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Seguimiento de los problemas de

seguridad de los fármacos ARV

QF. Pedro Amariles (Esp y MsC en AF, MsC Farmacia Clínica y

Farmacoterapia, PhD Farmacología)

Profesor Facultad de Química Farmacéutica – U de A

Responsable del Grupo P&P Farmacéutica – U de A

Director de Líneas de Investigación Grupo Investigación en AF–UGR

Objetivo

Presentar elementos teóricos y prácticos relacionados con:

• La identificación, valoración, prevención

problemas de seguridad del TARc (problemas de salud por TARc)

Proceso clave en el seguimiento

farmacoterapéutico de este grupo de pacientes

EN ESTOS 25 MINUTOS…

1. Aspectos generales:

• Efectividad vs seguridad

• Caracterización de los problemas de

seguridad de la TARc

2. Aportes para el seguimiento de

problemas de seguridad de la TARc

• Aproximación a la caracterización de

las RAM de la TARc

Estrategias para identificar, prevenir y resolver algunos

problemas de seguridad de la TARc (incorporación en

proceso en construcción): similitud con el trabajo en interacciones AR)

1. Aspectos generales:

Efectividad vs seguridad

Caracterización de los problemas de


FARMACOTERAPIA

Objetivo terapéutico

Aspectos generales: Problemas de

resultado con los medicamentos

Toxicidad - Efectos adversos

(INSEGURIDAD): “problemas de salud adicionales” por el

tratamientoNo consigueobjetivos

(INEFECTIVIDAD)

Aronson JK, et al. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions BMJ 2003;327:1222–5

Fármaco

Paciente Efecto

Dosis (concentraciones)

Susceptibilidad Curso del Tiempo

Tolerabilidad en el corto yLargo plazo

Aspectos generales: Consideraciones para iniciar TARc

Interacciones Medicamentosas

Adecuaciónen ciertos

grupos de pacientes (coinfecciones,

Embarazo…)

AdherenciaNúmero de

Comprimidos (tomas al día)

Barrera genética A resistencia

EficaciaDurabilidad

TARc Inicial

Aspectos generales: Limitaciones de los Antirretrovirales

• AR: evidencia de beneficios importantes en mortalidad y morbilidad, no exento de dificultades:– Costo – disponibilidad –accesibilidad

– Adherencia

– Interacciones medicamentosas

– Resistencia: problemas de inefectividad

– Reacciones adversas (tolerabilidad) a corto y largo plazo: problemas de seguridad

•Presentan una elevada frecuencia

•Muchos de ellos de gravedad importante

(manejo clínico complejo)

•Afectan de forma notoria la adherencia

•Son una de las principales causas de cambio

justificado del TARc

•Son causa de ingresos hospitalarios: cerca al

6.4% (Valencia et al. Med Clin (Barc) 2002; 119:293-5)

Aspectos generales: Los problemas de

seguridad del TARc

•Necesidad de su conocimiento por los profesionales de la salud: prevenirlos, detectarlos y manejarlos adecuadamente

•Necesidad de conocimiento por el paciente:

o Facilitar consenso y compromiso (previo al inicio delprimer TARc o posteriores)

o Participar en el reconocimiento precoz de los mismos yen su manejo

o Favorecer la adherencia: efectos leves-moderados ytransitorios

Aspectos generales: Los problemas de

seguridad del TARc

2. Aportes para el seguimiento de

problemas de seguridad de la

TARc

Caracterización de las RAMMedicamento (Reacción o efecto adverso -problema de seguridad)

Muy común (muy frecuente): ≥10%

Poco común (menos frecuente): 0.1-0.9%

Raro o muy raro: ‹0.1%

Efecto serio-intervención

Efecto leve-moderado (molesto para calidad de vida)

Largo plazo: más de 6 mesesCorto plazo: semanas a 6 meses

• Qué tan frecuente es? (probabilidad)• Cómo se manifiestan?: INDICADORES

• En cuánto tiempo?... Cada cuánto valorar indicadores?…• Cómo se puede disminuir la probabilidad de aparición?

• Qué hacer si aparece?• Qué se le debe informar al paciente?: sin alarmar – prevenir

no-adherencia

Común (frecuente): 1.0-9.9%

Efecto serio-compromiso de la vida

Frecuencia de las RAM de los AR

• En general son muy comunes (más del10%) o comunes (1-9.9%): por ejemploAZT:

–Entre 1999 y 2004, en 1443 pacientesnaive, en tratamiento con AZT o d4T:la frecuencia de RAM fue:

• Rash: 66%

• Hepatotoxicidad: 27%

• Anemia: 23%

Kumarasamy N, et al. JAIDS 2006;41:53-8

ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006

Fármaco RAM muy comunes o comunes

AR alternativo

AZT Anemia (Hb ‹ 6.5-7%) o neutropenia (neutrófilos <500/mm)Intolerancia gastrointestinal severa (IG refractaria que no permite la toma del TARc)

TDF o d4T o ABC

Acidosis láctica TDF o ABC (evitar d4T o AZT)

d4t Acidosis láctica o Lipoatrofia/ síndrome metabólico

TDF o ABC (evitar d4T o AZT)

Neuropatía periférica AZT o TDF o ABC

ABC Reacción de hipersensibilidad AZT , TDF o d4T

Frecuencia de las RAM por fármaco AR


Fármaco RAM muy comunes o comunes AR alternativo

TDF Toxicidad renal (disfunción tubular)

AZT, ABC o d4T

EFV Toxicidad del SNC serio y persistente (alucinaciones o psicosis)

NVP , TDF o ABC (o un IP: Lv/r)

Posible efecto teratogénico primer trimestre (categoría D)

NVP o ABC (o un IP: Lv/r)

NVP Hepatitis EFV, TDF o ABC (o un IP: Lv/r)

Reacción de hipersensibilidad TDF o ABC (o un IP: Lv/r)

Rash que pone en peligro la vida (SEJ)

Frecuencia de las RAM por fármaco AR (2)


Tipo de toxicidad común o muy común

Grupo de AR más relacionado

Toxicidad hematológica

Fármacos que causan supresión de la médula ósea, común con AZT (anemia y neutropenia)

Disfunción mitocondrial

Principalmente con los ITIN (más común con d4T), incluye: neuropatía periférica, miopatía, lipoatrofia, pancreatitis, acidosis láctica con esteatosis hepática (toxicidad hepática)

Nefrotoxicidad Nefrolitiasis, especialmente con IDV, ATZ… Disfunción tubular renal con TDF

Frecuencia de las RAM por tipo (1)


Tipo de toxicidad común o muy común

Grupo de AR más relacionado

Otrasalteraciones metabólicas

Mayoría de los IP (menos común con ATZ y SQV, incluye hiperlipidemia, distribución anormal de la grasa, resistencia a la insulina , diabetes y osteopenia

Reacciones alérgicas o de

hipersensibilidad

Reacciones de hipersensibilidad y rash, más común con ITINN, pero también algunos ITIN (ABC) o IP (FPV, TPV, ATZ)

Frecuencia de las RAM por tipo (2)

Efecto de la RAM de los AR sobre la salud del paciente: Gravedad de la RAM

• AR: amplio rango de problemas de seguridad que varían entre efectos leves (algunos auto-limitados) a serios que comprometen la vida

– Leves-moderados (afectan la calidad de vida):

• Alteración leve o transitoria

• Limitación nula o mínima en la actividad del paciente, la que puede requerir o no algún tipo de asistencia (algunos auto-limitados)

• Mínimas o ninguna intervención médica o farmacoterapéutica


Efecto de la RAM de los AR sobre la salud del paciente: Gravedad de la RAM

– Serio – Intervención

• Limitación significativa de la actividad que REQUIERE de atención

• REQUIERE de intervención médica o farmacoterapéutica

• Posible hospitalización

– Serio con compromiso de la vida

• Limitación en la actividad extrema que REQUIERE DE ATENCIÓN SIGNIFICATIVA

• Se requiere de intervención médica o farmacoterapéutica SIGNIFICATIVA

• Hospitalización o incapacidad ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006


Tiempo de presentación: RAM a corto plazo (agudas) o a largo plazo

Anemia por AZT (valoración gravedad por Hb [g/dL])

• Hb 7.0 a 9.4: Leve-moderada

• Hb 6.5 a 6.9: Serio-intervención

• Hb menor a 6.5: serio-compromiso de vida

Neutropenia por AZT (conteo de neutrófilos [células/mm3])

• Neutrófilos 750 a 1000: Leve-moderada

• Neutrófilos 749 a 500: Serio-intervención

• Neutrófilos menor de 500: Serio-compromiso de vida

Efectos potencialmente serios de los AR• Toxicidad mitocondrial

• Hiperlactatemia y acidosis láctica

• Pancreatitis aguda

• Mielotoxicidad

• Miopatía

• Parálisis neuromuscular ascendente progresiva

• Síndrome de hipersensibilidad al abacavir

• Hepatotoxicidad

• Erupción cutánea y síndrome de Stevens-Johnson

• Incremento de riesgo de hemorragia en pacientes con hemofilia

• NefrotoxicidadMoreno-Cuerda VJ, et al. Med Clin (Barc). 2006;126:744-9

• Aronson JK, et al. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions BMJ 2003;327:1222–5• Hawkins T. Understanding and managing the adverse effects of antiretroviral therapy / Antiviral Research 85 (2010) 201–209

Tiempo de presentación: RAM a corto plazo (agudas) o a largo plazo (crónicas)

• RAM a corto plazo (agudas): días a 6 meses

• Incluye RAM iniciales, las cuales con la continuación del tratamiento tienden a disminuir: TOLERANCIA (insomnio con EFV, GI con AZT…)

• Reacciones de hipersensibilidad a los ITINN (EFV y NVP): a las pocas semanas de iniciado el tratamiento

• Anemia y neutropenia por AZT: a los pocos meses de tratamiento (usualmente a los 3)

Tiempo de presentación: RAM a corto plazo (agudas) o a largo plazo (crónicas)

• RAM a largo plazo (crónicas): más 6 meses (con el uso crónico del tratamiento)

• Alteraciones metabólicas por TARc

Desórdenesmetabolismo

glucosa

Anormalidadeslípidos

Cambios morfológicosRedistribuciónGrasa corporal

Acidosis láctica Disminución de la densidad mineral

ósea

Aumento del RCV

Estigmatizan al paciente

• Aronson JK, et al. Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions BMJ 2003;327:1222–5• Rudorf DC, et al. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2005. 18;258–277

Impacto metabólico por grupo de fármacos ARV/ tipo de ARV

Impacto metabólico por tipo de grupo

Lundgren J et al. HIV Med 2008;9:72–81. EACS guidelines

IPITINITINN

IDV/rTPV/r

RTV (dosis plena)

LPV/rfAPV/rDRV/r

ATV/r

SQV/r

fAPV

d4T

ddl

ZDV

3TC/FTCABCTDF

EFV

NVP

Menos Mas

Mas

Imp

acto

met

abó

lico

po

r fá

rmac

o

Menos

Caracterización de las RAM

En cuánto tiempo se pueden presentar

Qué busco…Cuándo…

Cada cuánto…

Hábitos del paciente…Ajuste de dosis… Dosis progresiva

Uso de medicamentos profilácticos

Suspensión…Ajuste de dosis… Tratar la RAM…

Problemas GI, alteraciones del sueño, cambio color fluidos

Efectos serios y

frecuentes

Efectos leves y frecuentes

Existen poblaciones más susceptibles

Cómo se puede disminuir la probabilidad de aparición (prevención)

Cómo se manifiesta: indicadores subjetivos (paciente), objetivos (pruebas de laboratorio, HC)

Qué tan frecuente es (probabilidad)

Qué hacer si aparece (se presenta)

Qué se le debe informar al paciente (no alarmarlo), para que no suspenda el

tratamiento… que debe hacer si se presentan

• Hawkins T. Understanding and managing the adverse effects of antiretroviral therapy. Antiviral Research 2010; 85: 201–209

Estrategias para identificar, prevenir y

resolver algunos problemas de


Terapia

Farmacológica

Objetivo

de salud

Problemas de

RESULTADO:

inseguridadSeguimiento Farmacoterapéutico

Farmacovigilancia

Problemas de seguridad deben ser SEGUIDOS clínicamente:

• SOPORTE: reportes (cómo le va con el tratamiento) del paciente y la valoración física (médico)

• Complementado con algunas pruebas de laboratorio, acordes con la clínica del problema y los fármacos incluidos en la TARc del paciente

WHO. Guidelines for HIV Diagnosis and Monitoring of Antiretroviral Therapy. 2004

Caracterización de las RAMAZT (Anemia)








Común (frecuente): 1-9.9%

Caracterización de las RAMAZT (Anemia)








Común (frecuente): 1-9.9%

La incidencia de anemia seria –compromiso de vida ((Hb <6.5 g/dL) aparece en un 2% de los casos a los 3 meses de tratamiento

Ssali F, et al, Antiviral Ther 2006


Algunas pruebas de laboratorio comunes en el seguimiento de la seguridad de los ARV

• Hb (AZT): Recomendado en pacientes con riesgo alto: conteosbajos de CD4, IMC bajo, valor previo de Hb bajo

• Se recomienda al inicio, y a las semanas 4, 8 y 12

• Clcr (TDF): pacientes con riesgo alto de toxicidad renal:enfermedad renal de base, edad avanzada, IMC bajo, DM, HTAy uso de otros medicamentos nefrotóxicos o de IP/r (algunosautores recomiendan valorar eosinófilos: Wever K et al. J Acquir Immune

Defic Syndr 2010 Feb 19; [e-pub ahead of print])

• ALT (NVP): pacientes con mayor riesgo de toxicidad hepáticapor NVP: TARc en mujeres naive con CD4 > 250 celulas/mm3,coinfección con VHC…


Aspectos generales con la solución de los problemas de seguridad

• Problemas de seguridad serios: RECOMENDADOsustitución con medicamentos de la primera línea (AR delmismo grupo, pero con un perfil de seguridad diferente)

• La decisión de sustitución de un AR depende de lahabilidad para atribuir la toxicidad a un fármacoespecífico (necesidad de conocerlas) y la gravedad delefecto

• Principio general: problemas de seguridad leves-moderados no requieren de sustitución del posible ARresponsable (se puede realizar tratamiento sintomático)

•ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION IN ADULTS AND ADOLESCENTS. Recommendations for a public health approach. OMS 2006

• Gutiérrez-Valencia A, et al. Ann Intern Med. 2009;151:149-156.

Aspectos generales con la solución de los problemas de seguridad

• Problemas serios-comprometen la vida del paciente:suspender todos los AR hasta que el paciente se estabilice(semivida de los ITINN es mayor que la de los ITIN: posibleexposición a ITINN y resistencia)

• Identificar fármaco(s) responsable(s) y, si la TARc es efectiva,cambiar sólo los AR asociados:

• Toxicidad hematológica: cambio de AZT por Abacavir

• Toxicidad SNC: cambio de Efavirenz por Nevirapina (efectobenéfico de escalonamiento semanal 200-400 y 600)

• Rash cutáneo severo: cambio de Efavirenz porLopinavir/Ritonavir o Atazanavir


Recomendaciones generales para abordar los problemas se seguridad de los AR

1. Determine el efecto del problema en la salud del paciente

2. Evalúe el posible efecto de otros medicamentos que utiliza el paciente (toxicidad por AR o por fármacos no-AR)

3. Considere la contribución de otros factores fisiológicos o patológicos del paciente (coinfección con VHC, en caso de ictericia, por ejemplo)


Recomendaciones generales para abordar los problemas se seguridad de los AR

4. Proceda, acorde con la gravedad del efecto:

• Efecto serio-comprometen la vida:

• Suspensión del tratamiento hasta estabilización

• Tratamiento del evento

• Reinicio del tratamiento SIN AR asociado

• Efecto serio-Intervención:

• Reemplazo del AR asociado al problema (sin suspensión)

• Efecto moderado –leve:

• La mayoría NO requieren cambio de tratamiento

• Se debe continuar con el tratamiento y solo pensar en sustitución en: molestias significativas por periodos prolongados, asociados a posibles problemas de adherencia

seguimiento de los problemas de seguridad de los … · nvp hepatitis efv, tdf o abc (o un ip:...

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