sd eosinofilicos pulmonares

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Sndromes eosinoflicospulmonaresV.M. Mora Cuesta, R. Agero Balbn, C. Ciorba, A. Martnez Meacay J.A. Espinoza PrezServicio de Neumologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.

ResumenLas eosinofilias pulmonares son un conjunto de enfermedades intersticiales pulmonares difusas

caracterizadas por infiltrados pulmonares por eosinfilos. En algunas de estas entidades puede es-tar asociada la presencia de eosinofilia en sangre perifrica, y se caracterizan por un recuento de

eosinfilos en el lavado broncoalveolar. Aunque la causa ms frecuente en el mundo de los sndro-

mes eosinfilos pulmonares son las infecciones por parsitos, en los pases desarrollados predo-

minan otras entidades caractersticas de causa primaria, aunque tambin pueden ser secundarios

a otros factores. El diagnstico de estos trastornos es, en ocasiones difcil, por lo que es preciso

integrar criterios clnicos, radiolgicos y analticos, fundamentalmente con recuento de eosinfilos

en sangre perifrica y lavado broncoalvelar. Se caracterizan generalmente por una buena res-

puesta al tratamiento con corticoides sistmicos, aunque otras precisan de tratamientos inmuno-

supresores, y suelen tener una resolucin completa sin secuelas. En este artculo se hace una re-

visin bibliogrfica de diferentes trastornos con caractersticas especiales, como la neumona eo-

sinfila aguda, la neumona eosinfila crnica, la aspergilosis broncopulmonar alrgica y el

sndrome de Churg-Strauss.

Abstract

Pulmonary eosinophilic syndromes

Pulmonary eosinophilia is a set of diffuse interstitial lung diseases characterized by eosinophilic pul-

monary infiltrates. In some of these entities it may be associated with eosinophilia in peripheral blood,

and are characterized by an eosinophil count in bronchoalveolar lavage. Although the most common

worldwide cause of eosinophilic lung syndromes are parasitic infections, in developed countries pre-

dominate others characteristics of primary cause, but can also be caused secondary to other factors.

The diagnosis of these disorders is sometimes difficult, so it is necessary to integrate clinical, radiolo-

gical and laboratory criteria, mainly with eosinophil count in peripheral blood and broncoalvelar lava-

ge. They are generally characterized by a good response to treatment with systemic corticosteroids,although others different immunosuppressive treatments may be necessary, and they usually have

complete resolution without sequelae. In this paper, there is a review in different disorders with spe-

cial features, such as acute eosinophilic pneumonia, chronic eosinophilic pneumonia, allergic bron-

chopulmonary aspergillosis and Churg-Strauss syndrome.

Palabras Clave:

- Enfermedad intersticial

pulmonar- Neumona eosinfila aguda

- Neumona eosinfila crnica

- Sndrome de Churg-Strauss

- Aspergilosis broncopulmonar

alrgica

- Sndromes eosinfilos

pulmonares

Keywords:

- Interstitial lung disease

- Acute eosinophilic

pneumonia

- Chronic eosinophilic

pneumonia

- Churg-Strauss syndrome

- Allergic bronchopulmonary

aspergilosis

- Pulmonary eosinophilicsyndromes

ACTUALIZACIN

Introduccin

Las eosinofilias pulmonares son un grupo de enfermedades

pulmonares intersticiales difusas que se definen por la exis-

tencia de una infiltracin del parnquima pulmonar por c-lulas inflamatorias, fundamentalmente de polimorfonuclea-res eosinfilos, y que pueden acompaarse o no de

eosinofilia en sangre perifrica1

. En consecuencia, estas en-


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SNDROMES EOSINOFLICOS PULMONARES

fermedades tienen en comn una buena respuesta al trata-miento corticoideo sistmico y, generalmente, se resuelvensin secuelas. Aunque se produce una infiltracin de los espa-cios alveolares y del intersticio pulmonar, generalmente cur-san con preservacin de la arquitectura pulmonar.

Lo sndromes eosinfilos pulmonares se caracterizanpor la presencia de sntomas respiratorios, alteraciones ra-diolgicas y, potencialmente, afectaciones sistmicas. Pues-

to que los eosinfilos participan en todas estas diferentesentidades, en ocasiones es difcil hacer el diagnstico dife-rencial. Adems, como ya se ha mencionado, no todas laseosinofilias pulmonares presentan eosinofilia en sangre pe-rifrica, y la radiografa de trax convencional puede nodetectar alteraciones radiolgicas sutiles. Sin embargo, haydiferencias clnicas y patolgicas con diferentes pronsticos

y tratamientos y, por lo tanto, es importante distinguir cadauna de ellas2.

Las caractersticas que definen un sndrome eosinoflicopulmonar incluyen3:

1. Un recuento de eosinfilos en el lavado broncoalveolar

(LBA) mayor del 25 % (preferiblemente mayor del 40 %).2. Un recuento de eosinflos en sangre perifrica mayorde 1.000/mm3(preferiblemente superior a 1.500/mm3), jun-to con la presencia de alteraciones pulmonares en las pruebasde imagen.

3. Demostracin de la infiltracin del parnquima pul-monar por eosinfilos en biopsias pulmonares.

Fisiopatologa

La accin de los eosinfilos es altamente relevante en el de-sarrollo de los sndromes eosinfilos pulmonares, pues van a

ser los responsables del dao tisular pulmonar. Aunque no seconocen los mecanismos a travs de los cuales intervienen,est ampliamente descrita la participacin de eosinfilos enla inmunidad frente a parsitos y su participacin en las reac-ciones alrgicas4. A travs de diferentes seales molecularescomo interleucina-5 (IL-5), IL-3 y factores estimulantes decolonias, los eosinfilos son liberados a la sangre y reclutadosen los tejidos, incluido el pulmn, con especial importanciade la IL-5. La IL-5 es producida por los linfocitos T helper,

y desempea un papel relevante, pues acta como una im-portante quimiotaxina para los eosinfilos, induce su de-granulacin y alarga la supervivencia de los mismos median-te inhibicin de su apoptosis. Es tal la importancia de la IL-5que se han desarrollado incluso frmacos como mepolizu-mab, un anticuerpo monoclonal humanizado que neutralizala accin de dicha interleucina, representando un potencialtratamiento de las enfermedades relacionados con los eosi-nfilos5.

Los eosinfilos, junto con el resto de clulas implicadas,participan en la inmunidad innata y, tras su activacin, libe-ran citocinas proinflamatorias y otras protenas relacionadascon la respuesta inmune, con especial importancia de las pro-tenas catinicas. Las protenas catinicas son liberadas conla degranulacin de eosinfilos activados y tienen una amplia

variedad de propiedades proinflamatorias, incluyendo la ci-

totoxicidad directa, quimioatraccin, expresin de molculas

de adhesin, regulacin de permeabilidad vascular y contrac-cin de las clulas musculares lisas6.

Los eosinfilos participan tambin en la inmunidad ad-quirida frente bacterias, virus y tumores a travs de la inte-raccin con diferentes tipos celulares, fundamentalmente loslinfocitos T, liberando IL-4 e IL-13 y as amplificando larespuesta de linfocitos Th2 en el pulmn.

Puesto que la eosinofilia es un hallazgo comn en todas

estas entidades, es importante clasificar dichas enfermedadesdiferenciando las pulmonares con eosinofilia primaria, deaquellas afectaciones pulmonares con eosinofilia secundariasa causas especficas, como pueden ser reacciones medica-mentosas, infecciones, malignidad u otras condiciones.

La clasificacin de los sndromes eosinoflicos pulmona-res se resume en la tabla 1.

A la vista de la amplia variabilidad de entidades clnicasque pueden cursar con afectacin pulmonar y eosinofilia,prestaremos atencin a aquellas con mayor relevancia en laprctica clnica.

Como aproximacin general, es importante hacer una his-

toria clnica detallada, pues puede ser til a la hora de haceruna orientacin diagnstica, prestando especial atencin alinicio de los sntomas y el tiempo de evolucin, siendo funda-mental tratar de detectar potenciales factores precipitantes. Esnecesario prestar atencin a la historia farmacolgica de das osemanas previas, posibles exposiciones ocupacionales y am-bientales, as como la historia familiar y viajes recientes, espe-cialmente si han sido a zonas tropicales. Es adems precisobuscar posibles manifestaciones sistmicas, como afectacincardiaca, gastrointestinal, neurolgica, dermatolgica o geni-tourinaria. Las pruebas de laboratorio, incluyendo el recuentode eosinfilos en sangre perifrica, cultivos, marcadores deinflamacin, pruebas funcionales respiratorias para ver el gra-

do de repercusin funcional, y con especial importancia loshallazgos en las pruebas de imagen radiolgicas, pueden sertiles a la hora de orientar las diferentes entidades. En ocasio-nes, el LBA y ms raramente la biopsia transbronquial o labiopsia pulmonar abierta pueden ser necesarias. Las pruebasno invasivas o estudios de otros rganos afectados, como eco-cardiograma o electromiograma pueden ser tiles.

Neumona eosinfila aguda

La neumona eosinfila aguda (NEA) es un sndrome carac-terizado por fiebre, insuficiencia respiratoria aguda que a

veces requiere de ventilacin mecnica, junto con infiltradospulmonares difusos y eosinofilia en pacientes previamentesanos7.

La NEA fue descrita por primera vez como causa de in-suficiencia respiratoria en 1989, aunque posteriormente hansido descritos ms casos8. Es la forma ms grave de las neu-monas eosinfilas, simulando una neumona de origen in-feccioso o un sndrome de distrs respiratorio del adulto enpacientes previamente sanos. Tiene un curso agudo, con hi-poxemia intensa y, a diferencia de otros sndromes eosinfi-los, se caracteriza por su ausencia de eosinfilos en sangreperifrica en el momento del diagnstico, con una importan-

te eosinofilia en el LBA. Raramente suelen recaer despus de


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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

la recuperacin, aunque tambin se han descrito casos derecidiva3.

Epidemiologa

Puede aparecer a cualquier edad, aunque predomina gene-ralmente en varones jvenes previamente sanos, con una

edad media de 30 aos y sin historia de asma.

Etiologa

La causa de la NEA permanece an desconocida. Algunosautores sugieren que se trata de una reaccin de hipersensi-bilidad aguda a algn antgeno inhalado desconocido. A fa-

vor de ello est el hecho de que, en varios casos, los pacienteshaban estado presentes en actividades particulares al airelibre justo antes de la aparicin de la enfermedad, como el

caso de un bombero que desarroll una NEA tras su inter-vencin en el atentado de las torres gemelas del World TradeCenterde 20019o el de un paciente que la desarroll tras lainhalacin del humo de fuegos artificiales tres noches conse-cutivas10.

La mayora de los pacientes son adems fumadores, y seha descrito una relacin temporal entre el inicio del taba-quismo y el desarrollo de NEA, bien sea por primer contac-to con el tabaco o reinicio de su consumo, pudiendo apare-cer a los pocos das del inicio del tabaquismo si este eselevado en nmero de cigarrillos11. Como caso ms repre-sentativo, un paciente con NEA ya resuelta desarroll nue-

vamente otro episodio al realizar una prueba de provoca-cin con cigarrillos12. Otro dato representativo es que 18casos de NEA se describieron entre ms de 180.000 efecti-

vos militares desplegados en Irak entre marzo de 2003 ymarzo de 2004. Todos los pacientes fumaban, y el inicio deltabaquismo era reciente en 14 de ellos13. Aunque menosfrecuente y menos documentado, se han descrito algunoscasos de tabaquismo pasivo en cantidades masivas en pocotiempo como causa de NEA.

Algunos casos aislados han sido comunicados en pacien-tes tras la inhalacin de cocana y herona.

Clnica

Por su forma de presentacin suele confundirse frecuente-mente con una neumona adquirida en la comunidad (NAC),

ya que prcticamente el 100 % de los pacientes presentandisnea, fiebre y tos no productiva, adems de dolor torcico(50-70 %) generalmente pleurtico. Suelen asociar a vecesmialgias (30-50 %), molestias abdominales (25 %) malestargeneral y sudoracin nocturna. Como media pasan 7 dasdesde el inicio de los sntomas hasta la primera consulta m-dica. En cuanto a los hallazgos de la exploracin fsica, sonfrecuentes la fiebre, que generalmente es elevada, taquipnea,taquicardia y crepitantes inspiratorios en la auscultacin quesuelen ser de predominio en las bases y, ms raramente, ron-cus en la espiracin forzada. Es frecuente la insuficienciarespiratoria aguda, precisando en ocasiones soporte respira-torio con ventilacin mecnica13,14.

Pruebas complementarias

Los hallazgos de laboratorio son generalmente inespecficos ypoco tiles. Aunque los pacientes presentan con frecuencia enlas fases iniciales elevacin del recuento global de leucocitos,en contraste con otros sndromes eosinoflicos pulmonares, la

NEA no se asocia con eosinofilia en sangre perifrica en el

TABLA 1

Clasificacin de los sndromes eosinoflicos pulmonares

Enfermedades pulmonares de causa conocida con eosinofilia asociada

Asma y bronquitis eosinfila

Aspergilosis broncopulmonar alrgica y sndromes relacionados

Granulomatosis broncocntrica

Eosinofilias pulmonares inducidas/asociadas a frmacos

Antiinflamartorios no esteroideos

Antimicrobianos (nitrofurantona, minociclina, sulfamidas, ampicilina, daptomicina)Fenitona

L-triptfano

Neumonas eosinfilas de origen infeccioso

Infecciones no parasitarias

Tuberculosis

Coccidioides

Infecciones helmnticas/parasitarias

Sndrome de Loffler (paso transpulmonar de larvas)

Ascaris lumbricoides

Uncinariasis (Hookworm) (Ancylostoma duodenale, Necator americanus)

Strongyloides stercolaris

Invasin pulmonar parenquimatosa (paragonimiasis)

Helmintos con depsito sanguneo pesado

Trichinosis

Estrongiloidosis diseminadaLarvamigranscutnea y visceral

Esquistosomiasis

Eosinofilia tropical pulmonar

Wucheria bancrofti

Brugia malayi

Trastornos eosinoflicos pulmonares primarios

Neumonas eosinfilas pulmonares primarias

Neumona eosinfila crnica

Neumona eosinfila aguda

Neumonas eosinfilas en sndromes sistmicos

Granulomatosis eosinoflica con poliangetis (sndrome de Churg-Strauss)

Sndromes hipereosinoflicos idiopticos

Enfermedades pulmonares asociadas con eosinofilia

Neumona organizada criptognica Neumonitis por hipersensibilidad

Fibrosis pulmonar idioptica

Granulomatosis con clulas de Langerhans

Neoformaciones asociadas a eosinofilia

Leucemia

Linfoma

Cncer de pulmonar

Adenocarcinoma de diferentes rganos

Carcinoma de clulas escamosas de diferentes rganos

Enfermedades sistmicas asociadas con eosinofilia

Neumonitis posradiacin

Artritis reumatoide

Sarcoidosis

Sndrome de Sjgren


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momento del diagnstico, y suele cursar con predominio neu-troflico, lo cual puede contribuir a un error en el diagnsticoconfundindose con neumonas agudas de origen infeccioso.Con el paso de los das, generalmente entre 7 y 30 tras el iniciode la clnica, el recuento de eosinfilos en sangre perifricasuele ir en aumento14,15. Tambin se ha demostrado un incre-mento de la velocidad de sedimentacin globular (VSG), pro-tena C reactiva (PCR) e IgE, aunque son inespecficos. Cuan-

do existe derrame pleural, generalmente suele presentar unpH elevado con alto contenido de eosinfilos16.

Uno de los puntos clave en el diagnstico es el LBA, quemuestra generalmente eosinofilia (ms de un 25 % de eosi-nfilos), con un promedio de 37-54 % de eosinfilos13-15.

Tambin se ha demostrado la presencia de niveles elevadosde interleucina 5 en el LAB17. Los cultivos microbiolgicossuelen ser negativos. La eosinofilia en el LAB suele resolver-se tras el tratamiento con corticoides sistmicos, aunquepuede permanecer elevado durante varias semanas.

La radiografa de trax suele mostrar infiltrados bilatera-les mixtos alveolo-intersticiales difusos. Puede haber derra-

mes pleurales de pequea-moderada cuanta, generalmentebilaterales, y que suelen resolverse de manera ms lenta quelas opacidades intersticiales14,15. Tras el inicio del tratamien-to, la resolucin radiolgica ocurre entre 1 y 2 meses mstarde. La tomografa computadorizada de alta resolucin(TCAR) de trax es siempre patolgica, y se caracteriza porunos infiltrados difusos bilaterales, con opacidades reticula-res o en vidrio deslustrado, as como la presencia de nduloscentrolobulares (50 %) o reas de consolidacin.

Aunque generalmente no es preciso llegar a realizar unabiopsia pulmonar, esta suele mostrar un infiltrado eosinofli-co con dao alveolar difuso, infiltracin bronquiolar y alveo-lar por eosinfilos y edema intersticial18.

En cuanto a las pruebas de funcin respiratoria, que solose suelen realizar en los pacientes menos graves, presentanun patrn ventilatorio restrictivo con disminucin de la difu-sin de monxido de carbono, y generalmente se recuperanfuncionalmente tras la resolucin del cuadro.

Diagnstico

Para llegar al diagnstico generalmente no es preciso realizaruna biopsia, y se alcanza en base a criterios clnicos, radiol-gicos y otras pruebas complementarias, fundamentalmente elLBA, como se resume en la tabla 2.

Tratamiento

Aunque se han descrito casos de mejora tras el abandono delconsumo de tabaco, muchos pacientes progresan hacia unainsuficiencia respiratoria grave, y algunos precisan de venti-lacin mecnica invasiva y no invasiva. La mayora de lospacientes tienen una buena respuesta al tratamiento con cor-ticoides sistmicos por va oral o endovenosa19, y la respuesta

suele ser rpida, con una mejora significativa en menos de12-48 horas.

No existen ensayos clnicos realizados en lo que se refie-re a la dosis y duracin del tratamiento, que adems suele

variar en funcin de la gravedad del cuadro clnico, emplean-do prednisona por va oral en pacientes leves, o metilpredni-solona por va endovenosa en los casos ms graves:

1. En ausencia de insuficiencia respiratoria, el tratamien-to inicial suele ser con prednisona por va oral en dosis de40-60 mg/da.

2. En presencia de insuficiencia respiratoria, el trata-miento inicial suele ser con metilprednisolona en dosis de

60-125 mg cada 6 horas hasta la resolucin, que generalmen-te ocurre en 1-3 das. Existe algn caso descrito de utiliza-cin de ECMO (Extracorporeal membrane oxygenation) en unpaciente con insuficiencia respiratoria grave20.

Posteriormente podra continuarse con prednisona porva oral en dosis de 40-60 mg al da durante 2-4 semanashasta la resolucin clnica y radiolgica, lo cual suele tardaren ocurrir entre 2-6 semanas. Despus podra reducirse ladosis en orden de 5 mg cada 7 das hasta la suspensin delmismo. Por el momento, no existen datos con otros trata-mientos diferentes a los glucocorticoides.

El pronstico generalmente es bueno, ya que una carac-terstica fundamental de la NEA es que la recuperacin cl-

nica, funcional y radiolgica suele ser completa tras el trata-miento corticoideo. Muy raramente quedan secuelas, y adiferencia de la neumona eosinfila crnica, en raras ocasio-nes se produce una recada.

Neumona eosinfila crnica

A diferencia de la forma aguda, la neumona eosinfila cr-nica (NEC) es una enfermedad generalmente ms indolenteque se caracteriza por un aumento marcado de eosinfilos anivel pulmonar y eosinofilia en sangre perifrica21.

Epidemiologa y etiologa

La NEC es la forma de neumona eosinfila ms frecuenteen las reas donde la prevalencia de infecciones parasitariastropicales es baja, aunque es, sin embargo, una enfermedadrara que representa menos del 3 % de las enfermedades in-tersticiales pulmonares22.

La mayora de los pacientes son mujeres, con una ratiomujeres/hombres 2:1, generalmente no fumadoras, con unaedad media de 45 aos en el momento del diagnstico y quehabitualmente no desarrollan la insuficiencia respiratoria

aguda que se observa en la NEA. La etiologa es desconocida,

TABLA 2

Criterios diagnsticos de neumona eosinfila aguda

Comienzo de sndrome febril de corta duracin (< de 1 mes y especialmente< de 7 das antes de consultar)

Insuficiencia respiratoria (PaO2con aire ambiente < 60 mm Hg, o PaO 2/FiO2< 300 mm Hg)

Infiltrados pulmonares difusos en pruebas radiolgicas de imagen

Eosinofilia en lavado broncoalveolar > 25 %

Ausencia de causas conocidas que cursan con eosinofilia pulmonar (medicamentos,infecciones, etc.)

Inicio reciente de consumo de tabaquismo o inhalacin de polvos

Rpida respuesta al tratamiento con corticoides


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pero al igual que en el sndrome de Churg-Strauss (SCS), lamayora de los pacientes tienen antecedentes de asma, yaproximadamente la mitad de ellos cuentan con anteceden-tes de atopia, alergias a medicamentos, poliposis nasal, urti-caria y/o eczema23,24.

Clnica

La clnica se desarrolla de forma progresiva subaguda, pu-diendo pasar varias semanas desde el inicio de los sntomashasta el diagnstico de la enfermedad. Los dos sntomas msfrecuentes son la disnea, presente en el 60-90 % de los pa-cientes, y la tos, tambin en el 90 % de ellos. Pueden asociarrinitis o sinusitis y, ms raramente, dolor torcico o hemop-tisis. A diferencia de la NEA, el desarrollo de insuficienciarespiratoria aguda que requiere ventilacin mecnica esraro25. En la auscultacin se pueden encontrar crepitantesinspiratorios y sibilantes en las bases pulmonares.

El asma acompaa, precede o aparece al mismo tiempo

en al menos el 50 % de los pacientes. Aunque el asma gene-ralmente precede al diagnstico de NEC, hasta en el 75 %de los pacientes se desarrolla asma en la evolucin de la en-fermedad de forma concomitante26. El asma de estos pacien-tes suele ser generalmente grave, y puede evolucionar a unaobstruccin crnica del flujo areo en grado moderado-gra-

ve a pesar de recibir tratamiento con corticoides sistmicos einhalados.

Los sntomas respiratorios se acompaan con frecuenciade un sndrome general consistente en astenia, fiebre, sudo-racin nocturna, prdida de peso y anorexia. Los sntomassistmicos como artralgias, lesiones cutneas o sntomas gas-trointestinales son raros, y cuando aparecen sugieren ms

frecuentemente un SCS o un sndrome hipereosinoflico,entidades con las que se debe hacer el diagnstico diferencialde esta enfermedad.


Uno de los hallazgos tpicos y clave para el diagnstico de laNEC es que hasta el 90 % de los pa-cientes que no han recibido an tra-tamiento con corticoides presentaneosinofilia en sangre perifrica, con

valores medios de 5.000-6.000/mm3,representando un 20-30 % del re-cuento total de leucocitos23.

La eosinofilia en el LBA, defini-da como un recuento mayor del25 % de eosinfilos, es otro de loshallazgos caractersticos en los pa-cientes que no han recibido an tra-tamiento corticoideo, y generalmen-te suele representar ms del 40 % delas clulas obtenidas. Tanto la eosi-nofilia en sangre perifrica como enel LBA tienen una buena respuesta

al tratamiento con corticoides.

Los hallazgos radiolgicos consisten en infiltrados alveo-lares bilaterales perifricos, subpleurales, de predominio enlos lbulos superiores, y que hasta en un 25 % de los casosson migratorios. El patrn descrito tradicionalmente comode edema pulmonar en negativo de fotografa (fig. 1) seconsidera patognomnico de la enfermedad cuando se ob-serva en una radiografa o tomografa computadorizada (TC)de trax, aunque solo se observa en menos del 25 % de lospacientes24. Otros hallazgos posibles son atelectasias, linfade-nopatas o engrosamientos septales27. A diferencia de laNEA, el derrame pleural, aunque puede estar presente, es un

hallazgo raro. En la TC de trax se pueden observar reas deconsolidacin confluyentes, junto con reas en vidrio deslus-trado (fig. 2). La afectacin es siempre bilateral, y tanto lascondensaciones como las reas en vidrio deslustrado desapa-recen rpidamente cuando se inicia el tratamiento con corti-coides sistmicos (figs. 1 y 2).

Muchos pacientes presentan una hipoxemia moderada. Encuanto a las pruebas de funcin pulmonar, aproximadamente

Fig. 1. Radiografa simple de trax que muestra infiltrados bilaterales perifri-cos, con morfologa de edema pulmonar en negativo de fotografa compatible

con neumona eosinfila crnica.

Fig. 2. Imgenes de TC de trax con infiltrados bilaterales perifricos y confluyentes en paciente con neumona

eosinfila crnica.


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la mitad de los pacientes presenta un sndrome ventilatorioobstructivo, mientras que la otra mitad tiene un sndrome res-trictivo coincidiendo con las consolidaciones pulmonares en laradiografa de trax, junto con una disminucin de la difusinde CO. La mayora recupera los valores normales tras el tra-tamiento con corticoides.

Generalmente no es preciso hacer una biopsia para esta-blecer el diagnstico. La histologa se caracteriza por unaacumulacin de eosinfilos, histiocitos y, en ocasiones, clu-las gigantes multinucleadas en el intersticio y en los espaciosalveolares, con preservacin de la arquitectura pulmonar21.

Tambin pueden observarse microabscesos y una vasculitisno necrotizante no granulomatosa2.El diagnstico se basa fundamentalmente en la presencia

de hallazgos clnico-radiolgicos compatibles, junto con lapresencia de eosinofilia en el LBA y eosinofilia en sangreperifrica como se resume en la tabla 3. Antes de considerarla enfermedad como idioptica, es necesario descartar otrascausas de eosinofilia, fundamentalmente las relacionadas confrmacos, exposicin a txicos, drogas ilcitas e infeccionespor parsitos y hongos.

Tratamiento

Aunque puede ocurrir una resolucin espontnea, esto esraro, y ocurre en menos del 10 % de los pacientes, por lo quegeneralmente es necesario realizar un tratamiento con corti-coides sistmicos con el objetivo de inducir una remisin dela enfermedad y reducir el riesgo de recadas.

Generalmente, los pacientes responden de forma ade-cuada al tratamiento corticoideo, y es por ello que es necesa-rio pensar en diagnsticos alternativos cuando la respuestano es satisfactoria.

No existen regmenes de dosis y duracin de tratamientobien establecidos, y hay varias pautas que pueden ser acepta-das. La dosis inicial consiste en un tratamiento con predni-sona en dosis de 0,5 mg/kg/da hasta cumplir dos semanasdespus de que se hayan resuelto los sntomas y las anomalasradiolgicas (que generalmente tarda en resolverse de 3 a 6semanas). Al completar esa fase, se descender a prednisonacon dosis de 0,25 mg/kg/da durante al menos otras 8 sema-nas ms.

Otra posible pauta de tratamiento es iniciar de igualmodo una dosis de 0,5 mg/kg/da de prednisona durante dossemanas, reduciendo hasta 0,25 mg/kg/da otras dos sema-nas, y posteriormente ir reduciendo la dosis de forma pro-gresiva hasta suspender el tratamiento.

No existen datos con otros tratamientos diferentes a los

glucocorticoides.

Puesto que las recadas son frecuentes, el tratamientocorticoideo sistmico debe mantenerse al menos 3 meses,pero suele prolongarse hasta los 6 o 9 meses, y se recomien-da ir reduciendo de forma progresiva a dosis de 5 mg cada4 semanas hasta suspenderlo finalmente.

Para aquellos pacientes que presentan una rpida evolu-cin de la enfermedad y llegan a presentar insuficiencia respi-ratoria, se recomienda iniciar un tratamiento con altas dosis de

corticoides en dosis de 250 mg de metilprednisolona cada 6horas durante 3-5 das, hasta la estabilizacin del paciente, yposteriormente pasar a la pauta de prednisona por va oral.

Un alto porcentaje de los pacientes presentan una reca-da sintomtica y/o radiolgica cuando se reduce o se inte-rrumpe el tratamiento corticoideo. Cuando se produce unarecada se recomienda aumentar la dosis de prednisona hasta40 mg/da de 1 a 4 semanas hasta el control sintomtico, ydespus reducir a 20 mg/da de prednisona durante al menosotras 4 semanas, y posteriormente reducir 5 mg de predniso-na cada 3-4 semanas hasta alcanzar la mnima dosis que con-trole los sntomas. En este punto, que generalmente se co-

rresponde con 15 mg/da o menos de prednisona, se puede obien mantener esas dosis por un periodo indefinido de tiem-po, o bien reducir la dosis de prednisona administrndola endas alternos. El objetivo es mantener la mnima dosis decorticoides que controle la enfermedad para evitar los efec-tos adversos secundarios de los mismos.

En cuanto a la evolucin de la enfermedad, la respuesta alos corticoides suele ser rpida, generalmente en menos de48 horas, con una resolucin sintomtica, especialmente ladisnea, descenso de los eosinfilos en sangre perifrica y re-solucin radiolgica.

A diferencia de la NEA, ms del 50 % de los pacientestienen una recada coincidiendo con el momento en el que se

reducen las dosis de corticoides o se suprimen, por lo quese recomienda ir reduciendo siempre la dosis de forma pro-gresiva, pudiendo requerir largos periodos de tratamientocorticoideo durante meses o aos23. A pesar de ello, el pro-nstico suele ser excelente, con escasa mortalidad y morbili-dad, y cuando esta aparece suele ser por efectos secundariosdel tratamiento y no por la propia enfermedad. Dado el altoporcentaje de pacientes que recaen, es importante informar-les de la posibilidad de que esto ocurra. En algunos pacientespuede quedar una obstruccin crnica al flujo areo persis-tente a pesar de la recuperacin de la NEC y a pesar deltratamiento con corticoides inhalados y sistmicos, pero nosuelen tener demasiada repercusin clnica.

La muerte por NEC es rara, y cuando ocurre suele serdebida a un diagnstico errneo de otra entidad, general-mente una neumona de origen infeccioso.

Sndrome de Churg-Strauss ogranulomatosis eosinoflica conpoliangetis

El SCS, tambin conocido como granulomatosis eosinoflicacon poliangetis o granulomatosis alrgica con angetis, es unaenfermedad causada por una vasculitis de pequeo y mediano

vaso de predominio eosinoflico, con afectacin multisistmi-

TABLA 3

Criterios diagnsticos de neumona eosinfila crnica

Sntomas respiratorios generalmente de ms de 2 semanas de evolucin

Infiltrados alveolares difusos con broncograma areo de predominio perifricos, cono sin reas en vidrio deslustrado

Eosinofilia en lavado broncoalveolar (> 40 %) y/o eosinofilia en sangre perifrica(> 1.000 mm3)

Ausencia de otras causas de eosinofilia pulmonar


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ca, afectando fundamentalmente a los pulmones, piel, corazn,tracto gastrointestinal y sistema nervioso central28,29. Aunqueest clasificada como una vasculitis, esta generalmente no estpresente en las fases iniciales de la enfermedad.

Epidemiologa

Aunque se trata de una enfermedad rara, parece que su inci-dencia est aumentando en los ltimos aos, particularmenteen relacin con algunos tratamientos para el asma30. De cual-quier modo, la epidemiologa real de la enfermedad es des-conocida en relacin con la dificultad en su diagnstico ysimilitudes en los patrones inmunolgicos con otras vasculi-tis como el sndrome de Wegener (o granulomatosis con po-liangetis) o la poliangetis microscpica (PAM).

Aparece en pacientes con una media de edad de 40 aos31,siendo rara en mayores de 65 aos y en nios o adolescentes,sin haber predominio segn el sexo.

Patognesis

La patognesis exacta del SCS es desconocida. Est clasifica-do entre las vasculitis ANCA positivas porque los anticuer-pos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA) son positivos en el40-60 % de los pacientes con SCS31.

Algunos pacientes tienen antecedentes de alergia, que ge-neralmente es perenne, con menos frecuencia de alergias esta-cionales, relacionada fundamentalmente con Dermatophagoi-des, junto con un aumento de IgE frente a alrgenosespecficos32. Este predominio de sntomas alrgicos en formade rinitis, asma y pruebas cutneas positivas sugiere un rele-

vante papel de la inmunidad mediada por linfocitos Th233.Parece haber tambin una predisposicin gentica, ha-bindose relacionado con los HLA-DRB1*07 y fundamen-talmente HLA-DRB4, aumentando el nmero de lesiones

vasculticas cuando este ltimo est presente34.Como ya se ha mencionado, la patognesis de la enfer-

medad permanece desconocida, pero hay varios mecanismospropuestos, como una reaccin inmunolgica excesiva frentea diferentes antgenos, incluidos algunos infecciosos como

Aspergillus, Candida,Ascariso Actynomices, exposicin a pja-ros, el consumo de cocana base y medicamentos. Entre estosltimos, hay varios, como los antagonistas del receptor de losleucotrienos, los corticoides inhalados y omalizumab, em-pleados todos ellos en el tratamiento del asma, y que parecentener un efecto ms bien desencadenante de la enfermedad yno tanto causal.

El papel de los antagonistas de receptores de los leuco-trienos (montelukast, zafirlukast, pranlukast) es controverti-do. A pesar de que existe una relacin entre los pacientes conSCS y el uso de estos agentes, esto puede ser explicado en elcontexto de que, en algunos pacientes, los antagonistas de losleucotrienos se emplean como puente para reducir el uso decorticoides sistmicos en pacientes con asma grave cortico-dependiente y, por lo tanto, el desarrollo del SCS estara msen relacin con la disminucin de corticoides que con el

propio efecto causal de la vasculitis por el medicamento35

.

Lo mismo ocurrira con los corticoides inhalados con losque tambin se ha relacionado la enfermedad, pues la indi-cacin o aumento de dosis de estos ira encaminada a unareduccin de la dosis de corticoides sistmicos, y con ellodesencadenarse la enfermedad que estara latente o contro-lada por las mayores dosis de corticoides36.

Omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE utili-zado tambin en el tratamiento contra al asma grave, se ha

relacionado con el SCS37,38y su implicacin se explicara, aligual que en los casos anteriores, por el propio descenso delos corticoides sistmicos que suele proseguir al inicio deltratamiento con este medicamento.

Clnica

El curso natural de la enfermedad, como se ha descrito tra-dicionalmente, ocurre en 3 fases diferentes que discurren a lolargo de muchos aos, y que se solapan en el tiempo y, por lotanto, son en ocasiones difciles de diferenciar. Las diferentes

fases son las que enumeramos a continuacin39,40

.Fase prodrmicaCaracterizada por rinosinusitis alrgica y asma que general-mente se presenta entre la segunda y tercera dcada de la

vida, y que persisten a lo largo de muchos aos.

Asma.Es el hallazgo principal del SCS, y est presente encasi todos los pacientes (ms del 90 %)41. Es generalmentegrave y con una rpida tendencia a ser corticodependiente,precisando de altas dosis de corticoides durante mucho tiem-po, lo cual favorece la prevencin de lesiones por vasculitis.Es por ello que a veces las lesiones vasculticas del SCS no se

hacen evidentes hasta que los corticoides sistmicos o inha-lados son reducidos o suprimidos.Aparece con una edad media de 35-50 aos y ocurre en

pacientes que generalmente no tienen antecedentes familiaresde atopia. Aunque los sntomas del asma pueden empeorar conla progresin de la enfermedad, en algunos pacientes mejorana medida que progresa la vasculitis. El tiempo medio entre eldiagnstico de asma y el de vasculitis es de 9 aos42. Los sn-tomas ms comunes son la tos y la disnea, aunque tambinpuede aparecer hemoptisis.

Rinitis crnica.Es la manifestacin extratorcica ms fre-cuente, est presente en el 75 % de los pacientes y cursa enforma de obstruccin nasal, sinusitis paranasal y poliposisnasosinusal con infiltrado eosinoflico. La perforacin deltabique nasal no suele ser frecuente, y es ms propia del sn-drome de Wegener.

Fase infiltrativaCaracterizada por eosinofilia perifrica e infiltrado eosinof-lico de los tejidos de mltiples rganos, fundamentalmentelos pulmones.

Fase de vasculitisOcurre entre la tercera y cuarta dcada de la vida, en la que

aparece una vasculitis de pequeo y mediano vaso, con for-


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macin de granulomas vasculares y extravasculares. En estafase es en la que aparecen las manifestaciones sistmicas y elsndrome general en forma de fiebre, prdida de peso, aste-nia, poliartralgias migratorias y/o mialgias, etc. Estas mani-festaciones estn presentes en dos terceras partes de los pa-cientes. Es tambin en esta fase de vasculitis cuando empiezana aparecer los sntomas y signos de la afectacin de los dife-rentes rganos, y cualquier rgano puede estar afectado. Son

frecuentes las afectaciones cutneas, gastrointestinales, car-diacas y renales, y por ello que es preciso hacer una revisinsistmica de estos rganos por su importancia en cuanto amortalidad y morbilidad.

Afectacin cardiaca. Es frecuente y supone un mal pronsti-co de la enfermedad. Ocurre generalmente en forma de mio-carditis eosinoflica, produciendo una miocardiopata restricti-

va, y menos frecuentemente con arteritis coronaria, pudiendoevolucionar hacia una insuficiencia cardiaca crnica y/o car-diopata isqumica43. Al igual que en otras vasculitis, existe unmayor riesgo de enfermedad tromboemblica venosa44.

Lesiones cutneas. Aproximadamente la mitad de los pa-cientes tienen manifestaciones cutneas en forma de livedoreticularis, prpura palpable, rashurticariforme y ndulos cu-tneos. La biopsia de estas lesiones generalmente revela laexistencia de granulomas y es til para el diagnstico.

Afectacin renal. Es tambin frecuente, pudiendo causarproteinuria, glomerulonefritis e insuficiencia renal. Tambinse ha descrito asociada a hipertensin arterial sistmica hastaen un 10-30 % de los pacientes.

Tracto digestivo. Est afectado tambin de forma frecuente,

pudiendo causar dolor abdominal, diarrea, colitis o hemorra-gia digestiva.

Sistema nervioso. Est tambin frecuentemente afectado,hasta en el 75 % de los pacientes, causando mononeuritismltiples y, en ausencia de tratamiento, es posible desarrollarpolineuropata que puede ser simtrica o asimtrica45. Enocasiones aparecen hemorragias o infartos cerebrales, llegan-do a ser a veces causa importante de mortalidad. A pesar deun tratamiento adecuado pueden quedar secuelas neurolgi-cas en estos pacientes.

Manifestaciones articulares. Tambin pueden aparecermialgias, poliartralgias migratorias y artritis, aunque son ma-nifestaciones menos frecuentes.


No existen pruebas de laboratorio especficas del SCS, aun-que hay algunos hallazgos tpicos. Uno de los ms caracters-ticos es la presencia de eosinofilia en sangre perifrica, queest presente en ms del 80 % de los pacientes y que sueleser entre 5.000 y 20.000/mm3en el momento del diagnsti-co. Al igual que en otros sndromes eosinfilos, responde

rpidamente al tratamiento con corticoides sistmicos. Tam-

bin puede encontrarse eosinofilia en el LBA superior al60 %46. Tambin se encuentran aumentados los niveles deIgE, VSG y de PCR, aunque son inespecficos. El 40-60 %de los pacientes con SCS tienen ANCA positivos47y la ma-

yora de ellos con patrn perinuclear con anticuerpos anti-mieloperoxidasa (MPO-ANCA o P-ANCA)48. La ausenciade ANCA positivos no excluye el diagnstico, aunque pareceque los pacientes con ANCA positivos tienen mayor presen-

cia de manifestaciones extratorcicas.En cuanto a las pruebas de imagen, la mayora de los

pacientes presentan anomalas radiolgicas en la radiografasimple, generalmente en forma de infiltrados alveolo-inters-ticiales bilaterales, parcheados y, en ocasiones, migratorios.Son tambin posibles otras formas de presentacin, como unpatrn reticulonodular o ndulos bilaterales que no suelencavitarse, adenopatas hiliares o derrame pleural. En la TCde trax se observan generalmente reas de vidrio deslustra-do que consolidan, de predominio subpleural, aunque tam-bin puede observase un engrosamiento de las paredes bron-quiales, engrosamiento de septos interlobulares, ndulos

linfticos y derrame pleural49

.En cuanto a las pruebas de funcin respiratoria, hasta el70 % de los pacientes presentan un sndrome ventilatorioobstructivo variable en el tiempo, compatible con el diagns-tico de asma. A pesar de establecer el tratamiento corticoi-deo, una obstruccin moderada al flujo areo puede persistira lo largo del tiempo.

Histologa

En la actualidad se suele llegar al diagnstico por hallazgosclnicos, radiolgicos y de laboratorio, y la biopsia no suele ser

necesaria de rutina, aunque sigue siendo la tcnica gold stan-dard. Cuando se realiza la biopsia, ya sea mediante biopsiatrasbronquial, o bien preferiblemente de los ndulos subcut-neos, nervio o msculo por su menor invasividad, la histologamuestra una vasculitis que puede ser o no necrotizante, dearterias de pequeo y mediano vaso, con infiltrados tantode los tejidos como de los vasos por granulomas eosinoflicos,

y en ocasiones por clulas gigantes multinuceladas50,51.Para establecer el diagnstico se han propuesto diferen-

tes criterios, aunque los ms utilizados son los del ColegioAmericano de Reumatologa (tabla 4)52y los de Lanham (ta-bla 5)39.

La presencia de 4 o ms de estos criterios tiene una sen-sibilidad del 85 % y una especificidad de 99,7 % para el diag-nstico de SCS.

TABLA 4

Criterios de sndrome de Churg-Strauss del American College ofRheumatology

Asma

Eosinofilia > 10 % en sangre perifrica

Mononeuropata (incluidas mononeuropatas mltiples) o polineuropata

Infiltrados pulmonares transitorios y/o migratorios

Afectacin de senos paranasales

Demostracin de infiltrados eosinfilos de tejidos mediante biopsia

Tomada de Masi AT, et al52

.


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Para llegar al diagnstico con esta clasificacin es nece-sario cumplir los 3 criterios.

Tratamiento

El principal tratamiento del SCS son los corticoides sistmi-cos, y en aquellos casos refractarios o en los que se produceuna recada, se pueden valorar otros agentes inmunosupreso-res. En los pacientes en los que se ha demostrado vasculitis serecomienda iniciar el tratamiento con prednisona en dosis de0,5-1,5 mg/kg/da segn la gravedad, y mantenerlo durante3-4 semanas hasta alcanzar el control de los sntomas, para

posteriormente ir reducindolo de forma progresiva hasta al-canzar una dosis de 5-10 mg al da que suele mantenerse du-rante 12-18 meses, intentando alcanzar la mnima dosis quecontrole los sntomas para evitar los efectos secundarios53. Enlos casos ms graves, en el momento del diagnstico se puedeiniciar un tratamiento con metilprednisolona endovenosa endosis de 15 mg/kg/da durante 1-3 das para despus continuarcon el tratamiento con corticoides por va oral.

Los pacientes que tienen una respuesta completa al tra-tamiento rara vez tienen recadas posteriormente, y estasocurren tpicamente cuando se produce un descenso en lasdosis de corticoides.

En los casos ms graves en los que existe una afectacinmultiorgnica puede valorarse aadir ciclofosfamida al trata-miento corticoideo para alcanzar una remisin de la enfer-medad. Para la toma de decisiones se suele usar una puntua-cin que incluye cinco factores, conocida como Five FactorsScore(tabla 6), revisada en el ao 201154.

Cada uno de estos tems sumara un punto. Se recomien-da iniciar el tratamiento con ciclofosfamida cuando se suman2 o ms puntos pues, en estos pacientes, el tratamiento exclu-sivo con corticoides presenta una mayor mortalidad quecuando se le asocia ciclofosfamida55. Tambin se recomiendaen aquellos pacientes que suman un punto pero que tienenafectacin cardiaca o del sistema nervioso central. La ciclo-

fosfamida se suele administrar por va endovenosa en dosisde 0,6-0,7 mg/m2en los das 1, 15 y 30 y despus cada 3 se-manas. La duracin del tratamiento es controvertida y no

existen estudios al respecto, por lo que extrapolando del sn-drome de Wegener, el tratamiento inmunosupresor suelemantenerse durante 12-18 meses56,57.

Para los pacientes que han alcanzado una remisin de laenfermedad tras el tratamiento con corticoides en dosis altas

y ciclofosfamida, se suele introducir algn otro medicamentoinmunosupresor con menos efectos txicos, generalmenteazatioprina o metotrexato, en combinacin con los corticoi-

des en dosis bajas.Otros agentes inmunosupresores han sido tambin estu-

diados como tratamiento de segunda lnea con menor evi-dencia cientfica, basada en casos clnicos y pequeas seriesde pacientes como leflunomida, micofenolato de mofetilo,inmunoglobulinas endovenosas, rituximab, hidroxiurea o in-terfern alfa. Existen datos prometedores con respecto a me-polizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado antiIL-5, fundamental en la accin inflamatoria de los eosinfi-los, y que puede llegar a ser una estrategia de tratamiento enlos sndromes eosinfilos pulmonares en los prximos aos,especialmente en el SCS.58,59.

Adems de todos estos agentes, los pacientes suelen reci-bir tratamiento con corticoides inhalados como parte deltratamiento para el control del asma.

El pronstico de la enfermedad ha mejorado sustancial-mente desde el inicio del tratamiento con corticoides sistmi-cos y agentes inmunosupresores, pasando de una mortalidaddel 50 % en los primeros meses del diagnstico de la vasculitisen pacientes no tratados60, a una supervivencia actual superioral 70 % a los 5 aos en pacientes con la enfermedad s trata-dos42. Las muertes se han relacionado fundamentalmente conla insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, hemorragia cere-bral o hemorragia digestiva. La puntuacin de los 5 factores(five factors score) se ha empleado tambin como escala prons-

tica, con mayor mortalidad de aquellos pacientes que mspuntuacin obtienen y, de entre ellos, el ser mayor de 65 aos,la insuficiencia renal y la afectacin gastrointestinal han de-mostrado ser los factores que peor pronstico tienen. Aproxi-madamente, el 25 % de los pacientes pueden tener una reca-da, por lo general relacionada con el descenso del tratamientocorticoideo, y la eosinofilia en sangre perifrica es uno de losprincipales predictores42.

Aspergilosis broncopulmonar alrgica

La aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA) es unareaccin de hipersensibilidad que ocurre generalmente enpacientes con asma o fibrosis qustica, y que se produce cuan-do los bronquios son colonizados por esporas de diferentesespecies deAspergillus. Algunos casos excepcionales han sidodescritos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructivacrnica (EPOC) o en relacin con enfermedades por exposi-cin profesional.

Etiologa

La ABPA es secundaria a una reaccin inmunolgica e in-

flamatoria mediada por una reaccin de hipersensibilidad

TABLA 5

Criterios de Lanham del sndrome de Churg-Strauss

Asma

Eosinofilia en sangre perifrica > 1500/ mm3

Evidencia de vasculitis con afectacin de 2 o ms rganos que no sean el pulmn

Tomada de Lanham JG, et al39.

TABLA 6

Five factors scoreen el tratamiento del sndrome de Churg-Strauss

Edad > 65 aos

Insuficiencia cardiaca

Insuficiencia renal

Afectacin gastrointestinal

Ausencia de manifestaciones ORL (la presencia de manifestaciones ORL se asocia aun mejor pronstico)

ORL: otorrinolaringolgicas.

Tomada de Guillevin L, et al54

.


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tipo I mediada por IgE, y de tipo III mediada en por IgG eIgA, as como una respuesta exagerada de la inmunidad celu-lar mediada por linfocitos Th2 CD4161. Esta reaccin ocurreen los bronquios y parnquima pulmonar de pacientes conasma (2-32 % de los pacientes) y fibrosis qustica (1-15 % delos pacientes), y que se produce ante la presencia de esporasdeAspergillusen la va area. En un 95 % de los casos la es-pecie implicada es Aspergillus fumigatus, que es un microor-

ganismo ampliamente extendido que el individuo sano inha-la y elimina fcilmente, aunque a veces puede colonizar la vaarea superior. A pesar de que se produce una reaccin infla-matoria exagerada, el hongo es capaz de colonizar la va area

y generar una reaccin inflamatoria y sntomas recurrentes.El organismo genera una reaccin inflamatoria mediada poreosinfilos y neutrfilos, generndose tapones de moco, conobstruccin y dao de la va area. Toda esta recurrencia deinflamacin y obstruccin de la va area acaba generandobronquiectasias. Por lo tanto, para el desarrollo de la enfer-medad es necesaria tanto la exposicin a las esporas en la vaarea como las reacciones inflamatorias recurrentes y la con-

secuente produccin de tapones de moco.

Clnica

En la mayora de los pacientes con ABPA predomina la clni-ca de asma, de modo que suelen presentar tos, disnea, expec-toracin de color marronceo, tapones de moco, fiebre y ri-nitis crnica. En las etapas ms avanzadas de la enfermedad,cuando se desarrollan bronquiectasias, pueden presentarhemoptisis y una alta produccin diaria de moco. Adems, sepueden colonizar por diferentes microorganismos, de modoque el cultivo de esputo es positivo para Aspergillusen casi

dos terceras partes de los pacientes, aunque no suelen versedirectamente hifas al microscopio, y suelen aislarse tambinPseudomonas aeruginosa, Staphylococcusaureus,Aspergillusfumi-

gatusy micobacterias no tuberculosas62.Se han descrito 5 estadios evolutivos de la enfermedad:

fase aguda, fase de remisin, fase de exacerbaciones recurren-tes, fase asmtica corticodependinete y fase final fibrtica.


Durante la fase aguda y la fase de exacerbaciones recurrentes,los pacientes pueden presentar eosinofilia en sangre perifri-ca de ms de 1.000/mm3, as como elevacin de los niveles deIgE total61. Para establecer el diagnstico es preciso tambinrealizar pruebas cutneas y estudios serolgicos de precipiti-nas frente a Aspergillus. Al igual que la eosinofilia en sangreperifrica, los valores de IgE especficos frente Aspergillussuelen aumentar durante las exacerbaciones de la enfer-medad, aunque no son tiles como marcador de la enferme-dad63. En las fases agudas, cuando los tapones de moco sonobservados al microscopio, se pueden ver los caractersticoscristales de Charcot-Leyden.

La radiografa de trax muestra generalmente infiltradospulmonares homogneos, mal definidos, a veces fugaces o

transitorios, de predominio en los lbulos superiores y peri-

hiliares. Adems, son frecuentes las atelectasias como conse-

cuencia de la impactacin de moco y diferentes hallazgosrelacionados con bronquiectasias. En la TC de trax se sue-len observar bronquiectasias cilndricas de predominio en loslbulos superiores y en campos medios de predominio cen-tral, as como engrosamiento de la pared bronquial. Ademsse pueden observar tapones de moco, condensaciones alveo-lares, reas en vidrio deslustrado y reas de atrapamientoareo en forma de patrn en mosaico.

La mayora de los pacientes presentan en las pruebas defuncin pulmonar un sndrome ventilatorio obstructivo conatrapamiento areo, y los pacientes que desarrollan bron-quiectasias pueden mostrar un sndrome ventilatorio mixto(obstructivo y restrictivo).

Los pacientes ms graves que evolucionan con mayor de-terioro de la funcin pulmonar pueden llegar a presentarinsuficiencia respiratoria.

Para establecer el diagnstico generalmente se utilizancriterios clnicos, radiolgicos e inmunolgicos.

Los criterios clsicos de Patterson para el diagnstico deABPA se resumen en la tabla 7. Posteriormente se han pro-puesto otros criterios mnimos esenciales para el diagnsticode ABPA segn subgrupos que se recogen en la tabla 864,65.

Tratamiento

El tratamiento de la ABPA va dirigido al control de las agudi-zaciones y a la prevencin de la progresin de las lesionespulmonares hacia bronquiectasias o lesiones fibrticas66. Eltratamiento se basa fundamentalmente en corticoides durantela fase aguda en dosis de 0,5-1 mg/kg/da durante 14 das,seguidos de una pauta de corticoides en descenso hasta alcan-zar dosis bajas como tratamiento de mantenimiento, especial-mente en aquellos pacientes que presentan enfermedad grave.

Tambin suelen emplearse los corticoides inhalados que ayu-dan a reducir las necesidades de corticoides sistmicos. A pe-sar de todo ello, algunos pacientes acaban desarrollando conel tiempo una obstruccin crnica al flujo areo. Dos estudios

han demostrado que el uso de itraconazol es favorable cuando

TABLA 7

Criterios clsicos para el diagnstico de aspergilosis broncopulmonaralrgica de Patterson

Criterios mayores

Historia de asma bronquial

Infiltrados pulmonares en la radiografa de trax

Reactividad cutnea inmediata a Aspergillus

Aumento de la IgE srica total (superior al menos a 1.000 UI/m; unos valores normalesexcluyen el diagnstico)

Precipitinas a Aspergillusen sangre perifrica

Eosinofilia perifrica (superior a 1.000 eosinfilos/mm3)

Presencia de IgE y de IgG especficas frente a Aspergillus

Bronquiectasias centrales o proximales

Criterios menores

Intradermorreaccin tarda positiva con antgenos de Aspergillus

Tincin (metamina de plata) o cultivo de esputo, secreciones respiratorias o taponesde moco positivos para Aspergillus, sobre todo si se comprueba varias veces

Expectoracin de moldes bronquiales con hifas de Aspergillus

Eosinofilia en esputo


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se combina con los corticoides sistmicos67,68. Se piensa quesus efectos radican en la disminucin del antgeno presenteen los bronquios, adems de tener un efecto inmunomodula-

dor que aumenta la vida media de los corticoides. El trata-miento con itraconazol ha demostrado que permite reducir ladosis de corticoides sistmicos, se reduce la cantidad de pro-duccin de esputo, disminuye el nmero de exacerbaciones yproduce un descenso de los biomarcadores. En el tratamientocon itraconazol se recomienda una dosis de 200 mg cada 8horas durante los 3 primeros das, seguido de 200 mg cada 12horas, dosis que deber mantenerse un mnimo de 4 meses,aunque puede prolongarse junto con el tratamiento corticoi-deo hasta los 6-8 meses. Se han comunicado casos de trata-miento con voriconazol o anfotericina B inhalada, aunquecon experiencia limitada. El tratamiento con omalizumabtambin puede ser beneficioso en estos pacientes, bloqueandoel efecto de la IgE.

Otras enfermedades pulmonareseosinfilas

Sndromes hipereosinoflicos

Los sndromes hipereosinoflicos idiopticos son defini-dos como una eosinofilia en sangre perifrica superior a1.500/mm3durante ms de 6 meses, en ausencia de una cau-sa conocida de dicha eosinofilia, con demostracin de afecta-cin de diferentes rganos69. Predomina en varones (9:1) conuna edad comprendida entre 20 y 50 aos. Existen dos teo-ras propuestas para explicar este sndrome: una de ellas pro-pone que se debera a una proliferacin clonal de linfocitoscon produccin de citocinas eosinofilopoyticas (variantelinfoproliferativa), y la otra que sera debida a una prolifera-cin clonal de eosinfilos (variante mieloproliferativa). Cl-nicamente se manifiesta en forma de sndrome general, conastenia, prdida de peso y afectacin de piel y mucosas, delsistema nervioso central y el corazn, pero que generalmen-te no tienen afectacin pulmonar. Cuando existen sntomasrespiratorios suelen ser inespecficos en forma de tos, disnea

y reas en vidrio deslustrado en la TC de trax.

Neumonas eosinfilas por infeccionesparasitarias

Las infecciones parasitarias son la primera causa mundial deneumonas eosinfilas, aunque son raras en los pases occi-dentales europeos y del norte de Amrica. La infeccin por

Ascaris lumbricoideses responsable del sndrome de Lffler,que causa una neumona eosinfila transitoria coincidiendo

con el paso de la larva por el pulmn, causando tos, fiebre,infiltrados pulmonares y eosinofilia en sangre perifrica. Decualquier modo, puede aparecer el sndrome de Lfler porotros helmintos. Otras eosinofilias pulmonares se han rela-cionado con infecciones por estos microorganismos comoconsecuencia de la migracin de larvas de distintos parsitospor el aparato respiratorio. Cursan con una notable eosinofi-lia perifrica y con un importante aumento de la IgE total.En la radiografa de trax se observan infiltrados alveolaresmal definidos o micronodulares difusos, migratorios y fuga-ces.

Neumonas eosinfilas inducidas por frmacos

Son muchos los medicamentos que se han descrito como po-sibles responsables de neumonas eosinfilas, y siempre de-ben investigarse los medicamentos tomados en los das osemanas previos al desarrollo de los sntomas. Los ms fre-cuentes son el cido acetilsaliclico y las sulfamidas. Suelencursar en forma de NEA con sntomas ms o menos intensos,con fiebre, tos, disnea y dolor torcico que pueden aparecera las pocas horas o das despus de la toma del medicamento.

Tambin es frecuente la leucocitosis y la eosinofilia perifri-ca. En la radiografa de trax se observan infiltrados alveola-

res o intersticiales transitorios, perifricos y de predominiobasal. La presencia de rash cutneo o derrame pleural sonalgunos de los datos que pueden orientar hacia un origenmedicamentoso. La nitrofurantona puede producir ademsformas subagudas o crnicas, con poca o ninguna eosinofiliaperifrica. El pronstico generalmente es bueno, con recu-peracin completa. El tratamiento consiste en la supresindel frmaco y puede acompaarse de corticoides solo en loscasos ms graves, con una pauta corta de 5-7 das en dosis de0,5 mg/kg/da de prednisona.

Txicos

Algunos txicos se han relacionado con sndromes eosinof-licos, como el sndrome de eosinofilia-mialgia que aparecien Estados Unidos en 1989 en pacientes con susceptibili-dad gentica que tuvieron contacto con alimentos con L-triptfano, o la intoxicacin por aceite de colza que ocurrien Espaa en 1981 y que afect a cerca de 60.00 personas,con un sndrome similar a la esclerodermia, junto con eosi-nofilia en sangre perifrica y afectacin pulmonar en formade infiltrados alveolo-intersticiales y en ocasiones insufi-ciencia respiratoria. Algunas drogas ilegales como la coca-na o la herona se han relacionado tambin con sndromes

eosinfilos.

TABLA 8

Mnimos criterios esenciales para el diagnstico de aspergilosisbroncopulmonar alrgica

Pacientes con ABPA y bronquiectasias centrales

Historia de asma

Bronquiectasias centrales en la TC de trax

Hipersensibilidad cutnea inmediata frente a antgenos de Aspergillus

Concentraciones de IgE total >417 kU/l (preferiblemente > 1.000 ng/ml)

Elevacin de IgE-A y/o IgG especficas frente aA. fumigatusPacientes con fibrosis qustica

Empeoramiento clnico (aumento de tos, intolerancia al ejercicio, mayor produccinde esputo y deterioro de la funcin pulmonar)

Test cutneos positivos frente a antgenos de Aspergilluso presencia de IgEespecfica a A. fumigatus

Concentraciones de IgE total > 1.000 kU/l

Precipitinas frente a A. fumigatuso IgG especfica frente A. fumigatus

Alteracin en la radiografa de trax como infiltrados pulmonares y tapones de moco


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Otras enfermedades pulmonares a travs de mecanismosno del todo aclarados se han relacionado tambin con eosi-nofilia, como la granulomatosis broncocntrica, sarcoidosis,histiocitosis de clulas de Langerhans, neumona intersticialusual, neumona intersticial no especfica o la neumona des-camativa, entre otras.

Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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