2

Revista del Ilustre Colegio Ofi cial de Médicos de Teruel

Presidente: Ismael Sánchez Hernández

Vicepresidente: Jesús Ángel Mar! nez Burgui

DISEÑO y MAQUETACIÓN: M.A. Cano

Edita: Ilustre Colegio Ofi cial de Médicos de Teruel

Depósito Legal TE-131-2013

ISSN 2254-2671

Indexada en LATINDEX - Folio 24152

DISEÑO y MAQUETACIÓN: M.A. Canooo

Edita: Ilustre Colegio Ofi cial de Médicos de Teruel

Depósito Legal TE-131-2013

ISSN 2254-2671

Indexada en LATINDEX - Folio 24152

Comité Editorial:

Director: Jesús Ángel Mar! nez Burgui

Subdirector: Jesús Sánchez Padilla

Vocales del Colegio de Médicos de Teruel:

Sonia Sebas# án Checa

Pedro I. Bono Lamarca

Beatriz Sanchís Yago

Agus! n Galve Royo

Miguel Nassif Torbey

Comité Cien! fi co:

Coordinador: Jesús Ángel Mar! nez Burgui

José Manuel Sanz Asín (Servicio de Neurología del Hospital Obispo Polanco)

Clemente Millán Giner (Atención Primaria de Alcañiz)

Antonio Mar! nez Oviedo (Servicio de Urgencias del Hospital Obispo Polanco)

Carlos Izquierdo Clemente (Atención Primaria de Zaragoza)

Francisco Rodilla Calvelo (Servicio de Farmacologia del Hospital Obispo Polanco)

Vicente Estopiñán García (Servicio de Endocrinología del Hospital obispo Polanco)

Rafael Saenz Guallar (Atención Primaria de Alcañiz)

José Enrique Ruiz Laiglesia (Servicio de Nefrología del Hospital Clinico)

Juan Carlos Cobeta García (Servicio de Reumatología del Hospital Miguel Servet)

Juan Antonio Domingo Morera (Servicio de Neumología del Hospital Miguel Servet)

Ivan Ulises Fernández-Bedoya Korón (Servicio de Radiodiagnos# co del Hospital Obispo Polanco)

Joaquín Velilla Moliner (Servicio de Urgencias del Hospital Miguel Servet)

Enrique Alonso Formento (Servicio de Urgencias del Hospital Miguel Servet)

Ana Cris# na Utrillas Mar! nez (Servicio de Cir. General y Aparato Diges# vo del Hospital Obispo Polanco)

Atalaya Medica Turolense es el nombre de la cabecera de la revista que edita el Colegio Ofi cial de Médicos de Teruel. Esta revista servirá también para publicar aquellos temas que en cada momento interesen o preocupen a la profesión médica: Documentos de é# ca y deontología, observaciones o recomendaciones sobre aspectos asistenciales, legislación, convocatoria de premios, concursos, temas de interés médico actual, ac# vidades co-legiales, etc.

Se trata de una publicación de carácter semestral, abierta a todos los Médicos Colegiados en Teruel.

3

SUMARIOColaboración cien� fi ca

Fray Luis de Granada y Juan de Arfe. Anatomistas del Renacimiento. F. Valle

Revisión cien� fi ca

Mordedura por víboras. A. Mar! nez / Mª J. Borruel / L.J. Floria / Mª T. Espallargas / I. Burgués

OriginalesNuevos tratamientos en la Esclerosis Múl" ple. A. González / L. Jarauta / J. Borrás /V. Caballero / F. Rodilla

Tratamiento de la Hepa" " c C en la era de los nuevo an" virales. A. González / E. Garza / V. Caballero / F. Rodilla

Infl uencia de la vacunación an" rrotaviral en la prevención de casos de gastroenteri" s aguda en niños nacios en el Sector Teruel entre los años 2011-2012. Á. Domingo

Notas Clínicas

Doctor, ¿otra apendici" s?. Mª J. Borruel / A. Mar" nez / A. Arturo Moreno / V. Estaben

Leishmaniasis visceral en pediatría. Revisión de nuestra casuís" ca. T. Díaz / P. Sanz / V. Caballero / L. García

/ N. Mar! n / C. Castaño

Intoxicación con dosis inusualmente altas de Paracetamol. A. Díaz de Tuesta / L. Usieto / J. Velilla / D. Lahoz

Detección casual de un paraganglioma familiar en un niño afecto de acalasia. V. Caballero / P. Sanz /

A. González / T. Ojuel

Estadío fi nal de una enferma con CIA " po Os" um Primun sin tratamiento quirúrgico. T. Ojuel / V. Caba-

llero / Mª C. Valdovinos

Colgajo libre de músculo gracilis para reparación de eminencia tenar en paciente electrocutado. Mª P. Muniesa / Mª T. Espallargas / L. Javier Floría

Obstrucción completa de la caró" da interna diagnos" cada por o% almólogo. Maria Pastor / T. Perales

/ N. Navarro

Cefalea hípnica secundaria a malformación arteriovenosa cerebral. M. León / W. Pita / V. Suárez /

C. Iannuzzelli

Enfi sema periorbitario tras sonarse la nariz. C. Blanco / F. Rodero / F. J. Esteban / T. Díaz

Diagnós! co por imagen

Sepsis meningocócica. E. C. López / I. Coscollar / C. Castaño

Luxación temporomandibular bilateral secundaria a crisis comicial. E. C. López / V. Estabén / C. López

Tendón Peroneo accesorio en corredera retromaleolar: Confl icto de espacio. A propósito de un caso. M. P. Muniesa / M. Guillén / J. M. Villalba

Calcifi cación en “palomitas de maíz”: Signo patognomónico de Hamartoma. T. Díaz / C. López /

A. Mar! nez

Celebraciones y eventos

Cursos impar" dos

Celebración del Día de la Patrona

5

9

15

77

81

37

Originales

15

NUEVOS TRATAMIENTOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Dr. Alejandro González Álvarez¹ / Dra. Laura Jarauta Lahoz2 / Dr. Joaquín Borrás Blasco3 / Dra. Victoria Caballero Pérez4 / Dr. Francisco Rodilla Calvelo1

1 Servicio de Farmacia. Hospital Obispo Polanco. Teruel2 Servicio de Neurología. Hospital Obispo Polanco. Teruel3 Servicio de Farmacia. Hospital de Sagunto. Valencia4 Servicio de Pediatría. Hospital Obispo Polanco. Teruel

Revista Atalaya Medica nº 7 / 2015

Pág. 15-21

Original entregado 05/05/2015 Aceptado 29/05/2015

RESUMEN

La esclerosis múl! ple (EM) es una enfermedad

del sistema nervioso central que incide en adultos jó-

venes, con un ! empo de supervivencia muy largo, por

encima de los 35 años y, por ello, el impacto socioe-

conómico es importante. La aparición de nuevas op-

ciones terapéu! cas en esclerosis múl! ple recurrente-

remitente (EMRR), mejora considerablemente las

expecta! vas de los pacientes en términos de efec! vi-

dad, tolerancia y adherencia al tratamiento. La expe-

riencia clínica con estos tratamientos aportará nuevos

datos de efec! vidad y seguridad, lo que permi! rá el

establecimiento de nuevos algoritmos terapéu! cos.

PALABRAS CLAVE

Esclerosis múl! ple, terifl unomida, dime! lfu-

marato, alemtuzumab.

NEW TREATMENTS IN MULTIPLE SCLEROSIS

ABSTRACT

Mul! ple sclerosis (MS) is a disease of the cen-

tral nervous system that aff ects young adults. Survi-

val is long, more tan 35 years, and consequently the

disease has a huge socioeconomic impact. The deve-

lopment of new disease-modifying drugs in relapsing-

remi$ ng mul! ple sclerosis (RRMS), considerably im-

proves pa! ent expecta! ons in terms of eff ec! veness,

tolerability and treatment adherence. Clinical expe-

rience with these treatments will provide new data

on safety and eff ec! veness, which will be determi-

nant when establishing therapeu! c algorithms.

KEY WORDS

Mul! ple sclerosis, terifl unomide, dimethyl fu-

marate, alemtuzumab.

INTRODUCCIÓN

La esclerosis múl! ple (EM) fue descrita por primera vez en 1868 por el neurólogo francés Jean-

Mar! n Charcot. Desde entonces tanto el diagnós! co como el tratamiento de esta patología han progre-

sado constantemente. Se trata de una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, siendo

la causa principal de discapacidad neurológica en adultos jóvenes, con una predominancia 2:1 en muje-

res y de curso clínico imprevisible. Al principio afecta predominantemente a la sustancia blanca y produ-

ce, de forma variable y con cronología irregular, una degeneración axonal1,2.

La prevalencia de la EM es de 45-120/100.000 en España, pero es muy variable en los dis! ntos

países, y hay zonas en las que puede llegar a 200/100.000, mientras que, en otras áreas, la presencia de

casos de EM es una rareza3.

Se calcula que en España hay más de 40.000 casos. En Estados Unidos hay entre 250.000 y 400.000

pacientes con diferencias geográfi cas muy variables, con prevalencias bajas, medias y altas6 que todavía

no se han determinado bien4.

Durante las 2 úl! mas décadas, la primera opción de tratamiento modifi cador del curso de la en-

fermedad (MCE) en la mayor parte de nuevos diagnós! cos de EM recurrente-remitente (EMRR) se ha

dirimido mediante la administración de un inmunomodulador (IM): interferón beta (IFNB) 1b subcutá-

neo (s.c.) (8 MU cada 48 h), IFNB 1a intramuscular (i.m.) (30 μg/semana), IFNB 1a s.c. (22/44 μg 3 veces/

16

Originales

NUEVOS TRATAMIENTOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

semana) o acetato de gla! rámero subcutáneo (20 mg/24 h). Denominadores comunes en este grupo de tratamientos inmunomoduladores son su administración parenteral (s.c. o i.m.), su ex-celente perfi l de seguridad a corto y largo plazo y una efi cacia moderada que, en líneas generales y con ma! ces, alcanza un 30% de reducción en la tasa anualizada de brotes frente a placebo5-8.

Junto con su moderada efi cacia, uno de los grandes condicionantes para la consecución de una adecuada adherencia a estos tratamientos por parte de los pacientes ha sido la elevada fre-cuencia y vía de administración (diaria/cada 48 h y s.c. en la mayoría de casos). Son pocos los pa-cientes que tras muchos años de inyecciones s.c. no presentan algún ! po de complicación dérmica (lipoatrofi a, nódulos subcutáneos, etc.), cutánea superfi cial (eritema, induración, etc.) o simple-mente manifi estan al clínico su merma de calidad de vida por este mo! vo5-8.

Ello ha mo! vado que la inves! gación de nuevos fármacos contemplara vías de adminis-tración como la oral, que suponen una mejor to-lerancia y comodidad y, por tanto, favorecen el cumplimiento del tratamiento por los pacientes.

Más allá de la tolerancia, a los nuevos fár-macos MCE en EM se les exige, como mínimo desde el punto de vista clínico, una efi cacia y efec! vidad similares a las de los existentes, aun-que las expecta! vas depositadas en ellos son mucho mayores.

A con! nuación se analizan varios trata-mientos MCE, que han mostrado efi cacia en los ensayos clínicos fase III y que, en su mayoría, en la actualidad, se encuentran disponibles para su u! lización a pacientes con EM.

FINGOLIMOD

La migración de los linfocitos desde los nódulos linfá! cos hacia la circulación sanguínea depende del receptor S1P1, siendo su ligando natural la esfi ngosina-1P (S1P). Fingolimod (FGD) presenta una estructura química análoga a la esfi ngosina, y tras su administración oral se fos-forila actuando sobre los diferentes sub! pos de receptor de S1P (S1P1, S1P3, S1P4, S1P5) excepto sobre S1P2. Cuando FGD interactúa con el recep-tor S1P1 de los linfocitos (L), este se internaliza inhibiendo parcialmente la salida de linfocitos T

y B desde los ganglios linfá! cos hacia la circula-ción sanguínea (fi gura 1). FGD reduce el número de LT memoria circulantes incluyendo los LTh-17 productores de interleucina 17, un mediador de gran relevancia en la cascada infl amatoria en EM. Además presenta una buena lipo$ lia, lo que le permite atravesar fácilmente la barrera hema-toencefálica (BHE) y llegar a sistema nervioso central (SNC)9.

En sep! embre de 2010, la Food and Drug Administra! on (FDA) aprobó FGD 0,5 mg/24 h en monoterapia como tratamiento MCE de prime-ra línea para la EMRR, mientras que la European Medicines Agency (EMA) restringió su uso en marzo de 2011 a los casos con respuesta subóp! -ma al tratamiento MCE inicialmente instaurado o en formas de EMRR grave de rápida evolución10,11.

La efi cacia de este fármaco se ha podido ver en diferentes ensayos clínicos12,13, donde la administración de 0,5 mg/24 h de fi ngolimod re-dujo la TAB en un 54% y el riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a los 6 meses en un 37% frente a placebo. En los parámetros radioló-gicos estudiados, en el grupo con FGD 0,5 mg/24 h se redujo la aparición de nuevas lesiones en resonancia magné! ca (RM) en secuencia T2 y el número de lesiones captantes de contraste en un 75 y un 82%, respec! vamente.

Fig. 1. Efecto de fi ngolimod sobre el receptor S1P1 y reducción de

la migración de linfocitos a circulación sanguínea.

17

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7 / 2015

Los efectos adversos principalmente des-critos para este fármaco fueron del ! po cardio-vascular. El efecto de FGD sobre los canales de potasio de los miocitos auriculares a través de los receptores S1P1 cardiácos produce un efecto bradicardizante, originando bradicardia sinusal y alteraciones en la conducción auriculoventricu-lar. Sin embargo la incidencia de pacientes que mostró bradicardia sintomá! ca tras la primera dosis de FGD fue sólo del 0,6%.

Es por ello que durante el inicio del trata-miento se requiere una monitorización del pa-ciente, realizando un electrocardiograma (ECG) basal y tras la administración de la primera do-sis, durante las siguientes 6 horas para controlar posibles signos o síntomas de bradicardia (reco-mendando u monitorización ECG con! nua).

 

TERIFLUNOMIDA

Se trata de un fármaco de reciente apro-

bación y comercialización. Fue aprobada por la

EMA en sep! embre de 2013 (1 dosis disponi-

ble: 14 mg/24 h) en cualquier momento de la

evolución de la enfermedad, aunque su perfi l le

posiciona como un fármaco de tratamiento de

primera línea14. Derivado de la lefl unomida, ac-

túa produciendo una inhibición reversible y no

compe! ! va de la enzima mitocondrial dehidro-

orotato-deshidrogenasa (DHOD), que interviene

de forma determinante en la síntesis de novo de

bases pirimidínicas, con lo que se consigue una

inhibición de la proliferación de linfocitos T y B

ac! vados en sangre periférica, y presentando al

mismo ! empo funciones an! prolifera! vas y an-

! infl amatorias ú! les para el tratamiento de la

EMRR15.

La administración conjunta con alimentos

retrasa su absorción, sin embargo la biodispo-

nibilidad oral es del 100%. En cualquier caso, el

aspecto farmacociné! co más relevante es que

presenta un aclaramiento plasmá! co muy lento

debido a que su metabolismo se caracteriza por

presentar circulación enterohepá! ca. Esta par-

! cularidad resulta muy ventajosa, ya que la ad-

ministración de coles! ramina o carbón ac! vado

interrumpe esta circulación enterohepá! ca y el

fármaco puede ser eliminado rápidamente del

torrente sanguíneo.

En los ensayos clínicos fase III con este fár-

maco16,17, terifl unomida 14 mg/24h mostró una

mejoría signifi ca! va de las variables medidas

respecto a placebo. La tasa anualizada de bro-

tes (TAB) a los dos años y el riesgo de progresión

mantenida de la discapacidad a las 12 semanas

se redujeron aproximadamente en un 32% res-

pec! vamente frente a placebo.

Por otro lado, El estudio fase III TENERE18

demostró que terifl unomida 14 mg/24 h no es

inferior a IFNB 1a s.c., no exis! endo diferencia

entre ambas moléculas en ! empo transcurrido

hasta fallo de tratamiento por cualquier causa

(inefi cacia o intolerancia) ni en TAB.

Los efectos secundarios más frecuentes

descritos en dis! ntos ensayos pivotales fueron la

alopecia, diarreas, nauseas, elevación de transa-

minasas y hepatotoxicidad. Como consecuencia

de esta úl! ma, terifl unomida está contraindicada

en pacientes con enfermedades hepá! cas y hay

que prestar especial atención cuando se adminis-

tre de forma concomitante con fármacos consi-

derados hepatotóxicos14. Es por ello que es obli-

gatorio monitorizar los valores de transaminasas

cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de

tratamiento.

DIMETILFUMARATO

El dime! lfumarato o BG-12 es un nuevo fár-

maco oral de reciente desarrollo aprobado por la

EMA en febrero de 2014 como tratamiento MCE

en EMRR en monoterapia. Tras su ingesta oral, el

DMF se absorbe casi completamente en intes! -

no delgado y se hidroliza a monome! lfumarato

(MMF). La ac! vidad del DMF está mediada por

la cascada de transcripción de Nrf2, postulándo-

se un posible efecto neuroprotector mediante la

inhibición de la unión del factor de transcripción

Nfr2 con su proteína reguladora (keap 1). Esto

permi! ría que el factor de transcripción se acu-

mule en el núcleo de la célula e induzca la expre-

sión de genes relacionados con los denomidanos

ARE (an� oxidant response elements), implicados

en la eliminación de tóxicos celulares, la norma-

lización del metabolismo energé! co y la repara-

ción de proteínas dañadas19,20.

Estas acciones a nivel molecular llevarían a

conseguir un efecto an! infl amatorio, mediante

18

Originales

NUEVOS TRATAMIENTOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

la inducción de la apoptosis de LT CD4 y LT CD8 e interfi riendo con la diferenciación de macrófagos

(Fig. 2), lo cual le permite ser un fármaco de es-

pecial interés en el tratamiento de la EMRR.

En cuanto a su efi cacia, la dosis de 240

mg/12h vía oral, consiguió una reducción de la

tasa anualizada de brotes frente a placebo cer-

canas al 51-53%, y una reducción del número de

nuevas lesiones hiperintensas y el aumento del

tamaño de estas, en secuencias potenciadas T2

en RM, en un 71-85%21,22. Los efectos adversos

más comunes que se observaron con el trata-

miento con DMF en los dis" ntos estudios, fueron principalmente rubefacción facial, síntomas gas-trointes" nales y prurito, con una mayor inciden-cia en el primer mes de tratamiento. Por tanto, la efi cacia de éste fármaco vendrá determinada

en gran medida por la tolerancia a estos efectos

(rubefacción facial y trastornos gastrointes" na-les) lo que puede condicionar la adherencia de los pacientes al tratamiento.

ALEMTUZUMAB

Se trata de un an" cuerpo monoclonal hu-manizado derivado de ADN recombinante dirigi-do contra la glicoproteína de superfi cie celular CD

52, presente en grandes can" dades en los linfo-citos T (CD3+) y B (CD19+) y, en menores can" da-des, en los linfocitos citolí" cos naturales (natural killer), monocitos y macrófagos. El an# geno CD52 se expresa poco o nada en los neutrófi los, células

plasmá" cas o células madre de la médula ósea. Por tanto, alemtzumab actúa a través de la cito-lísis celular dependiente de an" cuerpos y la lisis

mediada por el complemento tras la unión de la superfi cie celular con los linfocitos T y B (Fig. 3)23.

La reducción del nivel de células B y T circu-

lantes por alemtuzumab y posterior repoblación

podría reducir la posibilidad de recaídas que, fi -

nalmente, retrasan la evolución de la enferme-

dad. Sin embargo, su mecanismo de acción en el

tratamiento de la EMRR no se conoce completa-

mente.

La comercialización de este medicamento

se ha producido recientemente en nuestro país,

concretamente en el mes de abril, y autorizado

por la Agencia Española del Medicamento para el

tratamiento de pacientes adultos con EMRR, con

enfermedad ac" va defi nida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magné" ca.

Su posología es de 12 mg/día administra-dos en dos ciclos de tratamiento: curso inicial con 12 mg/día durante 5 días consecu" vos (do-sis acumula" va de 60 mg) y un segundo ciclo de tratamiento separado del anterior por 12 meses de 12 mg/día durante 3 días consecu" vos (dosis acumula" va de 36 mg).

Se trata de un fármaco con una gran efi ca-cia dentro del arsenal terapéu" co disponible. En un estudio reciente, la administración de alemtu-zumab a dosis de 12 mg/día produjo un núme-ro signifi ca" vamente menor de recaídas graves

Fig. 2. Mecanismo de acción de DMF a nivel de la cascada

Nrf2. Adaptado de Van Horssen J. et al. Biochim Biophys Acta.

2011:1812:141-150.

Fig. 3. Estructura molecular de alemtuzumab y regiones de unión

a la glicoproteína CD52 de la superfi cie de linfocitos T y B.

19

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7 / 2015

(61% de reducción, p=0,0056) y un número me-nor de recaídas que requerían tratamiento con esteroides (58% de reducción, p<0,001) en com-paración con IFNB-1a (Fig. 4)24.

Por úl! mo, el inconveniente de este fárma-co es su perfi l de seguridad, donde las reaccio-nes más importantes observadas en los estudios realizados estuvieron relacionadas con la autoin-munidad (púrpura trombocitopénica idiopá! ca (PTI), trastornos del ! roides, nefropa# as y cito-penias como leucopenia y linfopenia)23.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

Estamos asis! endo a una etapa de gran avance en el conocimiento y el abordaje de esta enfer-medad, sin embargo se plantean numerosos interrogantes acerca del lugar que estos nuevos fármacos ocuparan en la terapéu! ca.

Disponer de esta variabilidad de tratamientos, al contrario de parecer una desventaja, permite personalizar el tratamiento en función de las caracterís! cas clínicas e individuales de cada paciente. Es previsible que la administración de fármacos parenterales sea sus! tuida progresivamente por alterna-! vas de mayor comodidad para el paciente, sin que ello suponga un detrimento de su efi cacia, aunque de nuevo será necesario establecer adecuadamente el balance benefi cio/riesgo, que en el tratamiento a largo plazo, por la experiencia acumulada, se inclina a favor de los fármacos de administración parenteral más an! guos.

Por otro lado, también será necesario en el momento de instaurar un tratamiento oral, considerar otras variables, como el deseo de gestación en pacientes del sexo femenino y la edad del paciente.

 

Fig. 4. Tiempo hasta la acumulación de discapacidad sostenida (SAD).

Fig. 5. Distribución gráfi ca de los tratamientos frente a la EMRR en función de su efi cacia y seguridad. Adaptado de Montalban X. ECTRIMS.

2012, Lyon

20

Originales

NUEVOS TRATAMIENTOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

CONCLUSIÓN

Finalmente, el acceso de los pacientes a estas nuevas terapias puede mejorar las expecta! vas de que éstos permanezcan libres de enfermedad, mejore su adherencia y tolerancia a estos fármacos.

A pesar de ello, son necesarios más estudios a largo plazo para establecer la seguridad y efec! vi-dad real, que complemente los datos obtenidos de los ensayos clínicos y permita establecer recomenda-ciones claras en cuanto a su u! lización dentro de la prác! ca clínica.

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Puglia# M, Rosa! G, Carton H, Riise T, Drulovic J, Vécsei

L, et al. The epidemiology of mul! ple sclerosis in Euro-

pe. Eur J Neurol. 2006;13:700-22.

2. Sellner J, Kraus J, Awad A, Milo R, Hemmer B, Stuve O.

The increasing incidence and prevalence of female mul-

! ple sclerosis--a cri! cal analysis of poten! al environ-

mental factors. Autoimmunity reviews 2011;10:495-

502.

3. Fernández O, Luque G, San Román C, Bravo M, Dean

G. The prevalence of mul! ple sclerosis in the Sanitary

District of Vélez-Málaga, southern Spain. Neurolo-

gy.1994;44:425-9.

4. Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM, Reingold SC,

Rodríguez M, Silberberg DH. Revised es! mate of the

prevalence of mul! ple sclerosis in the United States.

Ann Neurol. 1992;31:333-6.

5. Interferon beta-1b in the treatment of mul! ple sclero-

sis: fi nal outcome of the randomized controlled trial.

The IFNB Mul! ple Sclerosis Study Group and The Uni-

versity of Bri! sh Columbia MS/MRI Analysis Group.

Neurology. 1995;45:1277-85.

6. Randomised double-blind placebo-controlled study of

interferon -1a in relapsing/ remi# ng mul! ple sclerosis.

PRISMS (Preven! on of Relapses and Disability by In-

terferon beta-1a Subcutaneously in Mul! ple Sclerosis)

Study Group. Lancet.1998;352:1498-504.

7. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert

JR, Salazar AM, et al. Intramuscular interferon beta-1a

for disease progression in relapsing mul! ple sclerosis.

The Mul! ple Sclerosis Collabora! ve Research Group

(MSCRG). Ann Neurol. 1996;39:285-94.

8. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J,

Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and

improves disability in relapsing-remi# ng mul! ple scle-

rosis: results of a phase III mul! center, double-blind

placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Mul! ple

Sclerosis Study Group. Neurology. 1995;45:1268-76.

9. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fi ngolimod’s effi cacy

and adverse eff ects in mul! ple sclerosis. Ann Neurol.

2011;69:759-77.

10. U.S. Food and Drug Administra! on. Disponible en:

h' p://www.fda.gov.

11. European Medicines Agency. Disponible en: h' p://

www.ema.europa.eu/ema/.

12. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld

R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral

fi ngolimod in relapsing mul! ple sclerosis. N Engl J Med.

2010;362:387-401.

13. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO,

Montalban X, et al. Oral fi ngolimod or intramuscular in-

terferon for relapsing mul! ple sclerosis. N Engl J Med.

2010;362:402-15.

14. Agencia Española de Medicamentes y Productos Sani-

tarios. Disponible en: h' p:// www.aemps.gob.es/medi-

camentosUsoHumano/portada/home.htm.

15. Claussen MC, Korn T. Immune mechanisms of new the-

rapeu! c strategies in MS Terifl unomide Clin Immunol.

2012;142:49-56.

16. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kap-

pos L, Olsson TP, et al. Randomized trial of oral terifl u-

nomide for relapsing mul! ple sclerosis. N Engl J Med.

2011;365:1293-303.

17. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, Freedman MS, Mi-

ller AE, Olsson TP, et al. Oral terifl unomide for pa! ents

with relapsing mul! ple sclerosis (TOWER): a randomi-

sed, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.

Lancet Neurol. 2014;13:247-56.

18. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, Confavreux

C, Comi G, Kappos L, et al. Terifl unomide versus sub-

cutaneous interferon beta-1a in pa! ents with relapsing

mul! ple sclerosis: a randomised, controlled phase 3

trial. Mult Scler. 2014;20:705-16.

19. Kappos L, Gold R, Miller DH, Macmanus DG, Havrdo-

va E, Limmroth V, et al; BG-12 Phase IIb Study Inves! -

gators. Effi cacy and safety of oral fumarate in pa! ents

21

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7 / 2015

with relapsing-remi! ng mul" ple sclerosis: a mul" cen-

tre, randomised, double-blind, placebo-controlled pha-

se IIb study. Lancet. 2008;372:1463-72.

20. Linker RA, Lee DH, Ryan S, Van Dam AM, Conrad R, Bis-

ta P, et al. Fumaric acid esters exert neuroprotec" ve

eff ects in neuroinfl amma" on via ac" va" on of the Nrf2

an" oxidant pathway. Brain. 2011;134:678-92.

21. Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G,

Selmaj K, et al. Placebo controlled phase 3 study of oral

BG-12 for relapsing mul" ple sclerosis. N Engl J Med.

2012;367:1098-107.

22. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E,

Kita M, et al. Placebo controlled phase 3 study of oral

BG-12 or gla" ramer in mul" ple sclerosis. N Engl J Med.

2012;367:1087-97.

23. Ficha técnica del medicamento. Disponible en (consul-

tado el 23/03/2015): h% p://ec.europa.eu/health/do-

cuments/community-register/2013/20130912126598/

anx_126598_es.pdf.

24. Coles AJ, Fox E, Vladic A, Gazda SK, Brinar V, Selmaj KW

et al. Alemtuzumab versus interferon β-1a in early re-

lapsing-remi! ng mul" ple sclerosis: post-hoc and sub-

set analyses of clinical effi cacy outcomes. Lancet Neu-

rol. 2011 Apr;10(4):338-48.

Originales

22

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN LA ERA DE LOS NUEVOS ANTIVIRALES

Dr. Alejandro González Álvarez¹ / Dr. Emilio Garza Trasobares2 / Dra. Victoria Caballero Pérez3 / Dr. Francisco Rodilla Calvelo1

1 Servicio de Farmacia. Hospital Obispo Polanco. Teruel2 Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Obispo Polanco. Teruel3 Servicio de Pediatría. Hospital Obispo Polanco. Teruel

RESUMEN

Las nuevas modalidades de tratamiento para

la hepa! ! s C (VHC) consisten en regímenes de me-

dicamentos de dosis única diaria conjuntamente con

ribavirina y libres de interferon pegilado. Estos nue-

vos agentes son conocidos como an! virales de acción

directa (AAD) como sofosbuvir y daclatasvir en com-

binación con los conocidos inhibidores de la protea-

sa, los cuales pueden alcanzar tasas de respuesta viral

sostenida superiores al 90% en pacientes previamen-

te tratados y no tratados con geno! po 1 del VHC con

una corta duración del tratamiento (12 semanas vs

48 semanas), junto con perfi l de seguridad favorable

comparado con el tratamiento estándar basados en

peg-interferon.

Sin embargo, el principal inconveniente de es-

tas terapias en su elevado coste, lo cual hace necesa-

rio un plan global para abordar esta patología.

PALABRAS CLAVE

an! virales de acción directa, sofosbuvir, dacla-

tasvir, HCV, inhibidores de la proteasa.

TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C IN THE ERA OF

NEW ANTIVIRALS

ABSTRACT

The new treatment modali! es in hepa! ! s C vi-

rus (HCV) are once-daily oral combina! on regimens

with op! onal inclusion of ribavirin and are pegylated

interferon (peginterferon) free. The novel agents are

known as direct-ac! ng an! virals (DAAs), sofosbuvir

and daclatasvir in combina! on with known protease

inhibitors, were shown to achieve sustained virolo-

gical response (SVR) rate of up to 90% in previously

treated and previously untreated pa! ents with HCV

genotype 1 with a short dura! on of therapy (12 wee-

ks vs 48 weeks), together with a favourable safety

profi le compared with the current standard peginter-

feron based treatments.

The main drawback of these new agents is the

huge price tag, so the need for a global plan for hepa-

! ! s C is impera! ve.

KEY WORDS

direct-ac! ng an! virals, sofosbuvir, daclatasvir,

HCV, protease inhibitors.

Revista Atalaya Medica nº 7 / 2015

Pág. 22-29

Original entregado 07/05/2015 Aceptado 29/05/2015

INTRODUCCIÓN

La infección por el virus de la hepa! ! s C (VHC) es un problema de salud de primera magnitud en Europa y especialmente en los países mediterráneos, donde las tasas de prevalencia oscilan entre el 1-3%. Es la primera causa de enfermedad hepá! ca terminal y una de las principales indicaciones de trasplante hepá! co. La recurrencia de la infección de infección en el órgano trasplantado y un curso más agresivo y acelerado hacen que los resultados a medio plazo del trasplante hepá! co sean peores que los observados en cirrosis de otras e! ologías1.

El VHC se divide en 6 geno! pos y más de 30 sub! pos, siendo el geno! po 1 (principalmente 1b) el más frecuente en Europa con una prevalencia aproximada del 70%, seguido del geno! po 3. En España, el geno! po 4 es el tercero en frecuencia, siendo el geno! po 2 el más infrecuente. El geno! po del VHC, si bien no condiciona una evolución clínica diferente de la hepa! ! s C crónica (HCC), sí ! ene un gran im-pacto en la respuesta al tratamiento1.

23

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7/ 2015

En el momento actual, los tratamientos aprobados para la HCC son interferón pegilado

(PEG), ribavirina (RBV), dos inhibidores de la pro-teasa (IP) NS3/4A, boceprevir (BOC) y telaprevir (TVR), ac! vos sólo frente al geno! po 1, simepre-

vir (SMV) inhibidor específi co de la proteasa (IP) NS3/4A ac! vo frente a los geno! pos1,4,5 y 6 y sofosbuvir (SOF), un inhibidor nucleósido (IN) de la polimerasa NS5B con ac! vidad frente a todos los geno! pos del VHC. Recientemente, durante el primer trimestre de 2015 se ha comercializado en España daclatasvir (DAC), un nuevo fármaco inhibidor de la subunidad NS5A viral, cuya fun-ción parece impedir la formación del complejo de replicación viral1,2.

Durante la úl! ma década, el tratamiento estándar para los pacientes infectados por VHC consis# a en la combinación de PEG (alfa-2a o alfa-2b) y RBV durante 24 semanas para los ge-no! pos 2 y 3, y 48 semanas para los geno! pos 1 y 4. La respuesta viral sostenida (RVS), ítem principal u! lizado para medir la efec! vidad de los tratamientos, defi nida esta como la carga vi-ral (RNA de VHC) indetectable 12 o 24 semanas tras fi nalización del tratamiento, alcanzando para el primer caso (geno! pos 2 y 3) tasas cercanas al 75-85%. Sin embargo, para los geno! pos 1 y 4 estas tasas de RVS fueron más modestas entre el 40-65%3.

La terapia triple con PEG/RBV y un IP (BOC o TVR) están disponibles para las infecciones por el geno! po 1 desde el año 2011 y presentan una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) que oscila entre el 30-80% en función de sub! po, el geno! -po de la IL28B, la respuesta al tratamiento previo y la gravedad del daño hepá! co. Sin embargo, es-tos IP de primera generación han sido desplaza-dos recientemente por los nuevos IP (SMV) debi-do a su perfi l de reacciones adversas y seguridad, siendo en el caso de TVR especialmente impor-tante por la no! fi cación de casos de necrólisis epidérmica tóxica (NET) con desenlace fatal. Para el resto de los geno! pos, el tratamiento consis-te en la combinación de PEG/RBV durante 16-48 semanas. Hoy día, los nuevos resultados de estu-dios en pacientes naïve con geno! po 1 y 4, con terapias basadas en la combinación de PEG + RBV con SOF incrementan de forma signifi ca! va las tasas de RVS2.

Por otro lado, los regímenes de tratamien-to basados en interferón se asocian a un gran nú-mero de efectos adversos, especialmente en los pacientes con hepatopa# as más avanzadas, lo que limita su aplicabilidad en algunos grupos de pacientes. Estos efectos adversos incluyen riesgo de descompensación hepá! ca, sepsis e impor-tante mielosupresión. Los efectos adversos psi-quiátricos de ! po ansioso-depresivo y el insom-nio también son muy frecuentes4,5.

Por lo tanto, las moderadas tasas de efi ca-cia y la gran can! dad de efectos secundarios de las terapias basadas en interferón, especialmen-te en los pacientes con enfermedad hepá! ca más avanzada y en los que han fracasado tratamien-tos previos, hace muy necesarios otros fármacos que sean mejor tolerados, más efec! vos y que permitan realizar tratamientos libres de PEG6-11.

En el momento actual, el mejor conoci-miento del ciclo de vida del VHC y su estructura genómica han permi! do un enorme desarrollo de la inves! gación de nuevos fármacos frente al VHC (alrededor de 30 nuevas moléculas en es-tudio) que ejercen su acción de manera directa, son los llamados “agentes an! virales de acción directa” (AADs) incluidos en 4 clases principales: los inhibidores de proteasa NS3/4A (IP), los inhi-bidores del complejo de replicación NS5A y los inhibidores de la RNA polimerasa viral NS5B, pu-diendo ser de ! po nucleósidos o nucleó! dos. To-das estas nuevas moléculas se están estudiando en diversas combinaciones (incluyendo o no PEG y/o RBV) entre agentes de las diferentes clases, observándose aumentos muy importantes en la efi cacia, seguridad y mejores perfi les de toleran-cia, lo que abre un horizonte prometedor para el futuro de esta patología2.

ESTRUCTURA DEL VHC Y GENOMA

El VHC es un virus RNA mono-catenario, de polaridad posi! va, con un genoma de 9,5 Kb que codifi ca una poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos de longitud (Fig. 1) y con una muy alta tasa de replicación viral. Presenta una cápside proteica, una envoltura y pertenece a la familia Flaviviridae.

24

Originales

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN LA ERA DE LOS NUEVOS ANTIVIRALES

El segmento N-terminal de la poliproteína corresponde a los componentes estructurales del virus (core, E1, E2 y p7) necesarios para la for-mación de la cápside, envoltura y elementos para el ensamblaje del virion. El segmento C-terminal con� ene las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B), las cuales repre-sentan la ac� vidad serín proteasa o polimerasa viral12,13.

En par� cular, los AADs en desarrollo actual-mente incluyen IP NS3/4A, inhibidores de la RNA polimerasa NS5B así como inhibidores NS5A. Además, los inhibidores que actúan frente a fac-tores como la ciclofi lina, la cual presenta una fun-ción esencial en la replicación del RNA viral, se encuentran también en inves� gación14.

 

INHIBIDORES DE PROTEASA NS3/4A

La primera generación de IP NS3/4A, BOC y TVR fueron aprobados en Europa en 2011 para el uso en pacientes con geno� po 1 en combina-ción con PEG y RBV. Aunque estos fármacos han mostrado tasas de RVS elevadas, oscilando entre el 30-80% en función del sub� po, el geno� po de la IL28B, la respuesta al tratamiento previo y el daño hepá� co, hoy día se encuentran desplaza-dos casi por completo por los nuevos IP de se-gunda generación como SMV.

Este hecho es debido en parte, a la baja ba-rrera gené� ca, lo que mo� va la aparición rápida

de resistencias del virus, y sobre todo a su perfi l de reacciones adversas, siendo en el caso de TVR especialmente graves en algunos casos, desarro-llando NET con desenlace mortal15.

Actualmente se encuentran bajo inves� ga-ción nuevos IP de segunda y tercera generación (danoprevir-R7227, vinaprevir-MK-7009, falda-previr-BI 201335, asunaprevir-BMS 650032), los cuales podrían presentar mejoras del � po farmacociné� co (una única dosis diaria), menor complejidad en los algoritmos de tratamiento y menores efectos adversos comparados con BOC y TVR.

INHIBIDORES DEL COMPLEJO DE REPLICACIÓN NS5A

La proteína NS5A es un regulador de la re-plicación viral. Los inhibidores NS5A presentan una gran ac� vidad an� viral frente a múl� ples geno� pos, sin embargo una baja barrera gené� -ca, lo que implica que sean fármacos que deban usarse en combinación con otros como los inhibi-dores NS5B tales como SOF. Daclatasvir (DAC), el nuevo an� viral recientemente comercializado y perteneciente a este grupo, presenta una ac� vi-dad pangeno! pica (frente a todos los geno� pos de VHC) lo cual le confi ere un gran valor terapéu-� co16.

Recientemente en enero ha sido comercia-lizado un nuevo agente inhibidor NS5A como es

Fig. 1. Componentes estructurales y no estructurales de la poliproteína viral y diferentes familias de AADs comercializados hasta la fecha

en España. Entre paréntesis se muestran los geno� pos del virus VHC sobre los que son ac� vos; panG (pangeno! pico o sobre todos los

geno� pos).

25

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7/ 2015

ombitasvir (OMB) lo que aumenta el número de fármacos en el arsenal terapéu! co disponibles para el tratamiento de esta patología. Otros fár-macos de este grupo, pero aún en inves! gación son ledipasvir (LED), samatasvir (SAM) y BMS-824393 entre otros.

 

INHIBIDORES DE LA RNA POLIMERASA NS5B

Dentro de los inhibidores NS5B existen dos

categorías: los análogos de nucleós(t)idos (IN)

y los no análogos de nucleós(t)idos (INN) como

muestra la fi gura 1. Los IN debido a su estructura

semejante a los nucleós(t)idos naturales, se in-

corporan a la cadena de RNA naciente durante la

replicación ocasionando la terminación prematu-

ra del proceso17.

El único fármaco IN comercializado actual-

mente es SOF, ac! vo frente a todos los geno! pos

del virus y con una elevada barrera gené! ca, ello

hace que hasta la fecha pueda considerarse la

piedra angular del tratamiento frente al VHC, me-

diante la combinación del mismo con los diferen-

tes fármacos ya sean IP o inhibidores de NS5A18.

Por otro lado, los INN actúan uniéndose en

zonas específi cas de NS5B, causando un cambio

conformacional, haciendo a la enzima inefec! va.

Estos INN disponen de cuatro centros alostéricos

donde realizan su unión. Estos fármacos presen-

tan un espectro de acción más limitado, siendo

efec! vos frente al geno! po 1 y 4. Al mismo ! em-

po presentan también la desventaja de tener una

baja barrera gené! ca a diferencia de los IN. En la

actualidad se encuentra comercializado sólo da-

sabuvir (DAS), aunque existen otros muchos aún

en fase de ensayo (deleobuvir, tegobuvir, BMS-

791325).

INHIBIDORES DE LA CICLOFILINA A

Las ciclofi linas son proteínas que juegan un

papel fundamental como reguladores de la re-

plicación viral. Estas proteínas se han propuesto

como dianas farmacológicas frente al VHC. Por

ahora el único fármaco hasta la fecha en inves! -

gación ha sido alisporivir (DEB-025), un análogo

de ciclosporina sin sus propiedades inmunosu-

presoras que ha mostrado una acción pangeno$ -pica frente al virus usado sólo o en combinación con PEG y RBV. Sin embargo, resultados recientes

de estos ensayos sobre seguridad han hecho que la FDA americana suspendiera su desarrollo al co-municar algunos casos de pancrea! ! s, uno de los cuales fatal.

 

DISCUSIÓN

Simeprevir (SMV)

Se trata de un IP de segunda generación

ac! vo frente a los geno! pos 1 y 4. Aprobado por

la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en

mayo de 2014. Su régimen de dosifi cación permi-

te que sea administrado en una única dosis diaria

combinado con otros medicamentos frente al vi-

rus. Estas combinaciones pueden ser SMV + PEG

+ RBV durante 24 o 48 semanas y SMV + SOF ±

RBV durante 12 semanas, dependiendo del ! po

de paciente y geno! po viral19.

Presenta un buen perfi l de seguridad y es

bien tolerado. Se no! fi caron reacciones adver-

sas graves en el 0,3% de los pacientes tratados,

siendo las más frecuentes: náuseas, exantema y

prurito, disnea, aumento de bilirrubina en sangre

y reacción de fotosensibilidad.

En los estudios que han permi! do el desa-

rrollo de esta molécula, el obje! vo fue la compa-

ración de la combinación SMV + PEG + RBV frente

a PEG + RBV. Los porcentajes de RVS a las 12 se-

manas fueron para el brazo de SMV cercanos al

80% frente al 20-50% que se consiguieron en el

brazo de PEG + RBV20-23.

Fig. 2. Estructura química de simeprevir, inhibidor de proteasa vi-

ral NS3/4A.

26

Originales

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN LA ERA DE LOS NUEVOS ANTIVIRALES

Por otro lado, los resultados del estudio COSMOS24 donde se comparaba SMV (150 mg una vez al día) en combinación con SOF (400 mg una vez al día) con o sin RBV en pacientes infec-tados por el geno� po 1 del VHC (régimen libre de interferón), se observó como para pacientes nai-ve o con respuesta nula a un tratamiento previo con PEG con fi brosis F3-F4 según la escala ME-TAVIR y enfermedad hepá� ca compensada, los resultados expresados en RVS a las 12 semanas fueron superiores al 90%.

En poblaciones especiales como coinfecta-dos VIH/VHC el uso de SMV + PEG + RBV, presen-tó resultados similares de efi cacia y seguridad a los observados en pacientes monoinfectados. En este grupo se debe evitar el uso simultáneo con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (salvo rilpivirina) y con cualquier inhibidor de la proteasa.

Por úl� mo, no se recomendaría el uso de SMV en aquellos pacientes con geno� po 1a que presenten polimorfi smo basal Q80K, debido a que las tasas de RVS fueron sistemá� camente inferiores en todos los estudios, en comparación con aquellos que no lo presentaron.

Sofosbuvir (SOF)

Se trata del primer inhibidor de � po nucleos(t)ídico de la RNA polimerasa viral comer-cializado hasta la fecha, con una elevada barrera gené� ca y un muy buen perfi l de seguridad. Pre-senta una ac� vidad pangeno! pica y se adminis-tra en un régimen de dosis única diaria (400 mg/día). Disponible tras su aprobación por la EMA en enero de 201425.

Al igual que en el caso de SMV, se admi-nistra en combinación con PEG +RVB o con otros AAD como SOF + SMV durante 12 semanas (ge-no� pos 1 y 4), SOF + DAC durante 24 semanas

(cualquier geno� po) o SOF + RBV durante 12-24 semanas (en pacientes no candidatos a adminis-trarse PEG o en geno� pos 2 y 3). Las reacciones adversas graves no� fi cadas fueron muy raras, menos del 4% en todas las ramas de los estudios.

Las tasas de RVS a las 12 semanas en los diferentes estudios26-29 con SOF fueron del 80-100% dependiendo del régimen elegido, � po de paciente y geno� po viral. Se debe tener en cuen-ta que la mayoría de ensayos clínicos no se había incluido ningún comparador, además, algunos de los resultados se basaban en grupos de pacientes limitados o en datos preliminares, lo que en algu-nos casos difi culta poder establecer la duración de tratamiento óp� ma en función del geno� po, cirrosis, tratamiento previo o en poblaciones es-peciales. Sin embargo, también es importante destacar que en los ensayos clínicos descritos anteriormente, SOF ha demostrado unos buenos datos de tasa de respuesta y un benefi cio clínico añadido en comparación con la terapia estándar en base a un perfi l de seguridad más favorable, unido a la posibilidad de acortamiento en la du-ración del tratamiento a 12 semanas en muchos casos y al hecho de que puede ser usado en re-gímenes sin PEG en determinados grupos de pa-cientes. Por otro lado, en poblaciones especiales, coinfectados VIH/VHC y trasplantados, los datos son aún bastante limitados.

Por tanto, candidatos a este tratamiento serían aquellos pacientes con situaciones clínicas en las que existe necesidad de tratamiento debi-do al avanzado estado de la enfermedad y/o alto riesgo de morbi-mortalidad asociada y no existen alterna� vas terapéu� cas o bien las existentes no son adecuadas debido a problemas de seguridad: pacientes en lista de espera de trasplante hepá-� co, pacientes trasplantados con reinfección de VHC, pacientes con enfermedad hepá� ca avan-zada (cirró� cos F4) y pacientes con contraindica-ciones para el tratamiento basado en PEG o tras fracaso con un IP.

Sin embargo, sorprendentemente el foco de interés en cuanto a este importante adelanto o desarrollo en este campo se ha puesto más en el coste que en las importantes tasas de curación. Esto se debe a que el precio industrial no� fi cado para SOF es aproximadamente unos 14.000€ por envase y cerca de 500€ por comprimido. Así pues el coste por paciente para un régimen estándar

Fig. 3. Estructura química de sofosbuvir, inhibidor de la ARN poli-

merasa viral NS5B � po nucleos(t)ídico.

27

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7/ 2015

de SOF en combinación varía desde los 40.000€ hasta los 50.000€ por paciente, mientras que en Egipto este mismo tratamiento puede costar unos 900€30. Esto indica que el precio en dis� ntos países industrializados es una decisión puramen-te económica por parte del laboratorio, lo cual conlleva un gran esfuerzo fi nanciar estas terapias para los dis� ntos Sistemas Nacionales de Salud.

Por otro lado, la incorporación progresiva al mercado de nuevas moléculas pertenecientes a otras compañías farmacéu� cas, podría permi� r una mayor compe� � vidad y por tanto una reduc-ción de los costes de los tratamientos frente al VHC.

Daclatasvir (DAC)

Se trata del primer inhibidor del complejo de replicación NS5A comercializado en marzo de 2015 en España. En los primeros estudios realiza-dos presentaba ac� vidad frente a los geno� pos 1,2 y 3 del VHC29 y aunque no ha sido estudiado en pacientes con infección por el geno� po 4, se espera que la combinación SOF + DAC tenga una ac� vidad similar para el geno� po 4 a la observa-da para el geno� po 1.

Al igual que para SMV y SOF, presenta un buen perfi l de seguridad, donde las reacciones adversas no� fi cadas con más frecuencia en los dis� ntos ensayos realizados fueron: cefalea, can-sancio y náuseas, no no� fi cándose ninguna reac-ción de grado 3 o 4.

Se encuentran comercializadas dos presen-taciones de 30 y 60 mg en comprimidos recubier-tos cuya posología es un comprimido diario. Su principal inconveniente es su metabolización por el citocromo P450 (CYP3A4) lo que conlleva po-tenciales interacciones con otros medicamentos

que puedan afectar a esta isoenzima. Su adminis-tración se encuentra contraindicada en pacientes que toman an� epilép� cos como fenitoína, carba-mazepina, oxcarbazepina, fenobarbital o an� bió-� cos como rifampicina o rifabu� na, todos ellos potentes inductores del citocromo P450 3A4 lo que conduce a niveles plasmá� cos disminuidos de daclatasvir, siendo necesario un aumento de la dosis a 90 mg diarios. Mención especial me-rece la administración conjunta de atazanavir/ritonavir y daclatasvir, común en pacientes coin-fectados VIH/VHC. Debido a la acción inhibidora del citocromo P450 3A4 de ritonavir es necesario una reducción de la dosis de daclatasvir a 30 mg diarios31.

DAC es un fármaco que al igual que el resto de los AADs se debe administrar conjuntamente con otros an� virales debido a su reducida barre-ra gené� ca lo que mo� va la aparición de resis-tencias. Una de las combinaciones que parecen tener hoy día más aceptación entre los clínicos por su efi cacia y tolerancia, con tasas de RVS a las 12 semanas del 99%, es la combinación SOF + DAC. Además, a esto se suma la acción pangeno-! pica de SOF y más recientemente de DAC según los úl� mos datos publicados29.

Combinaciones de AADs

Recientemente se han aprobado por la EMA (enero 2015) la comercialización, por parte del laboratorio Abbvie Inc., la combinación de un IP (paritaprevir) potenciado con ritonavir y un in-hibidor NS5A (ombitasvir) formulados en el mis-mo comprimido y combinados con un inhibidor no nucleosídico de NS5B (dasabuvir), asociado o no a RBV durante 12 semanas para el tratamiento de los geno� pos 1 y 4, con tasas de RVS superio-res al 90%32,33. La diferencia en este caso radica en que es la misma compañía farmacéu� ca la que comercializa su propia combinación de IP, inhi-bidor NS5A y NS5B para la actuación sobre tres dianas del VHC al mismo � empo.

Son múl� ples las compañías que están si-guiendo estos pasos y diseñando su propia com-binación de AADs, lo que permi� rá en unos me-ses disponer de un arsenal terapéu� co con mayor número de fármacos disponibles y por tanto una mayor compe� � vidad entre los dis� ntos agen-tes implicados, conllevando posiblemente una reducción de los costes de tratamiento de esta patología.

Fig. 4. Estructura química de daclatasvir, inhibidor del complejo

de replicación NS5A.

28

Originales

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN LA ERA DE LOS NUEVOS ANTIVIRALES

CONCLUSIÓN

A pesar de las limitaciones de los estudios descritos anteriormente, la incorporación a la terapéu-! ca de estos nuevos AADs, presenta un valor añadido importante en comparación con los estándares de tratamiento disponibles hasta la fecha frente al VHC. Estos fármacos presentan tasas de RVS a las 12 semanas superiores al 90% con un buen perfi l de seguridad, menor duración de tratamiento y posibi-lidad de ser usados en regímenes de tratamiento libres de PEG en determinados grupos de pacientes. Sin embargo, el principal problema que se plantea para los dis! ntos Sistemas Nacionales de Salud de los dis! ntos países es su elevado coste, lo cual lleva a plantear planes de actuación adecuados para abordar esta patología dada su importante prevalencia. La incorporación al arsenal terapéu! co de forma progre-siva de nuevos fármacos, puede ayudar a garan! zar una mayor compe! ! vidad y permi! r una posible reducción de los costes de tratamiento.

BIBLIOGRAFÍA

1. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepa! ! s infec! on. WHO April 2014. Disponible en:

h# p://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1

2. EASL Recommenda! ons on Treatment of Hepa! ! s C 2014. Disponible en: h# p://fi les.easl.eu/easl-recommenda! ons-on-

treatment-of-hepa! ! s-C/index.html

3. Alexopoulou A, Karayiannis P. Interferon-based combina! on treatment for chronic hepa! ! s C in the era of direct ac! ng

an! virals. Annals of Gastroenterology (2015) 28, 55-65.

4. Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepa! ! s crónica C en pacien-

tes co-infectados por el VIH y trasplantados hepá! cos. Disponible en: h# p://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHu-

mano/informesPublicos/docs/IPT-criterios-VHC-co-infectados.pdf

5. Berenguer J, Álvarez-Pellicer J, Mar! n PM, et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces liver-

related complica! ons and mortality in pa! ents coinfected with human immunodefi ciency virus and hepa! ! s C virus.

Hepatology. 2009;50(2):407-413.

6. Charlton MR, Gane E, Manns M, et al. Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of Established Recurrent Hepa! ! s C

Infec! on A$ er Liver Transplanta! on: Preliminary Results of a Prospec! ve, Mul! center Study. Hepatology: Special Issue:

The 64th Annual Mee! ng of the American Associa! on for the Study of Liver Diseases: The Liver Mee! ng 2013. 2013;Vol

58(4):1378A.

7. Coilly A, Roche B, Dumor! er J, et al. Safety and effi cacy of protease inhibitors to treat hepa! ! s C a$ er liver transplanta-

! on: A mul! center experience. J.Hepatol. 2014;60(1):78-86.

8. Crippin JS, McCashland T, Terrault N, Sheiner P, Charlton MR. A pilot study of the tolerability and effi cacy of an! viral the-

rapy in hepa! ! s C virus-infected pa! ents awai! ng liver transplanta! on. Liver Transpl. 2002;8(4):350-355.

9. Curry MP, et al. Pretransplant Sofosbuvir and Ribavirin to Prevent Recurrence of HCV Infec! on a$ er Liver Transplanta! on.

64th Annual Mee! ng of the American Associa! on for the Study of Liver Disease. Nov 1-5, 2013, 2013; Washington, DC.

10. Di Bisceglie A, Kuo A, Rustgi V, Sulkowski M. Virological Outcomes and Adherence to Treatment Algorithms in a Longitudi-

nal Study of Pa! ents with Chronic Hepa! ! s C Treated with Boceprevir or Telaprevir in the U.S. (HCV-TARGET). AASLD The

Liver Mee! ng. Nov 1-5, 2013, 2013; Washington, DC; 2013.

11. Forns X, Fontana RJ, Moonka D, et al. Ini! al Evalua! on of the Sofosbuvir Compassionate Use Program for Pa! ents with Se-

vere Recurrent HCV Following Liver Transplanta! on. Special Issue: The 64th Annual Mee! ng of the American Associa! on

for the Study of Liver Diseases: The Liver Mee! ng 2013. Epub Oct 1, 2013, 10-1-2013a;732A.

12. Jones CT, Murray CL, Eastman DK, Tassello J, Rice CM. Hepa! ! s C virus p7 and NS2 proteins are essen! al for produc! on of

infec! ous virus. J Virol 2007;81:8374-8383.

29

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7/ 2015

13. Steinmann E, Penin F, Kallis S, Patel AH, Bartenschlager

R, Pietschmann T. Hepa� � s C virus p7 protein is crucial

for assembly and release of infec� ous virions. PLoS

Pathog 2007;3:e103.

14. Jones DM, Patel AH, Targe� -Adams P, McLauchlan J.

The hepa� � s C virus NS4B protein can trans-comple-

ment viral RNA replica� on and modulates produc� on

of infec� ous virus. J Virol 2009;83:2163-2177.

15. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff

LB.; American Associa� on for Study of Liver Diseases.

An update on treatment of genotype 1 chronic hepa� � s

C virus infec� on: 2011 prac� ce guideline by the Ameri-

can Associa� on for the Study of Liver Diseases. Hepato-

logy 2011;54:1433-1444.

16. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of

two an� viral agents for hepa� � s C genotype 1. N Engl J

Med 2012;366:216-224.

17. Koch U, Narjes F. Recent progress in the development of

inhibitors of the hepa� � s C virus RNA-dependent RNA

polymerase. Curr Top Med Chem 2007;7:1302-1329.

18. Kwong AD, McNair L, Jacobson I, George S. Recent pro-

gress in the development of selected hepa� � s C virus

NS3.4A protease and NS5B polymerase inhibitors. Curr

Opin Pharmacol 2008;8:522-531.

19. Ficha técnica de Simeprevir disponible en: h� p://

www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_li-

brary/EPAR_-_Product_Informa� on/human/002777/

WC500167867.pdf

20. Zeuzem S, Berg T, Gane E, et al. Simeprevir increases

rate of sustained virologic response among treatment-

experienced pa� ents with HCV genotype-1 infec� on: a

phase IIb trial. Gastroenterology 2014;146:430-441.

21. Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, et al. Simeprevir with

peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR

in pa� ents with HCV genotype 1 Who relapsed a� er

previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology

2014;146:1669-1679.

22. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, et al. Simeprevir with

pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-

naive pa� ents with chronic hepa� � s C virus genotype

1infec� on (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-

blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384:403-413.

23. Manns M, Marcellin P, Poordad F, et al. Simeprevir

with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin

in treatment-naive pa� ents with chronic hepa� � s C

virus genotype 1 infec� on (QUEST-2): a randomised,

double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet

2014;384:414-426.

24. The Compara� ve Clinical Eff ec� veness and Value of Si-

meprevir and Sofosbuvir in the Treatment of Chronic

Hepa� � s C Infec� on. Ins� tute for Clinical and Economic

Review. April 2014. Disponible en: h� p://ctaf.org/sites/

default/fi les/assessments/CTAF_Hep_C_Apr14_fi nal.

pdf.

25. Ficha Técnica de Sofosbuvir disponible en: h� p://

www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_li-

brary/EPAR_-_Product_Informa� on/human/002798/

WC500160597.pdf.

26. Kowdley KV, Lawitz E, Crespo I, et al. Sofosbuvir with pe-

gylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-

naïve pa� ents with hepa� � s C genotype-1 infec� on

(ATOMIC): an open-label, randomised, mul� centre pha-

se 2 trial. Lancet 2013;381:2100-2107.

27. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for pre-

viously untreated chronic hepa� � s C infec� on. N Engl J

Med 2013;368:1878-1887.

28. Lawitz E, Poordad F, Brainard D, et al. Sofosbuvir in com-

bina� on with PegIFN and ribavirin for 12 weeks provi-

des wigh SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3

treatment-experienced pa� ents with and without com-

pensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study.

Hepatology 2013;58:1380A.

29. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M et al.

Daclatasvir plus Sofosbuvir for Previously Treated or

Untreated Chronic HCV Infec� on. N Engl J Med 370;3,

January 16,2014.

30. TWN Info Servce on Intellectual Property Issues. Health:

no sofosbuvir pa� en in Egypt, but Gilead deal s� ll ex-

pensive. Disponible en: h� p://www.twnside.org. Con-

sultado 16 de febrero de 2015.

31. Ficha Técnica de Daklinza disponible en: h� p://

www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_li-

brary/EPAR_-_Product_Informa� on/human/003768/

WC500172848.pdf.

32. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T et al. Retreatment of

HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ri-

bavirin. N Engl J Med 370;17, April 24,2014.

33. Feld J, Kowdle KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV

with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin.

N Engl J Med 370;1.

Originales

30

INFLUENCIA DE LA VACUNACIÓN ANTIRROTAVIRAL EN LA PREVENCIÓN DE CASOS DE GASTROENTERITIS AGUDA EN NIÑOS NACIDOS EN EL SECTOR TERUEL ENTRE LOS

AÑOS 2011 Y 2012

Dª Ángela Domingo Barrero Escuela Universitaria de Enfermería.Teruel. Trabajo Fin de Grado 2013-2014

Revista Atalaya Medica nº 7 / 20154

Pág. 30-36

Original entregado 13/04/2015 Aceptado 29/05/2015

RESUMEN

Introducción. Rotavirus es el agente e! ológico

principal en las formas graves de gastroenteri! s agu-

da (GEA) en la infancia. La vacunación frente a este

ha condicionado un descenso signifi ca! vo de la en-

fermedad. El presente trabajo pretende describir la

situación vacunal contra el Rotavirus en nuestra po-

blación diana y la cumplimentación de las dosis ade-

cuadas. Además de comparar los episodios de GEA

con y sin hospitalización en niños vacunados contra el

Rotavirus y no vacunados.

Métodos. Estudio epidemiológico analí! co de

cohortes retrospec! vo sobre la prevención de la GEA

y la GEA con hospitalización en niños nacidos entre

2011 y 2012 en el Sector Teruel.

Resultados. Se incluyeron 236 pacientes re-

par! dos en corte vacunada (n=118) y no vacunada

(n=118). El 9,4% de la población diana fue vacunada

con al menos una dosis. El 68,6% de la corte vacunada

completó la vacunación. No se encontraron diferen-

cias signifi ca! vas entre ambas cortes en relación con

los episodios de GEA y de GEA con hospitalización.

Conclusiones. Los niños nacidos entre 2011 y

2012 en el Sector Teruel y vacunados contra el Rota-

virus no obtuvieron protección frente a la gastroente-

ri! s aguda.

PALABRAS CLAVE

Rotavirus, gastroenteri! s, infección por Rotavi-

rus/prevención y control, vacuna Rotavirus.

ABSTRACT

Background. Rotavirus is the main e! ological

agent in severe forms of acute gastroenteri! s in chil-

dhood. Vaccina! on against Rotavirus has condi! oned

a signifi cant decrease of the disease. This thesis pre-

tends to describe the vaccine situa! on against Ro-

tavirus in our target popula! on and to carry out the

appropriate dosage and to compare the acute gas-

troenteri! s episodes followed or not by hospitaliza-

! on in vaccinated and no vaccinated children against

Rotavirus.

Method. Analy! cal epidemiological retrospec-

! ve cohort study about acute gastroenteri! s preven-

! on and acute gastroenteri! s hospitaliza! on cases in

children who were born between 2011 and 2012 in

Teruel Sector.

Results. 236 pa! ents were included, distribu-

ted in vaccinated (n=118) and no vaccinated (n=118)

groups. 9.4% of target popula! on was vaccinated

with at least one dose. There were no signifi cant di-

ff erences between both groups in rela! on to acute

gastroenteri! s episodes and acute gastroenteri! s

episodes with hospitaliza! on.

Conclusions. Children who were born between

2011 and 2012 in Teruel Sector and vaccinated aga-

inst Rotavirus did not get any protec! on against acute

gastroenteri! s.

KEY WORDS

Rotavirus, gastroenteri! s, Rotavirus infec! ons/

preven! on and control, Rotavirus vaccine.

31

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7 / 2015

INTRODUCCIÓN

La infección por rotavirus es la causa más frecuente de gastroenteri! s aguda (GEA) en ni-ños menores de 2 años. Este virus se elimina en gran can! dad por las heces y se transmite a tra-vés de la vía fecal-oral. Se trata de un virus muy resistente capaz de permanecer durante ! empo en manos y superfi cies contaminadas¹.

En los países industrializados y en desarro-llo se producen cada año alrededor de 114 millo-nes de episodios de gastroenteri! s por rotavirus; la mayoría solo precisan cuidados en el domicilio, pero generan 24 millones de visitas médicas y 2,4 millones de hospitalizaciones².

La persistencia en la infancia de una eleva-da morbilidad por rotavirus, independientemen-te de la mejora en las condiciones higiénicas y sanitarias, sitúa la vacunación frente a rotavirus como la única estrategia con posibilidad de im-pacto sobre la prevención de la enfermedad³ y hay varias razones que la avalan.

En primer lugar, la infección por rotavirus afecta de manera universal a los niños pequeños, y no hay factores de riesgo conocidos que permi-tan predecir con la sufi ciente sensibilidad y espe-cifi cidad la gravedad potencial de la infección, lo que impide establecer un programa de inmuniza-ción selec! va.

En segundo lugar, las mejoras en las prác! -cas higiénicas generales y especialmente de las manos comportan benefi cios limitados para la prevención de la enfermedad, y el cumplimien-to a largo plazo con estos regímenes puede ser problemá! co.

En tercer lugar, aunque en Europa está ge-neralizado el uso de soluciones de rehidratación como tratamiento médico de los niños con GEA, el rotavirus todavía causa considerable morbili-dad.

Por úl! mo, la infección natural con diferen-tes sero! pos de rotavirus reduce la frecuencia de episodios posteriores y protege contra la enfer-medad de manera clínicamente signifi ca! va. Por tanto, la vacunación en los primeros meses de vida, antes de la primera infección por rotavirus,

prevendrá la mayoría de los casos más graves de la enfermedad en los niños⁴.

La Asociación Española de Pediatría publicó

a mediados de 2006, junto con el Comité Asesor

de Vacunas (CAV), un informe sobre el papel de la

vacuna frente a rotavirus en los calendarios de

vacunación infan! l en nuestro país, y recomen-

dó su inclusión en el calendario vacunal en 2008.

No obstante, el Consejo Interterritorial del Siste-

ma Nacional de Salud no considera que en es-

tos momentos sea una prioridad la inmunización

sistemá! ca infan! l frente al rotavirus con fi nan-

ciación pública⁵. Son por tanto los padres los que

deben hacerse cargo del coste de la vacunación

(aproximadamente 70% por dosis).

En España se encuentran autorizadas desde

el año 2006 dos vacunas frente a rotavirus: Rota-

rix® y RotaTeq®. Ambas vacunas siguen estando

autorizadas en nuestro país, con las mismas in-

dicaciones y condiciones de uso, si bien tan sólo

RotaTeq® se encuentra actualmente disponible

en los canales de distribución de farmacia, tras

las decisión tomada en marzo de 2010 por la

Agencia Española de Medicamentos y Produc-

tos Sanitarios (AEMPS).

RotaTeq® se administra en 3 dosis. La in-

munización se puede iniciar a par! r de las 6 se-

manas de edad y hasta las 12 semanas, con un

intervalo mínimo entre dosis de 4 semanas. Las

3 dosis deben ser administradas antes de las 26

semanas de edad.

Rotarix® se administra en 2 dosis. La inmu-

nización se puede iniciar a par! r de las 6 sema-

nas de edad y no se indica más tarde de las

12 semanas, con un intervalo mínimo entre dosis

de 4 semanas. La pauta de vacunación debe es-

tar fi nalizada a las 24 semanas de edad.

Ambas vacunas se pueden coadministrar

con las vacunas del calendario, pues no interfi e-

ren con la inmunogenicidad y efi cacia de estas ni

con su perfi l de seguridad3.

El obje! vo principal de la vacunación es

proteger contra las formas graves de gastroente-

ri! s, prevenir muertes y hospitalizaciones, y re-

ducir la morbilidad y los costes socioeconómicos

que genera la enfermedad⁵.

32

Originales

INFLUENCIA DE LA VACUNACIÓN ANTIRROTAVIRAL

OBJETIVOS

Obje vos principales:

1. Describir la situación vacunal contra el Rotavirus de los niños nacidos en el año 2011 y 2012 en el Sector Teruel y la cumplimentación de las dosis adecuadas.

Obje vo secundario:

1. Comparar los episodios de GEA con y sin hospitalización en niños vacunados contra el Ro-tavirus y no vacunados.

2. Analizar la incidencia de GEA tras la va-cunación de estos niños y si han tenido que ser hospitalizados o no por dicho episodio.

MATERIAL Y MÉTODOS

Este fue un estudio epidemiológico ana-lí! co de cohortes retrospec! vo, donde se trató de demostrar la infl uencia posi! va de la vacuna

an! rrotaviral en la prevención de los casos de

gastroenteri! s aguda en los niños nacidos en los

años 2011 y 2012 en Teruel provincia y los pue-

blos que forman parte del Sector Teruel en

el Sistema Aragonés de Salud. Este sector está

formado por los Centros de Salud de Teruel Cen-

tro, Teruel Ensanche, Albarracín, Alfambra, Alia-

ga, Báguena, Calamocha, Cedrillas, Cella, Mon-

real del Campo, Mora de Rubielos, Mosqueruela,

Santa Eulalia del Campo, Sarrión, Utrillas y Villel.

La población diana se defi nió como los re-

cién nacidos en el sector Teruel entre los años

2011 y 2012. La cohorte expuesta estuvo defi ni-

da previamente por la totalidad de la población

diana de niños vacunados contra el Rotavirus en

los años defi nidos, siendo estos al comienzo del

estudio 122 y quedando fi nalmente 118 pacien-

tes debido a que 4 de ellos se dieron de baja en

el sistema sanitario.

Fueron las caracterís! cas de este grupo

las que determinaron la cohorte no expuesta,

formada por 118 niños no vacunados contra el

Rotavirus y nacidos en los mismos años, perte-

necientes igualmente al Sector Teruel del Siste-

ma Aragonés de Salud. La muestra se reclutó por

muestreo aleatorio.

La recogida de datos se hizo mediante la

observación de la historia clínica de cada pacien-

te recogida en la Ofi cina Médica Informa! zada

de Atención Primaria (OMI-AP), el sistema infor-

má! co Intranet del Hospital Obispo Polanco de

Teruel y la Historia Clínica Electrónica de Aragón.

Las variables recogidas de forma directa de

los sistemas informá! cos nombrados fueron:

- La edad de los pacientes recogida como

fecha de nacimiento.

- El sexo.

- El centro de salud al que pertenecían den-

tro del Sector Teruel.

- La marca comercial de la vacuna, en el

caso de haber sido aplicada.

- El número de dosis de vacuna que recibió

cada niño.

- La edad que tenían los pacientes al aplicar

cada una de las dosis de vacuna, recogida como

fecha de vacunación.

- Los episodios de GEA.

- Los episodios de GEA con hospitalización.

- Estación del año en la que se produjo el

primer episodio de GEA, recogida como fecha

del primer episodio.

- Los meses de lactancia materna recogidos

como fecha de fi nalización de la lactancia.

- La invaginación intes! nal como efecto

adverso más grave de la vacuna.

De estas variables se recodifi caron varias

cuan! ta! vas en cualita! vas de dos categorías

obteniendo las siguientes: vacunación (si/no),

GEA (si/no), GEA con hospitalización (si/no) y va-

cunación completa (si/no).

Una vez obtenidos los datos se realizó el

análisis estadís! co mediante el programa infor-

má! co SPSS para Windows.

Se hizo un análisis descrip! vo tanto de las

variables cualita! vas como de las cuan! ta! vas.

Para la comparación de medias se u! lizó t de Stu-

dent, Chi cuadrado y Regresión lineal, comparan-

do las proporciones. El nivel de signifi cación esta-

dís! co se estableció en valores de p<0,05.

33

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7 / 2015

RESULTADOS

Se incluyeron un total de 236 sujetos (118 en cada cohorte), de los cuales un 51,3% del to-tal eran mujeres. De estas, un 54,2% formaban la corte expuesta y un 48,3% la no expuesta, sin presentar diferencias signifi ca" vas en cuanto al sexo. La media de edad entre los sujetos de la cohorte expuesta fue de 27,7 meses (DE=6,1 me-ses) y de 28,8 meses (DE=6,5 meses) para la co-horte de no expuestos, sin observarse tampoco diferencias signifi ca" vas entre los grupos.

Del total de la población diana el 9,4% fue vacunado contra el Rotavirus con al menos una dosis.

Al analizar la cohorte expuesta se observó que el 11,9% de los pacientes fueron vacuna-dos con una dosis, el 19,5% con dos y el restante 68,6% con tres, completando la vacunación. Nin-guno de los niños presentó invaginación intes" -nal como efecto adverso a la administración de la vacuna.

El número de niños vacunados en cada centro de salud correspondiente al Sector Teruel puede verse en el GRÁFICO 1.

Se estudiaron los casos de gastroenteri" s aguda de la muestra total. La media de episodios de GEA fue de 0,5 episodios por paciente (DE= 0,723 episodios). De los 236 pacientes observa-dos el 60,6% de ellos no sufrió ningún episodio de GEA, el 31,4% padeció uno, el 5,9% dos, el 1,7% tres y un 0,4% estuvo afectado por más de tres episodios hasta el momento del estudio.

La media de episodios de GEA con hospita-lización fue de 0,09 episodios por paciente (DE= 0,327 episodios). Del total de la muestra estudia-da un 92,4% de ésta no sufrió ninguna hospitali-zación por GEA, el 6,4% estuvo hospitalizado una vez y el 1,3% fue hospitalizado en dos ocasiones.

Se observó que el otoño fue la estación del año donde se produjeron más casos de esta enfermedad, en concreto un 35,5% del total, se-guida por el invierno con un 30,1%. En primavera y verano las proporciones de GEA fueron las mis-mas, 17,2% en cada estación.

Aunque la media de episodios de GEA en la cohorte no vacunada fue mayor que en la va-cunada (0,53 episodios frente a 0,47), no se ha-llaron diferencias estadís" camente signifi ca" vas entre ambas (p= 0,590, T de Student).

Gráfi co 1. Número de niños vacunados en cada centro de salud correspondiente al Sector Teruel.

34

Originales

INFLUENCIA DE LA VACUNACIÓN ANTIRROTAVIRAL

De igual modo se observó que tampoco hu-bieron diferencias signifi ca� vas en los episodios de hospitalización por GEA entre ambas cohortes (p=0,843). Las medias resultantes fueron de 0,08 episodios de hospitalización por paciente (DE= 0,309) en los niños no vacunados y 0.09 episo-dios de hospitalización por paciente (DE= 0.346) en los vacunados.

También se comprobó si exis� an diferen-cias entre los pacientes de ambas cohortes que habían sufrido GEA y GEA con hospitalización in-dependientemente del número de episodios que estos hubiesen sufrido. Para ello se realizó una Chi cuadrado obteniendo un valor para la p de 0,505 en la primera determinación y de 1 en la segunda, pudiendo afi rmar que no existen dife-rencias signifi ca� vas en ninguno de los estudios.

Se observó mediante otra Chi cuadrado (p=0.413) que los niños que habían completa-do la vacunación no presentaban diferencias signifi ca� vas con los niños cuya vacunación era incompleta en cuanto al padecimiento de GEA. Tampoco se obtuvieron diferencias (p=0,927, Chi cuadrado) entre los niños con y sin la vacunación completa en cuanto a los ingresos hospitalarios por GEA.

La media de edad de lactancia materna en los pacientes fue de 9,07 meses y no se ob-tuvieron diferencias estadís� camente signifi ca-� vas (p=0.987, regresión lineal) en cuanto a la infl uencia de esta en la prevención de casos de GEA.

La incidencia de casos de GEA en los niños vacunados fue de 37,7%. En los niños no vacuna-dos fue de 41,5% a pesar de lo cual no se hallaron diferencias signifi ca� vas (p= 0,594, Chi cuadarado).

La incidencia para casos de GEA con hospi-talización en la corte expuesta y no expuesta fue la misma (7,6%) presentando una p=1 sin mos-trar diferencias estadís� camente signifi ca� vas entre ambas.

DISCUSIÓN

En nuestro estudio la prevalencia de niños vacunados contra el Rotavirus fue de 9,4%, me-nor que el 15,6% observado en un estudio sobre cobertura vacunal en Madrid realizado en 2008. En cambio fue similar al resultado que ahí se ob-

tuvo en el área de Móstoles (prevalencia vacunal de 9,5%)6. Es posible que el descenso de vacu-nación en 2011 y 2012 se deba a la actual crisis económica ya que esta es una vacuna de pago.

Los resultados que obtuvimos en cuanto a la infl uencia de la vacuna an� rrotaviral en la pre-vención de casos de GEA y casos de GEA con hos-pitalización fueron nega� vos. Es decir, la vacuna no protegió a los niños del Sector Teruel nacidos entre los años 2011 y 2012 frente a esta enfer-medad. Estos resultados difi eren de lo concluido en otros estudios7,8,9 planteándonos inicialmente si el nuestro tendría validez interna. Todo ello po-dría deberse a diferentes factores.

Uno de estos factores podría ser el regis-tro de los datos en los sistemas informá� cos del Sistema Sanitario que hemos u� lizado. Se reco-gieron los diagnós� cos de gastroenteri� s aguda como tal, registrados tanto en atención primaria como en los servicios de urgencias y pediatría del Hospital Obispo Polanco pero no se registraron los diagnós� cos de diarrea por no poder compro-bar si estos cumplían con la defi nición de GEA. Por lo tanto, podría haber habido una infraes� -mación de dichos casos. Hay que decir que la recogida de este parámetro fue igual tanto en la corte expuesta como en la no expuesta lo que nos lleva a pensar que este factor no debería ha-ber afectado en gran medida a nuestro estudio.

Uno de los mayores problemas con el que nos hemos encontrado ha sido la determinación, por parte del laboratorio, del germen causante de GEA. En la observación de los informes de la-boratorio gran parte de los pacientes diagnos� -cados de GEA y hospitalizados por esta no tenían realizada la prueba de detección de Rotavirus en heces. Muchos de estos pacientes tuvieron re-sultados nega� vos en las pruebas diagnós� cas de coprocul� vo y test de detección de parásitos pero no pudimos confi rmar que la e� ología de estos casos fuera viral. Además en muchos de los episodios de GEA diagnos� cados en atención primaria los faculta� vos no pidieron que se rea-lizaran las pruebas de laboratorio por tratarse de episodios leves de la enfermedad. Por lo tanto no se pudo comprobar la causa defi ni� va de los epi-sodios de GEA en nuestra muestra.

Para saber si dichos factores infl uyen real-mente en los resultados de nuestro estudio o, por el contrario, estamos en lo cierto en cuanto

35

Originales

Revista Atalaya Médica nº 7 / 2015

a la no prevención de la enfermedad por parte de la vacuna, sería interesante la futura realiza-ción de un estudio causiexperimental donde se pudieran controlar dichos efectos y valorar mejor la u� lidad de la intervención. Con esto aportaría-mos mayor evidencia causal y cien� fi ca.

Otro elemento que se podría analizar para

jus� fi car nuestros resultados sería si las caracte-

rís� cas climatológicas y ambientales de la ciudad

donde lo hemos realizado pueden infl uir a la hora

de adquirir la enfermedad. Sería interesante lle-

var a cabo un mismo estudio en varias ciudades

de España con caracterís� cas ambientales simila-

res y diferentes y comparar sus resultados para

observar si esta circunstancia puede o no afectar

a la adquisición de GEA, a su contagio y a su pre-

vención mediante la vacunación an� rrotaviral.

Siguiendo con nuestra discusión podemos

decir que el número de dosis administradas a los

niños no infl uyó en la prevención de la GEA, sien-

do más de la mitad de ellos (el 68,6%) vacunados

con 3 dosis. Por este mo� vo y por los resultados

citados anteriormente se podría decir que en

nuestro estudio la vacuna no sería coste-efec� -

va. Además este tratamiento no entra dentro de

los servicios de la seguridad social por lo que los

padres deben abonar 70€ por cada dosis, supo-

niendo la vacunación completa un coste aproxi-

mado de 210€. Conclusiones parecidas fueron las

obtenidas en una revisión bibliográfi ca realizada

por S. Márquez Peláez y J. Ruiz Aragón donde se

decía que a los precios actuales de comercia-

lización, puede afi rmarse que los programas de

vacunación an� rrotaviral no se pueden conside-

rar coste-efec� vos10.

Tampoco debemos olvidar que la vacuna-

ción frente al Rotavirus no está libre de efec-

tos adversos. Otros trabajos concluyeron que

los más frecuentes son: fi ebre (16,02%), diarrea

(7,8%) y vómitos (5,2%). Los eventos adversos

más graves relacionados con las vacunas contra

el Rotavirus (invaginación intes� nal y muerte) se

presentan en cifras bajas11. En nuestro estudio

ninguno de los niños vacunados presentó inva-

ginación intes� nal.

Estacionalmente los episodios de GEA y de

ingresos por GEA se acumularon en otoño e in-

vierno coincidiendo con otros estudios12,13.

En cuanto a la lactancia materna, hay es-

tudios que afi rman que esta protege contra la

diarrea y mejora el estado inmunitario del lac-

tante14. En el nuestro podemos afi rmar que la

lactancia materna no ha protegido a la población

diana de padecer GEA, independientemente de

los meses de lactancia. Esto puede deberse al

mal registro de los datos de esta que se ha reali-

zado en atención primaria, ya que al buscar la in-

formación en el sistema OMI-AP se encontraron

datos confusos y algunos sin registrar.

A pesar de no encontrar diferencias signifi -

ca� vas en cuanto a la incidencia de GEA en niños

vacunados y no vacunados, hemos encontrado

estudios cuyos datos de incidencia de GEA en

niños vacunados contra el Rotavirus coinciden

con los nuestros15. A su vez la incidencia de GEA

con hospitalización en otros estudios es muy si-

milar a la obtenida por nosotros. Se habla de un

6-11% de hospitalizaciones7 frente al 7,6% que

nosotros hemos concluido.

CONCLUSIONES

Los niños nacidos entre 2011 y 2012 en el

Sector Teruel y vacunados contra el Rotavirus no

obtuvieron protección frente a la gastroenteri� s

aguda, independientemente del número de dosis

aplicadas.

Los casos de hospitalización por GEA fue-

ron los mismos en la cohorte vacunada y no va-

cunada.

La GEA no fue prevenida por la lactancia

materna en nuestra muestra.

36

Originales

INFLUENCIA DE LA VACUNACIÓN ANTIRROTAVIRAL

BIBLIOGRAFÍA

1. Or! z M, Gimenez F. Convulsiones afebriles asociadas

con Rotavirus. An Pediatr (Barc). 2008;69(4):383-95.

2. Parashar UD, Gibson CH, Bresee JS, Glass RI. Rotavi-

rus and severe childhood diarrhea. Emerg Infect Dis.

2006;12:303-6.

3. Or! gosa del Cas! llo L, Román Riechmann. E. Situación

actual de la vacuna frente a rotavirus. An Pediatr Con-

! n.2011;9:320-325.

4. Costa i Pagés J, Polanco I, Gonzalo de Liria C.R. Guía

de Prác! ca Clínica. Gastroenteri! s en el niño. Guía

mul! disciplinar SEGN HP-SEIP 2010.1ª ed. Madrid: Er-

gon; 2010.

5. Campis M, Moraga-Llop F.A. Vacunas an! rrotavi-

rus. Un largo y di" cil camino. Gastroenterol Hepatol.

2011;34(10):694-700.

6. Hernández M, Ruiz A, Rodríguez de Salazara M.A, Casa-

do M, López de Andrés A. Cobertura vacunal frente al

rotavirus en la población infan! l del Área 8 de la Comu-

nidad de Madrid. Vacunas. 2008;9(3):117-20.

7. Mar! nez-Mateo P, Bustos-Fonseca M.J, Gil-Díaz M.J. Ac-

tualización en vacunas. Teoría, realidades y mitos (II).

Actualización de calendarios vacunales españoles. Se-

mergen. 2012;38(4):226-232.

8. Llerena E, Buñuel J.C. En Estados Unidos, la vacuna

frente a rotavirus es efec! va para reducir de forma

importante la incidencia de ingresos hospitalarios por

gastroenteri! s en niños menores de cinco años. Evid

Pediatr. 2010;6:50.

9. Aizpurua P, García C. Datos poblacionales de México

sugieren efec! vidad de la vacuna frente al rotavirus en

la disminución de la mortalidad por diarrea en niños

pequeños. Evid Pediatr. 2010;6:34.

10. Márquez-Peláez S, Ruiz-Aragón J. Revisión sistemá! ca

de estudios de evaluación económica sobre vacunas

an! rrotavirus. Vacunas. 2008;9(3):108-16.

11. Reyna-Figueroa J, Vidal-Vázquez P, Hernández-

Hernández L.C, Esparza-Aguilar M, Gómez-Altamirano

C.M, López-Collada V.R. Evaluación de la seguridad de la

vacuna contra rotavirus en lactantes: revisión sistemá! -

ca de la literatura cien# fi ca. Vacunas. 2010;11(2):54-60.

12. Rivero M.J, Román E, García M.I, Zafra M, Gil A, Gon-

zalez-Escalada A. Epidemiología de la gastroenteri! s

por rotavirus adquirida en la comunidad en el área de

Fuenlabrada (Madrid). Enferm Infecc Microbiol Clin.

2011;29(6):432-434.

13. Serrano M.C, Pérez I, Rodríguez R, Expósito J.C, Gon-

zález J.A, Álvarez M.M. Situación epidemiológica de

infección por rotavirus en Extremadura (2003-2006).

Efi ciencia de la vacunación sistemá! ca frente a la infec-

ción por rotavirus. Vacunas. 2008;9(4):151-5.

14. Hernandez-Aguilar M.T, Aguayo-Maldonado J. Hable-

mos de… Lactancia materna. Úlitmas evidencias. An

Pediatr Con! n 2003;1(3):175-80.

15. Sanchez-Fauquier A, González-Galán V, Arroyoa S, Ca-

bornero A, Ruiz- Barruecos A, Wilhelmi-De Calc I.

Monitoring of children with acute gastroenteri! s in

Madrid, Spain, during 2010–2011: Rotavirus genotype

distribu! on a% er the vaccines introduc! on. Enferm In-

fecc Microbiol Clin. 2014;32(5):280–284.