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筑波大学大学院博士前期課程
数理物質科学研究科修士論文
ジフルオロメチル基を有する
ジヒドロベンゾヘテロール類の簡便合成法
眞田翔平
(化学専攻)
2012年 2月
-
筑波大学大学院博士前期課程
数理物質科学研究科修士論文
ジフルオロメチル基を有する
ジヒドロベンゾヘテロール類の簡便合成法
眞田翔平
(化学専攻)
指導教員 市川淳士
1
-
目次 第一章 序論 3 第二章 ジフルオロメチル有するジヒドロベンゾヘテロール類の簡便合成法 第一節 緒言 11 第二節 環化前駆体となる 2-ブロモフェニル基を有する
各種ジフルオロアルケンの合成 15 第三節 ジフルオロアルケンの分子内 5-exoラジカル環化による
ジヒドロベンゾヘテロール類の合成 26 第三章 実験項 28
第四章 総括 37 謝辞 38
2
-
第一章 序論 近年、材料や医農薬など幅広い分野でフルオロアルキル基を有する化合物が注目を集めている。
その理由は、フルオロアルキル基を有する化合物が特異的とも言える性質を発揮するからである。
例えば、パーフルオロアルキル基を側鎖に有するポリマーの表面は、トリフルオロメチル基が配
列することにより、著しく低い臨界表面張力を示す (Figure 1) 1)。実際、パーフルオロアルキル基含有のアクリレートポリマーでは臨界表面張力は 10~11 dyn/cmであり、衣料用などの繊維加工剤や食品包装紙の処理剤に撥水撥油剤として用いられている。別の例として、フルオロアルキル基
は液晶材料においても特異な性質を示す。従来の液晶材料は末端のベンゼン環にシアノ基を有す
るものが主流であったが、シアノ基を有する液晶材料は TFT-LCD (パソコンの画面にも用いられ
る液晶ディスプレイの一種) の用途に使えないという問題点があった。これは、極性官能基であ
るシアノ基を有する液晶材料が高極性の不純物を取り込みやすいためである。そこでシアノ基に
代わりトリフルオロメチル基を導入した TFT-LCD用の液晶材料がその問題を解決し、市場を席巻
するようになった (Figure 2) 1)。
また、医農薬の分野においてもフルオロアルキル基を有する化合物は応用例が多い。例えば、
フルフェナム酸はメフェナム酸の誘導体であり、芳香環上のトリフルオロメチル基が抗炎症活性
の増強に寄与している (Figure 3a)。また、ビストリフルロンはやはりトリフルオロメチル基を有するベンゾイルウレア系の殺虫剤であり、キチンの生合成経路を阻害する (Figure 3b) 2)。
3
CF3C5H11
Figure 2 代表的なTFT用の含フッ素液晶材料
X
X
X
X
X
(CF2)n－CF3
(CF2)n－CF3
(CF2)n－CF3
(CF2)n－CF3
(CF2)n－CF3
: パーフルオロアルキル基
X : 結合基
Figure 1 側鎖にパーフルオロアルキル基を有するポリマーの配向の模式図
flufenamic acid
NH
F
F
O
NH
O
CF3
ClCF3
bistrifluron
Figure 3 フルオロアルキル基を有する医農薬の例
HOOCHN
CF3
(a) (b)
-
このようにフルオロアルキル基は、撥水撥油剤や液晶材料、さらに医農薬と様々な用途の化合
物に利用されて有用であるが、近年その中でもジフルオロメチル基が脚光を浴びている。ジフル
オロメチル基は、フッ素の立体的・電子的特性から導かれる性質により、生理活性物質における
重要な役割を担う、化学的に安定な官能基として期待されている。医農薬においてジフルオロメ
チル基の利用を積極的に進める原動力となっている概念として、バイオイソスター (生物学的等価体) という考えがある。この概念では、官能基の電子的性質の類似性が重要であり、ジフルオロメチル基はその C−F結合を酸素原子上の非共有電子対に見立てることで、ヒドロキシ基 (-OH) と等価交換可能であるとする 3)。この考えに基づき、ジフルオロメチル基が実際に生理活性物質の重要なユニットになると期待され、盛んに研究が行われている (Figure 4) 4)。 ジフルオロメチル基をヒドロキシ基の等価体と考える上で、水素結合のプロトンドナーとなる点も重要である。報告例では、基質としてピラゾール骨格の近接する位置にジフルオロメチル基
とアミド部位を有する化合物を用い、実験と理論計算による検討結果から、分子内水素結合の存
在が示唆されている (Figure 5) 5)。生理活性物質が活性を示すためには水素結合の存在が重要であることを踏まえると、疎水性基でありながらプロトンドナーとなるジフルオロメチル基は、化合
物の物性を考える上で非常に興味深い。
4
OH H
F F
N
NO
O OH
OHPO
OHO
N
NO
O OH
OHPO
OF
F
bioisoster
Figure 4 バイオイソスターの例
NN
NH
OF HF
2.26Å
Figure 5 プロトンドナーとしてのジフルオロメチル基
-
生理活性を示すものにはヘテロ環化合物が多数存在することから、ヘテロ環上にジフルオロメ
チル基を導入した有機化合物が医農薬の分野で期待を集めている。実際、ジフルオロメチル基を
有するヘテロ環化合物の優れた生理活性が知られており、次にその例を挙げる。ZDTK474は、ベ
ンゾイミダゾールの 2 位にジフルオロメチル基が置換した構造をしており、イノシトールリン脂質のリン酸化を行う酵素である PI3-キナーゼを阻害する 6)。またピリジン環上にジフルオロメチル基を有するジチオピルは、既に除草剤として広く用いられている (Figure 6) 7)。 このようなジフルオロメチル基含有ヘテロ環化合物の合成法を概観すると以下のようになる。 式 1 は、カルボニル基のジフルオロメチレン化と水素添加を組み合わせたジフルオロメチルの
形成法である。すなわち、ジブロモジフルオロメタンとヘキサメチル亜リン酸トリアミド (HMPT) からイリドを調製し、Wittig 型のジフルオロメチレン化によりケトンを exo-ジフルオロメチレン
へと変換する。その後、パラジウム－炭素の存在下で水素添加することによりジフルオロメチル
基を構築するという二段階合成法である 8)。この他、アルデヒドに求核的なフッ素化剤である三 5
NBoc
CO2Bn
O CF2Br2, Zn
THF NBoc
CO2Bn
F2CPd/C, H2
NBoc
CO2Bn
F2HC
(1)
48% 64%
HMPT
NOHC
O O
NR
O
O
(Et2N)2SF3(DAST)
CH2Cl2
NF2HC
O O
NR
O
O
52%
(2)
NH
CO2EtEtO2C
CF3F3C N
CO2EtEtO2C
CF3F3C N
CO2EtEtO2C
CHF2F3C
DBU
THF
62%
(3)
N
N
CHF2
N
N
N
NNOO
ZDTK474
N CHF2
iPr
F3C
SMe
O
MeS
O
Dithiopyr
Figure 6 ジフルオロメチル基を有するヘテロ環の例
-
フッ化 N,N-ジエチルアミノ硫黄 (DAST) を作用させることで、ホルミル基をジフルオロメチル基へと直接変換する方法もある (式 2) 9)。また、ヘテロ環上のトリフルオロメチル基から、芳香族化を利用した、HF の脱離を行うことによりジフルオロメチル基を形成する方法も知られている (式 3) 10)。しかし、これらの方法では官能基許容性が問題となる。特に、DASTはフッ素化力が強く、ヒドロキシ基などもフッ素化してしまうという欠点がある。
近年、含フッ素医農薬に注目が集まるにつれてジフルオロメチル基の導入法は盛んに研究され
ており、新たな手法も報告されている。 式 4 は、S-ジアリールジフルオロメチルスルホニウムテトラフルオロボレートをジフルオロメ
チル化剤として用いた求電子的ジフルオロメチル化反応である。イミダゾール誘導体を求核剤と
して用いると、対応するジフルオロメチル化生成物が良好な収率で得られる 11)。また、ジフルオロ酢酸やその誘導体を用いるビルディングブロック法がある。すなわち、アニリン誘導体とジフ
ルオロ酢酸を反応させることでイミドイル中間体を形成し、続く分子内求核置換反応によって、2
位にジフルオロメチル基を有するベンゾ-1,3-ジアゾールを合成している (式 5) 12)。この他、α-シリルジフルオロ酢酸とヨードベンゼンを銅触媒存在下でカップリングし、生成したエチルエステ
ルを加水分解してカルボン酸へ変換後、続く脱炭酸によりヘテロ環上にジフルオロメチル基を導
入する手法も報告されている (式 6) 13) 。 以上のように、ジフルオロメチル基の導入方法が開発されつつあるものの、どのような基質に
おいても適用できるわけではない。先述の通り、ジフルオロメチル基を持つヘテロ環化合物の多
くは生理活性を示すため、ヘテロ環上に位置選択的にジフルオロメチル基を導入することができ
れば、医薬品開発に大きく貢献できると考えられる。
6
Y NH2
XHR
CHF2CO2H, PPh3
NEt3 YR
N
XCHF2 (5)
X = NH, S, OY = C, N
SCHF2
BF4
N N CHF2F2HC
BF4
(4)HN N
N I CF2CO2Et
Cu cat.
(Si = SiMe3, SiEt3)
N CF2CO2Et hydrolysis
thendecarboxylation
N CHF2(6)
Si
-
ところで、ヘテロ環の中でもジヒドロベンゾヘテロール環は医薬品に見られる重要な骨格であ
る。例えば、インダパミド、シロドシンはともにインドリン骨格を有する医薬品である。インダ
パミドは利尿作用を示すことでナトリウムを排泄し、血圧を下げる (Figure 7) 14)。シロドシンは前立腺肥大に伴う排尿障害に対して効能を示す。
ジヒドロベンゾヘテロールは、芳香族化されていない不飽和ヘテロ 5 員環を持つがこのため芳
香族化を伴う分解反応を受けやすい。例えば、3 位にヒドロキシ基を有するジヒドロベンゾヘテ
ロールは、容易に脱水反応が進行し、ベンゾヘテロールへと変換されてしまう 15)。ここで、ジフルオロメチル基がヒドロキシ基のバイオイソスターであることを使えば、ジヒドロベンゾヘテロ
ール環の 3 位にジフルオロメチル基を位置選択的に導入した化合物が、分解しやすく単離も困難
な 3-ヒドロキシ置換ジヒドロベンゾヘテロールの等価体として働くことが期待できる (Figure 8)。これにより、今まで不可能であった 3-ヒドロキシジヒドロベンゾヘテロール類の生理活性に関す
る研究にも道が開かれる。これらのことから筆者は、3-ジフルオロメチル置換ジヒドロベンゾヘ
テロールに興味を抱いた。
7
Cl
SO
HN
NO O
NH2
indapamide
Figure 7 ジヒドロベンゾヘテロール骨格を有する医薬品
NOH
NH2
OHN
OO
CF3
H Me
silodosin
X
OH
X
X
OH
X
CHF2
Acid-catalyzeddehydration
X = O,S
Chemically stable bioisosters
Figure 8 3-ヒドロキシベンゾヘテロールのバイオイソスター
-
このような背景から筆者は、ラジカル環化と SN2’型反応を組み合わせて利用し、3-ジフルオロ
メチル基置換ジヒドロベンゾヘテロールの簡便合成法の開発を目指した (式 7)。まず、ジヒドロベンゾヘテロール骨格とジフルオロメチル基は、末端ジフルオロアルケンへのアリールラジカル
による 5-exoラジカル環化で、一挙に構築することを着想した。
末端ジフルオロアルケンは、報告例の多い求核置換反応の他にも、ラジカル付加反応を受ける
ことが知られている。このラジカル反応は、分子間反応であればフッ素のα 炭素上で優先して起
こる。式 8 では、チイルラジカルがジフルオロアルケンのジフルオロメチレン炭素に付加して、
対応するスルフィドを与えている 16)。一方、分子内反応ではフッ素のβ 炭素上で進行することもある。実際に、5-exo-trig環化によってヘテロ 5員環が生成する反応が報告されている。すなわち、
ジフルオロアルケン部を有するブロモアセタールのラジカル環化では、アルキルラジカルによる
5-exo-trig環化が優先的に進行し、テトラヒドロフラン誘導体を与えている (式 9) 17)。 このような分子内ラジカル反応で、5-exo 環化と 6-endo 環化が競争的に進行する場合の選択性
については、フッ素を含まないアルケンで詳しく研究され、5-exo-trig 環化が 10−100 倍速く進行
するとされている 18)。これに対し、ジフルオロアルケンのラジカル 5-exo 環化はアルキルラジカルを用いた例が多く、アリールラジカルの選択性に興味が持たれる。ラジカル反応は官能基許容
性が高いことが知られており、芳香環上に各種置換基が存在しても目的の骨格が容易に合成でき
るものと期待した。さらに、アリールラジカルの高い反応性がジフルオロアルケンへの付加反応
を促進すると考えた。
8
F2CR
HPhSH
cat. BPO
reflux, THF PhSR
F F
R = n-C10H21 : 58%, p-MeC6H4 : 78% =p-NCC6H4 : 74%, p-ClC6H4 : 49%
(8)
Br
OBnOBn
CF2Bu3SnH
cat. AIBN
benzene, reflux5-exo-trig OBnO
Bn
FF
OBnOBn
CHF2
89%
(9)
Br
XH
Br
X
CF2
X
CHF2
RR R
SN2' ReactionRadical Cyclization
X = O, S, NHR = Me, OMe, Cl, F etc
(7)
-
環化前駆体となるジフルオロアルケンは、市販の o-ブロモ (チオ) フェノールおよび o-ブロモアニリンの酸素、硫黄、窒素上をジフルオロアリル化して調製しようと考えた。式 10に示すジフ
ルオロアルケンの簡便合成法は、先に当研究室で開発されたものである。この反応では、2 位の
炭素上にシリル基を導入したトリフルオロプロペンに対して種々の求核剤を作用させ、フッ化物
イオンの脱離を経る SN2’型の反応により目的のジフルオロアルケンを得ている 19)。2位に置換したシリル基は、その α-アニオン安定化効果により中間体を安定化することで反応を促進している。
この種の反応を応用することで、上で述べた目的の環化前駆体であるジフルオロアルケンが合成
できると考えた。 ジフルオロアルケンの分子内ラジカル環化反応およびヘテロ求核種と 3-ブロモ-3,3-ジフルオロ
-1-プロペンの SN2’型反応を利用することにより、ジフルオロメチル基含有ジヒドロベンゾヘテロ
ール類が簡便に合成できるものと期待した。 参考文献 1) 「フッ素化学入門」日本学術振興会フッ素化学 155委員会 2010 三共出版. 2) Yasumoto, M.; Yamawaki, I.; Marunaka, T.; Hashimoto, S. J. Med. Chem. 1978, 21, 738. 3) Houlton, J. S.; Motherwell, W. B.; Ross, B. C.; Tozer, M. J.; Williams, D. J.; Slawin, A. M. Z.
Tetrahedron. 1993, 49, 8087. 4) Cheng, W.; Chang, T.; Xuemei, C. H.; Hung, L. W. J. Am. Chem. Soc. 1998. 120, 9698. 5) Jon, A. E.; Jim. I. M. J. Org. Chem. 1995, 60, 1626. 6) Rewcastle, G. W.; Gamage, S. A.; Flanagan, J. U.; Frederick, R.; Denny, W. A.; Baguley, B.
C.; Kestell, P.; Singh, R.; Kendall, J. D.; Marshall, E. S.; Lill, C. L.; Lee, W.; Kolekar, S.; Buchanan, C. M.; Jamieson, S. M. F.; Shepherd, P. R. J. Med. Chem. 2011, 54, 7105.
7) Hong, S.; Smith, A. E. J. Agric. Food Chem. 1996, 44, 3393. 8) Qui, X. L.; Qing, F. L. J. Org. Chem. 2002, 67, 7162. 9) Lloyd, A. E.; Coe, P. L.; Walker, R. T. J. Fluorine Chem. 1993, 62, 145. 10) Lee, L. F.; Stikes, G. L.; Molyneaux, J. M.; Sing, Y. L.; Chupp, J. P.; Woodard, S. S. J. Org.
Chem. 1990. 55, 2872. 11) Prakash, G. K. S.; Weaba, C.; Chacko, S.; Olah, G. A. Org. Lett. 2007, 9, 1863. 12) Ge, F.; Wang, Z.; Wan, W.; Lu, W. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3251. 13) Fujikawa, K.; Fujioka, Y.; Kobayashi, A.; Amii, H. Org. Lett. 2011, 13, 5560. 14) The Lancet. 2007, 370, 829. 15) Fujio, M.; Keeffe, J. R.; More O’Ferrall, R. A.; O’Donoghue, A. C. J. Am. Chem. Soc. 2004.
126, 9982. 9
SiMe2PhF3C
NuM
THFF2C
SiMe2Ph
NuF3C
SiMe2Ph
NuM(10)
-
16) Hirano, Y.; Uehara, M.; Saeki, K.; Kato, T.; Takahashi, K.; Mizutani, T. J. Health. Sci. 2002, 48, 118.
17) Morikawa, T.; Nishiwaki, T.; Iitake, Y.; Kobayashi, Y. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 671. 18) Dolbier, W. R., Jr.; Li, A.; Smart, B. E.; Yang, Z. Y. J. Org. Chem. 1998, 63, 5687. 19) Ichikawa,J.; Ishibashi, Y.; Fukui, H. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 707.
10
-
第二章 ジフルオロメチル基を有するジヒドロベンゾヘテロール類の簡便合成法 第一節 緒言 序論で述べた通り、ジフルオロメチル基を有するヘテロ環化合物は有用性が高く、医農薬への
応用が期待されている。しかし、ヘテロ環への位置選択的なジフルオロメチル基の簡便導入は難
しく、確立されているとは言えない。一方でジヒドロベンゾヘテロール類は他のヘテロ環と同様
に生理活性を示すことが知られており、ジフルオロメチル化されたジヒドロベンゾヘテロール類
も非常に興味深い化合物群である。そこで筆者は、芳香族アルコール、チオール、アミンの直接
ジフルオロアリル化と、それによって生成したジフルオロアルケンの分子内ラジカル環化により、
ジフルオロメチル基を有するジヒドロベンゾヘテロール類の簡便合成を試みた (式１)。
(1) ジフルオロアルケンのラジカル環化 5-exo 環化と 6-endo 環化が競争するジフルオロアルケンの分子内ラジカル環化反応については
sp3炭素ラジカル中間体から 5-exo環化が優先して進行するとの報告がある (式 2) 1)。一方、フッ素を含まないアルケンでは、アリールラジカルの環化についても報告があり、5-exo環化が優先的
に進行するとされている (式 3) 2)。筆者はこれらの知見から、アリールラジカルを利用したジフルオロアルケンの分子内ラジカル環化により、目的のジヒドロベンゾヘテロール骨格とジフルオ
ロメチル基が一挙に構築できると考え、検討を行った。その結果を本章で述べる。
11
Br
O
AIBNBu3SnH
Cyclopentanone
Toluene O76%
(3)
Br
XH
Br
X
CF2
X
CHF2
R R R
SN2' ReactionRadical Cyclization
X = O, S, NHR = Me, OMe, Cl, F, etcY = leaving groupZ = anion-stabilizaing group
(1)CF2Y
Z
CF2•
or
Br
OBnO
CF2
Bn
AIBNBu3SnH
benzene5-exo-trig OBnO
Bn
FF
OBnOBn
CHF2
89%
(2)
-
(2) 直接ジフルオロアリル化による各種ジフルオロアルケン合成 環化前駆体であるジフルオロアルケンの合成法について、当研究室で従来行われてきた方法を
下式 i)、ii) に示す。 i) o-ブロモ (チオ) フェノールを出発原料とするジフルオロアルケンの合成 塩基性条件下でアリルブロミドを用いて o-ブロモ (チオ) フェノール 1 をアリル化する。続くオゾン分解によりアルデヒドへと変換した後、ジブロモジフルオロメタンとヘキサメチル亜リン
酸トリアミド (HMPT) からリンイリドを調製し、アルデヒドに作用させることでWittig型のジフルオロメチレン化を行い、対応するジフルオロアルケン 3 を合成した (式 3) 3)。しかし、ジフルオロメチレン化の段階での収率が低く、効率的な合成法とは言えない。
ii) ブロモアニリンを出発原料とするジフルオロアルケンの合成 n-ブチルリチウムを用いて o-ブロモアニリン 4 を脱プロトンし、p-メトキシベンジルクロリド
を添加することで、窒素原子上を PMB保護した化合物 5を合成した (式 4)。5に対して、塩基性条件下で 1-トリフルオロメチルビニルシランを作用させ、シリル基のα-アニオン安定化効果を利
用した SN2’型の反応により中間体 6 を調製した。その後 6 に対しテトラブチルアンモニウムフロ
リド (TBAF) でジメチルフェニルシリル基を除去することにより、5 からワンポットでジフルオロアルケン 7 を合成した (式 5)。ジクロロジシアノベンゾキノン (DDQ) によりジフルオロアルケン 7の窒素原子上の PMB基を酸化的に脱保護することで、目的のジフルオロアルケン 8を合成
した (式 6) 3)。しかしこの方法では、目的のジフルオロアルケン 8 までの合成経路が多段階にわたるという問題があり、改善の余地があった。
12
Br
X 3) CF2Br2 (2.0 eq)P(NMe2)3 (4.0 eq)
Br
X
THF, MS 4A, −78 oC to RT, 1 h3
(3)CF2Br
XH
Br (2.0 or 1.1 eq)
Base (NaH or K2CO3)
THF, reflux, 19 h
1) O3, CH2Cl2, −78 oC2) Me2S (5.0 eq), RT, 10 h
DMF, 50 oC, 10 h1 2 X = O: 99%X = S: 96%
X = O: 20%X = S: 17%
or
-
Br
NPMB
SiMe2Ph
Br
NPMB
H
H2O (2.0 eq)KH (1.5 eq)
F3CSiMe2Ph Br
NPMB
THF, 80 ℃, 10 h THF, 60 ℃, 12 h
(1.5 eq)
5 6 7
(5)
91%
Br
NPMB
DDQ (1.2 eq)
DCM−H2O (18 : 1), RT, 1 h
Br
NH
(6)
8770%
TBAF (2.0eq)CF2 CF2
CF2CF2
Br
NH
PMB
Br
NH2
PMBCl (1.0 eq)n-BuLi (1.0 eq)
THF, rt, 24 h
80%4 5
(4)
上の i)、ii) 以外に述べた環化前駆体の合成以外にも、3,3,3-トリフルオロ-1-プロペンまたはそ
の誘導体に求核種を作用させることで、SN2’型反応による直接ジフルオロアリル化に成功してい
る報告例がある。式 7 の反応では、3,3,3-トリフルオロ-1-プロペンにシリル求核種を作用させて、
ジフルオロアリル化をしている 4)。また式 8 に示す方法では、3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンを用い、これに対してトリフェニルホスフィンを作用させ、ジフルオロアリル化を達成してい
る 5)。これに対し、ジフルオロアレンを用いる直接的ジフルオロアリル化も報告されている。ブロモトリフルオロプロペンから調製したジフルオロアレンに対してベンゼンチオールを作用させ、
目的のジフルオロアリル化を実現している (式 9) 6)。
13
CF3
SiPh
TMSTBAF
THFSiPh
CF2 (7)CF2Br
BenzenePPh3 Ph3P
CF2 (8)
Br
SH
CF2•
THF
KOH
S
CF2(9)
BrF3C
n-BuLi
hexane LiF3C
-
このような背景のもと、 筆者はアリールラジカルを利用したジフルオロアルケンの分子内ラジ
カル環化によるジフルオロメチル基含有ジヒドロベンゾヘテロールの合成と、 (チオ) フェノール類およびアニリン類の SN2’型反応または付加反応によるジフルオロアルケンの合成を検討した。 参考文献 1) Morikawa, T.; Nishiwaki, T.; Iitake, Y.; Kobayashi, Y. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 671. 2) Togo, H.; Kikuchi, O. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4133. 3) 日本化学会第 91春季年会, 眞田翔平, 千葉洋祐, 新城征彦, 田辺寛幸, 市川淳士, 2B3-32, 2011.
4) Fujita, M.; Obayashi, M.; Hiyama, T. Tetrahedron. 1988, 44, 4135. 5) Kendrick, D. A.; Kolb, M. J. Fluorine Chem. 1989, 45, 265. 6) Xu, Y.; Jin, F.; Huang, W. J. Fluorine Chem. 1995, 70, 5.
14
-
第二節 環化前駆体となる 2-ブロモフェニル基を有する各種ジフルオロアルケンの合成 当研究室で行ってきた方法は、良好な収率で環化前駆体のジフルオロアルケンを合成できてお
らず、改善の余地があった。そこでジフルオロアルケンを高効率で合成する方法を検討した。 （1）3,3,3-トリフルオロ-1-プロペンを用いた検討
まず市販の o-ブロモベンゼン誘導体 1から直接ジフルオロアリル化するため、3,3,3-トリフルオ
ロ-1-プロペンを用いた SN2’型の反応を検討した (Table 1)。オートクレーブ中、種々の塩基の存在下で o-ブロモフェノール (1aa) と 3,3,3-トリフルオロ-1-プロペン反応させた。しかし、目的物は得られず (1aa) が回収された (Entries 1−3)。o-ブロモチオフェノール (1ba)、o-ブロモアニリン (1ca) を用いた場合もブロモフェノールと同様に原料が回収された (Entries 4および 5)。
15
Entry BaseX Y Conditions 2 (%) 1 (%)
1
2
3
4
5
O
O
O
S
NH
K2CO3KH
NaH
KH
n−BuLi
1.5
1.5
1.5
1.0
1.0
DMF, 90 oC, 12 h
THF, 80 oC, 24 h
THF, 200 oC, 24 h
DMF, 200 oC, 12 h
THF, 200 oC, 24 h
0
0
0
0
0
86
91
92
85
77
Table 1
Br
XH
CF3Br
XConditions
(excess), Base (Y eq)
2
CF2
11aa: X = O1ba: X = S1ca: X = NH
-
（2）1-トリフルオロメチルビニルシランを用いた検討 次にケイ素のα-アニオン安定化効果を期待して、1-トリフルオロメチルビニルシランを用いた
SN2’型反応によるジフルオロアリル化を、o-ブロモ (チオ) フェノール (1aa および 1ba) に対して検討した (Table 2)。水素化カリウムと o-ブロモフェノール (1aa) からフェノキシドを調製し、ビニルシランと反応させた。しかしながら目的のジフルオロアルケン 3 は合成できなかった (Entry 1)。また、o-ブロモチオフェノール (1ba) を用いて同様の反応を試みたが、目的物は得られなかった (Entries 2 および 3)。次にビニルシランからのフッ化物イオンの脱離を促進させ、反応が完結することを期待し、ルイス酸存在下で反応を行ったが、反応は進行せず (1ba) が回収された (Entries 4および 5)。
16
1aa: X = O1ba: X = S
Br
XH
F3CBr
XConditions
(1.0 eq), Base (Y eq), Additive (1.0 eq)
3
CF2
1SiMe2Ph
SiMe2Ph
Entry BaseX Y Conditions 3 (%) 1 (%)
1
2
3
4
5
O
S
S
S
S
KH
KH
n-BuLi
KH
KH
1.0
1.5
1.5
1.5
1.0
THF, RT to 80 oC, 8 h
DMF, RT to 80 oC, 3.5 h
THF, 0 oC to RT, 6 h
THF, RT 3 h 80 oC 2 h
THF, 60 oC to 80 oC, 5 h
0
0
0
0
0
93
85
87
84
48
Table 2
Additive
ZrCl4
AlEt2Cl
-
（3）1,1-ジフルオロアレンを用いた検討
次に求電子的に活性な 1,1-ジフルオロアレンを用いてジフルオロアリル化を検討した。2-ブロモ
-3,3,3-トリフルオロ-1-プロペンに対して、n-ブチルリチウムによりリチウム−ハロゲン交換すると、
中間体 5 が生成し、引き続くフッ化物イオンの脱離により、1,1-ジフルオロアレン(6)が合成できると報告されている (式 1) 1)。文献に従って調製したジフルオロアレンを用いて、ジフルオロアリル化を行った。まず、水素化カリウムから調製した o-ブロモフェノキシドのジフルオロアリル
化を行ったが、目的の化合物 2は得られずブロモフェノール (1aa) が回収された (Table 3, Entry 1)。フェノキシド生成に用いる塩基を水酸化カリウムに変更し反応を行ったところ、目的とするジフルオロアルケン 2aa ではなく、ジフルオロメチレン炭素を攻撃したことで 2aa の位置異性体
であるアルケン 7aaが得られた (Entry 2)。o-ブロモチオフェノール (1ba) で同様の反応を行うと目的のジフルオロアルケン 2ba が良好な収率で得られた (Entries 3および 4)。以上のようにジフルオロアレンを用いる方法では、o-ブロモチオフェノール (1ba) からのジフルオロアルケン合成を達成することはできたものの、o-ブロモフェノールのジフルオロアリル化はできなかった。
17
CF3Br
n-BuLi (1.0 eq)
THF, −78 oC, 1 hCF2•
CF3Li
warm to −30 oC
4 5 6
(1)
Entry X Y Base Z Time 2 (%) 7 (%) 1 (%)
1
2
3
4
O
O
5
10
KH
KOH
1.2
1.0
24
18
0 0 92
3 63 0
S
S
10
5
KOH
KOH
3.0
0.5
24
12
68 0 0
79 0 0
Table 3
1aa: X = O1ba: X = S
Br
XH
CF2• (Y eq), Base (Z eq)
THF, 60 ℃, Time (h)
Br
X
2
CF2 Br
X
1 7
FF
-
（4）3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンを用いた検討 次に、剤脱離能の高い臭素置換基を有する 3-ブロモ‐3,3‐ジフルオロ-1-プロペンを求電子に用
い、SN2’型反応による o-ブロモフェノール (1aa) のジフルオロアリル化を検討した (Table 4)。まず、塩基の検討を行った。アルカリ金属の水素化物を用いると反応が進行し、目的のジフルオロ
アルケン 2aa を生成した (Entries 1−3)。この際、γ 位で反応した異性体 7aa が副生した。水素化カリウムを用い、ジメチルホルムアミド (DMF) 溶媒中、100 ℃で 4 時間攪拌したところ、ジフ
ルオロアルケン 2aaが中程度の収率 41%で得られた (Entry 3)。続いてブチルリチウム (Entry 4) やアミン (Entries 5および 6) を塩基に用いて反応を行ったが、収率の向上には至らなかった。さらにリン酸塩、炭酸塩を用いて検討したところ、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムで
も目的のジフルオロアルケン 2aaを中程度の収率で与えることがわかった (Entries 7−10)。次にヨウ化銅(Ⅰ)から、系中で調製した銅(Ⅰ)フェノキシドを用いると、選択性はおろか収率を向上させることもできなかった (Entry 11)。また、クラウンエーテルを添加し、カリウムカチオンに配位させることで求核性を向上させ、反応の促進を図ったが、収率は中程度に留まった (Entry 12)。炭酸セシウムが良好な結果を与える理由としては、以下のようにアニオン中間体の求核性が高くなる
ためであると考えられる。セシウムカチオンはそのイオン半径が大きく、アニオンと強固なイオ
ンペアを形成しづらいと考えられる。よって他の塩基を用いる場合に比べ、求核剤のアニオン 性が大きくなり、良い結果を与えたと思われる。以上の結果から、最適な塩基として炭酸セシウ
ムを選択した。次に 3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンの当量を増やし、収率の向上を図った (Entries 13−15)。その結果、o-ブロモフェノールに対して 5倍モル量の 3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンを用いると、良好な収率でジフルオロアルケン 2aa を与えることが明らかになった (Entry 15)。
18
-
19
Br
OH
(X eq), Base (1.0 eq)
Conditions
Br
O
2aa
CF2 Br
O
1aa 7aa
FF
CF2Br
Entry Base ConditionsX 2aa (%) 7aa (%) 1aa (%)
1
2
3
4
7
8
9
10
11a
12b
13
14
15
5
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
2.0
3.0
5.0
1.0
1.0
KH
NaH
KH
n-BuLi
K3PO4Na2CO3
K2CO3
Cs2CO3
Cs2CO3
K2CO3
Cs2CO3
Cs2CO3
6
Cs2CO3
Ni-Pr2Et
DMAP
DMF, 80 oC, 3 h 35 21 0
DMF, 100 oC, 2 h 29 48 0
DMF, 100 oC, 4 h 41 13 20
1 1 87THF, -78 oC to 80 oC, 4 h
DMF, 100 oC, 3 h
DMF, 100 oC, 2 h
DMF, 100 oC, 2 h
DMF, 100 oC, 17 h
DMF, 100 oC, 3 h
DMF, 100 oC, 2 h
DMF, 100 oC, 4 h
DMF, 100 oC, 2 h
DMF, 80 oC to 100 oC, 2 h
DMF, 90 oC, 1.5 h
DMF, 100 oC, 4 h
40
16
37
42
11
50
56
69
70
0
6
16
27
37
28
29
33
28
23
14
0
16
18
24
0
21
0
3
13
2
0
82
69
Table 4
a) CuI (1.0 eq) was added. b) 18-crown-6 (1.0 eq) was added.
-
続いて先の最適条件 (Table 4, Entry 15) をもとに、溶媒の検討を行った (Table 5)。エタノール溶媒中では上手く反応が進行せず、1aaが回収された (Entry 1)。テトラヒドロフラン (THF)、N,N-ジメチルアセトアミド (DMA) を用いた場合は目的のジフルオロアルケン 2aa は得られず、異性体 7aa の生成が確認された (Entries 2および 3)。ジメチルスルホキシド (DMSO)、ヘキサメチルリン酸トリアミド (HMPA) は DMFと同程度の収率でジフルオロアルケン 2aaを与え、収率向上には繋がらなかった (Entries 4 および 5)。アセトニトリル、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (DMI)、N-メチルピロリドン (NMP) を用いた場合、収率が向上し、特に NMP溶媒は 62%の収率で目的のジフルオロアルケン 2aaを与えた (Entries 7−9)。NMPを用い、3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンの使用量を 2倍モル量に増やすと、目的のジフルオロアルケン 2aaの収率は 79%まで向上した (Entry 9)。
20
Br
OH
(X eq), Cs2CO3 (1.0 eq)
Conditions
Br
O
2aa
CF2 Br
O
1aa 7aa
FF
CF2Br
Entry
1
2
3
4
5
6
7
8
9
X Conditions 2aa (%) 7aa (%) 1aa (%)
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
1.0
2.0
DMA, 100 oC, 3 h
DMSO, 100 oC, 3 h
NMP, 100 oC, 3 h
HMPA, 100 oC, 3 h
THF, 80 oC, 3 h
MeCN, 90 oC, 2 h
EtOH, 90 oC, 2 h
DMI, 100 oC, 3 h
NMP, 90 oC, 0.5 h
0 49 0
trace trace 58
0 54 0
49 21 0
49 16 0
55 23 trace
57 18 0
62 21 0
79 16 0
Table 5
-
（5）基質一般性の検討 (ブロモフェノール) 得られた最適条件をもとに芳香環上に置換基を有する o-ブロモフェノール誘導体 1a のジフル
オロアリル化を検討した (Table 6)。o-ブロモフェノール誘導体 1aに対して、3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンを 5 倍モル量、炭酸セシウムを等モル量用いて DMF 溶媒中で反応を行った。芳
香環上に電子供与性のメチル基、メトキシ基、あるいは電子求引性のクロロ基が置換していても
SN2’型反応によるジフルオロアリル化が選択的に進行し、対応するジフルオロアルケン 2ab-d を
良好な収率で与えた。また、ナフタレン骨格を持つ 1-ブロモナフタレン-2-オール 1aeのジフルオ
ロアリル化選択的に進行し、対応するジフルオロアルケン 2aeが良好な収率で得られた。
基質に対する 3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンの使用量を 5倍モル量から 2倍モル量に減ら
し、溶媒を NMP、反応温度を 90 ℃に変更して検討を行った (Table 7)。その結果クロロ基が置換したジフルオロアルケン 2ad の収率は低下したものの、2ab, 2ac および 2ae は以前の反応条件
よりも良い収率で合成することができた。
21
Table 6
Br
O
CF2
2ab, 100 oC, 2 h, 42%(7ab, 5%)
Br
O
CF2MeO
2ac, 100 oC, 2 h, 53%(7ac, 20%)
Br
O
CF2
2ae, RT, 1.5 h, 60%(7ae, 22%)
Br
O
CF2Cl
2ad, 100 oC, 2 h, 59%(7ad, 25%)
CF2Br
DMF, Temp, Time
(5.0 eq), Cs2CO3 (1.0 eq) Br
O
Br
OH
Br
O
2a 7a
CF2F
F1a
RRR
Table 7
Br
O
CF2
2ab, 70%(7ab, 29%)
Br
O
CF2MeO
2ac, 71%(7ac, 18%)
Br
O
CF2
2ae, 62%(7ae, 22%)
Br
O
CF2Cl
2ad, 15%(7ad, 74%)
CF2Br
NMP, 90 oC, 0.5 h
(2.0 eq), Cs2CO3 (1.0 eq) Br
O
Br
OH
Br
O
2a 7a
CF2F
F1a
RRR
-
（6）基質の検討 (ブロモチオフェノール) 続いて、o-ブロモチオフェノール (1ba) のジフルオロアリル化を検討した (Table 8)。o-ブロモ
チオフェノール (1ba) の場合は、炭酸セシウム存在下で、3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンを等モル量用いるだけで速やかに反応が進行し、94%の収率でジフルオロアルケン 2baが得られた。また目的物の異性体 7baも全く副生しない (Entry 1)。3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンを 3倍モル量に増やし、反応温度を 80 ℃に昇温すると、ジフルオロアルケン 2ba の収率は 97%まで向上した。 （7）基質の検討 (ブロモアニリン) o-ブロモアニリン (1ca) のジフルオロアリル化についても反応条件の検討を行った (Table 9)。ブチルリチウムで脱プロトンした後、3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンを 1ca に対して等モル
量用いるだけで、目的のジフルオロアルケン 2caが高収率で得られた (Entry 2)。
22
Br
SH
(X eq), Cs2CO3 (1.0 eq)
DMF, Temp, Time
Br
S
2ba
CF2
1ba
CF2Br Br
S7ba
FF
Entry X Temp (oC) Time (h) 2ba (%) 7ba (%)
1
2 3.0
1.0
80 2
3 94
97
0
0
Table 8
RT
1ba (%)
0
0
Br
NH2
(X eq), n-BuLi (1.0 eq)
THF, Temp, 2 h
Br
NH2ca
CF2
1ca
CF2BrBr
NH7ca
CF2
Entry X Temp 2ca (%) 7ca (%)
1
2 1.0
5.0
−78 oC to 0 oC
−90 oC to 10 oC 76
92
0
0
Table 9
1ca (%)
20
0
-
次に、芳香環上に電子供与性のメチル基やフルオロ基が置換した o-ブロモアニリン 1cのジフル
オロアリル化を行った (Table 10)。種々のアニリンに対し、ブチルリチウム、3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンをそれぞれ等モル量用いて反応を行った。いずれの基質においても、対応する
ジフルオロアルケン 2cのみを与えた。
そこで 3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンの使用量を等モル量から 5倍モル量に増やして検討
を行ったところ、2cbおよび 2ccの収率は以前の条件と変わらないものの、2cdの収率を向上させ
ることができた (Table 11)。
23
Table 10
Br
NH
CF2
2cb, 81%
Br
NH
CF2
2cc, 85%
Br
NH
CF2F
2cd, 64%
CF2Br
THF, −78 oC to RT, Time
(5.0 eq), n-BuLi (1.0 eq) Br
NH
Br
NH2
Br
NH
2c 7c
CF2F
F
1c
RRR
Table 11
Br
NH
CF2
2cb, 6 h, 89%
Br
NH
CF2
2cc, 2 h, 86%
Br
NH
CF2F
2cd, 1.5 h, 91%
CF2Br
THF, −78 oC to 0 oC, 2 h
(1.0 eq), n-BuLi(1.0 eq) Br
NH
Br
NH2
Br
NH
2c 7c
CF2F
F
1c
RRR
-
（8）DFT計算による SN2’型反応の選択性に関する考察 酸素、硫黄、窒素求核種による 3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンの求核置換反応は、SN2’型反応が選択的に進行し、目的のジフルオロアリル化体 2 が選択的に得られた。こうした臭素の置換反応は、臭素のα 位またはγ 位で起こると考えられる (Figure 1)。上では適切な反応条件に付すことで、置換反応をγ 位選択的に進行させることができた。軌道の相互作用のしやすさが反応を
制御し、高い位置選択性を与えているのではないかと考え、量子化学計算を用いて考察した。3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンおよび裸のアニオンと仮定した各求核種の軌道エネルギー準位と分子軌道の形をそれぞれ DFT計算 (B3LYP/6-31G*) により求めた。
計算の結果、3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンの LUMO (−0.8 eV) と LUMO+1 (−0.7 eV) のエ
ネルギー準位が非常に近く、その差はわずか 0.1 eVであることが明らかとなった (Figure 2a)。また計算により得られた 3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンの LUMO、 LUMO+1の分子軌道図を示す (Figure 2b)。分子軌道図を見てわかるように、LUMOではフッ素のα 炭素まわりの軌道係数が大きく、分子軌道への寄与が大きい。一方、LUMO+1ではγ 炭素まわりの軌道係数が大きく、
分子軌道への寄与が大きいことがわかる。
(b)
24
LUMO : −0.8 eVLUMO+1 : −0.7 eV
(a)
Br
FF
LUMO LUMO+1
FF
Br
XH
Br F
BrF
αγ
γ -attack
α -attack
Br
X
Br
X
CF2
FF
major
minor
2
7
1
Figure 1 求核種の攻撃位置
X = O,S,NH
Figure 2 3-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1-プロペンの (a) LOMOのエネルギー準位および (b) 分子軌道図
-
Br
OHOMO : −0.1 eV
Br
NHHOMO : 0.5 eV
Br
SHOMO : −0.3 eV
Figure 3 (a) 各求核種のHOMOのエネルギーの準位および (b) フェノキシドの分子軌道図
(a) (b)
一方で、酸素求核種の HOMOのエネルギー準位は−0.1 eV、硫黄求核種では−0.3 eV、窒素求核
種では 0.5 eVとなった (Figure 3)。軌道のエネルギー準位を比較すると、各求核種の HOMOのエ
ネルギー準位は LUMO+1側に近く、この分子軌道との相互作用が有利だと考えられる。LUMO+1
はフッ素のγ 位の炭素まわりの軌道係数が大きいので、γ 位での反応が選択的に進行したことが
良く説明できる (Figure 4)。
参考文献 1) Xu, Y.; Jin, F.; Huang, W. J. Fluorine Chem. 1995, 70, 5.
25
Br
O
Figure 4 各種の軌道エネルギー
HOMO
HOMO
HOMO
0.5
−0.1
−0.3
-0.7
-0.8
E (eV)
LUMO+1
LUMO
Br
FF
NH
Br
O
Br
S
Br
0.5 eV
−0.1 eV
−0.3 eV
−0.8 eV
−0.7 eV
-
第三節 ジフルオロアルケンの分子内 5-exoラジカル環化によるジヒドロベンゾヘテロール類 の合成
酸素架橋したジフルオロアルケン 1 に対する分子内ラジカル環化の反応条件は、当研究室です
でに最適化されている (Table 1) 1)。すなわち、ラジカル開始剤、溶媒、反応温度を検討した結果、アゾビスイソブチロニトリル (AIBN) を 10 mol%用いて、ヘキサン溶媒中、80 ℃で反応させると、最も良い収率で目的の 3-ジフルオロメチル-2,3-ジヒドロベンゾフランを与えることが明らか
になっている。筆者は、本反応をより有用なものとするために基質一般性の検討を行い、芳香環
上に多様な置換基を有するジフルオロメチル基含有ジヒドロベンゾヘテロールの合成法の確立を
目指した。
26
Br
O
CF2
O
CHF2Initiator (X mol%)
21
Bu3SnH (1.2 eq)
Conditions
Table 1
Entry Initiator (X mol%) Conditions 2 (%)a 1 (%)a
1
2
3
4
5
6
7
V70 (20)
Et3B (200) / O2
AIBN (50)
AIBN (20)
AIBN (10)
AIBN (10)
AIBN (10)
Benzene, RT, 8 h
Toluene, −78 oC, 9 h
Benzene, 80 oC, 24 h
Toluene, 100 oC, 8 h
(CH2Cl2)2, 80 oC, 12 h
CH3CN, 80 oC, 12 h
Hexane, 80 oC, 4 h
2
35
20
8
30
trace
85b
86
49
29
67
63
78
0
NC NN CN
AIBN
NN
NC
CN
MeOOMe
V70
a) 19FNMR yield (PhCF3 as standard).b) isolated yield.
-
合成した種々のジフルオロアルケン 3を用い、ラジカル環化反応の検討を行った (Table 2)。先述した最適条件を用いて、まず 4aの合成を試みた。注意深く単離したところ 92%と従来に比べて、
収率を向上させることができた。次に芳香環上に電子供与基のメチル基、メトキシ基を有するジ
ヒドロベンゾフラン 4b および 4c の合成を試みた。速やかに反応が進行し、4b および 4c がともに良好な収率 (82%および 81%) で得られた。次に芳香環上に電子求引基のクロロ基を有する4d の合成を試みた。問題なく反応が進行し、4d を良好な収率 (87%) で与えた。ナフタレン骨格を有する 4e も 4a−d と変わらない収率 (81%) で得られた。続いてジフルオロメチル基含有ジヒドロベンゾチオフェン 4f、芳香環上に置換基を持たないジフルオロメチル基含有インドリンの合成を行い、目的物を良好な収率 (88%および 96%) で得た。さらに、窒素架橋したジフルオロアルケン 3 より同条件で各種 3-ジフルオロメチル-2,3-インドリンの合成を目指した。芳香環上の 4
位と 3位に電子供与基のメチル基を有するインドリン 4g および 4h は、メチル基の位置に関係なく良好な収率 (89%および 84%) で合成することができた。芳香環上にフルオロ基を有する 4i の合成も試みたところ、他の基質と同様に反応が円滑に進行し、4iを高収率 (91%) で与えた。
いずれの基質においても、目的のジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インド
リンを高収率で合成することに成功した。sp2炭素ラジカルであるアリールラジカルを用いた場合
でも、分子内ジフルオロアルケン部へのラジカル環化は、sp3炭素ラジカルの場合と同様に 5-exo選択的に進行することが明らかとなった 2)。
参考文献 1) 千葉洋祐 数理物質科学研究科化学専攻 修士論文 2010.
2) Morikawa, T.; Nishiwaki, T.; Iitake, Y.; Kobayashi, Y. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 671.
27
Br
X
CF2
X
CHF2AIBN (10 mol%)Bu3SnH (1.2 eq)
Hexane, 80 ℃ , Time RR
3 4
O
CHF2
4a, 4 h, 92%O
CHF2
4b, 2 h, 82%O
CHF2
4c, 2 h, 81%
MeO
O
CHF2
4e, 2 h, 81%
NH
CHF2
4g, 6 h, 96%
NH
CHF2
4h, 6 h, 89%
NH
CHF2
4i, 4 h, 84%
NH
CHF2
4j, 1.5 h, 91%
F
S
CHF2
4f, 6 h, 88%
Table 2
(2)
O
CHF2
4d, 4 h, 87%
Cl
-
第三章 実験項
分析機器
核磁気共鳴 (1H NMR, 13C NMR, 19F NMR) スペクトルは Bruker AVANCE 500により測定し、テ
トラメチルシラン (1H NMR, 0.00 ppm)、重クロロホルム (13C NMR, 77.0 ppm)、ヘキサフルオロベ
ンゼン (19F NMR, 0.00 ppm) を内部標準とした。赤外吸収 (IR) スペクトルは Horiba製 FT300Sを
用いて測定した。質量分析スペクトルは日本電子㈱製 GCv JMS-T100GV、QStar Pulsar iを用いて
測定した。元素分析は筑波大学化学系元素分析室に依頼した。
溶媒と試薬
溶媒は、特に断らない限り Glass Contour社溶剤精製装置で精製したものを用いた。ベンゼンは
塩化カルシウムで乾燥した後蒸留したものに MS 4Aを加えて乾燥、保存したものを用いた。アセ
トニトリルは水素化カルシウムで前乾燥したのち、五酸化リンおよび水素化カルシウムで乾燥、
蒸留したものを用いた。反応試薬に関しては、特に断らない限り市販品をそのまま用いた。生成
物は、カラムクロマトグラフィー (関東化学㈱、シリカゲル 60N 63–210 µm) また
は薄層クロマトグラフィー (和光純薬工業㈱、ワコーゲル® B-5F 45 µm) で精製した。
なお、特に断らない限り、反応操作はアルゴン雰囲気下で行った。
1-(3,3-Difluoroallyloxy)-2-bromobenzene (2aa)
Br
O
CF2
To a solution of 2-bromophenol (1aa, 100 mg, 0.58 mmol) in dry NMP (1.9 mL) was added Cesium
carbonate (188 mg, 0.58 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 20 min. To the mixture
was slowly added 3-bromo-3,3-difluoro-1-propene (0.12 mL, 1.2 mmol) at room temperature. After stirring
for 30 min at 90 ℃, the reaction was quenched with phosphate buffer (pH 7) at room temperature. Organic materials were extracted with AcOEt three times. The combined extracts were washed with brine and dried
over Na2SO4. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative
thin layer chromatography on silica gel (hexane) to give 2aa (114 mg, 79%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.61−4.71 (m, 3H), 6.87 (ddd, J = 8.0, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.5, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 61.5 (d, JCF = 8.9 Hz), 75.6 (dd, JCF = 25, 18 Hz), 112.7, 113.9, 122.6, 128.5, 133.6, 154.5, 157.5 (dd, JCF =
292, 291 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 77.6 (dd, JFF = 32 Hz, JFH = 22 Hz, 1F), 79.0 (d, JFF = 32 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 2985, 1743, 1242, 1051, 748 cm−1; Anal. Calcd for C9H7BrF2O: C, 43.40; H, 2.83. Found: C, 43.38; H, 2.89.
28
-
1-(3,3-Difluoroallyloxy)-2-bromo-4-methylbenzene (2ab)
The typical procedure was applied to 2-bromo-4-methylphenol (1ab, 300 mg, 1.60 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane) to give 2ab (295 mg, 70%) as
a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 4.55−4.60 (m, 2H), 4.65 (dddd, JHF = 23, 1.5
Hz, J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 20.2, 61.8 (d, JCF = 8.7 Hz), 75.7 (dd, JCF = 25, 18 Hz), 112.5, 114.2, 128.9, 132.5, 134.0, 152.3, 157.7 (dd, JCF = 292, 292 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 77.0 (dd, JFF = 32 Hz, JHF = 23 Hz, 1F), 78.4 (d, JFF = 32 Hz, JHF = 1.5 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 2925, 1743, 1492, 1244, 1205, 1042, 1007, 798 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C10H9Br1F2O [M]+ 261.9805, found 261.9814. 1-(3,3-Difluoroallyloxy)-2-bromo-4-methoxybenzene (2ac)
The typical procedure was applied to 2-bromo-4-methoxyphenol (1ac, 100 mg, 0.50 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 2ac
(97.9 mg, 71%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 4.54−4.55 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 1.8, 1.6Hz, 1H), 4.64 (dddd, JHF = 24, 1.6 Hz, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.87
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 55.8, 62.7 (d, JCF = 8.8 Hz), 75.8 (dd, JCF = 24, 18 Hz), 113.7, 113.8, 116.2, 118.9, 148.8, 154.9, 157.7 (dd, JCF = 292, 292 Hz); 19F
NMR (470 MHz, CDCl3): δ 76.7 (dd, JFF = 32 Hz, JHF = 24 Hz, 1F), 78.2 (d, JFF = 32 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 2956, 1743, 1489, 1273, 1201, 1036, 1003, 795 cm−1; Anal. Calcd for C10H9BrF2O2: C, 43.04; H, 3.25. Found: C, 43.24; H, 3.31.
1-(3,3-Difluoroallyloxy)-2-bromo-4-chlorobenzene (2ad)
The typical procedure was applied to 2-bromo-4-methoxyphenol (1ad, 100 mg, 0.48 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 2ad
(21.0 mg, 15%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.58−4.61 (m, 2H), 4. 65(dddd, JHF = 23, 1.0 Hz, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 61.9 (d, JCF = 9.0 Hz), 75.4 (dd, JCF = 24, 18 Hz), 113.2, 114.6, 126.9, 128.3, 133.1, 153.4, 157.8 (dd, JCF = 293, 293 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 78.8 (dd, JFF = 31 Hz, JHF = 22 Hz, 1F), 80.3 (d, JFF = 31 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 1743, 1468, 1207, 1045, 999, 796 cm−1;
29
MeO Br
O
CF2
Br
O
CF2
Cl
O
Br CF2
-
Anal. Calcd for C9H6BrClF2O: C, 38.13; H, 2.13. Found: C, 38.30; H, 2.23.
2-(3,3-Difluoroallyloxy)-1-bromonaphthalene (2ae)
The typical procedure was applied to 2-bromo-1-naphthol (1ae, 52 mg, 0.23 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 2ae
(43.2 mg, 62%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.71 (dddd, JHF = 23, 1.6 Hz, J = 8.9, 6.2
Hz, 1H), 4.75−4.78 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 7.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.5,
7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H); 13C
NMR (126 MHz, CDCl3): δ 62.7 (d, JCF = 8.8 Hz), 75.9 (dd, JCF = 25, 18 Hz), 110.8, 115.9, 124.8, 126.4,
127.8, 128.0, 129.0, 130.4, 133.2, 152.4, 157.8 (dd, JCF = 292, 292 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 77.2 (dd, JFF = 31 Hz, JHF = 23 Hz, 1F), 78.7 (dd, JFF = 31 Hz, JHF = 1.6 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 3064, 1743, 1502, 1259, 1240, 1205, 1045, 1018, 796, 744 cm−1; Anal. Calcd for C13H9BrF2O: C, 52.20; H, 3.03.
Found: C, 52.35; H, 3.14.
(2-Bromophenyl)(3,3-difluoroallyl)sulfane (2ba)
To a solution of 2-bromobenzenethiol (1ba, 100 mg, 0.53 mmol) in dry DMF (1.8 mL) was added Cesium
carbonate (172 mg, 0.53 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 5 min. To the mixture
was slowly added 3-bromo-3,3-difluoro-1-propene (0.05 mL, 0.53 mmol) at room temperature. After
stirring for 3 h at room temperature, the reaction was quenched with phosphate buffer (pH 7) at room
temperature. Organic materials were extracted with AcOEt three times. The combined extracts were
washed with brine and dried over Na2SO4. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue
was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10 : 1) to give 2ba
(132 mg, 94%) as pale yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.55 (ddd, J = 8.2, 1.6, 1.6 Hz, 2H), 4.41
(dtd, J = 23.9, 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.06−7.11 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (126
MHz, CDCl3): δ 26.4 (d, JCF = 6.2 Hz), 75.5 (dd, JCF = 26, 19 Hz), 124.8, 127.6, 127.8, 129.7, 133.2, 136.3, 157.3 (dd, JCF = 291, 290 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 74.7 (dd, JFF = 37 Hz, JFH = 24 Hz, 1F), 76.7 (d, JFF = 37 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 2927, 1743, 1450, 1252, 1219, 771 cm−1; Anal. Calcd for C9H7BrF2S: C, 40.77; H, 2.66. Found: C, 40.75; H, 2.66.
30
Br
O
CF2
S
Br CF2
-
2-Bromo-N-(3,3-difluoroallyl)benzenamine (2ca)
To a solution of 2-bromoaniline (1ca, 100 mg, 0.58 mmol) in dry THF (1.9 mL) was slowly added n-BuLi
(0.37 mL, 1.56 M in hexane, 0.58 mmol) at −78 ℃ . After stirring at −78 ℃ for 10 min, 3-bromo-3,3-difluoro-1-propene (0.0600 mL, 0.581 mmol) was added to the reaction mixture at −78 ℃. The reaction mixture was stirred for 2 h at 0 ℃. The reaction was quenched with phosphate buffer (pH 7) at 0 ℃ and organic materials were extracted with EtOAc three times. The combined extracts were purified by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10 : 1) to give 2ca (132 mg, 92%)
as a pole yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.84 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.20 (br, 1H), 4.45 (dddd, JHF = 25, 1.7 Hz, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J
= 7.7, 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 37.1, 76.3 (dd, JCF = 20, 20 Hz), 110.3, 111.9, 118.9, 128.5, 132.6, 143.8, 157.2 (dd, JCF = 291, 291 Hz); 19F NMR (470 MHz,
CDCl3): δ 74.8 (dd, JFF = 39 Hz, JHF = 25 Hz, 1F), 76.4 (d, JFF = 39 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 3409, 1739, 1597, 1506, 1196, 1018, 737 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C10H10Br1F2N [M]+ 246.9808, found 246.9807. 2-Bromo-N-(3,3-difluoroallyl)-4-methylbenzenamine (2cb)
The typical procedure was applied to 2-bromo-4-methylaniline (1cb, 130 mg, 0.50 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 2cb
(81.0 mg, 89%) as a pole yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.23 (s, 3H), 3.80−3.82 (m, 2H), 4.20 (br, 1H), 4.42 (dddd, JHF = 26, 1.9 Hz, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.4
Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 20.0, 37.2 (d, JCF = 6.6 Hz), 76.6 (dd, JCF = 21, 19 Hz), 110.0, 111.6, 128.2, 129.0, 132.9, 141.8, 157.1 (dd, JCF = 290, 291 Hz); 19F NMR (470
MHz, CDCl3): δ 74.4 (dd, JFF = 40 Hz, JHF = 26 Hz, 1F), 76.0 (dd, JFF = 40 Hz, JHF = 1.9 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 2922, 1740, 1513, 1193, 797 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C10H10Br1F2N [M]+ 260.9960, found 260.9965. 2-Bromo-N-(3,3-difluoroallyl)-5-methylbenzenamine (2cc)
The typical procedure was applied to 2-bromo-5-methylaniline (1cc, 300 mg, 1.61 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 2cc
(363 mg, 86%) as a pole yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 3.80−3.84 (m, 2H), 4.29
31
Br
NH
CF2
Br
NH
CF2
Br
NH
CF2
-
(br, 1H), 4.44 (dddd, JHF = 25, 7.5, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 25.1, 46.2 (d, JCF = 22, 22 Hz), 47.3 (dd, JCF = 7.2, 4.3 Hz), 111.0, 116.8 (dd, JCF = 243, 243 Hz), 120.1, 121.4 (dd, JCF = 6.6, 2.8 Hz), 125.6, 139.3, 151.8; 19F NMR (470
MHz, CDCl3): δ 74.5 (dd, JFF = 40 Hz, JHF = 25 Hz, 1F), 76.1 (dd, JFF = 40 Hz, JHF = 2.0 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 3410, 1741, 1597, 1506, 1198, 1016, 789 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C10H10Br1F2N [M]+ 260.9965, found 260.9947. 2-Bromo-4-fluoro-N-(3,3-difluoroallyl)benzenamine (2cd)
The typical procedure was applied to 2-bromo-4-fluorolaniline (1cd, 130 mg, 0.50 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 2cd
(84.2 mg, 65%) as a pole yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.80 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.42 (dddd, JHF = 25, 1.9 Hz, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, JHF = 4.9Hz,
1H), 6.96 (ddd, J = 8.7, 2.9 Hz, JHF = 8.5, 1H), 7.23 (dd, J = 2.9, JHF = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz,
CDCl3): δ 37.5 (d, JCF = 6.7 Hz), 76.4 (dd, JCF = 22, 19 Hz), 109.4 (d, JCF = 9.7 Hz), 111.6 (d, JCF = 7.7 Hz), 115.0 (d, JCF = 22 Hz), 119.6 (d, JCF = 26 Hz), 140.8, 154.9 (d, JCF = 240 Hz), 157.2 (dd, JCF = 290, 290
Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 35.7 (br, 1F), 74.8 (dd, JFF = 39 Hz, JFH = 25 Hz, 1F), 76.4 (d, JFF = 39 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 3411, 1739, 1506, 1184, 856, 793 cm−1; HRMS (EI+): Calcd. for C10H10Br1F2N [M]+: 260.9960; Found: 260.9965.
3-(Difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (4a)
O
CHF2
To a solution of 1-(3,3-difluoroallyloxy)-2-bromobenzene (2aa, 83.0 mg, 0.33 mmol) in hexane (3.3 mL)
was added tributyltin hydride (0.105 mL, 0.396 mmol) and a catalytic amount of AIBN (5.5 mg, 0.033
mmol), and the solution was heated to 80 ℃. After stirring for 4 h at the same temperature, the solvent was
removed under reduced pressure. Purification of the residue by preparative thin layer chromatography on
silica gel (petane−Et2O = 10:1) to give 4a (51.6 mg, 92%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.86−3.94 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 9.9 Hz, 5.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 9.8 Hz, 9.8 Hz, 1H), 5.82 (td, JHF = 56
Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.1, 0.7, 0.7 Hz,
1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 46.7 (t, JCF = 22 Hz), 70.3 (t, JCF = 5.7 Hz), 110.0, 116.3 (dd, JCF = 244 Hz), 120.9, 122.2 (t, JCF = 4.9 Hz), 125.9, 129.9, 160.6; 19F NMR (470 MHz,
CDCl3): δ 42.1 (d, JHF = 13 Hz, 1F), 42.3 (d, JHF = 13 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 2962, 1485, 1238, 1057, 752 cm−1; Anal. Calcd for C9H8F2O: C, 63.53; H, 4.74. Found: C, 63.44; H, 4.95.
32
F Br
NH
CF2
-
3-(Difluoromethyl)-2,3-dihydro-5-methylbenzofuran (4b)
The typical procedure was applied to 1-(3,3-Difluoroallyloxy)-2-bromo-4-methylbenzene (2ab, 57.4 mg,
0.38 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4b
(57.4 mg, 82%) as a pole yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 3.79−3.88 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.8, 9.7 Hz, 1H), 5.81 (td, JHF = 56 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl): δ 20.7, 46.7 (t, JCF = 22 Hz), 70.3 (t, JCF = 5.7 Hz), 109.5, 116.4 (t, JCF = 244 Hz), 122.2 (t, JCF = 4.8 Hz), 126.3, 130.3, 130.3,
158.6; 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 43.2 (dd, JHF = 56, 12 Hz, 2F); IR (neat): ν~ 2960, 2924, 1492, 1250, 1213, 1082, 1049, 810 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C10H10F2O [M]+ 184.0700, found 184.0694. 3-(Difluoromethyl)-2,3-dihydro-5-methoxybenzofuran (4c)
The typical procedure was applied to 1-(3,3-Difluoroallyloxy)-2-bromo-4-methoxybenzene (2ac, 97.7 mg,
0.35 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4c (56.7
mg, 81%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 3.81−3.91 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.9 Hz, 5.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.9, 9.6 Hz, 1H), 5.82 (ddd, JHF = 56, 56 Hz, J = 6.1 Hz, 1H), 6.73−6.78
(m, 2H), 7.26 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 47.1 (dd, JCF = 22, 22 Hz), 56.0, 70.5 (dd, JCF = 5.6, 5.6 Hz), 110.0, 111.7, 115.3, 116.3 (dd, JCF = 244, 244 Hz), 123.0 (dd, JCF = 5.0, 5.0 Hz), 154.3, 154.7; 19F
NMR (470 MHz, CDCl3): δ 41.9−42.1 (ddd, JHF = 11 Hz, 2F, JHF and JHF = 56 Hz is missing); IR (neat): ν~ 2910, 2841, 1489, 1471, 1236, 1149, 1078, 812, 754 719 cm−1; Anal. Calcd for C10H10F2O2: C, 60.00; H,
5.04. Found: C, 59.87; H, 5.02. 5-Chloro3-(difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (4d)
The typical procedure was applied to 1-(3,3-Difluoroallyloxy)-2-bromo-4-chlorobenzene (2ad, 100 mg,
0.35 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4d
(63.0 mg, 87%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.83−3.92 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 9.8 Hz, 5.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.8, 9.8 Hz, 1H), 5.82 (td, JHF = 56 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.18 (dd, J
33
O
CHF2MeO
O
CHF2Cl
O
CHF2
-
= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 46.6 (t, JCF = 23 Hz), 70.8 (t, JCF = 5.6 Hz), 111.0, 115.9 (t, JCF = 245 Hz), 124.0 (t, JCF = 4.9 Hz), 125.7, 126.0, 129.9, 159.4; 19F NMR
(470 MHz, CDCl3): δ 41.6 (dd, JHF = 56, 12 Hz, 2F); IR (neat): ν~ 2958, 2912, 1483, 1469, 1244, 1082, 1041, 820, 687 cm−1; Anal. Calcd for C9H7ClF2O: C, 52.83; H, 3.45. Found: C, 52.92; H, 3.62.
1-(Difluoromethyl)-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]furan (4e)
The typical procedure was applied to 2-(3,3-Difluoroallyloxy)-1-bromonaphthalene (2ae, 124 mg, 0.42
mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4e (84.4
mg, 81%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.08−4.16 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 9.6 Hz, JHF =
9.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.00 (ddd, JHF = 56, 56, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 46.3 (dd, JCF = 22, 22 Hz), 71.2 (dd, JCF = 6.2, 4.7 Hz), 112.2, 115.9 (dd, JCF = 245, 246 Hz), 122.5, 122.5, 123.2, 127.4, 128.9, 129.5, 130.8, 131.3,
159.1; 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 39.2 (ddd, JFF = 280 Hz, JHF = 57, 17 Hz, 1F), 44.3 (ddd, JFF = 280 Hz, JHF = 56, 9.1 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 2968, 1630, 1522, 1248, 1132, 1045, 995, 810, 741 cm−1; Anal. Calcd for C13H10F2O: C, 70.90; H, 4.58. Found: C, 70.61; H, 4.70. 3-(Difluoromethyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophene (4f)
S
CHF2
The typical procedure was applied to (2-Bromophenyl)(3,3-difluoroallyl)sulfane (2ba, 250 mg, 0.943
mmol). Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4f (155
mg, 88%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.38 (dd, J = 12 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 12, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.77−3.86 (m, 1H), 5.87 (td, JHF = 57 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70−3.10 (m, 1H),
7.20−7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 32.4 (dd, JCF = 8.0, 3.0 Hz), 51.7 (t, JCF = 22 Hz), 115.7 (dd, JCF = 245, 243 Hz), 122.4, 124.5, 126.3 (d, JCF = 2.3 Hz), 129.1, 134.9 (d,
JCF = 7.4 Hz), 142.3; 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 40.3 (ddd, JFF = 281, JHF = 56, 12 Hz, 1F), 43.2 (ddd, JFF = 281, JHF = 56, 12 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 2966, 1446, 1059, 748 cm−1; HRMS (EI+): Anal. Calcd for C9H8F2S: C, 58.05; H, 4.33. Found: C, 57.96; H, 4.40.
34
O
CHF2
-
3-(Difluoromethyl)indoline (4g)
The typical procedure was applied to 2-Bromo-N-(3,3-difluoroallyl)benzenamine (2ca, 57.8 mg, 0.23
mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4g (37.8
mg, 96%) as a pale yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.56−3.66 (m, 1H), 3.67−3.82 (m, 3H), 5.81 (ddd, JHF = 57, 57, J = 5.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.7, 7.5 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J =
7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 46.5 (dd, JCF = 22, 22 Hz), 47.1 (dd, JCF = 7.0, 4.5 Hz), 109.9, 116.7 (dd, JCF = 243, 243 Hz), 119.0, 124.0 (dd, JCF = 6.4, 3.7 Hz), 125.9,
129.1, 151.9; 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 42.0 (ddd, JFF = 272 Hz, JHF = 57, 12 Hz, 1F), 42.7 (ddd, JFF = 272 Hz, JHF = 57, 13 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 3379, 2968, 2360, 1608, 1491, 1045, 748 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C10H11F2N [M]+ 169.0703, found 169.0696. 3-(Difluoromethyl)-5-methylindoline (4h)
The typical procedure was applied to 2-Bromo-N-(3,3-difluoroallyl)-4-methylbenzenamine (2cb, 130 mg,
0.50 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4h
(81.0 mg, 89%) as a pale yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.26 (s, 3H), 3.54−3.59 (m, 1H),
3.61−3.66 (m, 1H), 3.67−3.72 (m, 1H), 5.80 (ddd, JHF = 57, 57, J = 5.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 20.7, 46.6 (dd, JCF = 22, 22 Hz), 47.3 (dd, JCF = 7.0, 4.3 Hz), 109.9, 116.8 (dd, JCF = 243, 243 Hz), 124.4 (dd, JCF = 6.7, 3.3 Hz), 126.5,
128.5, 129.5, 149.6; 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 42.2 (ddd, JFF = 281 Hz, JHF = 57, 11 Hz, 1F), 42.9
(ddd, JFF = 281 Hz, JHF = 57, 12 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 3375, 2968, 2925, 2868, 1618, 1498, 1132, 1045, 808 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C10H11F2N [M]+ 183.0860, found 183.0851. 3-(Difluoromethyl)-6-methylindoline (4i)
The typical procedure was applied to 2-Bromo-N-(3,3-difluoroallyl)-5-methylbenzenamine (2cc, 101 mg,
0.38 mmol).
35
NH
CHF2
NH
CHF2
NH
CHF2
-
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4i (59.0 mg, 84%) as a pale yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.61−3.76 (m, 3H), 5.78 (ddd, JHF = 57, 57, J = 6.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d,
J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 21.4, 46.2 (dd, JCF = 22, 22 Hz), 47.2 (dd, JCF = 7.2, 4.1 Hz), 110.7, 116.8 (dd, JCF = 243, 243 Hz), 119.8, 121.2 (dd, JCF = 6.7, 3.4 Hz), 125.5, 139.2, 152.2; 19F
NMR (470 MHz, CDCl3): δ 42.1 (ddd, JFF = 281 Hz, JHF = 57, 12 Hz, 1F), 42.8 (ddd, JFF = 281 Hz, JHF = 57, 12 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 3379, 2925, 2871, 1618, 1500, 1458, 1390, 1132, 1045, 798 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C10H11F2N [M]+ 183.0860, found 183.0853. 5-Fluoro-3-(difluoromethyl)indoline (4j)
The typical procedure was applied to 2-Bromo-4-fluoro-N-(3,3-difluoroallyl)benzenamine (2cd, 130 mg,
0.49 mmol).
Purification by preparative thin layer chromatography on silica gel (hexane−AcOEt = 10:1) to give 4j (84.2 mg, 91%) as a pale yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.58−3.64 (m, 1H), 3.65−3.81 (m, 2H), 5.81 (ddd, J = 57, 57, 6.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7, JHF = 4.3 Hz, 1H), 6.82 (ddd, JHF = 8.8 Hz, J
= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (J = 8.2 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 46.7 (dd, JCF = 22, 22 Hz), 47.7 (dd, JCF = 7.4, 3.4 Hz), 110.3 (d, JCF = 8.2 Hz), 113.1 (d, JCF = 25 Hz), 115.4 (d, JCF = 23 Hz), 116.4 (dd,
JCF = 243, 243 Hz), 125.6 (ddd, JCF = 7.9, 7.9, 2.5 Hz), 148.0, 156.9 (d, JCF = 236 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 36.4−36.5 (m, 1F), 41.8 (ddd, JFF = 283 Hz, JHF = 57, 12 Hz, 1F), 42.7 (ddd, JFF = 283 Hz, JHF = 57, 12 Hz, 1F); IR (neat): ν~ 3382, 2925, 1491, 1209, 1124, 1049, 810 cm−1; HRMS (EI+) Calcd. for C9H8F3N [M]+ 187.0609, found 187.0607.
36
NH
FCHF2
-
第四章 総括 本論文で筆者は、o-ブロモ (チオ) フェノールおよび o-ブロモアニリンの SN2’型反応によるジ
フルオロアリル化と、続くジフルオロアルケンのラジカル環化を行うことにより、ジフルオロメ
チル置換ジヒドロベンゾヘテロール類の高効率合成法を確立した。
ジフルオロメチル基を有するヘテロ環化合物は医農薬の分野で注目を集めているが、従来の合
成法は官能基許容性の低さや多段階合成を必要とする点で問題を抱えていた。近年これらの化合
物の重要性が増すとともに、その新たな合成法が盛んに研究されているものの、未だに充分確立
されたとは言えなかった。これに対し本法は、市販の試薬を出発物質とし、ジフルオロアリル化
合物の SN2’型反応とジフルオロビニル化合物のラジカル環化反応を組み合わせることにより、ジ
フルオロメチル基とヘテロ環骨格を同時に構築することに成功した。ここでは、わずか 2 段階で
目的のジフルオロメチル基含有ヘテロ環を構築している。以上のように筆者は、ジヒドロベンゾ
ヘテロール類の簡便合成法を提供する。これにより、新たな医農薬や材料が開発されることを期
待する。
37
Br
XH
Br
X
CF2
X
CHF2AIBN (10 mol%)
X = O, S, NHR = Me, OMe, Cl, F, etc
RRR
59−97% 81−96%
Bu3SnH (1.2 eq)
CF2Br(2.0 or 1.0 eq)
Cs2CO3 or n-BuLi(1.0 eq)
-
謝辞
本研究を進めるにあたり、有益かつ熱心な御指導御鞭撻を賜りました、本学教授 市川 淳士
先生に心から感謝の意を表します。
実験を進める上で数々の有益なご助言を頂きました、本学准教授 渕辺 耕平 博士および本
学助教 藤田 健志 博士に心から御礼申し上げます。
研究生活の厳しさ、楽しさを共に分かち合った、市川研究室の皆様に感謝致します。
最後に、研究生活を終始援助してくれた、両親、妹、祖父母をはじめ、親戚の方々に心から感
謝致します。
2012年 2月
38