapia de reemplazo de andrgenos debe comenzar en la pubertad, alrededor de 12 aos de edad, con un aumento gradual de la dosis suficiente para mantener las concentraciones sricas de testosterona, estradiol, FSH y LH en relacin a la edad. El reemplazo de andrgenos promueve la normalizacin de las proporciones del cuerpo o el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias normales, pero no trata la infertilidad, ginecomastia y los testculos pequeos. La terapia de reemplazo con testosterona tambin se traduce en una mejora general en el comportamiento y rendimiento escolar o laboral. La testosterona tambin tiene efectos beneficiosos a largo plazo que podran reducir el riesgo de la osteoporosis, enfermedad autoinmune, y cncer de mama. (Juul, 2013)Terapia del hablaLa identificacin temprana y orientacin son importantes en los varones 47, XXY. La terapia del habla temprana / idiomaes particularmente esencial para ayudar al nio en el desarrollo de habilidades de comprensin y produccin compleja del lenguaje.FisioterapiaLa terapia fsica se debe considerar para los nios que tienenhipotona o retraso en las habilidades motoras gruesas que pueden tener impacto en el tono muscular, equilibrio y coordinacin.Terapia ocupacionalSi los nios con 47, XXY tienen dispraxia motora fina, la terapia ocupacional debe ser recomendada. Adems, un terapeuta ocupacional puede beneficiar a los nios 47, XXYque tienen problemas de alimentacin o con dificultad para succionar.Servicios educativosLos varones 47, XXY deben recibir una evaluacin psicoeducativa integral para evaluar sus reas de fortalezas y debilidades. La informacin que se obtenga de esta evaluacin puede ser til en la planificacin de los recursos adecuados y la inclusin escolar. Se sugiere consultar a un pediatra conductual. (Inge Gies, 2014)11. Asesora GenticaEl riesgo de recurrencia no se incrementa por encima de la poblacin general. No hay evidencia que sugiere que el proceso de falta de disyuncin cromosomal sea probable que se repita en una familia en particular.12. Importancia para el mdico general en atencin primaria.Determinar el las posibles complicaciones: Riesgo de contraer carcinoma de mama. en hombres 47, XXY se aumenta relativamente, con un riesgo relativo superior a 200 veces. La causa puede ser el resultado de la relacin de testosterona/ estradiol varias veces mayor que la de los hombres con cariotipo normal o posiblemente debido a un aumento de la conversin perifrica de testosterona a estradiol en hombres con sndrome de Klinefelter. Complicaciones endocrinas asociadas: diabetes mellitus, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo. Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso sistmico, sndrome de Sjogren, y la artritis reumatoide. Vrices y las lceras en las piernas (estasis venosa) Disminucin de la densidad sea.Trabajo multidisciplinario Educacin a los padres y familiares cercanos. Terapia psicolgica, control del comportamiento. Terapia del lenguaje/Logopeda. Terapias ocupacionales.

13. Preguntas no resueltas

Cules son los factores de riesgo para que se produzca una alteracin de la meiosis en la madre o en el padre que predisponga a la ocurrencia del sndrom de Klinefelter? Se puede intervenir de manera precoz para evitar un dficit en las destrezas mentales relacionadas con el lenguaje para evitar secuelas en edad escolar?

14. ComentariosEl sndrome de Klinefelter puede tener diferentes implicaciones en todos los mbitos del individuo que la padezca, es importante que el personal sanitario contemplen los casos confirmados con un enfoque multidisciplinario para mejorar la calidad de vida del afectado y de las personas que estn a su alrededor. 15. Referencias1. Graham, J. V. (2006). Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet Journal of Rare Diseases, 1-5.2. Gromoll, F. T. (2010). Novel genetic aspects of Klinefelters. Molecular Human Reproductio, 386-395.3. Inge Gies, D. U. (2014). Management of Klinefelter syndrome during transition. European Journal of Endocrinology, 67-77.4. Juul, L. A. (2013). Testicular function and fertility in men with Klinefelter syndrome: a review. European Journal of Endocrinology, 67-76.