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Seleccionando Estrategias Exitosas en la Cardiopatía

Isquémica Estable

Dr. Daniel Meneses

Cardiólogo Intervencionista

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CRONICA

EPIDEMIOLOGÍA DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CRONICA

La prevalencia aumenta con la edad en ambos sexos:• Aumento de 5-7% en mujeres de 45-64 años de edad a un 10-12% en mujeres de

65-84 años,• Aumento de 4-7% en varones de 45-64 años a un 12-14% en los de 65-84 años.

Curiosamente, la angina tiene una prevalencia más elevada entre la mujeres de mediana edad que en los varones, probablemente debido a la mayor prevalencia de la CI funcional (como la angina microvascular).

Actualmente, la mayor sensibilidad de las pruebas diagnósticas podría contribuir a la alta prevalencia actual de la CI diagnosticada.

Rev Esp Cardiol. 2014;67(2):135.e1-e81

CASO CLÍNICO

FISIOPATOLOGIA

MECANISMOS DE CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE

Obstrucción parcial de arterias

coronarias.

Espasmo focal o difuso en arterias normales o con

placa ateromatosa.

Disfunción micro-vascular.

Disfunción del ventrículo izquierdo

causado por necrosis

miocárdica y/o hibernación miocárdica

2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal Advance, 2013

CICLO ISQUÉMICO

D.) PresiónDiastólica del VI

C.) Sobrecargade Ca2+

B.) [Na+] Intracelular

A.) Isquemia

1. Por ↑ de corriente lenta de Na⁺

2. Retraso del potencial de acción3. Bloqueo de Na/K ATPasa

4. Regulación alterada de la bomba Na/Ca⁺

5. ↑ Contracción sostenida6. ↑ Consumo de ATP7. ↑ Tono diastólico8. ↓ Relajación ventricular9. ↑ Disfunción eléctrica

Belardinelli et al. Eur Heart. 6 (Suppl. I):13-17, 2004

Consecuencias de la disfunción de la Corriente Tardía de Na⁺

MANIFESTACIÓN CLÍNICA

“Síntomas que se provocancon el esfuerzo o las comidasque se alivian con el reposo,que se sienten como un doloro sensación desagradable enel pecho, que provocasensación de muerteinminente si el dolorcontinúa”

: “Dolor, opresión o malestar, generalmente torácico, atribuible a isquemia miocárdica transitoria”

ANGINA


Clasificación de la gravedad de la Angina según la Canadian Cardiovascular Society (CCS)

CLASE I La actividad física habitual, como caminar y subir escaleras, no produce angina. Aparece anginacon ejercicio extenuante, rápido o prolongado durante el trabajo o el ocio.

CLASE II Ligera limitación de la actividad habitual. Aparece angina al caminar o subir escalerasrápidamente, caminar o subir escaleras después de las comidas, con frio, viento o estrésemocional o solo a primera hora de la mañana; al caminar mas de dos manzanas en terrenollano o subir mas de un piso de escaleras a paso normal y en condiciones normales.

CLASE III Marcada limitación de la actividad física habitual. Aparece la angina al caminar una o dosmanzanas en terreno llano o subir un piso de escaleras en condiciones y paso normales.

CLASE IV Incapacidad para desarrollar cualquier actividad física sin angina. El síndrome anginoso puedeestar presente en reposo.


IMAGENOLOGÍA DIAGNÓSTICA

2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology., 2013

Identificación temprana de Factores de Riesgo CV

Pruebas dinámicas (p.ej: prueba de esfuerzo) para

identificación precoz de CIE

Intervenir Tempranamente en

pacientes con Riesgo CV (ASA, Estatinas,

IECAs/ARA II)

Tratamiento eficaz y seguro para el

paciente con CIE diagnosticada

1

2

3

4

¿QUÉ NOS SUGIEREN LAS GUÍAS ?

IB

IA

IB

2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease. American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation 2012.

TRATAMIENTO

ACTUALIZACIÓN DE TERAPIA INDIVIDUALIZADA EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE

PRIMERA LÍNEAI. Nitratos de corta acción :

a) Ningún estudio en CIE. b) No es un fármaco para uso crónico.c) Efectos secundarios y taquifilaxia.

II. BCC: a) Debido a que existen DHP y No-DHP se debe de

individualizar al paciente. b) BCC de corta acción: deletéreo (↑ riesgo de IAM y tasas de

mortalidad). c) Verapamilo en CIE (↑ riesgo de Bloqueo AV, bradicardia y

falla cardíaca).III. B-Bloqueadores:

a) Debe de ser individualizado el paciente por sus efectos hemodinámicos (PA y FC).

SEGUNDA LÍNEAI. NLA:

a) Taquifilaxia y efectos adversos.b) Se ha relacionado con disfunción endotelial y

acumulación de radicales libres.c) Efectos hemodinámicos en pacientes con

comorbilidades.II. Nicorandil:

a) Sólo disponible en Inglaterra.b) Se publicó advertencia de serios efectos adversos.c) No hay suficiente evidencia científica importante.

III. SEGUNDA LÍNEAIII. Ivabradina:

a) Resultados del SIGNIFY no beneficiosos para CIE.b) Pacientes con FC > 70 lpmc) FDA no lo indica en CIE como anti-anginoso.d) Contraindicación en pacientes con Fibrilación Atrial

IV. Trimetazidina:a) EMA publicó efectos adversos serios que se habían reportado, así como la

precaución de utilizarlo en pacientes de tercera edad y con deterioro renal (limitación por la edad y los diabéticos que poseen nefropatía diabética).

b) No existe suficiente evidencia científica importante.c) FDA no lo indica en CIE como anti-anginoso

V. Ranolazina:a) Mayor evidencia científica con parámetros de tolerancia a ejercicio y parámetros

clínicos.b) Hemodinámicamente neutroc) Efectos favorables en el perfil metabólico del paciente (↓Hb1Ac)d) Aprobado por FDA.

EVIDENCIA CIENTÍFICA

EVIDENCIA CIENTÍFICA

CARISAN=823

AnginaCrónica

Ranolazinavs placebo

Más tratamientoestándar

ERICAN=565

AnginaCrónica


Másamlodipina 10mg

MERLINTIMI-36N=6560

SCA-SEST



MARISAN=191

Angina Crónica


Total de pacientes estudiados = 9,088

TERISAN=949

Angina Crónicay DM

Ranolazinavs placebo Más 1 o 2

antianginosos

2004 2004 2006 2007 2013

RANOLAZINA: NO AFECTA PRESIÓN ARTERIAL NI FRECUENCIA CARDIACA

0 3 6 9 12 15 18

10.000

20.000

30.000

40.000

Pro

du

cto

fre

cu

en

cia

-pre

sió

n

(mm

Hg

·min

-1±

EE

)

Minutos en prueba de esfuerzo

Placebo n=96 71 75 49 28 4 1Ranolazina n=97 73 76 66 31 8 1Atenolol n=97 73 75 57 24 1 0

** * * *

Atenolol

Placebo

Ranolazina

* p<0,001 vs placebo

Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95:311-16.

RANOLAZINA: EFICACIA ANTIANGINOSAC

am

bio

desd

eel

valo

rb

asal(

seg

) Concentraciones PicoConcentraciones Valle

***

** **

*****

* *

**

*

50

100

150

Duración deejercicio

Tiempohasta angina

Tiempo hasta depresión ST de

1 mm

Duración deejercicio

Tiempohasta angina

Placebo 750 mg de Ranolazina BID 1.000 mg de Ranolazina BID

Tiempo hasta depresión ST de

1 mm

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16

CARISA

Media Semanal de episodios de Angina Pectoris durante 6

emanas

*p=0,028

5

0

1

2

3

4

Placebo Ranolazina1000 mg BID

Med

ia d

e e

pis

od

ios

de

an

gin

a p

ecto

ris

sem

an

ale

s 4,3

3,3*

23%de reducción de la frecuencia de

la angina

Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75

RANOLAZINA: EFICACIA ANTIANGINOSA

ERICA

Variable principal

8,1

16,4

21,1

5,6

12,5

16,5

0

5

10

15

20

25

Empeoramiento

Angina

Isquemia

Recurrente

Placebo (n=1.776)Ranolazina (n=1.789)

Po

rcen

taje

(%)

p=0,048

p=0,005

p=0,002

Incremetno de

Terapia Anti-

anginosa

HR: 0,78% (IC95: 0,67-0,91)

Wilson SR et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1510-6

RANOLAZINA: SUB-ANÁLISIS EN BASE A LA PRESENTACIÓN ANGINOSA

MERILIN TIMI 36

ACTUALIZACIONES

RANOLAZINAEfecto

Antianginoso

Efectos en Hb1Ac

Isquemia Microvascular

Disfunción Sistólica / Diastólica

Efecto Antiarrítmico

RANOLAZINAEfecto

Antianginoso

Efectos en Hb1Ac




Efecto Antianginoso

RANOLAZINA

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE Y ANGINA PECTORIS

0

2

4

6

8

10

Médico PacienteCal

idad

de

vid

a p

rom

ed

io (

95

% I

C)

Calidad de vida referida por el paciente y el médico en base a escala numérica análoga de imposibilidad

Fase Inicial Fase Seguimiento

-43.7%p<0.001

-44.9%p<0.001

Severa imposibilidad

diaria

No imposibilidaddiaria

Au

men

to d

e Im

po

sib

ilid

ad d

iari

a

ESTUDIO ARETHA

1. 1,537 pacientes con quienes se inició Ranolazina por Angina Crónica Estable.

2. Resultados estadísticos significativos:a. Diminución de Episodios semanales de Angina

Pectoris (p>0.001)

b. Disminución en Requerimiento semanal de Nitratos de corta acción (p>0.001)

c. Mejora en la Calidad de Vida del paciente (p>0.001)

RANOLAZINAEfecto

Antianginoso

Efectos en Hb1Ac




Efectos en Hb1Ac

RANOLAZINA

DIABETES MELLITUS Y CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE

1. La DM es un factor de riesgo CV muy prevalente y muy importantehoy en día.

2. La con Ranolazina en éstos pacientes, otorga un beneficioantianginoso, y también un descenso de la HbA1c SIN predisponer a hipoglicemias al paciente diabético.

3. Ranolazina se convierte en una opción terapéutica adyuvante muy fuerte y segura para disminuir el riesgo cardiovascular isquémico y contribuir a la mejora metabólica del paciente diabético.

RANOLAZINA Y DIABETES MELLITUS

POSIBLE MECANISMO POR EL CUAL RANOLAZINA ↓HbA1c:

Se encuentra aún en estudio el mecanismo específico por el cualRanolazina desciende la HbA1c en los pacientes diabéticos sin embargose ha concluído hasta ahora que:

“La Ranolazina inhibe la secreción de glucagón al bloquear la isoforma de canales de Sodio (Nav1.3) en las células

α–pancreáticas, conllevando a una diminución de

glucagón-glucosa en modelos animales diabéticos”

Diabetes Care 2015;38:1189–1196

RANOLAZINAEfecto

Antianginoso

Efectos en Hb1Ac





RANOLAZINA

ANGINA MICROVASCULAR PRIMARIA

ANGINA MICROVASCULAR

DEFINICIÓN:

1. Angina de esfuerzo

2. Hallazgos compatibles con isquemia miocárdica o disfunción coronaria

3. Angiografía que evidencie coronarias normales

4. Ausencia de alguna otra enfermedad cardíaca específica (angina variante, cardiomiopatía o valvulopatía)

EPIDEMIOLOGÍA:

Se estima que un 30% de pacientes con angina estable tienen disfunción microvascular.

De las angiografías indicadas en pacientes con sospecha de isquemia miocárdica; ésta es reportada con coronarias normales (o con cambios insignificantes) en un 41% en Mujeres y un 8% en Hombres.

Park J., et al Microvascular Angina: angina that predominantly affects women, Korean Journal of Internal Medicine, 2015

MERLINTIMI-36N=6560

SCA-SEST



2007

Mostró que las mujeres tuvieron menosEnfermedad Coronaria Obstructiva

en comparación con hombres;y se observó que las mujeres tuvieron

29% de reducción en isquemia recurrente conRanolazina (cambio que no se evidenció

fuertemente en hombres)

Conclusiones: Las pacientes (n=20) con Ranolazina presentaron una

mejoría en el SAQ, incluyendo estabilidad de la angina (p = 0.008), capacidad funcional (p= 0.0046) y calidad de vida (0.021).

Pacientes con reserva de flujo coronario < 3.0 presentaron una mejoría significativa en el Índice de perfusión miocárdica residual.

Metha P, et al. Ranolazine Improves Angina in Women with evidence of Myocardial Ischemia but No Obstructive Coronary Artery Disease, Journal of American Collage of Cardiology, 2011

Conclusiones: Los pacientes (n=58) con Ranolazina

mostraron una mejoría en la puntuación SAQ: capacidad funcional (p<0.01), estabilidad de la angina (p<0.01), frecuencia de la angina (p<0.01), calidad de vida (p=<0.01).

Los pacientes con Ranolazinapresentaron una mejoría en los parámetros de reserva de flujo coronario.

RANOLAZINAEfecto

Antianginoso

Efectos en Hb1Ac





RANOLAZINA

PARÁMETROS SISTÓLICOS, DIASTÓLICOS Y PREFUSIÓN MIOCÁRDICA

Modified from: Venkataraman R, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2:1301-9.

Estrés antes de RanolazinaTDP* = 25% de VI

Estrés después de Ranolazina (4 s)TDP = 11% de VI

IsquemiaBasal Polar

Estudio de pacientes con presencia conocida o sospecha de enfermedad coronaria y defectos de perfusión reversibles en las imágenes de perfusión miocárdica por SPECT.

Cuatro semanas de tratamiento con Ranolazina (hasta 1,000mg dos veces al día) agragado a sutratamiento convencional anti anginoso.

En reposoTDP = 0% de VI

PDS: Tamaño de defecto de perfusión por SPECT; VI: ventrículo izquierdo

RANOLAZINA Y PERFUSIÓN MIOCÁRDICA

Tratamiento con Ranolazina:• Mejora en el tiempo de ejercicio vs. basal (425±105 s vs. 393±116 s, p=0.017).• Mejoría de la angina en el 75% de pacientes (n=15) después del tratamiento.• Mejoría en el patrón de perfusión miocárdica en 70% de pacientes (n=14).

E’ = pico lento en velocidad doppler tisularDT = tiempo de desaceleraciónICT = contracción isovolumétricaIRT = tiempos de relajaciónET = tiempo de ejecciónMPI = índice de performance miocárdico

Conclusiones: En los pacientes (n=22) con

Ranolazina, la función ventricular izquierda global fue significativamente mejorada (p<0.001).

Los cambios positivos observados en ecocardiografía fueron consecuencia de la mejora en los parámetros sistólicos y diastólicos.

Figueredo V, et al. Improvement in Left Ventricular Systolic and Diastolic performance during Ranolazine treatment in patients with stable angina, Journal of Cardiovascular pharpacology and therapeutics, 2011

RANOLAZINAEfecto

Antianginoso

Efectos en Hb1Ac





RANOLAZINA

ARRITMIAS CARDÍACAS Y POSIBLE ROL DE RANOLAZINA

RANOLAZINACorriente

tardía de Na⁺

Co

rriente

re

tardad

a de K

⁺ (ráp

ido

s y lento

s)

RA

NO

LAZI

NA Efectos Atriales Selectivos

Inhibición/regulación de corriente rápida de Na⁺

↑ Período refractario efectivo

Inhibición/regulación de corriente retardada de

K⁺(rápida)

↑ Eficacia del potencial de acción

Inhibición de corriente lenta de Na⁺

↓ Despolarizaciones tempranas / tardías

Efectos Ventriculares

Inhibición de corriente lenta de Na⁺

↓ Despolarizaciones tempranas / tardías

↓ Proarrítmias

↓ TV no sostenida

Inhibición/regulación de corriente retardada de

K⁺ (rápida)

↑ Eficacia del potencial de acción

↓ Riesgo de FV

Polytarchou K and Manolis A. Ranolazine and its Antiarrhythmics Actions , Cardiovascular and Hematological agents in medicinal chemestry, 2015

Conclusiones: En los pacientes (n=41) que presentaban FA debutante post-operatoria, el tiempo de

conversión a ritmo sinusal fue significativamente menor en los pacientes que se encontraban con terapia antiarrítmica con amiodarona y ranolazina (p<0.001).

La combinación de amiodarona-ranolazina fue una terapia superior en el tratamiento de cardioversión de la FA debutante post-operatoria comparada con amiodaronacomo monoterapia.

ESTUDIO HARMONY

134 pacientes con FA paroxística y aberrada (con marcapasos) a quien se le administró bajas dosis de Dronedarona y Ranolazina .

Resultados estadísticos: Diminución de Episodios desencadenados de

FA se redujo en un 59% con dosis de RAN 750mg BID/ DRO 225mg BID (p=0.008)

Diminución de Episodios desencadenados de FA se redujo en un 43% con dosis de RAN 750mg BID/ DRO 105mg BID (p=0.072)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Conversión a las 24 hrs Conversión a las 12 hrs

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s (%

)Tasa de conversión farmacológica en base a tiempo

Amiodarona +Ranolazina

Amiodarona

p= 0.024

p= 0.021

0

5

10

15

20

Amiodarona + Ranolazina Amiodarona

Tie

mp

o p

ara

con

vers

ión

en

Ho

ras

Tiempo para conversión de FA a Ritmo Sinusal

p= 0.001

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AI < 46mm AI ≥ 46mm

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s (%

)Conversión farmacológica a las 24hr según tamaño del Atrio Izquierdo (AI)

Amiodarona + Ranolazina

Amiodarona

p= 0.02p= 0.77

Conclusiones: En los pacientes (n=121) que presentaban FA debutante, la tasa de

conversión a ritmo sinusal fue mayor en los pacientes que se encontraban con terapia antiarrítmica con amiodaron y ranolazina: o A las 24h (p=0.024) o A las 12h (p=0.021)

Finalmente el tiempo de conversión medio a ritmo sinusal fue significativamente menor en el grupo de terapia combianda (p=0.001).

La combinación de amiodarona-ranolazina fue una terapia superior en el tratamiento de cardioversión de la FA debutante comparada con amiodarona como monoterapia.

RESUMEN DE RANEXA

seleccionando estrategias exitosas en la cie dr josé daniel meneses mercado (1)

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