ALTERAZI ONI DEL CI TOPLASMA: ACCUMULI I NTRACELLULARI

Acqua ed elettroliti (per alterazioni di membrana o dell’osmolarità) Lipidi

Trigliceridi (Steatosi) Esteri del colesterolo

Carboidrati

Glicogeno Glucosio

Aminoacidi e derivati Pigmenti

Antracosi Siderosi Emosiderosi Lipof uscina (I ntravescicolare)

Altri Rame

Rigonfiamento idropico di epatociti

Rigonfiamento di cisterne del reticolo endoplasmico

Rigonfiamento di mitocondri

Iponatremie

H2O

Na+

K+

Inibizione Na+/K+ ATPasi

H2O

Aumento osmolarità intracell.

H2O

ACCUMULI INTRACELLULARI DI ACQUA

FATTORI FISIOPATOLOGICI DETERMINANTI IPONATREMIE

I. Deplezione del volume circolante effettivo

II. Inappropriata secrezione di ADH(SIADH)

Aumentata produzione di ADH

III. Polidipsia

IV. Cause endocrine (insufficienza surrenalica, ipotiroidismo)

SIADH: Sindrome da Inappropriata secrezione di ADH

I. Aumentata produzione ipotalamica: * Alterazioni neuropsichiche (infezioni meniningee ed encefa- liche, accidenti vascolari (emorragie e trombosi), neoplasie, psicosi. * Farmaci * Infezioni e traumi

II. Produzione ectopica: tumori

III. Potenziamento effetti periferici: farmaci

Dieta

K+ plasmatico K+ intracell.

sudore

feci URINE

Na+

K+2 adr.

R-insulina

+ +

H+

K+

ACIDOSI

H+

K+ ALCALOSI

Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal

storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation.

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Altri esempi di accumuli intracellulari

Glucosio-1-P

Glucosio-6-P

Glicogeno

Glicogeno Fosforilasi a

Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata). Meno attiva

Glucosio

Glucosio-6-Pasi

Fosfoglucomutasi

Ramificazione/Deramificazione

Glicogeno sintasi I

Glicogeno sintasi D(fosforilata)Meno attiva

GLI COGENOSI

A) EPATI CHE I GRUPPO: Caratterizzate da EPATOMEGALI A E I POGLI CEMI A

Deficienza di glucosio-6-fosfatasi (tipo I , malattia di Von Gierke)

Deficienza di enzimi deramificanti (tipo I I I )

Deficienza di f osforilasi epatica (tipo VI , malattia di Hers)

Deficienza di f osforilasi chinasi (tipo VI a)

I I GRUPPO: Caratterizzate da EPATOMEGALI A E CI RROSI

Deficienza di enzimi ramificanti (tipo I V, malattia di Andersen)

Deficienza di enzimi deramificanti (tipo I I I )

B) MUSCOLARI

I GRUPPO: Caratterizzate da DOLORI MUSCOLARI , I NTOLLERANZA ALLO SFORZO, MI OGLOBI NURI A.

Deficienza di Fosforilasi muscolare (malattia di McArdle, tipo V)

Deficienza di f osfof ruttochinasi (tipo VI I , malattia di Tarui)

Altre deficienze

I I GRUPPO: Caratterizzate da DEBOLEZZA MUSCOLARE SCHELETRI CA PROGRESSI VA CON ATROFI A E/ O CARDI OMI OPATI A.

Deficienza di enzima deramificante muscolare (tipo I I I a)

Deficienza di f osforilasi chinasi cardiaca

Deficienza di -glucosidasi acida lisosomiale (tipo I I , malattia di Pompe)

cisteina

CISTATIONINA SINTETASI

METIL-TETRAIDROFOLATO

B12 (COBALAMINA)/HMMT*

METILEN-TETRAIDROFOLATO

MTFR:metilen tetraidrofolato reduttasi

*Omocisteina metiltetraidrofolato metil transferasi

metionina

S-adenosylmetionina

S-adenosylomocisteina

cistationina

omocisteinaVITAMINA B6 (PIRIDOSSAL 5-P)

TETRAIDROFOLATO

metile

Accumulo di ferro nel fegato (colorazione con blu di Prussia)

Ematossilina-eosina Blu di prussia

Emocromatosi

Transferrina*

*Saturazione:16% - 30% - 45 %

Carenza di Fe2+

normale Eccesso di Fe2+

LUME INTESTINALEDivalent Metal Transporter

Ossidasi Cu-dipendenti

Nel topo inattivazione efestinadetermina anemia sideropenica

(X-linked)

ferrireduttasi

Ferroossidasi a forma multimericacostituita da una catena H e una LChe può contenere 4500 atomi di Fe3+

TUTTE LE CELLULEUBIQUITARIO,CELLS ERITROIDI

EPATOCITI

CELLS TUBULI RENALI

ferroreduttasi

Il complesso TfR-alotransferrinaRicicla sulla membr pl.

MACROFAGIUBIQUITARIO

Ferro-ossidasi

HEPCIDIN (un membro della famiglia delle defensine) regola l’omeostasi del ferro modulando negativamentenegativamente l’espressione di ferroportina e, conseguentemente, il

trasporto di Fe nel plasma

Hepcidin – ferroportin – deficienza di ferro Hepcidin – ferroportin – deficienza di ferro Hepcidin – ferroportin – accumulo di ferro Hepcidin – ferroportin – accumulo di ferro

Transcriptional regulation of hepcidin by the BMP/Smad pathway. Hepcidin transcription depends upon signaling through BMP receptors (BMP-Rs) and downstream Smads. BMPs can act as autocrine or paracrine hormones. Binding of BMP to cell surface HJV positions BMP to activate BMP receptors. Activation of BMP receptors leads to the generation of phosphorylated RSmads, which dimerize with Smad4. The RSmad/Smad4 heterodimer translocates into the nucleus and activates transcription of the HAMP gene, which encodes hepcidin. Soluble HJV binding to BMP prevents the formation of a cell surface BMP-HJV complex and blocks activation of BMP receptors. Inflammatory cytokines such as IL-6 bind to IL-6 receptors (IL-6Rs), activating Stat3, which also binds to the HAMP promoter. Stat3 activation requires the presence of Smad4, as deletion of the Smad4 gene prevents IL-6 induction of hepcidin. Smad4 is downstream of TFR2 and HFE, which suggests that the signal provided by these proteins also activates the HAMP promoter or that these membrane proteins affect BMP receptor signal transmission. In their study in this issue of the JCI, Babitt and colleagues demonstrate in vivo that soluble HJV binds BMPs produced by the liver, leading to alteration in iron homeostasis J Clin Invest. 117:1755-1758, 2007

Hemojuvelin solubile:inibisce.La proteasi che cliva HJV dimembrana è regolata daFe (negativamente)e ipossia (positivamente).Mutazioni nel gene che codifica per questa proteasi causanoanemia sideropenica

“Bone Morphogenetic Protein”: citochine della famiglia del TGFBMP6 viene prodotta in modo direttamenteproporzionale all’accumulo intracellulare di Fe

HIF-1 è in grado di regolare neg. HAMP transcription

TFR1

Tf-Fe3+

Alte concentrazioni diTransferrina-Fe3+ spiazzanoHFE da interazione con TFR1e ne favoriscono interazione con TFR2. tale interazione èulteriormente stabilizzata da legame Transferrina-Fe3+ aTFR2. Conseguenza: maggiore saturazione transferrina, maggioreTrascrizione di Hepcidin.

Malattia di Wilson

Biopsia epatica (colorazione conrodanina)

Pathophysiology of Wilson disease. The gene has been specifically localized to chromosome 13 and has been found to code for a copper transport protein. The abnormal gene results in decreased hepatic excretion of copper into bile either because of a defect at the lysosomal membrane or because of a defect in transporting copper across the cell membrane into bile.

Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.

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Accumulo di lipofuscina in lisosomi di epatociti

Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.

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ASPETTI GENERALI MALATTI E DI ACCUMULO LI SOSOMI ALE

Autosomiche recessive (a parte due X-linked: sindrome di Hunter, malattia di

Fabry).

Molto eterogenee dal punto di vista molecolare e clinico.

Malattie progressive: normalità alla nascita, comparsa di sintomi, a carattere

ingravescente, dopo mesi o anni.

Da sospettare in tutti i casi di:

- DI SORDI NI NEUROLOGI CI PROGRESSI VI (alterazioni intellettive, convlusioni, riduzioni acuità visiva e uditiva)

- EPATOSPLENOMEGALI A ( e organomegalia)

- ALTERAZI ONI OSSEE (f ratture, limitazione movimenti articolari, dolore)

Patogenesi malattie d’accumulo lisosomiale

REL

substrato

prodotto

enzima

lisosoma

Proteina attivatrice

3. trasporto difettivo dal REL al Golgi

4. trasporto difettivo per alterazioni diUna molecula comune a più idrolasi

GOLGI

5. Difettiva glicosilazione e trasporto dal Golgi al lisosoma

1.Difetto di espressione o funzione di enzima

2. Difetto di espressione o funzione regolatore

Sulphatase modifying factor-1

C-formylglycine generating enzyme

DEFICIENZA MULTIPLA DI SOLFATASI

5:554-565, 2004

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE D’ACCUMULO