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Revista de la Sociedad Argentina de EndocrinologíaGinecológica y Reproductiva

AFILIADA A LA INTERNATIONAL SOCIETY OF GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY

VOLUMEN XIX - NÚMERO 2 - agOstO DE 2012 - www.saegre.org.ar - [email protected]

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COMITÉ CIENTÍFICO

Tapa

Huso mitótico en ovocitos luego de la criopreservación

Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012

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Seguimiento y Contacto con el SocioCoordinadorDra. Susana Pilnik

Coordinación de FilialesDr. Antonio MartínezDr. Domingo Mugnolo Filial SuRDirector: Dr. Sergio García ErcoliFilial NOADirector: Dr. Juan José AguileraFilial LitoralDirectores: Dra. Irma ReDr. Sergio GhersevichFilial CuyoDirectora: Dra. Fabiana SayeghFilial Córdoba – CentroDirector: Dr. Natalio Kuperman

Normatización de Conductas Médicas y BioquímicasDirectoresDra. Marta CortelezziDra. María Alejandra BelardoBioquímicosDra. Verónica Amaral Dra. Laura BoeroDra. Cecilia Fenili Dra. Elsa Filgueira Dra. María Rosa Mongitore Dr. Guillermo Rossi Dra. Mónica Saavedra Dra. Isabel TeresDra. Viviana Mesch Dra. Graciela Galiana MédicosDra. Silvia Ciamartori Dr. Gabriel FarajDra. Gladys Fernández Dra. Graciela Lewitan Dra. Laura MitelbergDra. Claudia PeyralloDra. Susana PilnikDra. Doris Rodríguez Vidal Dra. Silvia Oizerovich Dr. Domingo Mugnolo

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2003 sociedad argentina de Endocrinología ginecológica y Reproductiva

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Índice

Índice

Trabajo original

Influencia del nivel de instrucción en la presencia y severidad de los síntomas 5premenstruales Dres. Cristian D. Klenzi y Laura G. Truzzi

Actualización

Beneficios no anticonceptivos del sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel 12Dres. Enrique P. Bagnati y Eugenia Cualli de Trumper

Pubertad precoz: actualización 17Dras. Gabriela Vidal y Jimena Soutelo

Revisión

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa 22Dras. Liliana Dain y Bárbara Casali

Obesidad y hueso 36Dra. Ana María Galich

aplicación de la técnica motivacional. Estrategias prácticas en el abordaje de pacientes 42 adolescentes con alteraciones metabólicas y del peso Dras. Viviana A. Cramer y Viviana E. Medina

Análisis crítico por expertos de trabajos seleccionados

La metformina reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes 47con síndrome de ovario poliquístico durante la estimulación gonadotrófica de ciclos de fertilización in vitro: estudio controlado randomizadoFertil steril 2011 Dec;96(6):1384-1390.Comentario: Dr. Germán Van Thillo

Novedades bibliográficas

Nacido vivo después de un aloinjerto de corteza ovárica entre gemelas monocigotas con 50 síndrome de turner (mosaicismo 45,X0/46,XX) y función ovárica discordante

Comparación de diferentes metodologías anestésicas para la sedación durante los 51procedimientos de fertilización in vitro: efecto sobre la fisiología y competencia ovocitaria de las pacientes

Fe de erratas del Libro de Resúmenes del Congreso SAEGRE 2012 52Calendario de eventos 54Reglamento de publicaciones 55


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Index

Original article

Instruction level's influence in presence and severity of premenstrual symptoms 5Drs. Cristian D. Klenzi and Laura G. Truzzi

Updates

Non-contraceptive benefits of levonorgestrel intrauterine system 12Drs. Enrique P. Bagnati and Eugenia Cualli de Trumper

Precocious puberty: update 17Drs. Gabriela Vidal and Jimena Soutelo

Review

Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency 22Drs. Liliana Dain and Bárbara Casali

Obesity and bone 36Dr. Ana María Galich

Application of motivational techniques. Practical strategies in dealing with teenagers 42patients with metabolic and weight disorders Drs. Viviana A. Cramer and Viviana E. Medina

Critical analysis of selected articles: experts´opinions

Metformin reduces risk of ovarian hyperstimulation syndrome in patients with 47polycystic ovary syndrome during gonadotropin-stimulated in vitro fertilization cycles: a randomized, controlled trialFertil Steril 2011 Dec;96(6):1384-1390.Comments: Dr. Germán Van Thillo

Novel articles

Live birth after allografting of ovarian cortex between monozygotic twins with Turner 50syndrome (45,X0/46,XX mosaicism) and discordant ovarian function

Comparison of different anaesthetic methodologies for sedation during in vitro 51fertilization procedures: effects on patient physiology and oocyte competence

Erratum: Abstract Book of SAEGRE Congress 2012 52Upcoming events 54Instructions for authors 55

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ResumenObjetivo: valorar la relación entre ciertos fac-

tores sociales en la vida de una mujer, más que nada el nivel de instrucción, con la presencia y severidad de los síntomas premenstruales que éstas presenten. A su vez, se buscó correlacionar estas características con el consu-mo de anticonceptivos orales (ACO).

Materiales y métodos: se estudiaron 200 mu-jeres concurrentes al centro de salud Nº 20 de la zona noroeste de la ciudad de Rosario y a la Universidad Abierta Interamericana, localización Lagos, sede regio-nal Rosario. La recolección de los datos se realizó entre diciembre de 2010 y abril de 2011. Se aplicó el formu-lario de evaluación Shortened Premenstrual Assessment Form, del American College of Obstetricians and Gyne-cologists, y se indagó sobre la base de preguntas cerra-das, dicotómicas y de opción múltiple.

Resultados: de las 200 mujeres encuestadas, el 61% (122) presentó síntomas premenstruales de intensi-dad moderada a severa y 39% (78), síntomas leves.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la influencia del nivel de instrucción (OR 0,79 IC 95% 0,43-1,45) ni al efecto del consumo de ACO (OR 4,61 IC 95% 1,83-11,86) sobre la presencia y severidad de los síntomas premenstruales.

Conclusión: no parecería existir, según datos obtenidos en este trabajo, correlación alguna entre el ni-vel de instrucción de la paciente y la presencia de sínto-mas premenstruales.Palabras clave: instrucción, síntomas premenstruales, correlacionar.

AbstractObjective: To assess the relationship between so-

cial factors in woman’ life, mostly educational attainment, with the presence and severity of premenstrual symptoms submit them. In turn, we sought to correlate these charac-teristics with the use of oral contraceptives (OC).

Materials and methods: 200 women competing at the 20th health center, in northwest Rosario and “Uni-versidad Abierta Interamericana”, “Lagos” location,

regional headquarters Rosario. The data collection was done between December 2010 and April 2011. We applied the evaluation form “Shortened Premenstrual Assessment Form” of the American College of Obstetricians and Gy-necologist, and investigated based on closed questions, dichotomous, multiple choice (see Annex).

Results: Of the 200 women surveyed, 61% (122) had premenstrual symptoms of moderate to severe intensity and 39% (78), mild symptoms. No statistically significant differences were found regarding the influ-ence of educational level (OR 0.79 95% CI 0.43-1.45) nor the effect of consumption of OC (OR 4.61 95% CI 1.83-11.86), the presence and severity of premenstrual symptoms.

Conclusion: It doesn’t seem to exist, according to data obtained in this study, any correlation between level of education of the patient and the presence of pre-menstrual symptoms.Keywords: educational attainment, premenstrual symp-toms, correlates.

IntroducciónLos síntomas premenstruales afectan al 15-

100% de todas las mujeres en edad reproductiva (1), no obstante, el síndrome premenstrual como entidad tiene una incidencia del 2 al 10% (2).

Esto incluye principalmente síntomas somáti-cos como distensión y dolor abdominal, hipersensibili-dad mamaria, retención hídrica generalizada, ganancia de peso, edematización, acné, aftas, cefaleas, acompaña-dos de leves variaciones del estado de ánimo (3). Tam-bién se describen síntomas conductuales y afectivos, como por ejemplo insomnio, confusión, disminución de la atención y dificultad de concentración (2).

La dismenorrea (dolor pelviano asociado con el ciclo menstrual) es uno de los síntomas premenstruales más frecuentemente referidos por la mayoría de las mu-jeres en edad reproductiva (4).

Su presentación clínica, y más aún si se acompaña de otros síntomas como los arriba mencionados, puede lle-gar a alcanzar una severidad lo suficientemente importante

Influencia del nivel de instrucción en la presencia y severidad de los síntomas premenstruales

Instruction level’s influence in presence and severity of premenstrual symptoms

Dres. Cristian David Klenzi; Laura Gisel Truzzi

E-mail: [email protected]; [email protected]

Trabajo Original

Síntomas premenstruales - Dr. Cristian D. Klenzi


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como para ser incapacitantes y ocasionar problemas de ausentismo, disminución del rendimiento a nivel laboral y/o escolar, alteraciones en el estado anímico y afecta-ción de las relaciones interpersonales (4).

Además de ser un trastorno de alta prevalencia, las molestias premenstruales generan un impacto nega-tivo importante en el desempeño cotidiano de quienes las padecen; la literatura reporta que el 10-15% presenta ausentismo escolar o laboral por esta causa (4).

Estudios realizados en los Estados Unidos se-ñalan que anualmente se pierden alrededor de 600 mi-llones de horas laborales y 2000 millones de dólares a consecuencia de la dismenorrea. En contraste, en las mujeres que trabajan mientras sufren de dolor menstrual se reduce la productividad y la calidad del trabajo, con un incremento en el riesgo de accidentes laborales (4).

Otro estudio llevado a cabo en Chile compara el rendimiento físico e intelectual de un grupo de alumnas universitarias y revela que el 59% percibía disminución de la concentración, el 62% disminución de la motiva-ción para estudiar y el 54%, ausentismo escolar (5).

Según diferentes convenios colectivos de tra-bajo que rigen en nuestro país, se contemplan distintos tipos de licencias laborales, entre ellas, la licencia por “día femenino”. A través de ella se otorga, en el caso de que la mujer lo solicite, un día de licencia paga por cada mes en razón de su ciclo menstrual.

Dicho esto, es conveniente resaltar que, según han podido establecer diferentes investigadores, todos los cambios que las mujeres experimentan a lo largo del ciclo menstrual están íntimamente relacionados no sólo con factores fisiológicos, sino también con factores cul-turales, sociales y psicológicos.

Aunque el síndrome premenstrual es sufrido por mujeres en fase reproductiva de todas las edades, culturas y niveles socioeconómicos, existen grandes di-ferencias entre los síntomas experimentados entre las distintas mujeres, e incluso en la misma mujer de mes a mes.

Teniendo en cuenta que cualquier mujer en edad fértil tiene un riesgo potencial de padecer síntomas premenstruales de diferente magnitud, debería recono-cerse a esta entidad como una problemática social de gran interés para todas las personas y/o espacios que se vean íntimamente involucrados con el desempeño activo y/o pasivo de las mujeres.

Los objetivos del presente trabajo fueron con-venientemente divididos en primarios y secundarios.

Los objetivos primarios son:1. Estimar la prevalencia de síntomas premenstrua-

les de intensidad moderada a severa en la pobla-ción en estudio y según nivel de instrucción.

2. Correlacionar el nivel de instrucción de las en-cuestadas con la prevalencia de los síntomas pre-menstruales.

Los objetivos secundarios son:3. Correlacionar la prevalencia de síntomas pre-

menstruales de intensidad moderada a severa en el grupo de mujeres que consumen ACO.

4. Correlacionar el nivel de instrucción con la preva-lencia de síntomas premenstruales con relación al consumo de ACO.

Materiales y métodosSe realizó un trabajo observacional, de corte

transversal.Se trabajó con una población de mujeres de en-

tre 18 y 40 años. La muestra fue dividida en dos gru-pos, uno considerado de mayor nivel de instrucción y sociocultural, representado por 100 mujeres de distintas facultades de la Universidad Abierta Interamericana, lo-calización Ovidio Lagos 944, Sede Regional Rosario; y el otro grupo formado por 100 mujeres de un nivel de instrucción menor y sociocultural bajo, representado por concurrentes al Centro de Salud número 20 ubicado en la intersección de las calles Superí y Pizzurno, en la zona noroeste de la ciudad de Rosario.

Para la búsqueda de información se aplicó una encuesta anónima estructurada, confeccionada a partir de variables establecidas que permitieron recolectar in-formación para generar conocimiento respecto a los ob-jetivos propuestos.

Dicha encuesta fue confeccionada sobre la base de preguntas cerradas, dicotómicas y de opción múltiple.

Cabe destacar que 7 de las mujeres encuesta-das en el Centro de Salud manifestaron ser analfabetas, situación frente a la cual se decidió recolectar los datos en formato de entrevista personal; se formularon las pre-guntas con un discurso sencillo y concreto.

Los datos se recolectaron durante un período de tiempo comprendido entre diciembre de 2010 y abril de 2011.

Para evaluar el grado de instrucción de las en-cuestadas se utilizó el número de años y nivel de escolari-dad y para evaluar el nivel social se aplicaron algunos de los indicadores propuestos por la Licenciada Alicia Ma-guid en el trabajo Sistema de indicadores sociales de la Argentina, publicado para el INDEC y el CEPAL (Centro Económico para América Latina) en el año 2000 (6).

Se evaluó la gravedad de los síntomas premens-truales utilizando el formulario de evaluación Shortened Premenstrual Assessment Form, formulada por el depar-tamento de Salud Comunitaria y Práctica Familiar de la Universidad de Minnesota, Minneapolis, publicado en

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el año 1991 por el American College of Obstetricians and Gynecologists. Dicha guía indagó sobre la severidad de una serie de 10 síntomas premenstruales principales, seleccionados a partir de un total de 95 síntomas inclui-dos en el formulario anterior Premenstrual Assessment Form, para evaluar la presencia y severidad de síntomas premenstruales.

La magnitud de los 10 síntomas encuestados se representa en un score que se obtiene de la sumatoria de una escala que va del 1 al 6 y se interpretó de la siguiente manera: el 1 representa el valor mínimo de la escala e indica la ausencia del síntoma indagado y el valor 6 es el valor máximo de la escala y representa la extremidad del síntoma indagado.

Un valor total mayor o igual a 30 puntos indi-ca la presencia de síntomas de intensidad moderada a severa; a su vez, la severidad de los síntomas empeora cuanto mayor sea el puntaje; en contraste, un valor por debajo de los 30 puntos revela la presencia de síntomas premenstruales leves o aislados (7).

Se consideró que aquellas mujeres que refi-rieran un valor de 1 para todos los síntomas indagados debían ser excluidas del presente trabajo ya que éste apuntó a analizar exclusivamente mujeres con síntomas premenstruales.

Este hecho refleja que las 200 mujeres encues-tadas presentan algún tipo de síntoma premenstrual, de variada intensidad.

Durante el desarrollo del trabajo se analizaron variables cualitativas politómicas ordinales y cuantitati-vas continuas, como son:• Edad de la mujer: entre 18 y 20 años; entre 21 y

30 años; entre 31 y 40 años.• Nivel de instrucción: analfabeta, nivel primario

completo o incompleto, nivel secundario com-pleto o incompleto, nivel terciario o universitario completo o incompleto.

• Método anticonceptivo que utilice: ninguno, dis-positivo intrauterino (DIU), preservativos, anti-conceptivos orales, otros, como por ejemplo an-ticonceptivos inyectables, métodos naturales, etc.

• Situación laboral: ¿Trabaja?: sí o no. • Tipo de trabajo: en relación de dependencia for-

mal o informal.

• Síntomas premenstruales tales como: sensación de estrés, agotamiento, irritabilidad, depresión, dolor o molestias mamarias, dolores articulares o musculares, ganancia de peso, retención líquida e hinchazón.

Para el reporte de los puntos finales, siendo éste un estudio observacional y no un ensayo clínico aleato-rizado, se llevaron a cabo los análisis de acuerdo con la presencia de factores considerados relevantes o de ries-go, independientemente de la procedencia de las muje-res encuestadas.

Puntos de cortePara nivel de instrucción, el punto de corte se

definió como aquellas mujeres que recibieron una ins-trucción hasta el nivel secundario completo; se denomi-nó a este grupo “nivel de instrucción inferior” y aquellas mujeres que recibieron un nivel de instrucción mayor al secundario completo, al cual se denominó “nivel de ins-trucción superior”.

Para método anticonceptivo en relación con el nivel de ingesta exógena de hormonas, que se admite puede condicionar la presencia de síntomas premens-truales, se decidió realizar el análisis de los métodos anticonceptivos en dos grupos: ACO vs. cualquier otro método anticonceptivo.

Para edad de las encuestadas, el punto de corte se estableció en aquellas mujeres mayores o igual a 21 años por un lado, y menores o igual a 20 años por el otro.

Método estadísticoSe calcularon tasas de prevalencia y se utiliza-

ron técnicas estadísticas descriptivas (distribuciones de frecuencias, porcentajes). También se realizó el cálculo del odds ratio (OR) para intentar probar una posible aso-ciación entre las variables cualitativas.

Los datos obtenidos fueron volcados en una base de datos de Microsoft Excel y se tabularon para su presentación. Para su análisis se utilizó el programa estadístico Epi Info y se confeccionaron diagramas de sectores circulares y barras.

Síntomas premenstruales - Dr. Cristian D. KlenziTrabajo Original


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Tabla I. Características basales de la muestra.

VARIABLES Centro de salud N=100 Universidad N=100

EDAD

Entre 18 y 20 años 29 22

Entre 21 y 30 40 66

Entre 31 y 40 31 12

NIVEL DE INSTRUCCIÓN

Analfabeta 7 0

Primaria incompleta 11 0

Primaria completa 10 0

Secundaria incompleta 22 0

Secundaria completa 48 4

Terciario/univ. incompleto 2 93

Terciario/univ. completo 0 3

MÉTODO DE ANTICONCEPCIÓN

Sí 83 96

No 17 4

TIPO DE ANTICONCEPTIVO

Ninguno 17 4

DIU 30 7

Preservativo 20 29

ACO 14 56

Otros 19 4

SITUACIÓN LABORAL

Trabaja 39 12

No trabaja 61 88

TIPO DE TRABAJO

Formal 27 11

Informal 12 1

SÍNTOMAS PREMENSTRUALES REPORTADOS

Leves 37 41

Moderados a severos 63 59

Tabla II. Síntomas premenstruales según diferente nivel de instrucción.

NIVEL DE INSTRUCCIÓNTIPO DE SÍNTOMAS

TOTALModerados/severos Leves

Nivel superior 57 41 78

Nivel inferior 65 37 122

TOTAL 102 98 200

Resultado estadístico: OR 0,79 (IC 95% 0,43-1,45).

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ResultadosLas características de la muestra se presentan

en la Tabla 1. No se encontraron diferencias estadística-mente significativas entre los grupos de mujeres que pre-sentaron nivel de instrucción superior, en contraste con aquellas cuyo nivel de instrucción era inferior (Tabla II).

En cuanto al consumo de ACO según nivel de instrucción, no se encontraron datos estadísticamente significativos, dado que la amplitud del intervalo de con-fianza es muy grande y muy poco informativa, esto indi-caría la necesidad de aumentar el tamaño de la muestra para mejorar la estimación (Tabla III). De todas formas, sí se podría decir que, en general, la cantidad de mujeres con síntomas que consumen ACO es menor que aquellas que presentaron síntomas moderados a severos y no uti-lizan este método anticonceptivo, tanto en el total como en cada subgrupo.

Se encontró una relación estadísticamente sig-nificativa entre la edad y la presencia de síntomas pre-menstruales (Tabla IV). En la muestra evaluada, las

Tabla III. Consumo de ACO según nivel de instrucción, en pacientes con síntomas moderados a severos.

NIVEL DE INSTRUCCIÓNACO

TOTAL

Consumo de ACO Sin Consumo de ACO

Nivel superior 26 31 57

Nivel inferior 10 55 65

TOTAL 36 86 122


Tabla IV. Síntomas premenstruales según rango etario.

EDADTIPO DE SÍNTOMAS

TOTAL

Moderados/severos Leves

Mayor o igual a 21 años 102 47 149

Menor o igual a 20 años 20 31 51

TOTAL 122 78 200


mujeres con edad entre 21 y 40 años presentaron 3,36 veces más síntomas moderados a severos que aquellas con edades entre 18 y 20 años.

Teniendo en cuenta la distribución de la mues-tra por grupo etario (74,5% mayores de 21 años vs. 25,5% menores de 20 años), se calculó la frecuencia relativa (ni). En la muestra formada por mujeres mayo-res de 21 años, se halló una ni igual a 0,684 para sínto-mas moderados a severos, y 0,315 para síntomas leves. Por otro lado, en el grupo de menores de 20 años, la ni fue igual a 0,392 para síntomas premenstruales mo-derados a severos, y 0,607 para síntomas leves. Esto quiere decir que las mujeres del grupo etario superior o igual a 21 años presentaron síntomas moderados a se-veros en el 68,4% del total de las encuestadas para esa edad. Y en el grupo de edad menor o igual a 20 años, dichos síntomas se evidenciaron en el 39,2%.

Si bien el resultado no fue estadísticamente significativo, se encontró una tendencia beneficiosa a favor del consumo de ACO con relación al uso de

Tabla V. Síntomas premenstruales con relación al consumo de ACO vs. otros métodos anticonceptivos.

MÉTODO ANTICONCEPTIVO

TIPO DE SÍNTOMAS


ACO 36 34 70

Otros 86 44 130

TOTAL 122 78 200

Resultado estadístico: OR obtenido fue de 0,54 (IC 95% 0,29-1,02).


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cualquier otro método anticonceptivo, cuando se evaluó la presencia de síntomas moderados a severos (Tabla V). Según la muestra analizada y teniendo en cuenta los lí-mites del intervalo de confianza, existiría una disminu-ción del 46% en la presencia de estos síntomas en muje-res que consumen ACO, que iría desde una disminución del 71% hasta un aumento sólo marginal del 2%. Este resultado se encuentra relacionado con el observado pre-viamente en la Tabla I.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de mujeres con trabajo re-munerado y las que no tenían trabajo al momento de la encuesta (Tabla VI).

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de mujeres que presen-taron un trabajo en relación de dependencia formal, en comparación con las que presentaron una situación labo-ral en condiciones de dependencia informal (Tabla VII).

DiscusiónSegún un estudio publicado por Marván, Díaz

Erosa y Montesinos en 1998, titulado Premenstrual Symptoms in Mexican Women With Different Educational Levels, las mujeres con estudios profesionales reporta-ron mayores cambios premenstruales (8).

En dicha publicación las autoras dividen su muestra de 271 mujeres mexicanas en dos grupos, uno formado por 89 mujeres de zonas rurales, de las cua-les la mayoría (67%) nunca había acudido a la escuela. El otro, constituido por 182 mujeres de áreas urbanas,

dentro de las cuales gran parte de ellas (93%) presentó estudios profesionales.

Encontraron que las mujeres residentes de áreas urbanas, de las cuales se infiere por lo antedicho que, en general, poseían un nivel educacional superior, tuvieron cambios premenstruales más severos, en comparación con aquellas de áreas rurales (8).

Si bien el trabajo anteriormente mencionado se lleva a cabo sobre la base de un modelo de cuestionario diferente al presente y se recolectan los datos comparati-vamente tanto en la fase pre y posmenstrual, se conside-ró valioso cotejar los resultados de aquel con los propios, dada la similitud estructural general de ambos estudios.

Con respecto al nivel de instrucción, se puede concluir que, al menos por lo obtenido en el presente tra-bajo, no existiría evidencia de peso suficiente como para pensar en una posible asociación directa entre el nivel de instrucción de las encuestadas y la presencia y severidad de los síntomas premenstruales.

Pérez Pareja, Palmer Pol y Borrás Sansaloni ha-llaron, en un estudio realizado en Francia en el año 1994, que las mujeres mayores de 30 años tendían a padecer más trastornos premenstruales, sobre todo conductuales. Según dicho artículo, una explicación plausible fue que a esa edad muchas mujeres dejaban de consumir ACO para buscar un embarazo, lo cual se traducía en cambios bruscos de los niveles hormonales (9).

Este estudio coincide con los anteriores ha-llazgos. Se encontró una relación estadísticamente significativa entre la edad y la presencia de síntomas

Tabla VI. Síntomas premenstruales según situación laboral.

ACTIVIDAD LABORALTIPO DE SÍNTOMAS


No 88 61 149

Sí 34 17 51

TOTAL 122 78 200


Tabla VII. Síntomas premenstruales en mujeres con actividad laboral, según sea en relación de dependencia formal o informal.

TIPO DE TRABAJOTIPO DE SÍNTOMAS

TOTAL

Moderados/severos Leves

Formal 27 12 39

Informal 9 3 12

TOTAL 36 15 51


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premenstruales, fueron 3,36 veces más moderados a se-veros los síntomas reportados en mujeres de entre 21 y 40 años. Con respecto a esto, en el presente trabajo no se analizaron posibles factores influyentes sobre estos resultados.

En un estudio clínico aleatorizado llevado a cabo por la biblioteca Cochrane en el año 2008, se comparó la actividad de diferentes ACO combinados con diferentes estrógenos y progestágenos vs. placebos en mujeres con síntomas premenstruales, particularmente dismenorrea.

Se obtuvo una estadística de resumen a favor del uso de ACO combinados para el alivio del dolor, pero, aun así y debido a la heterogeneidad de los ensa-yos, el intervalo de confianza indicó que la diferencia no fue significativa (10).

Ya en el año 2000, Krattenmacher propuso que los ACO hormonales que contienen drospirenona en combinación con etinilestradiol podrían ser mucho más efectivos en comparación con los ACO de uso clásico para la reducción de los síntomas premenstruales (11).

En este estudio, a pesar de no haber obtenido datos de significación, se observó la existencia de una tendencia beneficiosa a favor del consumo de ACO en comparación con otros métodos anticonceptivos.

Con un intervalo de confianza del 95%, se po-dría estimar, según resultados propios, que la reducción hallada de los síntomas sería del 46%, e iría desde una reducción de hasta el 71% y un aumento marginal del 2%.

Se considera fundamental recalcar que dichos datos son estadísticamente no significativos, lo que de-muestra aún mayor carencia de significación el hecho de que una gran porción de la muestra analizada mayor de 21 años presentó síntomas moderados a severos.

En 2009, en el XII Seminario realizado en Es-paña a cargo de la Dra. Isabel Serrano, publicado por el Grupo Daphne, entrevistaron y analizaron una muestra de 2108 mujeres españolas de las cuales algunas trabajaban por cuenta ajena o propia, eran jubiladas o realizaban actividades domésticas no remuneradas.

Sus resultados no mostraron correlación alguna entre la situación laboral de las encuestadas y la presen-cia y severidad de los síntomas premenstruales (12).

De igual modo, en el presente estudio, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de mujeres con trabajo remunerado y las que no tenían trabajo al momento de la encuesta.

Según lo anteriormente expuesto y más allá de la existencia o no de relación entre todas las variables, a cri-terio propio, el dato de mayor relevancia que aporta dicho estudio es la presencia de síntomas premenstruales mo-derados a severos en más del 50% de la muestra (61%).

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Beneficios no anticonceptivos del sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel

Non-contraceptive benefits of levonorgestrel intrauterine system

Dres. Enrique Pedro Bagnati; Eugenia Cualli de Trumper

E-mail: [email protected]

Actualizaciones

Resumen El sistema intrauterino liberador de levonorges-

trel (SIU-LNG) es un dispositivo intrauterino en forma de T con un reservorio hormonal que contiene 52 mg de levonorgestrel.

Es un anticonceptivo altamente eficaz (0,1% de embarazo en el primer año de uso), similar a la ligadura tubaria. Está aprobado para brindar anticoncepción du-rante 5 años, pero hay evidencias de que su efectividad puede alcanzar los 7 años de uso continuo.

Produce una reducción muy importante en el sangrado menstrual y en el 15-20% de los casos las usuarias permanecen en amenorrea. Este dispositivo li-berador de LNG ejerce una fuerte acción local sobre el endometrio que redunda en beneficios en varias pato-logías benignas ginecológicas, tales como hipermeno-rrea, dismenorrea, miomatosis uterina, adenomiosis y endometriosis. También está comprobada su acción en la protección endometrial durante la terapia hormonal de reemplazo con estrógenos en mujeres posmenopáusicas y en el tratamiento de la hiperplasia endometrial. Palabras clave: sistema intrauterino levonorgestrel, SIU-LNG, Mirena.

AbstractThe levonorgestrel-releasing intrauterine sys-

tem (LNG-IUS) is a T-shaped IUD with steroid reservoir containing 52 mg of levonorgestrel.

It is highly effective, with a typical-use first year pregnancy rate of 0.1%, similar to surgical tubal occlu-sion. It is approved for 5 years of contraceptives use, and there is evidence that it can be effective for up to 7 years of continuous use.

Most of the users experienced a dramatic reduc-tion in menstrual bleeding, and about 15-20% of them be-came amenorrheic after one year of LNG-IUS insertion. The strong local effects at endometrium improved several gynecological conditions such as menorrhagia, dysmenor-rhea, miomatosis, adenomyosis and endometrosis. There is also evidence to support its role on endometrial protec-tion during postmenstrual estrogen replacement therapy

and during the treatment of endometrial hyperplasia.Key words: intrauterine system, LNG-IUS, Mirena.

Introducción

La progesterona es la hormona clave en la regu-lación del proceso reproductivo.

Los progestágenos son activos por diferentes vías de administración: oral, parenteral, implantes sub-dérmicos, parches transdérmicos y sistemas intrauteri-nos de liberación.

El progestasert, en la década de los 70, fue el primer sistema liberador intrauterino de progesterona. El sistema intrauterino de liberación de levonorgestrel (SIU-LNG) fue lanzado al mercado con el nombre de Mirena® por Bayer Health Care y en algunos países europeos, con el nombre de Levonova®. En 1990 fue introducido en Finlandia, para luego ser aprobado en más de 100 países y llegó a ser utilizado por 10 millones de mujeres.

Los primeros estudios se enfocaron sobre su acción anticonceptiva y posteriormente dirigidos a sus beneficios no anticonceptivos.

El SIU-LNG es un dispositivo en forma de T de polietileno de 32 mm de largo por 32 mm de ancho.

El principio activo (LNG) está disperso en un reservorio de polidimetilsiloxano, que contiene 52 mg de LNG. La liberación inicial es de aproximadamente 20 µg por día, que disminuye gradualmente a 10 µg/día a los 5 años de uso.

El mecanismo de acción del SIU-LNG es ma-yoritariamente local, ingresa por los capilares endo-metriales a la circulación sistémica y alcanza un nivel máximo de valores plasmáticos (400 pg/ml) a las dos horas posinserción, con una meseta de 150-200 pg/ml dentro de las primeras semanas.

Un estudio demostró la importante acción local de este dispositivo con niveles de 808 ± 511 ng/g (gramo de tejido) comparado con 3,5 ng/g en mujeres a las que se les había suministrado 250 µg de LNG por vía oral. Com-parativamente, las concentraciones plasmáticas fueron de 202 ± 102 pg/ml con SIU-LNG vs. 559 ± 209 pg/ml con LNG oral (1).

13

Beneficios no anticonceptivos - Dr. Enrique Pedro Bagnati

El SIU-LNG tiene una eficacia anticonceptiva con un índice de Pearl de 0,0 a 0,2 por 100 mujeres por año, similar a la de la ligadura tubaria.

Beneficios no anticonceptivosSumado a su eficacia como anticonceptivo, el

SIU-LNG brinda la posibilidad de ser utilizado como va-riante terapéutica en diversas patologías ginecológicas, necesiten o no las pacientes su acción anticonceptiva.

Si bien los beneficios de la anticoncepción hor-monal combinada son reconocidos en diversas patolo-gías (2), se debe considerar que algunas usuarias tienen contraindicado el uso de estrógenos, o presentan intole-rancia a los gestágenos por vía oral.

El SIU-LNG ha demostrado que por sus be-neficios constituye una buena elección en diversas patologías ginecológicas, tales como hipermenorrea, metrorragias, endometriosis, adenomiosis, hiperplasia endometrial y miomatosis uterina. Además ejerce efecto protector sobre el endometrio durante la terapia hormo-nal en mujeres posmenopáusicas (3).

La aplicación clínica sobre estas patologías no se encuentra aún aprobada en todos los países.

Cambios en los patrones del sangrado menstrualEl SIU-LNG actúa sobre el endometrio produ-

ciendo inhibición de la síntesis de receptores a estrógenos y progesterona, alteración en la expresión de citoquinas, factores de crecimiento, enzimas y un aumento de la apoptosis celular. Este efecto se traduce en atrofia glan-dular, decidualización del estroma, supresión de arterias espiraladas y anomalías vasculares, inflamación y necro-sis, lo que da lugar a un endometrio atrófico con insen-sibilidad a los estrógenos (hipomenorrea/amenorrea) (4).

El volumen de sangrado menstrual se vería re-ducido en el 82-96%.

Durante este proceso frecuentemente puede presentarse un sangrado escaso durante los 4-6 primeros ciclos posinserción, pasado este período en mujeres con ciclos menstruales normales se observa una reducción tanto en la cantidad de días como en el volumen (5).

La amenorrea se presenta en el 15-20% de las usuarias durante el primer año de uso y se incrementa en el 30-40% en los años posteriores (6, 7).

AnemiaLa hipermenorrea en mujeres fértiles conduce a

una anemia ferropénica.La reducción del sangrado posinserción de un

SIU-LNG incrementa rápidamente los niveles de he-moglobina, hematocrito y ferritina plasmática (8).

Un estudio a largo plazo en usuarias sanas de SIU-LNG demostró un incremento favorable en la concentración

de hemoglobina con un aumento de 1,6 g/dl después de 5 años de uso y 1,44 g/dl a los 7 años (3,9).

HipermenorreaEl SIU-LNG está aprobado actualmente en más

de 100 países para el tratamiento de la hipermenorrea y mostró una eficacia mayor a la de cualquier otra terapéu-tica tanto hormonal como no hormonal (10-12).

En una investigación realizada en 34 mujeres asiáticas en quienes fracasaron los tratamientos conven-cionales, se observó el 98% de reducción del sangrado menstrual a los 2 años posinserción, y un tercio de la población estudiada presentó amenorrea a los 6 meses de su colocación (13).

Numerosos estudios avalan su efectividad, ya que preserva la actividad reproductiva, disminuye los riesgos quirúrgicos y reduce los mayores costos de otras terapéuticas.

Un estudio randomizado a 5 años que comparó mujeres portadoras de SIU-LNG con mujeres histerec-tomizadas demostró el mismo índice de satisfacción y calidad de vida, con una relación costo-beneficio signi-ficativamente mayor (14).

Un estudio comparativo entre SIU-LNG y la re-sección endometrial o ablación mediante balón térmico arrojó iguales resultados con una significativa reducción del sangrado y similar satisfacción de las pacientes (15,16).

En una revisión Cochrane que incluye 5 traba-jos randomizados, que comparó ablación endometrial vs. SIU-LNG para el tratamiento de la hipermenorrea, dos de ellos encontraron mejores resultados con la ablación después de un año de su realización y tres de ellos no demostraron diferencias en los controles a 1 y 3 años (17).

Otro estudio randomizado realizado en Nueva Zelanda en 83 mujeres obtuvo menores patrones de san-grado después de los 2 años comparado con la ablación endometrial (18,19).

Todos los estudios que han evaluado costo-be-neficio comparándolo con la cirugía han demostrado los mayores beneficios del SIU-LNG.

Protección endometrial durante la terapia hormonal de reemplazo en mujeres posmenopáusicas

La utilización del SIU-LNG para proveer pro-tección endometrial en mujeres que reciben tratamiento de reemplazo con estrógenos está aprobada en más de 90 países (10).

Un estudio randomizado en 40 mujeres peri-menopáusicas que recibieron 2 mg de estradiol por vía oral y SIU-LNG o 250 µg de levonorgestrel por vía oral durante 10 días por ciclo no observó proliferación en-dometrial ni atipias en las tomas biópsicas realizadas en ninguno de los dos grupos. Estos hallazgos favorables


14

se observaron también en usuarias de SIU-LNG con par-ches transdérmicos (20, 21).

Otros estudios también avalan la efectividad de la protección endometrial con la utilización del SIU-LNG (22,23).

Miomatosis uterina Se ha demostrado que el SIU-LNG provoca una

reducción del sangrado menstrual en mujeres portadoras de una miomatosis uterina pero sin evidencia suficiente que demuestre la reducción de su tamaño y, en conse-cuencia, del volumen uterino (24).

En un estudio realizado en Rusia en 67 muje-res con miomatosis con un volumen uterino del tamaño de una gestación de 12 semanas y cavidad endometrial normal, el SIU-LNG redujo sustancialmente el sangrado menstrual a los 12 meses y también disminuyó el volu-men uterino y el tamaño de los miomas (25).

En un estudio realizado en Turquía, 32 mujeres con hipermenorrea (380 ml) por miomas submucosos que ocupaban el 50% de la cavidad uterina fueron mo-nitoreadas durante 12 meses. Los patrones de sangra-do y niveles de hemoglobina se compararon con los de mujeres tratadas a través de una ablación endometrial; la mejoría en los patrones de sangrado y los niveles de hemoglobina fueron similares en ambos grupos (6).

Tratamiento del dolor pelviano asociado a endome-triosis o adenomiosis

La endometriosis es el crecimiento del endome-trio fuera de la cavidad endometrial.

Los niveles de LNG en el fluido peritoneal podrían favorecer su efecto sobre las lesiones endome-triósicas alterando la expresión de los receptores a este-roides, lo que afecta la actividad macrofágica del fluido peritoneal, modificando así la producción de varias cito-quinas y factores responsables del mantenimiento de las lesiones y de los síntomas (26).

Siendo la clínica de la endometriosis expresada según su localización por hipermenorrea, dismenorrea o dolor pelviano, la acción del SIU-LNG se traduce en una sensible mejoría de estos síntomas.

Diversos estudios avalan la utilización del SIU-LNG para el tratamiento del dolor pelviano asociado a la endometriosis y la adenomiosis (27,28), ya que se obser-vó la disminución del dolor en estas mujeres, diagnosti-cadas y tratadas por vía laparoscópica (29,30).

Otro estudio randomizado halló una reducción del dolor y mejor calidad de vida con el SIU-LNG en relación con el uso de análogos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) en mujeres con un estadio III/IV de endometriosis (31).

En pacientes con adenomiosis, diversas inves-tigaciones señalan una mejoría en las metrorragias y el dolor asociado a esta patología (32,33).

En un estudio realizado en Brasil en 29 muje-res con adenomiosis se demostró por resonancia nuclear magnética una reducción de ésta en la zona de unión del endometrio con el miometrio, pero no acompañada de una disminución del volumen uterino (34).

Tratamiento de la hiperplasia endometrial y cáncer Numerosos estudios demuestran la disminución

del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de dis-positivo intrauterino (DIU) comparado con no usuarias, aunque muchos de estos estudios no especifican el tipo de dispositivo utilizado (35).

Un reciente metaanálisis también señaló una disminución del riesgo asociado en usuarias de DIU con un odds ratio de 0,54 (95%CI 0,47-0,63) (36).

El mecanismo por el cual los DIU con cobre ofrecen protección aún no se ha elucidado. La liberación de levonorgestrel por intermedio del SIU-LNG oponién-dose al estímulo estrogénico podría explicar la disminu-ción del riesgo de hiperplasia y cáncer (37).

Los progestágenos administrados por vía oral pueden ser mal tolerados por algunas mujeres, por lo cual la utilización de LNG local constituye una buena alternativa.

Existen evidencias de una completa regresión histológica de la hiperplasia endometrial en mujeres bajo tratamiento con SIU-LNG (38).

Un estudio randomizado realizado reciente-mente en Noruega en 370 mujeres portadoras de hi-perplasia simple o atípica, que comparó SIU-LNG con progestágenos orales, demostró una mejor resolución en las usuarias de SIU-LNG y no se halló, en 106 meses de uso, ningún caso que evolucionara a carcinoma (39).

En otro estudio realizado en 27 mujeres porta-doras de un carcinoma inicial de endometrio (Grado I), se observó una regresión en un rango del 25-75% luego de su exposición al SIU-LNG (40,41).

No obstante la evidencia hallada hasta el pre-sente, serán necesarios más estudios para determinar la utilidad y seguridad del SIU-LNG en el tratamiento del carcinoma de endometrio.

Tratamiento adyuvante con tamoxifenoEl tamoxifeno, por su acción estrogénica, ejer-

ce su efecto sobre el útero aumentando el riesgo de de-sarrollar pólipos endometriales, miomas, hiperplasia y cáncer de endometrio (42,43).

Estudios randomizados demostraron que el SIU-LNG previene el desarrollo de pólipos o hiperplasia en pacientes bajo tratamiento con tamoxifeno después de un año de uso (44).

15

Beneficios no anticonceptivos - Dr. Enrique Pedro BagnatiActualizaciones

ConclusionesEl SIU-LNG no solo constituye una excelente

opción anticonceptiva cuya efectividad es comparable con la de la ligadura tubaria, con la ventaja de su se-gura reversibilidad, sino que además ha demostrado sus beneficios en el campo de diversas patologías gineco-lógicas, tales como hipermenorrea, dismenorrea, mio-matosis uterina, adenomiosis y endometriosis. También está comprobada su acción en la protección endometrial durante la terapia hormonal de reemplazo con estróge-nos en mujeres posmenopáusicas, en el tratamiento de la hiperplasia endometrial, como terapia adyuvante con tamoxifeno y, de acuerdo con los últimos estudios, en estadios iniciales del carcinoma de endometrio.

Los resultados terapéuticos obtenidos hasta el presente estimulan y abren nuevas líneas de investigación sobre los beneficios no anticonceptivos del SIU-LNG.

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Pubertad precoz. ActualizaciónPrecocious puberty. Update

Gabriela Vidal1 y Jimena Soutelo2

1Médica pediatra endocrinóloga. 2Médica endocrinóloga. Servicio de Endocrinología Hospital Churruca-Visca, Buenos Aires, Argentina


Actualización

ResumenLa pubertad precoz se define como la aparición

de cualquier signo de maduración sexual antes de los 8 años en las niñas. Existen múltiples causas. Los dis-ruptores hormonales parecen jugar un rol en la fisiopa-togenia. El diagnóstico temprano es fundamental para un adecuado desarrollo físico, psíquico y social. El tra-tamiento dependerá de la etiología; los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) son am-pliamente utilizados para la patología central.Palabras clave: pubertad precoz; disruptores hormo-nales.

AbstractPrecocious puberty is defined as the appearan-

ce of any sign of sexual maturation before 8 ages old in girls. There are multiple causes. Hormone disruptors seem to play a role in pathogenesis. Early diagnosis is essential for proper physical, mental and social develo-pment. Treatment depends on the etiology, GnRH analo-gues are widely used for central pathology.Keywords: precocious puberty, hormone disruptors.

IntroducciónLa pubertad precoz se define como la aparición

de cualquier signo de maduración sexual a una edad 2 desvíos estándar por debajo de la media. En el pasado, la edad de 8 años en las niñas y de 9 años en los niños era considerada el límite inferior de comienzo normal de la pubertad. Los estudios actuales indican que la edad en los varones continúa siendo 9 años, mientras que en las niñas sería de 7 años para la etnia caucásica y de 6 años en la etnia afroamericana, sin signos ni síntomas de trastornos del sistema nervioso central (SNC) ni de otras enfermeda-des que puedan causar pubertad precoz (1). Sin embargo, continúa definiéndose pubertad precoz como el inicio de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en la niña y pubertad temprana aquellas niñas entre 7 a 8 años con iguales características, donde el tratamiento es cuestionado (2).

En todas las formas de precocidad sexual, el au-mento de la secreción de esteroides gonadales aumenta la velocidad del crecimiento, el desarrollo somático y la

maduración ósea, y debido a la fusión prematura de las epífisis, se puede observar la paradoja de talla alta en la niñez y talla baja adulta.

EtiologíaLas causas de pubertad precoz pueden dividirse

de acuerdo con la dependencia o no de la acción de la GnRH. Si la precocidad sexual se debe a reactivación prematura del generador de pulsos de GnRH, la condi-ción se conoce como precocidad isosexual completa o pubertad precoz verdadera o central y es dependiente de la GnRH.

En cambio, si hay una secreción extrahipofi-saria de gonadotrofinas o una secreción de esteroides gonadales independiente de la estimulación pulsátil de GnRH, la condición se conoce como precocidad iso-sexual incompleta, pseudopubertad precoz o precocidad sexual independiente del GnRH.

La producción excesiva de andrógenos en las niñas conduce a una virilización inapropiada, esta con-dición se denomina precocidad contrasexual o precoci-dad heterosexual (Tabla I).

Otros factores pueden influir en la edad de ini-cio puberal, como los ambientales (3). Causas ambienta-les son: la luz, la nutrición tanto intrauterina (asociación de restricción del crecimiento intrauterino, pubarca pre-coz y menarca temprana) (4) como posnatal (obesidad) (5,6). El estrés físico (actividad física excesiva, deportis-tas competitivos) o psicosocial (deprivación emocional) pueden afectar el tiempo de maduración sexual.

Dentro de los factores ambientales también se encuentran los disruptores endocrinos, sustancias exóge-nas que alteran la función del sistema endocrino causando efectos sobre la salud de un organismo o de su descenden-cia. Pueden ser naturales (fitoestrógenos como isoflavo-nas y lignanos) o sintetizados por el hombre.

Los disruptores endocrinos están distribuidos ampliamente en el medioambiente, incorporándose de esta forma a la cadena alimentaria. Son compuestos con una estructura similar a la de los estrógenos endógenos y pueden actuar a nivel de sus receptores estimulándolos o bloqueándolos (7). Puede tratarse de insecticidas, como el DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) y sus metabolitos,


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dioxinas, bifenilos, pesticidas, bisfenol A, filtros ultra-violeta (UV) y ftalatos, entre otros.

El DDT es utilizado en agricultura como pesti-cida y, aunque su uso fue suspendido en muchos países, desde los 70 es utilizado para controlar al mosquito de la malaria en áreas endémicas. Mimetiza la acción de los estrógenos. Actuaría a través del receptor de estró-genos intracelular y puede competir con los estrógenos endógenos.

El dicloro-difenil-dicloroetileno (DDE) es un metabolito del DDT con igual efecto pero con vida me-dia más prolongada.

Las dioxinas se usan en la industria del papel. Hay más de 30 compuestos que forman tres familias: bifenilos policlorados (PCB), dibenzodioxina clorada (CDD) y dibenzofurano clorado (CDF). Compiten con los estrógenos por su receptor o bloquean el receptor.

El bisfenol A (BPA) es el disruptor más común-mente hallado. Utilizado en la industria del plástico, es ampliamente usado en productos para el hogar. Presenta acción de antagonista en presencia de estrógenos.

Bifenilos polibromados (PBB): se utilizan en la industria del plástico y como retardantes de incendio. Mimetizan la acción de los estrógenos.

Los ftalatos se hallan en envases plásticos y bo-tellas, mimetizan la acción de los estrógenos sobre los receptores alfa y beta.

El atrazine se usa como herbicida. Induciría la enzima aromatasa que convierte testosterona en estró-genos.

Los filtros UV, ampliamente usados en la in-dustria cosmética, tienen actividad estrogénica pura o parcial con acción sobre el receptor alfa. Tienen entre sí acción sinérgica, también en presencia de estradiol, aun cuando se utilicen en bajas dosis (8).

Muchos estudios realizados en animales de-muestran la acción de estas sustancias como causa de maduración precoz pero hay pocos datos en humanos.

Se observó mayor incidencia de pubertad pre-coz en niños trasladados de países en vías de desarrollo a países desarrollados, independientemente de su esta-do nutricional antes del traslado, lo cual se debería a la suspensión brusca de algún disruptor endocrino, con la posterior desensibilización del generador de GnRH (3). Krstevska-Konstantinova y cols. (9) estudiaron a 145 pacientes con pubertad precoz, el 28% de los cua-les emigraron a Bélgica cuatro o cinco años antes desde países en vías de desarrollo. Hallaron valores 10 veces

Tabla I. Diferentes etiologías de la pubertad precoz.

Etiología Causas

Pubertad precoz verdadera o central o dependiente de GnRH

• Idiopática• Tumores del SNC (glioma óptico, astrocitoma hipotalámico)• Anomalías congénitas (hamartoma del tuber cinereum)• Encefalitis, abscesos cerebrales• Encefalopatía estática• Granuloma tuberculoso o sarcoideo• Traumatismo craneoencefálico• Hidrocefalia, mielomeningocele• Quiste aracnoideo• Lesión vascular• Irradiación craneal• Disruptores hormonales• Pubertad precoz verdadera después del tratamiento tardío de la hiperplasia

suprarrenal congénita u otra exposición crónica previa a esteroides sexuales

Pubertad precoz incompleta o periférica o independiente de GnRH

• Quiste ovárico• Neoplasia ovárica o suprarrenal secretora de estrógenos• Síndrome de Peutz-Jeghers• Síndrome de McCune-Albright• Hipotiroidismo• Disruptores hormonales• Precocidad sexual exógena o iatrogénica (incluye exposición inadvertida a

estrógenos en alimentos, fármacos o cosmética)

Precocidad contrasexual

• Hiperplasia suprarrenal congénita (déficit de CYP21, CYP11β1, 3β-HSD)• Neoplasia suprarrenal virilizante (síndrome de Cushing)• Neoplasia ovárica virilizante (p. ej., arrenoblastoma)• Iatrogénica (exposición a andrógenos)• Síndrome de resistencia al cortisol• Déficit de aromatasa

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Pubertad precoz - Dra. Gabriela VidalActualización

más elevados de DDE en los niños inmigrantes que en los nativos, en los cuales el valor fue en la mayoría in-detectable.

Otros estudios relacionaron la exposición a DDT y DDE y la edad de inicio puberal. Vasiliu y cola-boradores (10) analizaron los datos de 151 mujeres entre 20 y 50 años cuyas madres tenían dosajes de DDE y PCB realizados entre 1973 y 1991. Observaron el ade-lanto de la edad de menarca en niñas con exposición in-traútero a DDE; ésta fue un año más temprana por cada 15 ug/l de aumento de exposición. No se halló relación significativa con PCB.

Colon y cols. (11) estudiaron 41 niñas con telar-ca precoz en Puerto Rico y encontraron valores elevados de estéres de ftalatos y de su metabolito mono (2-etil-hexil) ftalato en 28 (68%) de las niñas con telarca precoz comparado con 6 de 35 (17%) de los controles.

Por otra parte, Chou y colaboradores (12) es-tudiaron 30 niñas con telarca precoz y 26 con pubertad precoz central y hallaron niveles significativamente ele-vados de mono metil ftalato en niñas con telarca precoz. Los niveles de mono butil y mono etil ftalato se correla-cionaron con la ingesta de productos de mar y bebidas en envases plásticos.

Presentación clínicaLas manifestaciones clínicas pueden ser varia-

das y dependerán del tiempo de evolución, desde telarca y aparición de vello pubiano, menarca prematura e incre-mento de la velocidad de crecimiento; éste es en realidad el primer signo, muchas veces inadvertido. Luego por la acción de los estrógenos presentarán un cierre prematuro epifisario con una menor altura de la esperada para sexo y genética (13). Existen otras complicaciones, quizás menos estudiadas, como los aspectos psicosociales.

Evaluación1. El primer punto para considerar son los antece-

dentes familiares, como inicio de la pubertad en los padres y hermanos, edad de inicio de los ca-racteres sexuales, progresión y manifestaciones de la pubertad, evidencia de patología central (ce-falea, alteración visual, convulsiones) y antece-dente de patología del SNC (p. ej., hidrocefalia) o radioterapia craneal.

2. Evaluar velocidad de crecimiento y estadio de Tanner.

3. Realizar examen físico completo y buscar otras posibles causas de pubertad precoz, tales como lesiones cutáneas hiperpigmentadas (síndrome de McCune-Albright).

4. Edad ósea, generalmente es superior a la edad cronológica.

LaboratorioEn todos los casos se deberá realizar un labora-

torio de rutina para descartar otras patologías crónicas. Al igual que realizar mínimamente una TSH para des-cartar patología tiroidea.

Laboratorio específico (14):Estradiol

Se debe realizar por la mañana. Un nivel ele-vado es indicador de producción o exposición a estró-genos, pero un valor >100 pg/ml sugiere quiste o tumor ovárico. La limitación es que se puede encontrar normal en la pubertad precoz central.

LH ultrasensibleSe debe realizar por la mañana. Presenta un va-

lor mínimo <0,1 IU/l. Niveles basales discriminan po-bremente entre una PP y estadios tempranos puberales. Valores >0,3-0,4 IU/l son indicativos de pubertad precoz central (alta especificidad y baja sensibilidad).

Prueba de GnRHLos niveles de LH post-GnRH superiores al

corte puberal indican pubertad precoz central progresi-va. La supresión del pico de LH post-GnRH con estró-genos elevados indican pubertad precoz periférica. Los niveles de LH para diagnóstico dependen del método de ensayo y la edad (15,16).

Una relación LH/FSH elevada post-GnRH ha sido usada para el diagnóstico de pubertad precoz cen-tral, pero ahora es poco común su uso dado que los en-sayos para LH son muy sensibles.

En caso de hiperandrogenismo también se pue-de solicitar:Testosterona

Se debe realizar por la mañana. Presenta un va-lor mínimo <10 pg/ml. Niveles elevados son indicadores de producción adrenal.

DHEASProducido por adrenal, por falla enzimática o

tumor. Los niveles están elevados en la pubertad precoz.

17-OHPNiveles elevados sugieren falla enzimática

adrenal (hiperplasia suprarrenal congénita) o tumoral.

Ecografía abdomino-pelvianaPuede revelar quiste o tumor de ovario, cam-

bios uterinos por acción del estrógeno. En la etapa pre-puberal la relación cuerpo-cérviz es 1:1 y el tamaño uterino <3,5 cm. Pero un volumen uterino >2,0 ml es


20

manifestación de estímulo estrogénico (89% de sensibi-lidad y especificidad en pubertad precoz) (17).

Resonancia magnética nuclearEn todos los casos de pubertad precoz central

deberá realizarse una resonancia magnética nuclear de cerebro y región hipotálamo-hipofisaria para determinar la presencia de tumor o lesión (18).

TratamientoLos agonistas del GnRH están indicados en la

pubertad precoz de origen central. Por la continua esti-mulación de los gonadotropos producen una desensibi-lización y disminución de la liberación de LH y en me-nor medida, de la FSH. La mayoría de los agonistas de GnRH están en forma de depósito (19). La falta de res-puesta de la LH al GnRH o la reducción o supresión de los niveles de LH después de la inyección del agonista indican una terapia satisfactoria. El uso de los agonistas no solo detiene las manifestaciones clínicas puberales, también detiene la aceleración del crecimiento, llegando luego de la suspensión a una talla aproximada de 160 cm, la ganancia de talla puede ir desde 3-10 cm, según la edad de inicio del agonista y la etnia. Las manifestacio-nes puberales generalmente reaparecen una vez suspen-dido el agonista, con una media de la menarca 16 meses posteriores a la suspensión (20).

En la actualidad contamos con el tratamiento con análogos de GnRH mensual y trimestral. Carel y cols. (21) evaluaron la eficacia de la triptorrelina 11,25 mg trimestral. La triptorrelina depot consiste en un co-polímero biocompatible y biodegradable en micropar-tículas de triptorrelina suspendido en 2 ml de vehículo para inyectar de forma intramuscular cada 3 meses. Los autores evaluaron a 64 niños con pubertad precoz central y una respuesta eficaz, pero sugieren realizar trabajos para confirmar valores de corte para el monitoreo. Hubo buena tolerancia y aceptabilidad y los efectos adversos fueron similares a los de los agonistas mensuales.

El tratamiento puede estar asociado con cefa-leas y síntomas de menopausia.

El tratamiento de la pubertad precoz periférica dependerá de su etiología, en el caso de quiste o tumo-res, se realizará su resección.

Los inhibidores de la aromatasa han sido utili-zados como inhibidores de la producción de estrógenos al igual de los moduladores selectivos del receptor de estrógenos en el síndrome de McCune-Albright (22).

Monitoreo del tratamiento con análogos de GnRHEl leuprolide depot consiste en leuprolide en-

capsulado en microesferas y leuprolide libre, éste es rápidamente absorbido y detectable en la circulación

dentro de minutos, y luego las microesferas son libe-radas lentamente (23). Datos de la farmacocinética en adultos con cáncer de próstata y mama muestran que el leuprolide libre rápidamente entra a la circulación con un pico de 45-60 minutos. El test de GnRH-LH ha sido el principal test para monitorear el tratamiento con aná-logos. Basado en dichos principios farmacocinéticas, Bhatia y cols. (24) estudiaron el uso de la medición de gonadotrofinas después de una inyección de leuprolide para evaluar la efectividad del tratamiento. Ellos estu-diaron 14 pacientes con pubertad precoz central a los que les aplicaron leuprolide depot 7,5 mg. Los autores hallaron que la medición de LH 30-60 minutos después de una dosis de leuprolide depot es un método preciso y confiable para monitorear la eficacia del tratamiento. Otros autores obtuvieron iguales resultados (25).

Conclusión/discusiónMuchos factores pueden influir en la edad de

inicio puberal. Es indispensable profundizar los estudios acerca de los factores ambientales dado que son modifi-cables y podrían causar efectos adversos en el desarrollo.

Es primordial el estudio temprano de aquellas niñas con telarca precoz y su seguimiento, para determi-nar en qué casos nos hallamos ante la presencia de una pubertad precoz, lo que nos permitirá iniciar tratamiento en forma temprana para evitar las complicaciones como el cierre temprano de las epífisis con baja talla final y adecuar a las pacientes a su entorno evitando secuelas psicosociales.

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22

ResumenCon el nombre de hiperplasia suprarrenal con-

génita se denomina a un conjunto de enfermedades here-ditarias autosómicas recesivas que presentan trastornos en la esteroidogénesis suprarrenal y que causan déficit en la biosíntesis del cortisol y la aldosterona. El déficit de 21-hidroxilasa es el defecto más frecuente, que explica el 90-95% de los casos. La sintomatología clínica de la deficiencia de 21-hidroxilasa comprende un amplio es-pectro de manifestaciones y puede valorarse clínicamen-te como severa o clásica con dos variantes: perdedora de sal y virilizante simple, y leve o no clásica. Diferentes programas de pesquisa neonatal han estimado una inci-dencia global de las formas clásicas en 1:15.000. Para la forma no clásica, la incidencia es mucho mayor, con un promedio de 1:1000, y es elevada en ciertos grupos étnicos como judíos asquenazí, españoles y yugoslavos.

La enzima está codificada por el gen CYP21A2, que se encuentra en el cromosoma 6p21.3 conjuntamen-te con un pseudogén CYP21A1P con el que comparte el 98% de identidad de secuencia. Gran parte de los defec-tos genéticos responsables de la deficiencia son producto de la recombinación no homóloga entre gen y pseudogén o la transferencia de mutaciones por conversión génica. Asimismo, se han identificado más de 130 mutaciones espontáneas que no están presentes en el pseudogén y que corresponden a eventos aislados o son específicas de algunas familias o poblaciones. El grado en que la actividad enzimática se ve afectada se correlaciona con la expresión clínica de la patología. Considerando que la mayor parte de los afectados son compuestos hete-rocigotas, el fenotipo resultante dependerá del tipo de mutación presente en cada alelo. Palabras clave: hiperplasia suprarrenal congénita; déficit de 21-hidroxilasa; citocromo P450CY21; gen CYP21A2.

Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasaCongenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency

Dras. Liliana Dain1, Bárbara Casali*

Centro Nacional de Genética Médica, ANLIS e Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), CONICET, Buenos Aires, Argentina

E-mail: [email protected] Nacional de Genética Médica, Avda. Las Heras 2670, 3º piso, (1425) CABA, Argentina

E-mail: [email protected]*Dirección actual: Laboratorio de Citogenética, División de Endocrinología CEDIE Hospital de Niños

‘‘Dr. Ricardo Gutiérrez’’, Buenos Aires, Argentina

Revisiones

AbstractCongenital adrenal hyperplasia due to 21-hy-

droxylase deficiency is the most frequent inborn error of metabolism, and accounts for 90-95% of congenital ad-renal hyperplasia cases. This autosomal recessive disor-der has a broad spectrum of clinical forms, ranging from severe or classical, which includes the salt-wasting and simple virilising forms, to the mild late onset or nonclas-sical one. Neonatal screening programs have shown an overall incidence of 1:15000 live births for the classical form. A significantly higher prevalence for NC CAH (ap-proximately 1:1000 worldwide) has been estimated, be-ing more frequent in certain ethnic groups such as Jews of Eastern Europe, Hispanics and Yugoslavs.

The affected enzyme, P450C21, is encoded by the CYP21A2 gene, located together with a 98% nucleotide sequence identity CYP21A1P pseudogene, on chromo-some 6p21.3. Due to the high degree of identity between this gene and its pseudogene, most of the disease-caus-ing mutations described are likely to be the consequence of non-homologous recombination or gene conversion events. In addition, more than 130 rare point mutations that arise independently of the pseudogene and that were found specific to a population or a single family, have been described to date. The degree to which each muta-tion compromises enzymatic activity is strongly correlated with the clinical severity of the disease in patients carry-ing it. Most of the patients are compound heterozygotes, with the phenotype of the affected individual dependent on the underlying combination of mutations.Key words: congenital adrenal hyperplasia; 21-hydroxy-lase deficiency; P450CY21 cythocrome; CYP21A2 gene.

Aspectos clínicosCon el nombre de hiperplasia suprarrenal

congénita se denomina a un conjunto de enfermedades

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hereditarias que presentan trastornos en la esteroidogé-nesis suprarrenal y que causan déficit en la biosíntesis del cortisol y la aldosterona.

Todas las hiperplasias suprarrenales congénitas son enfermedades hereditarias de carácter autosómico recesivo y pueden clasificarse en dos grupos:1. El déficit enzimático afecta solamente la biosíntesis suprarrenal:• Déficit de 21-hidroxilasa.• Déficit de 11β-hidroxilasa.• Síntesis de aldosterona.

2. El déficit enzimático afecta tanto la biosíntesis de las hormonas sexuales como las de cortisol y aldosterona:• Déficit de P450 scc (colesterol desmolasa).• Déficit de 3β-hidroxiesteroides deshidrogenasa

(3β-HSD).• Déficit de 17α-hidroxilasa.

El bloqueo enzimático siempre afecta en mayor o menor grado la síntesis de cortisol, condicionando una hipersecreción de adrenocorticotrofina (ACTH), que al actuar tempranamente durante el desarrollo embrionario y fetal implica una hipertrofia de la glándula suprarrenal. La síntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos puede estar afectada de forma global o par-cial, lo que da lugar a un grupo heterogéneo de cuadros clínicos que pueden manifestarse ya sea en el período neonatal, durante la infancia o incluso más tardíamente durante la adolescencia y la edad adulta (1). Las conse-cuencias del defecto enzimático son, en primer lugar, un cuadro de insuficiencia suprarrenal debido a la ausencia de hormonas activas, principalmente cortisol. En segundo lugar, la hipersecreción de ACTH causa la acumulación

de aquellos precursores que en la vía metabólica prece-den al bloqueo enzimático, derivando la síntesis hacia la producción de andrógenos. Esto dará lugar en algunos casos a una virilización intrauterina en las niñas, o bien a un hiperandrogenismo en los niños que puede llegar a un pseudohermafroditismo masculino debido a una virili-zación incompleta con menor producción de testostero-na. La Tabla I resume las distintas formas de hiperplasia suprarrenal congénita y las manifestaciones clínicas más importantes. De todos los defectos enzimáticos, el 90-95% de los casos corresponde al déficit de 21-hidroxi-lasa (1). La enzima 21-hidroxilasa convierte la proges-terona y la 17OH-progesterona en desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol. Como consecuencia de su deficien-cia, se acumulan progesterona y 17OH-progesterona y la ruta metabólica se desvía hacia la producción de an-drógenos. Como consecuencia de este desvío aumenta la producción de testosterona y de dihidrotestosterona; esta última es la responsable de la virilización de los ge-nitales externos, lo que en el feto femenino origina un pseudohermafroditismo. También se puede ver alterada la síntesis de aldosterona.

La sintomatología clínica de la hiperplasia su-prarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa com-prende un amplio espectro de manifestaciones que van desde formas severas con pérdida salina hasta aquellas con signos leves de hiperandrogenismo. La variabilidad de expresión es una manifestación del grado de activi-dad residual que presenta la enzima. Así, la deficiencia de 21-hidroxilasa puede valorarse clínicamente como severa o clásica por manifestarse durante el período pe-rinatal con signos clínicos debido a la falta de produc-ción de aldosterona y/o cortisol, y leve o no clásica o de presentación tardía, porque las manifestaciones clínicas

Tabla I. Defectos enzimáticos que causan hiperplasia suprarrenal congénita con sus principales manifestaciones clínicas.

Deficiencia Pérdida de sal Hipertensión 46,XX TDS 46,XY TDS Hipogonadismo hipergonadotrófico

Virilización posnatal

StAR + - - + + -

P450scc + - - + + -

3β-HSD + / - - + / - + + +*

21-hidroxilasa + / - - +/- - - +

17α-hidroxilasa - + - + + -

11β-hidroxilasa - + / - + - - +

POR + - + + + -

3β-HSD: 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; POR: P450 oxidorreductasa; TDS: trastorno del desarrollo sexual; +: presencia; -: ausencia; *: presente sólo en pacientes femeninos.


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pueden presentarse después del nacimiento, en la prime-ra infancia o aun en la pubertad o edad adulta (2).

Las formas clásicas presentan dos variantes clí-nicas: la forma perdedora de sal y la forma virilizante simple. La forma perdedora de sal representa el 75% de las formas clásicas. Los afectados manifiestan hipe-randrogenismo asociado con ambigüedad sexual en las niñas. Durante las primeras semanas de vida se presenta como un cuadro insidioso de anorexia, falta de ganancia ponderal, pérdida de peso, decaimiento con vómitos y/o diarrea. La forma clásica virilizante simple, por su parte, se presenta con ambigüedad sexual en las niñas pero sin síntomas de pérdida salina. La hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa es la causa del 60% de los casos de genitales ambiguos, por lo que en las niñas recién nacidas, la ambigüedad sexual puede orientar el diagnóstico. Por el contrario, el diagnóstico en el varón resulta dificultoso hasta el momento en que las manifestaciones de hiperandrogenismo dan lugar a una expresión clínica significativa. Los signos más ca-racterísticos son pubarca precoz, axilarquia, vello facial y en otras áreas andrógeno-dependientes, aceleración del crecimiento y de la edad ósea.

La forma no clásica presenta un déficit modera-do de cortisol con una producción de aldosterona normal y una hiperproducción de andrógenos. No existe virili-zación prenatal, debido a que la enzima mantiene cierta actividad durante ese período. Clínicamente se manifiesta por un cuadro variable de hiperandrogenismo, que puede hacerse evidente durante la infancia, adolescencia o edad adulta, si bien aparecen casos en los primeros meses de vida. En otros casos, sin embargo, pueden permanecer asintomáticos. Lo más frecuente es que se trate de mu-jeres en edad peripuberal, debido a que los andrógenos suprarrenales ocasionan desbalances en el mecanismo de control de los andrógenos ováricos (3). Los signos clíni-cos son similares a los de otros hiperandrogenismos de cualquier etiología y se presentan como una pubarca pre-coz, hirsutismo, axilarquia, velocidad de crecimiento y maduración ósea aumentadas y, en período puberal, tras-tornos menstruales (oligoamenorrea y amenorrea), acné nódulo-quístico y trastornos reproductivos que pueden manifestarse con esterilidad. Los varones con la forma no clásica de la enfermedad son generalmente diagnostica-dos durante el transcurso de los estudios de familiares de afectados, ya que pueden permanecer asintomáticos. Una distinción precisa entre la forma virilizante simple y la no clásica es muchas veces difícil, dado que los niveles de 17OH-progesterona se presentan con una variabilidad continua entre los casos leves y severos y los signos clíni-cos por exceso de andrógenos no son tan marcados como en las mujeres (4).

FrecuenciasLa deficiencia de 21-hidroxilasa forma parte

de la mayor parte de los programas de pesquisa de en-fermedades neonatales a nivel mundial. La incidencia de la forma clásica de la enfermedad se ha estimado en 1:10.000 a 1:18.000 (4). En nuestro país, los primeros estudios de pesquisa neonatal los realizó la Federación Endocrinológica Infantil. Sobre 80.436 recién nacidos pesquisados en un período de 9 años, se ha estimado una incidencia de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa de 1/8.937 (5). Por su parte, la pesquisa neonatal obligatoria para la deficiencia de 21-hidroxilasa se implementó por ley en todo el territo-rio nacional en agosto de 2007 (Ley 26.279) y a partir de octubre de 2005, en la Ciudad Autónoma de Bue-nos Aires (Ley 1808). Los datos proporcionados por el GCBA para el período 2005-2010 arrojan una inciden-cia de 1:16.650, con un total de 166.502 recién nacidos pesquisados (datos obtenidos de la Dirección General Adjunta Redes de Servicios de Salud, Programa de pes-quisa neonatal, 2010).

Para la forma no clásica se estima una preva-lencia promedio de 1:1.000, con frecuencias elevadas entre los judíos asquenazí, españoles y yugoslavos (6,7). Comparado con otras enfermedades de origen autosómi-co recesivo (anemia de células falciformes, enfermedad de Tay-Sachs, fibrosis quística y fenilcetonuria) el défi-cit de 21 hidroxilasa en su forma no clásica constituye la enfermedad autosómica recesiva más frecuente en humanos.

Valoración hormonal en el déficit de 21-hidroxilasaLa 17OH-progesterona en sangre periférica es

normalmente alta al nacer (entre 5-10 ng/ml en recién nacidos a término) y disminuye a partir del segundo día de vida. En las formas clásicas, los niveles plasmáticos de 17OH-progesterona basales se encuentran muy ele-vados, alcanzan valores de entre 50 y 500 ng/ml. Los pacientes perdedores de sal presentan, además, valores plasmáticos bajos de aldosterona y niveles elevados de actividad de renina en plasma (1).

En la forma no clásica, debido a que el bloqueo enzimático es menos severo, un leve aumento de los ni-veles de 17OH-progesterona basal va a ser evidente pero fuera del período neonatal. En algunos casos incluso, esta forma clínica puede cursar con valores normales de esta hormona (8). Los valores basales de 17OH-progesterona mayores a 6 ng/ml en la fase folicular temprana del ciclo menstrual son indicio de la presencia de la forma no clá-sica de la deficiencia. Para valores inferiores a 6 ng/ml y mayores a 2 ng/ml, se debe realizar siempre el test de estímulo con ACTH (o también test de Synacten, ACTH 1-24 sintética) con dosis de 0,25 mg y determinaciones

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Deficiencia de 21-hidroxilasa - Dra. Liliana DainRevisión

de 17OH-progesterona basales y a los 60 minutos (9). En principio, se puede considerar como una respuesta positiva al test de ACTH si los valores superan al menos en 3 veces la respuesta máxima obtenida para individuos controles (8), en general con valores que oscilan entre 10 y 17 ng/ml, según los diferentes estudios.

Tanto para la forma clásica como para la no clásica, se detectan valores normales de sulfato de dehi-droepiandrosterona (SDHEA), pero no sucede lo mismo con los valores de testosterona y androstenediona, que suelen encontrarse elevados.

TratamientoLos pacientes con déficit severo de 21-hidroxi-

lasa requieren tratamiento con corticoides de por vida, cuyo objetivo es inhibir la secreción excesiva de hor-mona liberadora de corticotrofina por el hipotálamo, la ACTH por la glándula pituitaria y reducir finalmente los niveles elevados de esteroides adrenales. En los niños, la droga de elección es la hidrocortisona. Tanto los adoles-centes como los adultos pueden ser tratados con predni-sona o dexametasona. Los recién nacidos con la forma perdedora de sal requieren suplementar la deficiencia de mineralocorticoides con fludrocortisona y cloruro de so-dio. Los pacientes con la forma virilizante simple secre-tan, en general, una cantidad adecuada de aldosterona, sin embargo, muchos son tratados con fludrocortisona con el objeto de generar supresión adrenocortical.

En los casos de las niñas perdedoras de sal o vi-rilizantes simples que presentan genitales ambiguos, se recomienda la cirugía reparadora preferentemente entre los 2 y 6 meses de vida, momento en el cual los tejidos se encuentran más flexibles (10).

En los fetos femeninos, la exposición excesiva a andrógenos adrenales en el período crítico del desarrollo sexual entre la semana 7 y 12 de gestación produce dife-rentes grados de masculinización y ambigüedad genital. La administración prenatal de dexametasona durante este pe-ríodo, generalmente antes de la semana 8 de gestación, su-prime la actividad fetal hipotálamo-hipófisis-suprarrenal e inhibe la superproducción adrenal y la masculinización.

Por lo tanto, y ante un antecedente de un hijo previo con la forma clásica de esta enfermedad, se sugiere progra-mar el próximo embarazo, de modo que se pueda hacer un diagnóstico temprano y comenzar con el suministro de dexametasona antes de la semana 10 de gestación. Se sugiere el diagnóstico prenatal de sexo con la finali-dad de de continuar el tratamiento ante un feto femenino afectado, o bien interrumpirlo en caso de un feto mascu-lino o femenino no afectado (11).

En la forma no clásica, el tratamiento (que pue-de ser con glucocorticoides o con anticonceptivos ora-les) sólo se recomienda en pacientes sintomáticos, como aquellos con avance de la edad ósea con disminución de la predicción de talla adulta comparada con la talla ge-nética, hirsutismo, acné severo, irregularidad menstrual e infertilidad (10).

Genética molecular de la deficiencia de 21-hidroxilasaLa enzima responsable de la deficiencia de

21-hidroxilasa (P450c21, CYP21) es un citocromo P450 microsomal (12). Como sucede en otras enzimas P450 microsomales, esta enzima acepta electrones provenien-tes de una citocromo P450 reductasa-NADPH-depen-diente, reduciendo moléculas de oxígeno e hidrolizando el sustrato. La CYP21 humana contiene 494 aminoáci-dos, con una masa molecular de aproximadamente 52 kDa (13, 14).

El gen estructural que codifica para la enzima 21-hidroxilasa es el CYP21A2 (previamente llamado CYP21 y CYP21B), el cual se halla formando parte del módulo RCCX dentro del complejo mayor de histocom-patibilidad, específicamente en la región del CMH-III, en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). El módulo RCCX (denominado así por los genes que lo compo-nen RP, C4, CYP21 y TNX) comprende parte del gen RP1, los genes del factor 4 del complemento (C4A y B), los genes CYP21A2 y CYP21A1P (pseudogén no funcional), una región del gen TNXB y los pseudogenes TNXA y RP2 (Figura 1). Entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P existe el 98% de identidad de se-cuencia. Aproximadamente el 60% de los cromosomas

Figura 1. Estructura del módulo RCCX.

Los genes CYP21 se sitúan en el cromosoma 6p21.3 en la región CMH III. CYP21A2 es el gen activo y CYP21A1P es el pseudo-gén. Las flechas indican el sentido de la transcripción. En aproximadamente el 20% de los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita, la región de 30 kb marcada por la línea está delecionada, lo que origina un gen de fusión no funcional con la región 5´ del pseudogén CYP21A1P y la región 3´ del gen CYP21A2.

RP1 C4A C4BTNXB

CYP21A1P

RP1 C4A C4BRP1 C4A C4BRP1 C4A C4BTNXA

30 kb

RP2 CYP21A2

RP1 C4A C4BTNXB

CYP21A1P

RP1 C4A C4BRP1 C4A C4BRP1 C4A C4BTNXA

30 kb

RP2 CYP21A2


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contiene 2 módulos, con un gen activo (CYP21A2) en uno de ellos y un pseudogén inactivo (CYP21A1P) en el otro (14-15). Sin embargo, se han descripto cromosomas monomodulares, trimodulares y tetramodulares por du-plicación/deleción del módulo que contiene el gen o el pseudogén (16). El gen CYP21A2 tiene una longitud de 3,2 kilobases (Kb) y consta de 10 exones (14).

Debido a la alta identidad de secuencia entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P y a la orga-nización repetitiva en tándem de esta región, esta zona es proclive a que se produzcan apareamientos desiguales entre los cromosomas y/o cromátides durante la meiosis y/o mitosis, que son la causa de la mayor parte de los defectos genéticos asociados a la patología (17, 18).

Mutaciones génicasLos defectos genéticos asociados a la deficiencia

de 21-hidroxilasa suelen ser variados y presentan en general diferentes frecuencias dependiendo del origen étnico de los individuos. Las deleciones de CYP21A2 y las grandes con-versiones que se encuentran fundamentalmente en pacientes con la forma clásica se identifican aproximadamente en el 20% al 33% de los alelos afectados entre los individuos cau-cásicos (17-19), mientras que en las poblaciones latinoame-ricanas se aprecia una frecuencia inferior (20, 21). La mayor parte de los afectados, sin embargo, presenta mutaciones puntuales; las más frecuentes son aquellas que derivan del pseudogén (22) (Tabla II) y que han sido transferidas al gen activo por un mecanismo denominado conversión génica. Debido a este mecanismo, no es infrecuente la presencia de más de una mutación en el mismo alelo (19, 23, 24).

Las mutaciones que no se originan a partir del pseudogén representan mutaciones ocasionales y suelen aparecer en individuos aislados. Hasta el presente se han descripto más de 130 mutaciones noveles (www.hgmd.ff.ac.uk), algunas de ellas identificadas en individuos de nuestra población (25).

Diagnóstico molecularSi bien la presentación clínica y los dosajes

hormonales son claros para el diagnóstico de las formas clásicas, pueden resultar de difícil interpretación para el diagnóstico de la forma no clásica de la patología. Asimismo, los dosajes hormonales no diferencian clara-mente entre los individuos normales y los portadores he-terocigotas (9). Es por este motivo que se sugiere que el diagnóstico molecular para la detección de mutaciones en el gen CYP21A2 es importante para complementar el diagnóstico clínico y bioquímico.

Existen varios abordajes para el estudio directo de las mutaciones en el gen CYP21A2, si bien en todos es necesario estudiar diferencialmente el gen de su pseu-dogén ya que este último es inactivo y presenta la ma-yor parte de las mutaciones de interés. Actualmente, este paso se realiza por el método de PCR (acrónimo de reac-ción en cadena de la polimerasa, en inglés P polymerase chain reaction) con cebadores (primers) específicos para CYP21A2, los cuales impiden la amplificación simultá-nea del CYP21A1P. El análisis de las mutaciones más fre-cuentes se realiza utilizando el producto de esta primera amplificación como sustrato para diferentes técnicas de PCR o bien para secuenciación (26-28).

Tabla II. Mutaciones puntuales más frecuentes que se originan por conversión génica entre CYP21A2 y su pseudogén, actividad residual y forma clínica asociada.

Mutación Exón/intrón Actividad residual (%) Forma clínica

p.P30L Exón 1 30-60 NC

IVS2-13A/C>G Intrón 2 <2 PS/VS

p.G110_Y112delfs Exón 3 0 PS

p.I172N Exón 4 2-5 VS

p.I236N, p.V237E, p.M239K Exón 6 0 PS

p.V281L Exón 7 20-50 NC

p.306inst Exón 7 0 PS

p.Q318X Exón 8 0 PS

p.R356W Exón 8 1-2 PS

p.P453S Exón 10 20-50 NC

NC: no clásica; PS: perdedora de sal; VS: virilizante simple.


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Las técnicas mencionadas anteriormente no son adecuadas para detectar grandes deleciones y/o duplica-ciones, especialmente en heterocigosis, así como tampo-co para grandes conversiones que se presentan con una frecuencia significativa en la población. Estas anomalías se interpretan mejor si se incorpora la metodología de Southern-blot con sondas apropiadas para CYP21, C4 y en ocasiones, TNX. Actualmente, esta técnica está sien-do reemplazada por el uso de otra denominada MLPA (por su siglas en inglés: multiple ligation probe ampli-fication) que combina la posibilidad de la hibridización específica a las regiones de interés y una posterior am-plificación cuantitativa por PCR.

El mecanismo peculiar de producción de las mutaciones en este gen hace que el estudio de un núme-ro acotado a las 10 mutaciones más frecuentes (aquellas derivadas del pseudogén), conjuntamente con el estudio de deleciones y/o de grandes conversiones, permita ca-racterizar entre el 90-98% de los alelos afectados de las formas clásicas de la enfermedad. Para los afectados no clásicos, este abordaje permite detectar entre el 70 y el 85% de los alelos mutados (22, 23, 28). Cabe mencionar en este punto que si bien los valores de 17OH-proges-terona superiores a 10 ng/ml pueden ser sugestivos de hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, nuestros resultados del análisis molecular demuestran que se han hallado mutaciones en ambos alelos sólo en aquellos pa-cientes que poseían valores de 17OH-progesterona post ACTH mayores a 14 ng/ml (29, 30). En ningún pacien-te con valores menores hallamos los 2 alelos mutados, aun secuenciando todas las regiones codificantes, pro-motoras, intrónicas y regulatorias (31). Por lo tanto, en aquellos pacientes en los que no se observan mutaciones en los dos alelos, se debe considerar que las manifes-taciones clínicas se deben a un hiperandrogenismo de otro origen, como por ejemplo, el síndrome de ovario poliquístico. Considerando que este síndrome es una enfermedad de origen multifactorial, el asesoramiento genético para brindar en uno u otro caso es diferente.

Correlación entre fenotipo y genotipoEn varios estudios moleculares y funcionales

realizados se ha podido demostrar que en la deficiencia de 21-hidroxilasa, las mutaciones que crean un codón de terminación prematuro cambian sitios de procesamiento del ARN mensajero o alteran el marco de lectura se aso-cian generalmente con la forma clínica con pérdida sali-na. Por otro lado, las mutaciones de cambio de sentido, dependiendo del aminoácido afectado, están asociadas a las tres formas clínicas, dependiendo de la actividad residual de la enzima (22, 32) (Tabla II).

En la mayor parte de los estudios poblacionales efectuados, las mutaciones puntuales más frecuentes las

constituyen la mutación IVS2-13A/C>G (que genera un sitio aceptor de splicing alternativo en el intrón 2) para la forma PS, p.I172N asociada a la forma virilizante simple y la p.V281L asociada a la forma no clásica (22).

Alrededor del 65-75% de los afectados son compuestos heterocigotas: el individuo afectado presen-ta distintas mutaciones en cada uno de sus alelos. En estos casos, la manifestación clínica de la enfermedad se asocia con el alelo que presenta actividad enzimática residual más alta, es decir, el alelo menos severamente afectado (18, 19, 23, 33). Los pacientes con la forma no clásica, por lo tanto, pueden presentar o bien sus dos alelos con mutaciones leves (actividad residual de la en-zima entre el 20 y el 60%), o bien un alelo con una mu-tación leve y el otro con una severa asociada a la forma clásica (0 al 5% de actividad enzimática residual).

Aproximadamente el 50% de los pacientes no clásicos son compuestos heterocigotas con una muta-ción leve en un alelo y una severa en el otro (34) y, por lo tanto, son portadores de un alelo que puede dar lugar a una forma clásica de la enfermedad. Teniendo en cuenta que la frecuencia de portadores de mutaciones severas en la población general se ha estimado en 1/60 (35), el riesgo de estos pacientes a priori de tener hijos con for-mas virilizantes simples o perdedores de sal es de 1/480, mucho mayor que 1/15.000 esperado en la población general. En la actualidad se aconseja, además de la ge-notipificación de los pacientes con la forma no clásica, el estudio molecular de sus parejas en los casos en que se ha detectado la presencia de una mutación severa en uno de sus alelos. Asimismo, y debido a que es frecuente hallar más de una mutación en un mismo alelo, es nece-sario –de ser posible– el estudio de los genotipos pater-nos a los efectos de determinar cómo se agrupan cada una de éstas en cada cromosoma (segregación de alelos) a fin de conformar el genotipo de cada paciente. En mu-chos de los casos no clásicos, hemos encontrado que el paciente posee 2 mutaciones en un alelo y ninguna en el otro. La imposibilidad de determinar su segregación podría implicar un error si se asume que cada una de las mutaciones halladas se encuentra en un alelo diferente.

Conocer las mutaciones responsables del cuadro clínico permite reconocer los riesgos, asesorar a los pa-cientes y tomar las medidas preventivas oportunamente.

En nuestro país, la experiencia de los especia-listas locales así como las recomendaciones en el diag-nóstico y tratamiento de esta enfermedad, se resumieron en una reunión de consenso realizada en 2009 (36).

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Obesidad y huesoObesity and bone

Ana María GalichHospital Italiano de Buenos Aires


Revisión

ResumenLa obesidad y la osteoporosis son dos patolo-

gías que están en incremento y recientemente se ha de-mostrado que el metabolismo del tejido óseo y del tejido adiposo están muy relacionados. Ambos tejidos compar-ten una célula progenitora común cuya diferenciación hacia hueso o grasa depende del factor de transcripción que se active. La obesidad se asocia con inflamación crónica, y las adipoquinas, productos de secreción de los adipocitos, actúan directamente sobre las células óseas promoviendo la resorción por estimulación del os-teoclasto. Este efecto es más conocido en adultos, pero el tejido adiposo también afecta el metabolismo óseo a edades más tempranas, como en la infancia y adolescen-cia. Distintos estudios en adolescentes reportan que la grasa visceral se correlaciona negativamente con la den-sidad mineral ósea y, si bien los mecanismos no se co-nocen, se asigna a moléculas proinflamatorias un papel activo en esta asociación. A su vez, en el individuo que envejece se observa una progresiva infiltración de grasa en la médula ósea, lo que sugiere una diferenciación de los precursores mesenquimatosos hacia adipoblastos en detrimento de osteoblastos. La diferenciación hacia uno u otro tipo celular depende del predominio de las sustan-cias implicadas, muchas de las cuales son productos de secreción de las células adiposas. Recientemente la inte-rrelación entre el hueso y el metabolismo energético ha incorporado como eje la osteocalcina, hormona secreta-da por osteoblastos y que tiene nuevas funciones como favorecer la proliferación de las células β del páncreas, la expresión, secreción y sensibilidad de la insulina, y participa en el control del gasto energético.Palabras clave: obesidad, osteoporosis, hueso, adipocito.

AbstractObesity and osteoporosis are two increasingly

frequent pathologies. It has recently been shown that the metabolism of bone and adipose tissue are closely rela-ted. Both tissues share a common progenitor cell which differentiation into bone or adipocyte depends on the activated transcription factor. Obesity is associated with chronic inflammation and adipokines, secretory pro-ducts of adipocytes, act directly on bone resorption by promoting osteoclast stimulation. This effect is known in

adults, but adipose tissue also affects bone metabolism at younger ages, as in childhood and adolescence. Seve-ral studies in adolescents reported that visceral adipose tissue correlates negatively with bone mineral density and, although the mechanisms are not yet clarified, it is thought that pro-inflammatory molecules play an active role in this association. In turn, in the aging individual there is a progressive fat infiltration in the bone marrow, suggesting a differentiation of mesenchymal precursors into adipoblastos in detrimental of osteoblasts. The di-fferentiation toward either cell type depends on the con-centration of substances involved, many of which are secretory products of fat cells. Recently the relationship between bone and energy metabolism has incorporated the role of osteocalcin, a hormone secreted by osteo-blasts with new features such as support of the growth of pancreatic β cells, the increased expression, secretion and sensitivity of insulin, which participates in the con-trol of energy expenditure.Key words: obesity, osteoporosis, bone, adipocyte.

IntroducciónLa obesidad y la osteoporosis son enfermeda-

des que afectan a un importante número de la pobla-ción mundial causando gran morbilidad y mortalidad. Inicialmente se consideró que la obesidad era un factor protector porque los individuos con alto índice de masa corporal (IMC) presentaban menor incidencia de fractu-ras y osteoporosis que aquellos con bajo peso corporal o con pérdida de éste. Recientemente se ha demostrado que el metabolismo de ambos tejidos está muy ligado. Comparten una célula progenitora común cuya diferen-ciación hacia hueso o grasa depende del factor de trans-cripción que se active. Si se activa Runx-2, las células mesenquimatosas se diferenciarán hacia preosteoblastos y osteoblastos. En tanto, si se expresa C/EBPα y PPARγ, se originarán adipoblastos y adipocitos (1, 2) (Figura 1).

Las adipoquinas, productos de secreción de los adipocitos, actúan directamente sobre las células óseas promoviendo la resorción por estimulación del osteoclasto. Este efecto es más conocido en adultos, pero el tejido adiposo también afecta el metabolismo óseo a edades más tempranas, como en la infancia y adolescencia.

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Obesidad y hueso - Dra. Ana María GalichRevisión

En forma similar a las adipoquinas, el estrés oxidativo cuando se asocia a obesidad visceral determi-na menor formación ósea y mayor resorción. El estrés oxidativo también influye en los procesos celulares in-cluyendo el destino celular, envejecimiento y desarrollo de enfermedades (3). La reducción en la formación ósea podría ser resultado de los productos de oxidación de los lípidos que inhibirían la diferenciación de preosteo-blastos a osteoblastos y además estimularían al factor RANKL aumentando la resorción ósea.

La obesidad se asocia con inflamación crónica. Las adipoquinas estimulan la liberación hepática de pro-teína C reactiva y ésta, al asociarse con los macrófagos, aumenta la secreción de interleuquina-6 (IL-6), con el consiguiente incremento de la resorción ósea. El des-cubrimiento de la leptina y otras adipoquinas permitió considerar al tejido adiposo como órgano endocrino con amplia participación en el metabolismo sistémico (4). En esta revisión se focalizará en la acción de la obesidad a nivel óseo.

Efecto de la obesidad en niños y jóvenesEl patrón de distribución del tejido adiposo, en

visceral o subcutáneo, más que la grasa en su totalidad, es un fuerte predictor de riesgo de enfermedad metabó-lica. La secreción de adipoquinas viscerales está asocia-da a insulinorresistencia y dislipidemia, y es un factor de riesgo para diabetes tipo 2, infarto de miocardio, hipertensión arterial y todas las causas de mortalidad. La diabetes y la arterioesclerosis se han relacionado con

osteopenia en adultos. Pero también en los adolescentes la grasa visceral se correlaciona negativamente con la densidad mineral ósea (DMO) (5). Un estudio realizado en 100 mujeres jóvenes, de 15 a 25 años, mostró que la grasa subcutánea y visceral guardaban relación opuesta con la estructura y resistencia ósea. La grasa subcutánea se correlacionaba positivamente con el área cortical, el área de sección cruzada y con los momentos máximo, mínimo y polar de los fémures, en tanto la grasa visceral presentaba asociación negativa. Además, en los indivi-duos jóvenes y sanos con IMC entre los percentilos 3 y 97, la grasa visceral se correlacionaba negativamente con la densidad y la resistencia ósea del esqueleto apen-dicular (6).

Otro estudio realizado en 30 niñas adolescentes, de 12 a 18 años, demostró que la grasa visceral es un pre-dictor negativo de la DMO de raquis y de cuerpo entero en obesas. La relación grasa visceral/grasa subcutánea se co-rrelacionó inversamente con la DMO de ambos sitios aun después de ajustar por talla y tamaño corporal (DMO apa-rente) (Figura 2). Los autores consideran que debe existir un valor crítico de grasa visceral para poner de manifiesto este efecto debido a que la relación visceral/subcutánea es alta en niñas con peso normal (5). De igual manera se correlacionaron las citoquinas proinflamatorias, IL-6, fac-tor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), moléculas de adhe-sión como la E-selectina, que es secretada por las células endoteliales del tejido adiposo, y las moléculas solubles de adhesión intercelular-1 (sICAM-1). Se desconoce el mecanismo por el cual estas últimas impactarían sobre

Figura 1. Sitios de acción de wnt/β-catenina para activar la osteoblastogénesis e inhibir osteoclastogénesis y adipogénesis. Adaptado de Baron R. Endocrinology. 2007.


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el metabolismo óseo. Las citoquinas inflamatorias esti-mularían la diferenciación y activación del osteoclasto y disminuirían su apoptosis actuando a través de la vía RANK/RANK-L, vía de comunicación entre osteoblas-tos productores de RANK-L y osteoclastos portadores de RANK. Por lo tanto, el aumento de la secreción de estas citoquinas por el tejido adiposo visceral incremen-ta la resorción ósea y disminuye la DMO. Esto avalaría que la asociación entre las dos patologías depende de un estado inflamatorio crónico.

Durante la adolescencia existe una importante acreción ósea y cambios de la composición corporal ca-racterísticos de cada sexo (5). Los factores que alteren la ganancia de masa ósea repercutirán en la adultez. Por lo tanto, la obesidad y la osteoporosis podrían considerar-se originadas en la infancia y ambas son afectadas por la dieta y la actividad física. Recientemente, Wosje ha estudiado el tipo de dieta que realizaban 325 niños de 3 a 8 años y les midió masa grasa y DMO por DXA. Evidenció que la ingesta elevada de vegetales verdes y amarillos y carnes se asociaba con alta masa ósea y baja masa grasa, mientras que las frituras se correlacionaron con mayor masa grasa. Por lo tanto, concluyó que iniciar con hábitos dietéticos saludables en edad preescolar lle-varía a mejor salud grasa y ósea (7).

Los animales con alteraciones en la leptina, hor-mona de la saciedad producida por adipocitos, sometidos a dietas excesivamente grasas y obesogénicas demos-traron que atenuaban la acreción ósea durante el creci-miento, lo que sugiere que la deficiencia de leptina puede contribuir directamente a la osteopenia porque esta hor-mona promueve la diferenciación de osteoblastos y lleva a mayor DMO (5). Este podría ser un efecto negativo de la obesidad en pediatría. En este modelo, difícil de reprodu-cir en el humano por la rareza de la deficiencia de leptina o de su receptor, se verificó incremento de la grasa tanto en la periferia como en hígado, músculo esquelético y

médula ósea. Las ratas obesas tenían menor contenido mineral óseo corporal (20-25%) y menor área de sec-ción cortical cruzada. Podría imputarse a bajos niveles circulantes de hormona de crecimiento y factor de cre-cimiento insulino-símil 1 (IGF-1). Además, el exceso de lípidos y de glucosa en estos animales podría inhibir la proliferación y diferenciación osteogénica de las células mesenquimatosas, determinando osteopenia y aumento de tejido adiposo. Estos estudios han sido realizados en modelos animales jóvenes y en crecimiento. No está es-tablecido si los nutrientes, diferentes a calcio y vitamina D, en la población adulta tienen efectos similares sobre osteoclastos y células mesenquimatosas (8).

Obesidad y osteoporosisUn cuadro común en el individuo que envejece

es la progresiva infiltración de grasa en la médula ósea. Existen algunos interrogantes no resueltos, como si la grasa ocupa el espacio dejado por la masa ósea resorbida o si la osteoporosis puede ser considerada como la obe-sidad del hueso o si es una enfermedad lipotóxica (9).

El remodelado óseo del adulto joven es una acción equilibrada y coordinada entre osteoclastos que reabsorben y osteoblastos que forman. Luego de la ter-cera década ese equilibrio se pierde progresivamente de-bido a exceso de resorción o disminución de formación. La resorción está muy aumentada en la osteoporosis menopáusica en tanto en los individuos añosos la pér-dida ósea se relaciona con una progresiva disminución del número de osteoblastos, de su función y sobrevida (9). En contraste con ello, el número de adipocitos en la médula ósea se incrementa con el envejecimiento, lo que sugiere una diferenciación de los precursores mesenqui-matosos hacia adipoblastos en detrimento de osteoblas-tos. El incremento de adipocitos ha sido demostrado en biopsias óseas de ratas viejas (10). En éstas el contenido de grasa era mayor y el espesor trabecular menor res-pecto de ratas jóvenes. Hallazgos similares fueron verifi-cados en mujeres menopáusicas tratadas con estrógenos vs. controles (11).

Otra alteración de los pacientes obesos es el hiperparatiroidismo secundario por menor disponibili-dad de vitamina D debido a su depósito y secuestro en el tejido adiposo (12). Recientemente, Sakumar estu-dió a 211 mujeres de 25-71 años con IMC entre 18-57 kg/m2 y evidenció que, en aquellas con altos IMC (>35 kg/m2) y elevadas concentraciones de PTH, existía baja densidad volumétrica cortical sin compromiso de la geometría ni resistencia. Estas alteraciones se halla-ron en adultas y adolescentes, pero las variaciones en la concentración de PTH y vitamina D no explicaron todos los cambios óseos y los autores consideran que otras hormonas y citoquinas adiposas tendrían acción

Figura 2. Relación entre la grasa visceral y la subcutánea y la DMO de niñas obesas ajustadas por talla y por tamaño corpo-ral (DMOA) (r=-0,66, p=0,001 en raquis lumbar) y en CMO de cuerpo entero ajustado por altura (r=-0,65, p=0,02). Adaptado de Russell M. J Clin Endocrinol Metab. 2010.

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sobre el hueso trabecular y cortical (13). Si las altera-ciones corticales influyen en la incidencia de fracturas óseas, esto deberá ser evaluado en estudios a más largo plazo. Por otra parte, la insuficiencia de vitamina D se asocia significativamente y en forma inversa a infiltra-ción grasa del músculo esquelético independiente de la masa corporal y aun en pacientes jóvenes (14).

Los individuos obesos son generalmente me-nos activos y tienen menores oportunidades de traumas. Cuando los traumatismos ocurren, el impacto es menor por la mayor cantidad de tejidos blandos que amortiguan el golpe y determinan menor incidencia de fractura de cadera, en tanto las fracturas de miembros inferiores son más frecuentes (15). La menor aparición de fracturas de cadera y de columna en obesos ha llevado a considerar al IMC como un factor para el cálculo estimado de riesgo de fractura (FRAX). Se recordará que las fracturas os-teoporóticas y las de cadera se relacionan inversamente con el IMC tanto en hombres como mujeres.

Se sabe que la densidad mineral incrementa con el peso porque los huesos se adaptan a condiciones de carga, pero no está claro si la DMO y la resistencia ósea en los obesos permanecen en proporción al peso corpo-ral. En niños obesos, quienes se fracturan más, existen evidencias de reducción en la resistencia femoral en re-lación con el peso. Se desconoce si esa situación es la misma en mujeres posmenopáusicas y añosas (15). Zhao estudió 4489 individuos blancos divididos según sus IMC de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud en peso normal (18-5-<25,0 kg/m2), sobrepeso (25,0-<30,0 kg/m2) y obesidad (>30,0 kg/m2). Verificó que el porcentaje de masa grasa, dividido en cuartilos en cada grupo, se correlacionaba negativamente con el contenido mineral óseo corporal total en hombres y en mujeres (16). Los resultados de la literatura al res-pecto son conflictivos y ello podría atribuirse a las dife-rentes características de las muestras, a la etnia, sexo, etc.

Existe una relación negativa entre la masa ósea y el tejido adiposo en la médula ósea. Ambos tejidos tie-nen su origen en una célula mesenquimatosa común y su diferenciación depende de la activación de distintos fac-tores. Así, la activación de los receptores activados por proliferadores peroxisomales gamma (PPAR-γ) induce adipogénesis. A medida que avanza la edad, aumenta el depósito de grasa en la médula ósea y se ha sugerido que está relacionado con el incremento de PPAR-γ local (16). Otras señales importantes son las Wnt, favorecedo-ras de la osteogénesis e inhibidoras de la adipogénesis. El conocimiento de estas vías de señalización Wnt/β-cateninas ha permitido interrelacionar la formación ósea con la formación adiposa y la secreción de insulina. Exis-ten mutaciones de esta vía que cursan con elevada masa ósea, lo que reafirma su importancia en la formación y

otras mutaciones que determinan muy baja DMO y os-teoporosis marcada (16).

A medida que la médula ósea es infiltrada por grasa, desplazando a las células hematopoyéticas, se producen una serie de cambios locales. Los osteoblastos disminuyen en número y función, en tanto los osteoclas-tos aumentan (Figura 3). Inicialmente se atribuyó el in-cremento de osteoclastos al hipoestrogenismo. Pero, el aumento de tejido adiposo en la médula ósea del varón sugiere que deben existir otros fenómenos responsables de este hecho, como las adipoquinas. Con el envejeci-miento la médula ósea cambia de roja a amarilla y las células mesenquimatosas se diferencian predominante-mente a adipoblastos. Este cambio local podría deberse a factores intrínsecos o extrínsecos (17). Entre los in-trínsecos se consideran la disminución de telomerasa y lámina A/C, importantes para la sobrevida de las células mesenquimatosas y para su diferenciación hacia preos-teoblastos. Estas sustancias disminuyen con el envejeci-miento. Entre los factores extrínsecos se mencionan la alteración en la perfusión sanguínea, la disminución de estrógenos, el incremento del estrés oxidativo y la dis-minución de factores osteogénicos. Estudios in vitro de-mostraron que la hipoxia induce marcada diferenciación hacia adipocitos. El hipoestrogenismo, por otra parte, favorece el incremento de la grasa central, el aumento del remodelado y la pérdida de masa ósea. Por lo tanto, los estrógenos se comportan como inhibidores de la adi-pogénesis. Esto fue confirmado en biopsias óseas de mu-jeres sometidas a estrogenoterapia vs. controles (11,17).

El envejecimiento determina depósito de grasa en sitios ectópicos acompañados de liberación de adi-poquinas lipotóxicas que afectan la función y sobrevida de otras células vecinas originando diferentes patolo-gías, como el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2,

Figura 3. Incremento de la grasa en la médula ósea asocia-do a liberación de adipoquinas y ácidos grasos dentro del mi-croambiente óseo. Estos factores inhiben la acción de osteoblas-tos e incrementan la actividad de osteoclastos. Adaptado de Ng A, et al. IBMS BoneKEy. 2010;7(3):108-123.


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osteoporosis, etc. Actualmente hay mayor número de individuos añosos con sobrepeso u obesidad. En los Es-tados Unidos, el 78% de los varones y el 59% de muje-res mayores de 60 años tienen sobrepeso (IMC >25 kg/m2) y el 37% de los hombres y el 34% de las mujeres son francamente obesos (IMC >30 kg/m2). Consideran-do que la mayoría de las fracturas se producen en in-dividuos mayores de 65 años, una elevada proporción de éstas ocurrirán con IMC >25 kg/m2 (18). Esto fue demostrado en el Million Women Study realizado en el Reino Unido, donde prácticamente la mitad de todas las fracturas de cadera ocurrían en mujeres con sobrepeso u obesas: el 40% se presentó con sobrepeso y el 9% en obesas. En un estudio estadounidense con hombres año-sos, el 68% de todas las fracturas clínicas y el 62% de las fracturas de cadera ocurrieron en hombres con sobrepeso u obesos. Esto demuestra la preponderancia de esta pato-logía en sobrepeso u obesidad en ambos sexos. Las muje-res obesas tienen menor incidencia de fractura de cadera respecto de las delgadas, atribuible al panículo adiposo peritrocantéreo. En revisiones recientes se destaca que no ocurre lo mismo con varones obesos quizás por menor pa-nículo adiposo o mayor tendencia a las caídas, atribuible al descenso de testosterona. Por su parte, la adiposidad en sí misma está asociada a menor masa muscular y función, conocido como “sarcopenia de la obesidad” (18).

Clásicamente se consideró que la osteoporosis está asociada al bajo peso. Ello determina que pocos in-dividuos con sobrepeso u obesidad sean evaluados con DXA. Además, las comorbilidades asociadas favorecen esta escasa frecuencia de evaluación. Debido a que la in-cidencia de fracturas en estos individuos está en aumen-to, existe preocupación sobre cómo evaluarlos, cómo de-terminar el riesgo de fractura y cuál es la respuesta a los tratamientos médicos o quirúrgicos, aunque al parecer no existen diferencias con el resto de los pacientes (18).

Por otra parte, como el descenso de peso de-termina pérdida de masa magra y de tejido óseo, habrá que ser cuidadosos con esta indicación en ancianos sin un plan adecuado de actividad física que mejore la masa muscular y asegure un balance y marcha adecuados y aumente la resistencia ósea.

Finalmente deben mencionarse los descubri-mientos de los últimos 5 años sobre la interrelación en-tre el hueso y el metabolismo energético teniendo como eje la osteocalcina, hormona secretada por osteoblastos y que tiene nuevas funciones como regular la secreción y sensibilidad de la insulina y el gasto energético (19). La osteocalcina carboxilada tiene gran afinidad por los cris-tales de hidroxiapatita a diferencia de la decarboxilada. Esta última entra en la circulación y funciona como una hormona favoreciendo la proliferación de las células β del páncreas, la expresión, secreción y sensibilidad de la

insulina y participa en el control del gasto energético (19). Esto demuestra que el esqueleto, a través de los osteoblas-tos, actúa como un potente regulador del metabolismo de la glucosa mediado por osteocalcina y también por otras vías osteocalcina-independientes, aún no reconocidas, lo que evidencia que los osteoblastos secretarían hormonas que afectan directamente la ingesta calórica (20).

ConclusionesLa obesidad y la osteoporosis son dos patolo-

gías que están en incremento. En los últimos años se han identificado numerosas vías y sustancias que ligan ambos tejidos a partir de una célula mesenquimatosa común. Su diferenciación hacia uno u otro depende del predominio de las sustancias implicadas, muchas de las cuales son productos de secreción de las células adipo-sas. Algunas adipoquinas ejercen un efecto estimulato-rio de la resorción ósea, disminuyen la DMO y desen-cadenan fracturas, favorecidas por la mayor incidencia de caídas de los individuos obesos. Parece existir una diferencia entre varones y mujeres obesos, debido a que el panículo adiposo peritrocantéreo femenino las prote-ge de las fracturas de cadera. Estudios iniciales en niños han demostrado que la dieta saludable es asociada a me-jor masa ósea. Por lo tanto, se confirmaría que la pre-vención de ambas enfermedades se inicia en la infancia.

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Aplicación de la técnica motivacional. Estrategias prácticas en el abordaje de pacientes adolescentes con alteraciones metabólicas y del peso

Application of motivational techniques. Practical strategies in dealing with teenager pa-tients with metabolic and weight disorders

Viviana A. Cramer**; Viviana E. Medina*E-mail: [email protected]; [email protected]

*Médica Pediatra, Coordinadora del Área de Clínica, Coordinadora del Consultorio de Transición de Enfermedades Crónicas, Servicio de Adolescencia, Hospital Dr. Cosme Argerich, CABA

E-mail: [email protected]; [email protected]

**Médica tocoginecóloga, Especialista en Ginecología Infanto Juvenil, Especialista. Endocrinología Ginecológica, Con-sultorio de Endocrinología, Espacio Interdisciplinario de Alteraciones Metabólicas y del Peso, Servicio de Adolescencia,

Hospital Dr. Cosme Argerich, CABA

Revisión

ResumenEl sobrepeso y la obesidad en la población pe-

diátrica y adolescente en las distintas sociedades están en aumento según la Organización Mundial de la Salud (OMS), por lo que se hace necesario plantear nuevas estrategias por parte del equipo de salud, para que los adolescentes concienticen el problema y tengan la vo-luntad de cambio.

Esta actualización tiene el objetivo de transmi-tir algunas herramientas necesarias para la motivación de los pacientes a cumplir pautas y realizar cambios de hábitos.Palabras clave: entrevista, motivacional, asesoramien-to, adherencia.

AbstractOverweight and obesity in the pediatric and

adolescent population in different societies are increa-sing according to the WHO, so that it becomes necessary for the health team to propose new strategies for dealing with teens, to make them aware of the problem and wi-lling to change. This update is intended to convey the necessary tools for the motivation of patients to comply with guidelines and make lifestyle changes.Key words: interview, motivational, counseling, bond.

IntroducciónLos factores etiológicos y predisponentes del

aumento de prevalencia de sobrepeso, obesidad y/o sín-drome metabólico en la población adolescente son cono-cidos por la comunidad médica, no habiéndose logrado aún la adherencia a cambios de estilo de vida. Sin dudas nuestra acción es “contracultural”, ya que le pedimos a un/a adolescente que realice una vida saludable, con co-mida sana, de bajo contenido graso y glucídico, que pase

menos horas frente a la televisión o la computadora, que realice mayor actividad física, que baje el consumo de alcohol y que duerma por lo menos 8 h diarias. Esto su-mado a los mitos sobre nutrición, dietas milagrosas y falta de control en la oferta de los productos (1).

El dilema: ¿Cómo se pueden conseguir buenos resultados de prevención de enfermedad cardiovascular y diabetes en nuestros adolescentes?¿Cuáles serían las estrategias correctas para mejorar la adherencia a cambios de hábitos?¿Qué herramientas necesitamos los profesionales para motivar al paciente a cambiar?

En el modelo tradicional médico-paciente, el paciente debe acatar sumiso los mandatos y cumplir con las pautas recomendadas dejándolo excluido de cual-quier elección y decisión. El énfasis está puesto en el descenso ponderal y el fracaso se lo adjudica al paciente.

Actualmente la necesidad de conseguir que nuestros pacientes concienticen su situación como un problema y tengan la voluntad de cambio pasa a ser “lo más importante” del tratamiento, y para ello es necesa-rio educar al paciente, a su entorno familiar y al equipo médico (1, 2).

Sin dudas el modelo por utilizar es la negocia-ción entre ambas partes para la toma de decisión (2).

Presentamos herramientas y estrategias necesarias para mejorar la adherencia y perpetuar a lo largo del tiempo los cambios de hábitos hacia un estilo de vida saludable.

Abordaje del paciente con síndrome metabólico, so-brepeso y/u obesidadProponemos algunas estrategias:1. Evaluación de la etapa en que se encuentra el pa-

ciente al momento de la consulta.

43

Técnica Motivacional - Dra. Viviana A. CramerRevisión

2. Utilización del “counselling” como herramienta central.

3. Elaboración de estrategias como profesionales de la salud.

1. Evaluación de la etapa en la que se encuentra el paciente

La tendencia actual es la “consulta centrada en el paciente”, como un encuentro entre expertos, el mé-dico experto cognitivo en medicina y el paciente experto en él mismo. Debemos comprender cuál es la experien-cia del paciente con su patología; cuál es el problema y qué roles vamos a tener cada uno de los protagonistas. Considerar cada encuentro como un espacio de fortale-cimiento vincular.

Para lograr la motivación a cambiar se debe creer que no cambiar es un riesgo para la salud y que se tienen todas las condiciones para cambiar (3).

La motivación es un estado de disponibilidad para realizar una acción, influenciable por diversos fac-tores. Es la probabilidad de que una persona inicie, con-tinúe y se comprometa con una estrategia específica para cambiar (4).

En 1982 Prochaska y Di Clemente crearon un modelo (Figura 1) para comprender cómo y por qué se producen cambios en una persona con patología crónica. Describieron las cinco etapas que atraviesa un paciente

durante el proceso de cambio y la intervención nuestra que permite mejorar el resultado (2,3,5).

1ª etapa: PRECONTEMPLACIÓNEl paciente considera que NO tiene un proble-

ma, no hay concientización, está resignado por los varia-dos tratamientos y sus fracasos.

En esta etapa se trabaja el riesgo, la concienti-zación y se ofrece información. Se señalan los hábitos actuales, se estudia al paciente y se estimula la automo-tivación.

2ª etapa: CONTEMPLACIÓNEl paciente concientiza el problema, pero tiene

ambivalencia con respecto a su solución, se ejemplifica: “quiero adelgazar, pero me encanta comer”.

El paciente sabe que tiene un problema pero duda de su posibilidad de cambio, las contradicciones entre lo que hace y lo que desea, qué gana y qué pierde. Se estimula la autoeficacia.

3ª etapa: DETERMINACIÓNEl paciente considera que está dispuesto a cam-

biar. Esta etapa nos permite sugerencias y existe una bue-na predisposición para la negociación. Se le indican pau-tas y se lo ayuda a elegir un plan de actuación conjunta.

ABANDONO

INICIO

RECAÍDA Y ABANDONO

Contemplación Acción

Mantenimiento

Recaída

Precontemplación

Figura 1.: Esquema del modelo teórico del cambio


44

4ª etapa: ACCIÓNEl paciente ha iniciado el cambio, está modi-

ficando conductas problema. Se trabajan objetivos po-sibles, la autoestima y autoeficacia, se pautan e indican de forma directiva conductas saludables. Se refuerza la autoconfianza y la decisión.

5ª etapa: MANTENIMIENTOEl paciente mantiene el cambio no menos de 6

meses, puede continuar o tener una recaída. El objetivo es el compromiso, la adherencia a

largo plazo, planificar el seguimiento, y discutir y verba-lizar el concepto de recaída.

6ª etapa: RECAÍDALas recaídas son habituales. Se trabaja la trans-

gresión, se la “blanquea”, se motiva volver al circuito. Se ayuda a pensar que las recaídas son una oportunidad de aprendizaje, se refuerza el compromiso, se reevalúa la motivación.

No siempre las diversas modificaciones que un individuo debe realizar están en la misma etapa de cam-bio. Everett observó que el ejercicio físico puede estar en una etapa contemplativa, mientras que la incorporación de verduras a la comida cotidiana se puede encontrar en una etapa de acción en un mismo paciente (6).

2. Utilización del counselling (6,10,11)El counselling es una técnica que estudia los

métodos de autoconocimiento, creatividad y despliegue de potencialidades. Se basa en el enfoque centrado en la persona, dentro de un contexto social y familiar.

Se basa en algunos principios:• Escucha empática: capacidad de entender, com-

prender y responder sin dar juicio de valor.• Aceptación incondicional positiva: aceptar al pa-

ciente tal cual es en el momento que se está generan-do el vínculo.

• Concientizacióndeunomismo: percepciones ad-quiridas y que se desarrollan acerca de lo que uno es y siente.

• Nodirectividad: ayudar al paciente a encontrar por sí mismo la dirección del cambio.

• Chequeodepercepciones: es la metodología por la cual se observan, identifican y señalan las manifesta-ciones verbales, gestuales o de acción.

Esta disciplina ayuda a la facilitación de cam-bios y transformaciones, como al desarrollo y desplie-gue personal o grupal.

Se lo traduce como un consejo asistido que fa-cilita los cambios duraderos en las conductas de nuestros

pacientes y sus familias, en el cual el paciente tiene el rol de conductor de su proceso enfermedad-salud, y el profesional, de facilitador.

El profesional facilita conocimientos, instru-mentos, herramientas, técnicas, habilidades, materiales, sugerencias y alternativas. El paciente conduce su proce-so, sus cambios conductuales, su salud y sus decisiones.

3. Estrategias desde el equipo profesional (Tabla I)Considerar que frente a nosotros tenemos a un

adolescente, con sus contradicciones, sus transgresio-nes, sus ambivalencias. El adolescente muchas veces no llega por propia inquietud. El consumo de alcohol, la omisión de comidas y el sedentarismo; el tiempo frente a la computadora, la televisión y las consolas hacen de estos hábitos de vida un riesgo para su salud adulta.

Esto determina que una consulta sea distinta, y las herramientas que debemos utilizar también.

El profesional debe trabajar tres aspectos para asegurar el regreso del adolescente a una segunda con-sulta, generar un cambio y sostenerlo en el tiempo:

• La entrevista motivacional.• El manejo de la ambivalencia.• El abordaje en la consulta.

Entrevista motivacional (1,2,11)Dirigida a reforzar la motivación personal y la

confianza para el cambio, explorando y resolviendo la ambivalencia.

La motivación es una parte importante e inhe-rente a las tareas del profesional en el tratamiento de las enfermedades crónicas. Estas estrategias son:• Aconsejar: identificar el problema, recomendar un

cambio específico por vez.• Eliminar obstáculos: evaluar las principales ex-

cusas de abandono, adecuación cultural, miedo al cambio y sus consecuencias.

• Dar alternativas: que el paciente sienta que es par-te de la elección y de la toma de decisión.

• Trabajar con el entorno: en la población ado-lescente y pediátrica es de buena práctica trabajar con el núcleo familiar, que con frecuencia suele ser obesógeno.

• Tener una escucha empática: prestar atención a los comentarios del paciente sin dar un juicio de valor.

• Ofrecer retroalimentación: que el paciente tome nota de los registros de hábitos diarios.

• Aclarar los objetivos: desde el principio objetivos claros y posibles de realizar. Plantear metas a corto plazo con mensajes concretos y por escrito, que ser-virán para comparar lo acordado con la acción del paciente.

• Ofrecer ayuda: ser facilitadores del cambio.

45

Técnica Motivacional - Dra. Viviana A. CramerRevisión

El objetivo es el de aumentar las percepciones del paciente sobre su capacidad de “saltear” obstáculos y seguir con la meta del cambio. Puede deberse a una fuerza intrínseca (bienestar, superación personal, nece-sidad); o a una fuerza extrínseca (social, cultural, poder, dinero).

Es frecuente observar en las/los adolescentes que la presión estética y la necesidad de pertenecer a un grupo social es una motivación extrínseca que produce grandes cambios del estilo de vida.

Pero la capacidad para realizar un cambio de-pende de la voluntad del individuo, y es ésta la moti-vación intrínseca. Como profesional debemos detectar cuál es esa motivación interna que puede llevar a rea-lizar un cambio, beneficiando la salud y que perdure en el tiempo.

La autoconfianza es útil para el comienzo de todo cambio, recordarle el o los logros obtenidos hasta el momento.Existen 5 principios generales de la entrevista moti-vacional (5,11): • Principio de empatía: una escucha reflexiva ayuda a

una aceptación del problema.• Principio de discrepancia: hay que crearla, entre la

conducta actual y el nuevo objetivo, confrontarlo con

las consecuencias y ayudarlo a pensar sus razones para el cambio.

• Evitar la discusión: ante la resistencia del paciente, cambiar nuestra estrategia. No discutir ni defender un argumento.

• Darle un giro a la resistencia: no imponer los nue-vos puntos de vista, sino sugerirlos.

• Fomentar la autoeficacia: estimular la posibilidad de cambio; hablar con esperanza de que hay siempre una estrategia y un tratamiento especial para él.

Manejo de la ambivalenciaLa ambivalencia es obstáculo para el cambio,

los elementos para trabajar son la autoestima, el contex-to social, el costo-beneficio a largo plazo. Elaborar un plan para cada paciente.

Abordaje en la consultaEl éxito de la adherencia depende en mayor me-

dida del vínculo con el paciente, de la empatía que uno tenga al escuchar sus inquietudes y de la comprensión sobre cómo resolverlas.

Es importante acceder y capacitarse en las pau-tas culturales, sociales, económicas y alimenticias, y uti-lizarlas adaptando el tratamiento a su realidad.

Tabla 1. Tareas y estrategias adaptadas a los estadios del cambio.

ESTADÍOS TAREAS ESTRATEGIAS

PrecontemplativoNo ve el problema

• Priorizar el hábito y estadiarlo• Elaborar mapa de creencias• Trabajar la ambivalencia• Evitar y trabajar las resistencias• Aumentar la autoeficacia y la automotivación EM

PATÍ

A

• Apoyo narrativo• Evitar trampas• Reconocer resistencias

ContemplativoVe el problema pero con muchas dudas

• Aumentar las contradicciones entre lo que se hace y lo que se desea

EMPA

TÍA • Lo anterior

• Diario de salud• Hoja de balance

DeterminaciónDispuesto a cambiar

• Que el paciente verbalice el compromiso de cambio

• Ayuda a elegir la mejor estrategia• Desarrollar un plan de actuación conjunto EM

PATÍ

A • Hacer sumarios• Preguntas activadoras

AcciónHa iniciado el cambio

• Aumentar la autoeficacia• Informar sobre otros modelos que hayan tenido

éxito

EMPA

TÍA • Apoyo narrativo

• Reconocer resistencias

MantenimientoMantiene el cambio

• Prevenir las recaídas• Aumentar la autoeficacia

EMPA

TÍA • Identificación conjunta de las

situaciones de riesgo y ela-boración de estrategias para aminorarlas

RecaídaVuelve a la conducta anterior

• Reconstruir positivamente y ayudar a renovar el proceso

• Aumentar la autoeficacia y la automotivaciónEM

PATÍ

A • Señalamiento emocional• Reestructuración positiva

S. Lizarraga, M. Ayarra


46

Felicitar los logros, nunca castigar las recaídas, ofrecer la oportunidad de regresar de la transgresión, no indicar dietas, sugerir acotar las porciones, con lo que “hay en la heladera” y con sus gustos, pautarle las trans-gresiones, que también en ese momento sienta la empa-tía y el acompañamiento por parte nuestra.

Una buena estrategia al terminar la consulta es ofrecerle al paciente un resumen.

Llevar la conversación hacia la posibilidad de cambio, aunque el motivo de consulta no haya sido el tema del peso. Siempre formular preguntas “abiertas”, no responder con sí o no, no dar juicio de valor, permi-tir que el paciente utilice sus propias palabras. Pregun-tas tales como: ¿Cuál es el comportamiento que más te preocupa?

Pedir permiso antes de abordar temas sensibles informando y ofreciendo consejería en forma simultá-nea, apoyar la autonomía del paciente: Me gustaría ha-blar acerca de…, ¿te parece bien…?

Tomar el tema a partir de la información que posee el paciente, o sea, considerar lo que ya sabe. ¿Qué entiendes por…?

Preguntar utilizando primera persona del plural como forma de implicación mutua. Cuando el paciente siente que “conduce” su proceso, aumenta enormemen-te la probabilidad de ofrecer un cambio, preguntándole alternativas:

“¿Qué te parece si intentamos que...?”; “¿Qué te parece si, a partir de lo que hemos hablado, inten-tas...?”.

Todo adolescente tiene derecho a comer lo mis-mo que sus pares y lo que le gusta, pero siempre en can-tidades adecuadas, varias veces por día, sin olvidar el aumento de actividad física, o sea, mejorar su calidad de vida, su pronóstico futuro a partir de cambios de hábitos. Y nunca olvidarse de trabajar con la familia y el entorno.

AgradecimientoA la Srta. Constanza Bossi por sus conocimien-

tos tecnológicos que ayudaron al correcto diseño del es-crito.

Referencias1. Katz M. Aplicación del manejo del peso corporal,

Curso de Obesidad y Síndrome Metabólico on line, Modulo VII, año 2010.

2. Díaz R, Grosso C, Wasserman A. Aspectos de la co-municación, estrategias de motivación y adhesión en la práctica asistencial; IV Curso de Capacitación de Postgrado de Síndrome Metabólico y Arterioescle-rosis, Módulo III; año 2010, p. 64-103.

3. Katz M. Manejo nutricional, del dietismo a la ali-mentación saludable y sostenible; Curso de Obesi-dad y Síndrome Metabólico on line, Modulo VIII, año 2010.

4. Nagel L, Salas O, Muñoz F, Galvez D. Taller de Entrevista Motivacional para el entrenamiento de la obesidad, IV Curso temas nuevos en salud del ado-lescente, 2010 Annual Meeting, Toronto, Canada, April 7-10.

5. Cormillot A. Educación en enfermedades crónicas; Curso de Obesidad y Síndrome Metabólico on line, Modulo V, año 2010.

6. Bimbela J. El Counselling una tecnología para el bien-estar del profesional. Anales. 2000;24(Supl 2):32-42.

7. Bayes R. El counselling como instrumento terapéu-tico. Estrés y salud. Valencia: Promolibro; 1997. p. 343-350.

8. Bimbela JL. Cuidando al cuidador; Counselling para médicos y otros profesionales de la salud, 4ª ed. Granada: Escuela Andaluza de Salud Publica; 2001.

9. McDonald J, Goldman RE, O’Brien A, Ayash C, Mitchell K, Marshall R, Taveras EM. Health infor-mation technology to guide obesity management. Clin Pediatr. 2011 Jun;50(6):543-9.

10. Pickett-Backley O, Bleich SN, Cooper LA. Pa-tient physician gender concordance and weight re-lated counseling of obese patients. Am J Prev Med. 2011;40(6):616-9.

11. Haugstvedt KT, Graff-Iversen S, Bechensteen B, Hallberg U. Parenting an overweight u obese child: a process of ambivalence. J Child Health Care. 2011 Mar;15(1):71-80.

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La metformina reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulaciónovárica en pacientes con síndrome de ovario poliquístico durante la es-

timulación gonadotrófica de ciclos de fertilización in vitro: estudio controlado randomizado

Metformin reduces risk of ovarian hyperstimulation syndrome in patients with polycystic ovary syndrome during gonadotropin-stimulated in vitro fertilization cycles:

a randomized, controlled trialFertil Steril 2011 Dec;96(6):1384-1390.

Stefano Palomba, M.D.a; Angela Falbo, M.D.a; Laura Carrillo, M.D.b; Maria Teresa Villani, M.D.c; Francesco Orio, M.D.b; Tizziana Russo, M.D.a; Annalisa Di Cello, M.D.c; Sabina Capasso, M.D.c; Achi-

lle Tollino, M.D.f; Annamaria Collao, M.D.g; Pasquale Mastrantonio, M.D.h; Giovanni Battista La Sala, M.D.c; Fulvio Zullo, M.D.a y Ettore Cittadini, M.D.b.

The Metformin in High Reponder Italian Groupa Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad “Magna Graecia”, Catanzzaro; b Centro de Biología

Reproductiva, Palermo; c Departamento de Obstetricia y Ginecología, Arcispedale “Santa Maria Nuova”, Reggio Emilia; d Departamento de Endocrinología, Universidad “Parthenope”, Nápoles; e Centro FIV, Clínica “Mediterranea”, Nápoles;

f Departamento de Obstetricia y Ginecología y g Departamento de Endocrinología y Oncología Molecular y Clínica,

Universidad “Federico II”, Nápoles y h Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Molise, Molise, Italia


Resumen del trabajo seleccionado para el análisis crítico

Objetivo: evaluar si la administración de met-formina reduce la incidencia de síndrome de hiperesti-mulación ovárica en pacientes infértiles de alto riesgo con síndrome de ovario poliquístico que han sido trata-das con gonadotrofinas para fertilización in vitro (FIV).

Diseño: estudio paralelo, randomizado, doble-ciego, controlado con placebo.

Sitio: departamentos académicos, hospital ge-neral, centros de FIV.

Pacientes: ciento veinte pacientes con síndro-me de ovario poliquístico de alto riesgo para síndrome de hiperestimulación ovárica.

Intervenciones: estimulación ovárica gonado-trófica para FIV y metformina (500 mg, tres veces por día) o placebo en igual régimen.

Mediciones principales: el objetivo principal del presente trabajo fue la incidencia de síndrome de hi-

perestimulación ovárica. Se evaluaron datos antropomé-tricos y resultados reproductivos.

Resultados: la incidencia global y de cance-lación por síndrome de hiperestimulación ovárica fue significativamente reducida en pacientes tratadas con metformina. El riesgo relativo de síndrome de hisperes-timulación ovárica fue de 0,28 (IC 95%, 0,11-0,67). Con el uso de metformina la duración y cantidad de gonado-trofinas se incrementó significativamente, mientras que el pico de estradiol se redujo significativamente.

Conclusiones: en pacientes con síndrome de ovario poliquístico con alto riesgo de desarrollar síndro-me de hiperestimulación ovárica y que han sido estimu-ladas con gonadotrofinas para ciclos de FIV, la metfor-mina reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica mediante la modulación de la respuesta ovárica a la estimulación.


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Dr. Germán Van ThilloInstituto de Ginecología y Fertilidad (IFER)

Análisis crítico por experto de trabajo seleccionado

El síndrome de hiperestimulación ovárica es un cuadro potencialmente grave e incluso mortal, de origen iatrogénico, como consecuencia de la estimulación go-nadotrófica de los ovarios, normalmente en el contexto de un ciclo de fertilización asistida.

El presente trabajo tuvo como objetivo primario evaluar de manera prospectiva y randomizada si el uso de metformina reducía el riesgo de síndrome de hiperes-timulación ovárica en pacientes de riesgo. He aquí uno de los principales méritos de su diseño: anteriormente, trabajos prospectivos randomizados que posteriormente fueron reunidos en un metaanálisis llegaron a la con-clusión de que la metformina en ciclos de fertilización asistida tratados con gonadotrofinas reducía el riesgo de desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica, pero en estos casos la incidencia y severidad del síndrome de hiperestimulación ovárica no fueron el objetivo princi-pal buscado, sino más bien la performance reproductiva, y las pacientes tampoco presentaban alto riesgo para de-sarrollar el síndrome, más que por el hecho de ser poli-quistósicas.

En este caso, las pacientes fueron específica-mente seleccionadas por su alto riesgo de desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica, ya sea por ha-ber tenido que cancelar el ciclo previo de estimulación por haber tenido niveles de estradiol superiores a 4000 pg/ml, y/o más de 20 folículos mayores de 10 mm al momento de la aplicación de la gonadotrofina coriónica humana, o por haber efectivamente desarrollado un sín-drome de hiperestimulación ovárica moderado a severo en dicho ciclo. Debían tener, además de lo anterior, diag-nóstico de síndrome de ovario poliquístico según crite-rios de Rotterdam, hormona foliculoestimulante (FSH) basal <10 mUI/ml, 35 años o menos de edad, índice de masa corporal menor o igual a 30, ser metabólica y clíni-camente sanas, no haber estado tratadas con medicación hormonal ni para descenso de peso en los últimos 6 me-ses previos al tratamiento, y no estar o tener planeado un plan dietético o de ejercicio físico.

Las pacientes además tenían que haber realizado el ciclo de estímulo previo con un esquema de agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRh) des-de la fase lútea media del ciclo previo, o desde cualquier momento si eran amenorreicas, y comenzado el estímu-lo gonadotrófico con 225 unidades de gonadotrofinas. Aquí debo hacer una crítica a tan cuidadosa selección de pacientes y diseño del trabajo: en el ciclo de estímu-lo del estudio se mantuvo la misma gonadotrofina que en el ciclo previo (FSH-r, FSH-u altamente purificada u

hormona menopáusica humana altamente purificada), y el mismo esquema de agonistas de GnRH en fase lútea, pero la dosis inicial fue de 150 UI. Si bien es compren-sible que se resguarde –mediante una disminución de dosis gonadotrófica y en step down– el riesgo de sín-drome de hiperestimulación ovárica en pacientes que ya habían padecido uno o cancelado el ciclo para evitarlo, esto puede percibirse como que el uso de metformina no es la única intervención realizada, pero lo cierto es que para el ciclo de estudio ambos grupos recibían igual dosis de gonadotrofinas.

Hecho este comentario, sigamos: las 120 pa-cientes fueron randomizadas en una proporción 1:1, para recibir desde el día de comienzo del agonista de GnRH (a-GnRH), ya sea 500 mg de metformina vía oral cada 8 horas o placebo con la misma dosificación y pre-sentación. Ambos se descontinuaban cuando se obtenía un test de embarazo positivo o la paciente menstruaba.

Como resultado, la incidencia global de síndro-me de hiperestimulación ovárica fue significativamente menor (P=.003) en el grupo de estudio que en el gru-po que recibió placebo. También fue significativamente menor la proporción de casos de síndrome de hiperes-timulación ovárica moderados y severos entre ambos grupos. De las pacientes que desarrollaron un síndrome de hiperestimulación ovárica en ambos grupos, más del 72% de los casos fueron de inicio temprano. Los casos tardíos estuvieron siempre relacionados con la presen-cia de embarazo. La proporción de ciclos en los que la transferencia embrionaria fue diferida por alto riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica fue también sig-nificativamente menor en el grupo tratado con metfor-mina que en el grupo placebo: 5% vs. 18,3% (P=.023). Otros datos significativamente favorables para el grupo tratado con metformina son que el nivel de estradiol fi-nal y el número de folículos no periovulatorios (<15 mm de diámetro promedio) fueron menores en comparación con el grupo placebo, y evidentemente éste es el factor que mayormente repercute en el riesgo de desarrollar el síndrome de hiperestimulación ovárica.

El resto de los parámetros reproductivos, dato de vital importancia, a saber: número de ovocitos metafase 2, tasa de fertilización y clivaje y proporción de embrio-nes o blastocistos de buena calidad, fueron similares en ambos grupos. Esto a pesar de que los ciclos tratados con metformina requirieron mayor número de ampollas de gonadotrofinas acompañado de una mayor duración del ciclo de estímulo. Tampoco hubo ciclos cancelados por falta de desarrollo embrionario; y las tasas de embarazo,

49


implantación, embarazo evolutivo, embarazos múltiples y nacidos vivos fueron similares para ambos grupos.

Casi lógicamente, la incidencia de efectos ad-versos leves gastrointestinales fue significativamente mayor (25%) en el grupo tratado con metformina que en el grupo placebo (5%).

Estos resultados sugieren que la metformina podría ejercer un efecto modulador a nivel de la res-puesta ovárica mediante dos mecanismos principales ya mencionados: 1) la reducción del número de folículos no periovulatorios (<15 mm de diámetro); y 2) la reduc-ción de los niveles de estradiol.

Lo cierto es que aún no se ha dilucidado la ac-ción de la metformina, ya que tiene efectos pleiotrópicos que actúan en las diferentes características típicas y fun-damentales del síndrome de ovario poliquístico.• Respecto de la morfología típica del síndrome de

ovario poliquístico, con la característica hipereco-genicidad central ovárica rodeada de microquis-tes dispuestos en corona en la periferia del ovario, la administración de metformina mejora el aspecto morfológico ovárico, con reducción del número de folículos antrales pequeños y medianos que a su vez resultan hipersensibles a la estimulación ovárica y a la expresión del factor de crecimiento vascular endo-telial, por lo cual también reducen esta última.

• En cuanto al hiperandrogenismo característico del síndrome, se ha descripto bajo tratamiento con metformina la reducción de la estimulación del crecimiento temprano de folículos mediada por an-drógenos (“priming androgénico”), reducción de la expresión de receptores de FSH en células de la

granulosa, reducción del número de folículos sen-sibles/respondientes al estímulo de FSH y efectos supresores de acciones paracrinas entre células del complejo teca-granulosa.

• Por último, a nivel de la resistencia insulínica, la metformina reduce la respuesta anómala y exagerada de las células de la granulosa al estímulo por FSH, modula la atresia de folículos pequeños y reduce el efecto estimulante de la insulina sobre la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial en célu-las de músculo liso vascular.

Todas estas acciones observadas bajo trata-miento con metformina son las que contribuyen a los hallazgos del presente trabajo, en el que, mediante una período de administración sumamente corto de metfor-mina –y quizás sea esto último un aspecto llamativo– se logra disminuir la incidencia y la severidad del síndro-me de hiperestimulación ovárica en pacientes de riesgo, sin comprometer el resultado reproductivo y gestacional de este grupo de pacientes. Si el período de uso de la metformina previo al tratamiento fuese más prologando, ¿sería mayor la disminución de la incidencia y severidad del síndrome de hiperestimulación ovárica?

Habría que evaluar, dados los efectos metabóli-cos y cierto efecto anorexígeno que presenta la metfor-mina, los efectos en pacientes con índice de masa mus-cular >30. También hay que mencionar que no figura ni como criterio de inclusión ni de exclusión ningún pa-rámetro de resistencia a la insulina, salvo que en forma genérica se lo incluya dentro de “no padecer trastornos metabólicos”.


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El principal objetivo de este estudio retrospecti-vo es comparar la utilización de 4 metodologías anesté-sicas (crema EMLA, propofol, tiopental sódico y sevo-flurano) en la punción folicular de la fertilización in vitro (FIV). Hemos hallado que la mayoría de los parámetros anestésicos no difieren significativamente entre los dis-tintos esquemas. En contraste, se observaron diferencias significativas con relación al número total de ovocitos recuperados por paciente, a la tasa de ovocitos maduros en metafase II (MII) y al porcentaje de fertilización y de desarrollo embrionario. En los grupos que utilizaron crema EMLA y tiopental sódico se observaron mayores porcentajes de ovocitos MII (p<0,001). La tasa de ferti-lización fue similar en los grupos que utilizaron EMLA

y sevoflurano, y fue significativamente mayor que en los grupos que utilizaron propofol y tiopental sódico (p<0,001). El grupo de propofol mostró la mayor tasa de fertilización anormal. La tasa de desarrollo embrionario fue similar entre todos los grupos excepto por el grupo de sevoflurano que mostró un menor porcentaje de em-briones de buena calidad. En conclusión, al evaluar di-ferentes técnicas anestésicas con diferentes mecanismos de acción y administración, las drogas mostraron efectos potencialmente negativos en los estadios iniciales de los procedimientos de FIV. Se propone la utilización de una crema anestésica local como alternativa aceptable para la anestesia durante la captación ovocitaria transvaginal.

Comparación de diferentes metodologías anestésicas para la sedación durante los procedimientos de fertilización in vitro: efectos sobre la

fisiología y competencia ovocitaria de las pacientesComparison of different anaesthetic methodologies for sedation during in vitro fertiliza-

tion procedures: effects on patient physiology and oocyte competence

Alba Piroli1, Roberto Marci2, Franco Marinangeli1, Antonella Paladini1, Giovanna Di Emidio3, Paolo Giovanni Artini4, Donatella Caserta5 & Carla Tatone3

1Department of Anaesthesiology, Intensive Care and Pain Medicine, University of L’Aquila, L’Aquila, Italy; 2Fertility and Sterility Unit, University of Ferrara, Italy; 3Department of Health Sciences, University of L’Aquila, L’Aquila, Italy;

4Department of Reproductive Medicine and Child Development, Division of Obstetrics and Gynecology, University of Pisa, Pisa, Italy; and 5Department of Woman Health and Territory’s Medicine, University of Rome La Sapienza,

S. Andrea Hospital, Rome, Italy

Gynecological Endocrinology, 2012; Early Online: 1–4


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Nacido vivo después de un aloinjerto de corteza ovárica entre gemelas monocigotas con síndrome de Turner (mosaicismo 45,X0/46,XX) y

función ovárica discordanteLive birth after allografting of ovarian cortex between monozygotic twins with Turner

syndrome (45,XO/46,XX mosaicism) and discordant ovarian function

Jacques Donnez, M.D., Ph.D.a; Marie-Madeleine Dolmans, M.D., Ph.D.a; Jean Squifflet, M.D., Ph.D.a; Guy Kerbrat, M.D.b and Pascale Jadoul, M.D.a

a Université Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires St. Luc, Departament of Gynecology, Brussels, Belgium; and b Hopital de Parly II-Le chesnay, France

Fertility and Sterility 2011; 96(6):1407-11.

Objetivo: reportar la restauración de la función ovárica en una mujer con síndrome de Turner a través del aloinjerto de corteza ovárica de su gemela monocigota.

Diseño: reporte de un caso.Lugar: unidad de investigación ginecológica

en un hospital universitario.Paciente: una mujer de 37 años con síndrome

de Turner que ha sufrido una falla ovárica prematura a la edad de 15 años.

Procedimiento: en esta mujer, nosotros efectua-mos un trasplante de corteza ovárica. La donante fue su gemela monocigótica, quien no había experimentado falla ovárica prematura y había tenido dos partos normales.

Principal medida de resultado: restauración de la actividad ovárica y embarazo.

Resultados: la restauración de la función ová-rica se alcanzó luego de transcurridos 3 meses del tras-plante. Después de 7 meses de ciclos regulares, se pro-dujo un embarazo espontáneo. La paciente tuvo un parto de una niña saludable que peso 2850 g a las 38 semanas de gestación.

Conclusiones: las jóvenes con síndrome de Turner sufren una pérdida acelerada de los folículos ováricos y solo el 2%-5% experimentan menstruacio-nes espontáneas con la posibilidad potencial de lograr un embarazo con intervención médica. Este manuscrito reporta el primer caso de recién nacido vivo después de un aloinjerto entre gemelas monocigotas con mosaicis-mo 45,X0/46,XX y un patrón de crecimiento y función ovárica discordante.


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PRESENTACIÓN PÓSTER 3 Título: ALTERACIONES DE TIPO PRO-INFLAMATORIO EN LA PLACENTA

DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 2.

Autores: D. Fornes; R. Higa; E. Capobianco; M. B. Mazzucco; I. Di Marco; M. Basualdo;C. Faingold; V. White; A. Jawerbaum

PRESENTACIÓN PÓSTER 5

Título: ANOMALÍAS ACROSOMALES Y SU IMPACTO EN LA FERTILIZACIÓN EN PACIENTES QUE REALIZAN TRATAMIENTOS DE

REPRODUCCIÓN ASISTIDA (TRA).

Autores: M. Ugozzoli Llugdar; A. Quinteiro Retamar; M. Huerta Lorenzetti; B. Riestra; C. Álvarez Sedo


Título: CORRELACIÓN ENTRE EL CONTEO DE FOLÍCULOS ANTRALES Y EL NÚMERO DE OVOCITOS METAFASE II RECUPERADOS DE MUJERES

NORMORRESPONDEDORAS QUE REALIZAN TRATAMIENTOS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA (TRA).

Autores: A. Quinteiro Retamar; M. Ugozzoli Llugdar; M. Huerta Lorenzetti;C. Álvarez Sedo; A. Coscia; A. Grabia


Título: HORMONA ANTIMULLERIANA COMO PREDICTOR DE RESPUESTA OVÁRICA EN TRATAMIENTOS DE FERTILIZACIÓN ASISTIDA.

Autores: J. Cavallero; C. Franco; S. Serralonga; A. Royo; C. Peyrallo; F. Jofre

PRESENTACIÓN PÓSTER 17Título: ESTRUMA OVÁRICO: CAUSA INFRECUENTE DE HIPERTIROIDISMO.

Autores: S. Capurro; G. Faraj; E. Faure; R. Lutf


Título: GLOBOZOOSPERMIA TOTAL y PARCIAL: A PROPÓSITO DE DOS CASOS.

Autores: M. Ugozzoli Llugdar; A. Quinteiro Retamar; M. Huerta Lorenzetti; A. Coscia; A. Grabia; C. Álvarez Sedo

se publican a continuación los títulos y autores correspondientes a los resúmenes del VIII CONgREsO aRgENtINO DE ENDOCRINOLOgÍa

gINECOLÓgICa Y REPRODUCtIVa – saEgRE –que presentaron errores en el Libro de Resúmenes del Congreso debido a fallas en su sistema de

carga electrónica, desde donde se han importadopara la impresión del ejemplar.

Fe de erratas del Libro de Resúmenes delCongreso SAEGRE 2012

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Fe de erratas


Título: HIPERPROLACTINEMIA. RECURRENCIA POSTERIOR A LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO.

Autores: T. Jaldin; L. Urzich; A. Osorio; S. Malachane; E. Lupo; V. Bustos

PRESENTACIÓN PÓSTER 33Título: SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO:

FENOTIPOS Y SU PREVALENCIA.

Autores: Y. García; C. Franco; J. Cavallero; S. Cuellar Murillo; F. Jofre; C. Peyrallo

PRESENTACIÓN PÓSTER 35Título: DETECCIÓN DE INFECCIONES MÚLTIPLES EN MUJERES CON

LESIÓN ESCAMOSA INTRAEPITELIAL Y POSITIVAS PARA HR-HPV POR EL MÉTODO DE CAPTURA HÍBRIDA II, PERÍODO 2007-2011.

Autores: F. Cardozo; L. P. Mendoza; M. Paez; P. Mongelos; A. Castro; G. Giménez; M. Blanes

PRESENTACIÓN PÓSTER 44Título: PRESENTACIÓN INUSUAL DE SÍNDROME DE AMENORREA-GALACTORREA

DEBIDO A TUBERCULOMA SELAR ASOCIADO A FALLA OVÁRICA PRECOZ.

Autores: M. Agüero; M. Sigal; K. Robles; C. Montero; M. Pérez; A. Sinagra; R. Sklate


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Calendario de eventos nacionales

Agosto 2012

Consenso de Osteoporosis AAOMM-SAO 201223-25 de agostoSalguero PlazaInformes e inscripción: ww.saem.org.ar

Septiembre 2012

VI Simposio Internacional de Bioquímica Endo-crinológica6-7 de septiembreHotel PestanaInformes e inscripción: www.saem.org.ar

Octubre 2012

XLVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Bioquímica y Biología Molecular29 de octubre/1 de noviembre Centro de Congresos y Exposiciones de Mendoza, Ciudad de Mendoza, ArgentinaInformes e inscripción: www.saib.org.ar

Noviembre 2012

XVIII Congreso Argentino de Diabetes 8-10 de noviembreHotel Hilton, Buenos Aires Informes e inscripción: www.diabetes.org.ar

LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica y Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología14-17 de noviembreHotel Intersur 13 de Julio, Mar del Plata Informes e inscripción: www.saic.org.ar

Calendario de Eventos

Calendario de eventos internacionales

Octubre 2012

23rd Annual Meeting of The North American Me-nopause Society (NAMS)2-6 de octubreOrlando, FloridaInformes e inscripción: www.menopause.org

II Congreso ALMER ALEG 20124-6 de octubreViña del Mar, ChileInformes e inscripción: www.almeraleg2012.cl

XX FIGO World Congress on Gynecology and Obstetrics7-12 de octubreRoma, ItaliaInformes e inscripción: www.figo.org

68th Annual Meeting of The American Society for Reproductive Medicine (ASRM)20-24 de octubreSan Diego, CaliforniaInformes e inscripción: www.asrm.org

Diciembre 2012

The World Congress of Clinical Lipidology6-8 de diciembreBudapest, HungríaInformes e inscripción: [email protected]

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Reglamento de publicaciones

GeneralidadesLos manuscritos deben tipearse a doble espacio

en papel tamaño A4, en Word for Windows, fuente Ti-mes New Roman, tamaño 12, con márgenes de al menos 25 mm.

Los autores deberán enviar original y copia en papel, y una versión electrónica (e-mail, disquete o disco compacto).

Contenido de la RevistaLa Revista consta de los siguientes espacios:Informe de Secretaría; Actualización; Revisión;

Trabajo original; Trabajos distinguidos; Monografía; Sesión científica; Simposio; Cursos; Análisis crítico; Novedades bibliográficas; Industria informa; Calendario de eventos; Reglamento de publicaciones; Reglamento interno SAEGRE; Casos clínicos; Correo de lectores.

Se podrán enviar artículos para publicar en las siguientes secciones: Actualización; Revisión; Trabajo original de investigación; Casos clínicos y Correo de lectores.

Todos los artículos enviados deberán incluir en la primera página:

Título completo del artículo en castellano y en inglés; nombre y apellido del/los autor/es; título profe-sional; institución/es afiliada/s; dirección postal y elec-trónica del autor principal. Se deberá incluir además un título breve, de menos de 50 caracteres. Se debe utilizar el formato que se ejemplifica a conti-nuación:

La endometriosis es un factor de riesgo de hemoperi-toneo espontáneo durante el embarazoEndometriosis is a risk factor for spontaneous hemo-peritoneum during pregnancyIvo A. Brosens, Luca Fesi, Jan J. Brosens Leuven Institute for Fertility and Embryology, Leuven, BelgiumE-mail: [email protected]

Los artículos de Actualización, Revisión y Trabajos originales de investigación deberán además incluir:

Un resumen de menos de 250 palabras en caste-llano y en inglés, y hasta 6 palabras clave.

Actualizaciones y RevisionesSe realizarán por invitación del Comité Edi-

torial. Los manuscritos deberán prepararse de acuerdo

Reglamento de Publicaciones

con el reglamento de la Revista de SAEGRE. Se solicita prestar especial atención para incluir y utilizar el forma-to apropiado al citar las referencias bibliográficas.

Revisión y Trabajos originales de investigación Se deberá configurar el manuscrito de la si-

guiente forma:El resumen deberá incluir: objetivo, diseño, me-

todología, resultados y conclusiones. Extensión no supe-rior a las 250 palabras.

Secciones: Introducción; Materiales y métodos; Resultados; Discusión; Agradecimientos; Referencias; Tablas; Figuras; Epígrafes.

Casos clínicosLos casos clínicos deben ser concisos, informa-

tivos y con un límite de hasta 10 páginas a doble espacio, con hasta dos tablas/figuras.

Correo de lectoresEsta sección consiste en un espacio para co-

mentarios de artículos publicados o comunicaciones de interés. Las cartas no deben exceder las 600 palabras, a doble espacio y con un límite de hasta 10 referencias. In-cluir dirección completa, teléfono/fax y dirección de co-rreo electrónico. No incluir resumen ni título en inglés.

El editor de la REVISTA SAEGRE se reserva el derecho de acortar las cartas que no se ajusten a las es-pecificaciones mencionadas y realizar todo cambio que considere necesario con el objetivo de mantener el estilo de la Revista.

Referencias bibliográficasSe debe utilizar el estilo Vancouver. El núme-

ro de referencias máximo por artículo es 50. Numerar las referencias bibliográficas en forma consecutiva, en el orden en que fueron mencionadas por primera vez en el texto y entre paréntesis (Ejemplos: Texto (1), Texto (1-3), que identifica las citas 1 y 3, Texto (1,4), que iden-tifica las citas 1 y 4, Texto (1, 5-7) que identifica las citas 1 y 5 a 7). En cada una de ellas deben figurar todos los autores si el trabajo tuviera hasta 6 autores, o 6 autores, seguido de “et al.” si tuviera más de 6 autores. Las refe-rencias bibliográficas que aparecen por primera vez en tablas y figuras deben ser numeradas en el orden que sigue el texto en donde se menciona el texto o la figura.

Las observaciones personales no publicadas o comunicaciones personales no podrán ser utilizadas como referencias. Pueden incluirse referencias a tex-tos aceptados no publicados aún agregando la frase “en


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prensa”. La información de artículos en vías de acepta-ción puede ser incluida como “observaciones no publi-cadas”. Se debe utilizar el formato de referencias bibliográficas que se ejemplifica a continuación:

• Artículos de Revistas1. Takihara H, Sakatoku J, Cockett ATK. The pathophys-iology of varicocele in male infertility. Fertil Steril 1991; 55:861-8.

• Libros2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treat-ment, 2nd ed rev. London: S. Paul; 1986:478.3. Weinstein L, Swartz MN. Pathologic properties of in-vading microorganisms. En: Sodeman WA Jr, Sodeman WA, eds. Pathologic physiology: mechanisms of dis-ease, Vol. 1. Philadelphia: WB Saunders; 1974:457-72.

• Resúmenes publicados en actas de Congresos y Sim-posios4. O’Hanley P, Sukri N, Intan N. Morbidity and mortal-ity trends of typhoid fever due to Salmonella typhi at the Infectious Disease Hospital (IDH) in North Jakarta from 1984 to 1991 [abstract no. 945]. En: Program and abstracts of the 32nd Interscience Conference on Anti-microbial Agents and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology; 1992:268.

• Cartas6. Kremer J. Yardsticks for successful donor insemina-tion [letter]. Fertil Steril 1991; 55:1023-4.

• En Prensa7. Lillywhite HB, Donald JA. Pulmonary blood flow reg-ulation in an aquatic snake. Science 2009 (En prensa).

• Textos electrónicos, bases de datos y programas in-formáticos. 8. Library of Congress. History and development of the Library of Congress machine-assisted realization of the virtual electronic library [en línea]. [Washington, DC: Library of Congress], 15 June 1993. <gopher://lcmarvel.loc.gov:70/00/about/history> [Consulta: 5 mayo 1997].Las características de las citas electrónicas son:

Responsable principal. Título [tipo de soporte]. Responsable(s) secundario(s)*. Edición. Lugar de pub-licación: editor, fecha de publicación, fecha de actual-ización/revisión. Descripción física*. (Colección)*. No-tas*. Disponibilidad y acceso** [Fecha de consulta]**. Número normalizado*.Los elementos en letra cursiva deben ir en cursiva o su-brayados en la referencia; los elementos entre corchetes deben anotarse con esta puntuación; los elementos se-ñalados con un asterisco (*) son opcionales; los elemen-tos señalados con dos asteriscos (**) son obligatorios en el caso de los documentos en línea.

Abreviaturas y símbolosUtilizar sólo abreviaturas estándar; en caso con-

trario, definirlas la primera vez que son utilizadas y pro-curar no incluirlas en exceso.

Tablas, ilustraciones, epígrafes y permisos• Tablas

Deberán tipearse a doble espacio en páginas se-paradas y deberán ser numeradas en números arábigos en el orden que fueron citadas en el texto por primera vez. Los textos explicativos se incluirán en la forma de notas de pie de página, no en el encabezado. Para las no-tas de pie de página, utilizar letras minúsculas en forma secuencial (a, b, c, etc.) en superíndice. Las tablas se re-ferirán en el texto entre paréntesis, en letra mayúscula, y en números arábicos consecutivos, ejemplo (TABLA 1).

• Ilustraciones y epígrafes No se aceptarán gráficos ni fotos en color. Las

fotografías se enviarán en blanco y negro, en formato di-gital y con la mayor resolución posible (mayor de 200 ppp o, de ser posible, mayor de 280 ppp). Las ilustraciones se referirán en el texto entre paréntesis, en letra mayúscula y en números arábigos consecutivos, ejemplo (FIGURA 1). Los epígrafes (aclaraciones de las figuras) deberán ti-pearse a doble espacio al pie de la figura correspondiente.

• Permisos Todo material tomado de otras fuentes deberá

estar acompañado de un consentimiento por escrito que otorgue el permiso a la REVISTA DE SAEGRE para su reproducción.

revista de la sociedad argentina de endocrinología ginecológica … n-2... · 2014-08-25 · 1...

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