revista brasileira de reumatologia - scielo · 2015-07-13 · r ev bras reumatol....

A

Ste

LDIMNRea

b

c

d

e

f

g

h

i

j

dk

l

m

n

o

p

q

h0

r e v b r a s r e u m a t o l . 2 0 1 5;5 5(3):281–309

www.reumato logia .com.br

REVISTA BRASILEIRA DEREUMATOLOGIA

rtigo de revisão

egurança do uso de terapias biológicas para oratamento de artrite reumatoide

espondiloartrites

icia Maria Henrique da Motaa,∗, Bóris Afonso Cruzb, Claiton Viegas Brenol c,aniel Feldman Pollakd, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiroe,

eda Maria Magalhães Laurindof, Ivânio Alves Pereirag, Jozélio Freire de Carvalhoh,anoel Barros Bertolo i, Marcelo de Medeiros Pinheiro j, Max Victor Carioca Freitask,ilzio Antônio da Silva l, Paulo Louzada-Júniorm, Percival Degrava Sampaio-Barrosn,ina Dalva Neubarth Giorgio, Rodrigo Aires Corrêa Limap

Luis Eduardo Coelho Andradeq

Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasília, DF, BrasilInstituto BIOCOR, Belo Horizonte, MG, BrasilDepartamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, BrasilEscola Paulista de Medicina, Universidade Federal do Estado de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilFaculdade de Ciências Médicas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, BrasilFaculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilUniversidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC, BrasilCentro Médico Aliança, Salvador, BA, BrasilFaculdade de Ciências Médicas, Hospital de Clínicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, BrasilAmbulatório de Espondiloartrites e Osteoporose, Disciplina de Reumatologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federalo Estado de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilReumatologista, Fortaleza, CE, BrasilFaculdade de Medicina, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO, BrasilFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, BrasilDisciplina de Reumatologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

Seção de Diagnóstico e Terapêutica, Serviço de Reumatologia, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilHospital Universitário de Brasília, Hospital de Base do Distrito Federal, Brasília, DF, BrasilDisciplina de Reumatologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

∗ Autor para correspondência.E-mails: [email protected], [email protected] (L.M.H. Mota).

ttp://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.06.006482-5004/© 2014 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.06.006http://www.reumatologia.com.brhttp://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rbr.2014.06.006&domain=pdfmailto:[email protected]:[email protected]/10.1016/j.rbr.2014.06.006

282 r e v b r a s r e u m a t o l . 2 0 1 5;5 5(3):281–309

informações sobre o artigo

Histórico do artigo:

Recebido em 25 de junho de 2013

Aceito em 30 de junho de 2014

On-line em 13 de outubro de 2014

Palavras-chave:

Artrite reumatoide

Espondiloartrites

Biológicos

Imunobiológicos

Segurança

r e s u m o

O tratamento das doenças reumáticas autoimunes sofreu uma progressiva melhora ao

longo da última metade do século passado, que foi expandida com a contribuição das tera-

pias biológicas ou imunobiológicos. No entanto, há que se atentar para as possibilidades

de efeitos indesejáveis advindos da utilização dessa classe de medicações. A Sociedade

Brasileira de Reumatologia (SBR) elaborou um documento, baseado em ampla revisão da

literatura, sobre os aspectos relativos à segurança dessa classe de fármacos, mais especifica-

mente no que diz respeito ao tratamento da artrite reumatoide (AR) e das espondiloartrites.

Os temas selecionados pelos especialistas participantes, sobre os quais foram estabeleci-

das considerações quanto à segurança do uso de drogas biológicas, foram: ocorrência de

infecções (bacterianas, virais, tuberculose), reações infusionais, reações hematológicas, neu-

rológicas, gastrointestinais, cardiovasculares, ocorrências neoplásicas (neoplasias sólidas e

da linhagem hematológica), imunogenicidade, outras ocorrências e reposta vacinal. Optou-

-se, por motivos didáticos, por se fazer um resumo da avaliação de segurança, de acordo

com os tópicos anteriores, por classe de drogas/mecanismo de ação (antagonistas do fator

de necrose tumoral, bloqueador da co-estimulação do linfócito T, depletor de linfócito B e

bloqueador do receptor de interleucina-6). Em separado, foram tecidas considerações gerais

sobre segurança do uso de biológicos na gravidez e na lactação. Esta revisão procura oferecer

uma atualização ampla e equilibrada das experiências clínica e experimental acumuladas

nas últimas duas décadas de uso de medicamentos imunobiológicos para o tratamento da

AR e espondiloartrites.

© 2014 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Safe use of biological therapies for the treatment of rheumatoid arthritisand spondyloarthritides

Keywords:

Rheumatoid arthritis

Spondyloarthritis

Biologicals

Immunobiologicals

Security

a b s t r a c t

The treatment of autoimmune rheumatic diseases has gradually improved over the last half

century, which has been expanded with the contribution of biological therapies or immu-

nobiopharmaceuticals. However, we must be alert to the possibilities of undesirable effects

from the use of this class of medications. The Brazilian Society of Rheumatology (Soci-

edade Brasileira de Reumatologia/SBR) produced a document based on a comprehensive

literature review on the safety aspects of this class of drugs, specifically with regard to the

treatment of rheumatoid arthritis (RA) and spondyloarthritides. The themes selected by

the participating experts, on which considerations have been established as the safe use of

biological drugs, were: occurrence of infections (bacterial, viral, tuberculosis), infusion reac-

tions, hematological, neurological, gastrointestinal and cardiovascular reactions, neoplastic

events (solid tumors and hematologic neoplasms), immunogenicity, other occurrences and

vaccine response. For didactic reasons, we opted by elaborating a summary of safety asses-

sment in accordance with the previous themes, by drug class/mechanism of action (tumor

necrosis factor antagonists, T-cell co-stimulation blockers, B-cell depletors and interleukin-

6 receptor blockers). Separately, general considerations on safety in the use of biologicals in

pregnancy and lactation were proposed. This review seeks to provide a broad and balanced

update of that clinical and experimental experience pooled over the last two decades of use

of immunobiological drugs for RA and spondyloarthritides treatment.

© 2014 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Introdução

O tratamento das doenças reumáticas autoimunes sofreuuma progressiva melhora ao longo da última metade do séculopassado, que foi expandida com a contribuição das terapias

melhoria dos resultados terapêuticos e da qualidade devida, bem como na redução na morbi-mortalidade dospacientes.1,2

Concomitantemente, tem havido um fortalecimento pro-porcional da Reumatologia enquanto especialidade médica.Tal cenário é francamente favorável e sinaliza uma perspec-

biológicas ou imunobiológicos (também denominados agen-tes biológicos ou drogas modificadoras do curso da doença– DMCD-biológicas). Todo esse processo tem implicado na

tiva alvissareira para os indivíduos que padecem de doençasreumáticas autoimunes. Os anticorpos monoclonais e molé-culas recombinantes (ou proteínas de fusão) capazes de

. 2 0 1

icsopmsdtdlr

bacpCmcAlaapp

dtfs(mrB

O

Ptrlrd

M

OdmcSFepEtrn

r e v b r a s r e u m a t o l

nterferir na sinalização dos processos celulares se multipli-am em ritmo acentuado e novas possibilidades terapêuticaserão progressivamente acrescentadas.3–5No entanto, comocorre com qualquer classe de fármacos, há que se atentarara as possibilidades de efeitos indesejáveis advindos dosedicamentos imunobiológicos; aspecto que ganha dimen-

ão ainda maior, dada a intensa ação dessas moléculas sobreiversos processos imunológicos de importância fundamen-al. Acrescente-se a isso o fato de que vários dos alvosessas moléculas participam de múltiplos processos fisio-

ógicos, ampliando o leque de possibilidades de efeitos dosespectivos medicamentos inibidores ou antagonistas.

As questões de segurança são importantes para o melhorem-estar do paciente e norteiam o tratamento médico desde

Antiguidade. Sobre a utilização dos agentes imunobiológi-os empregados na Reumatologia, a aplicação dessa premissaode auxiliar na escolha da melhor opção para cada paciente.om o advento de novas terapias, os principais questiona-entos de pacientes e médicos são sobre os benefícios e os

ustos, mas também sobre a segurança dessas medicações.ssim, além de considerar o mecanismo de ação e as pecu-

iaridades farmacológicas de cada um dos agentes, incluindo posologia, a meia-vida (plasmática e biológica) e a via dedministração, bem como a opinião, a adesão e o grau de com-reensão do paciente, o reumatologista precisa ponderar osrincipais eventos adversos para cada cenário em particular.6

Com essas considerações em mente, a Sociedade Brasileirae Reumatologia (SBR) julgou oportuna a elaboração de umexto sobre os aspectos relativos à segurança dessa classe deármacos. O presente documento representa a opinião con-ensual dos componentes da Comissão de Artrite ReumatoideAR) da SBR e de diversos especialistas convidados, incluindo

embros da Comissão de Espondiloartrites da SBR e outroseumatologistas que participaram do IV Fórum sobre agentesiológicos – Foco na Segurança da SBR.

bjetivo

rover um documento que represente a opinião de especialis-as, baseados em ampla revisão da literatura, sobre os aspectoseferentes à segurança no uso de medicamentos imunobio-ógicos em Reumatologia, mais especificamente no que dizespeito ao tratamento da artrite reumatoide (AR) e das espon-iloartrites.

étodo

método de elaboração do documento incluiu a revisãoa literatura, realizada pelos especialistas reumatologistasembros da Comissão de AR da SBR e demais especialistas

onvidados, membros da Comissão de Espondiloartrites daBR e participantes do IV Fórum sobre agentes Biológicos –oco na Segurança, realizado nos dias 20 e 21 de julho de 2012,m São Paulo, Brasil. O levantamento bibliográfico abrangeuublicações existentes nas bases MEDLINE, SciELO, PubMed e

MBASE até fevereiro de 2013. As recomendações foram escri-as e reavaliadas por todos os participantes durante múltiplasodadas de questionamentos e correções realizadas via Inter-et.

5;5 5(3):281–309 283

Os temas selecionados pelos especialistas participantes,sobre os quais foram estabelecidas considerações quanto àsegurança do uso de drogas biológicas na Reumatologia foram:ocorrência de infecções (bacterianas, virais, tuberculose),reações infusionais, reações hematológicas, neurológicas,gastrointestinais, cardiovasculares, ocorrências neoplásicas(neoplasias sólidas e da linhagem hematológica), imunoge-nicidade, outras ocorrências e reposta vacinal. Optou-se, pormotivos didáticos, por se fazer um resumo da avaliação desegurança, de acordo com os tópicos anteriores, por classede droga/mecanismo de ação, e, em separado, consideraçõesgerais sobre segurança do uso de biológicos na gravidez e nalactação.

Avaliação de segurança por classe de droga/mecanismode ação

Antagonistas do fator de necrose tumoral (anti-TNF)O fator de necrose tumoral alfa (TNF�) é uma citocina pró--inflamatória que exerce múltiplos efeitos sobre diferentestipos de células e desempenha papel crítico na patogênesedas doenças inflamatórias crônicas, como a AR, a espondiliteanquilosante (EA), a artrite psoriásica (AP), e a artrite associadaàs doenças inflamatórias intestinais (artrite enteropática).7

Exerce ação citotóxica sobre diferentes tipos de linfócitos,estimulando sua apoptose e a de células endoteliais. Atual-mente, existem cinco diferentes agentes biológicos anti-TNF(também denominados bloqueadores do TNF) no mercado: oadalimumabe (ADA), um anticorpo monoclonal 100% humano;o certolizumabe (CERT) pegol, um fragmento Fab de umanticorpo anti-TNF humanizado, com alta afinidade ao TNF,conjugado com duas moléculas de polietilenoglicol (5%-10%de proteína animal); o etanercepte (ETN), proteína de fusãocomposta pelo receptor solúvel do TNF mais a região Fcda IgG; o golimumabe (GOL), outro anticorpo monoclonalhumano; e o infliximabe (IFX), um anticorpo monoclonal qui-mérico (25%-30% de proteína animal).8 Com exceção do IFX,de uso endovenoso (EV), os agentes biológicos anti-TNF sãomedicações de uso subcutâneo (SC).

Os agentes biológicos anti-TNF são utilizados nos casosde ausência de resposta ou resposta incompleta (parcial) àsdrogas de base convencionais, principalmente o metotrexato(MTX), tanto na AR9,10 quanto na AP.11,12 Já na EA, podem serprescritos após falha ao uso contínuo de anti-inflamatóriosnão hormonais (AINH), nos casos de doença predominante-mente axial, e após drogas de base convencionais, em casosde doença periférica.13,14

Utilizados no tratamento da AR há quase duas décadas,os agentes anti-TNF costumam ter seu uso mantido por pelomenos cinco anos em 60% dos pacientes, segundo o Regis-tro Holandês de Monitoração da AR.15 Seu uso por mais deuma década não tem apresentado riscos graves com respeitoà segurança a longo prazo na AR.16 A possibilidade de sucessi-vas trocas de agentes biológicos no acompanhamento a longoprazo dos pacientes com AR pode trazer dúvidas sobre a qualagente atribuir os efeitos benéficos ou adversos.17

Por outro lado, os anti-TNF representam a única classe deagentes biológicos atualmente com uso comprovado na EA.Existem registros de boa resposta mantida ao uso de IFX poroito anos,18 ETN por quatro anos,19 ADA por cinco anos20 e

o l . 2
284 r e v b r a s r e u m a t
GOL por dois anos.21 Não há distinção de eficácia entre asdiferentes drogas anti-TNF no tratamento da EA. A suspen-são abrupta do IFX, após boa resposta sustentada por trêsanos, provocou recidiva em mais de 90% dos pacientes den-tro de um período de um ano.22 Embora a manutenção do usode anti-TNF seja semelhante na EA e na AR após um ano deseguimento, a persistência do uso de anti-TNF a longo prazoé significativamente maior nos pacientes com EA.23 Tambémna AP, os agentes anti-TNF mantêm boa resposta ao trata-mento ao longo do tempo, não havendo prazo para suspensãoda droga.24–26As medicações anti-TNF são contraindicadas emmulheres grávidas ou que estejam amamentando, em paci-entes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe IIIe IV, segundo a classificação da New York Heart Association(NYHA), em vigência de infecção ativa ou com elevado riscopara o desenvolvimento de infecções (úlcera crônica de mem-bros inferiores, artrite séptica nos últimos 12 meses), infecçõespulmonares recorrentes, esclerose múltipla, e com diagnós-tico atual ou pregresso de neoplasias (menos de cinco anos).Deve-se acompanhar o paciente de maneira cuidadosa, ava-liando o possível surgimento de sinais de infecção, que deveser tratada de forma pronta e imediata.7–9

Infecções

Na manutenção das doses de quaisquer agentes anti-TNF,tanto no início quanto ao final de anos de tratamento, o maisfrequente e importante dentre os eventos adversos é repre-sentado pelas infecções. Geralmente, as infecções costumamser bacterianas ou virais, afetando principalmente trato res-piratório, pele, partes moles e trato urinário.27 O risco dehospitalização por infecção bacteriana é duas vezes maior nopaciente em uso de anti-TNF do que nos pacientes em usode MTX isolado; este risco aumenta quatro vezes quando seconsidera o primeiro semestre de tratamento.28

A maior parte dos dados disponíveis sobre o risco deinfecção em pacientes em uso de terapia biológica diz res-peito aos primeiros agentes anti-TNF: IFX, ETN e ADA. Nãohá estudos comparativos definitivos. Metanálises e avaliaçãodos estudos observacionais não demonstraram diferença sig-nificativa na incidência de complicações infecciosas entre osdiferentes agentes biológicos. Ainda que com menor tempode observação, o entendimento vigente é que agentes anti--TNF mais novos como GOL e CERT pegol estão associados aomesmo risco de infecção.29

Apesar de os ensaios clínicos não demonstrarem aumentosignificativo em relação ao placebo, metanálises, estudos deextensão e registros pós-marketing confirmaram maior riscode infecção em pacientes com doenças reumáticas em uso deagentes biológicos. O risco relativo (RR) para diferentes formasde infecção varia de 1,2-2,8 em comparação a DMCD sintéticasou não biológicas, como MTX.29,30 Infecções graves – definidascomo infecções que necessitam de admissão hospitalar e/ouantibióticos por via intravenosa (IV) – e infecções oportunistas,como tuberculose, infecções fúngicas e por Pneumocystis cari-nii, também apresentam incidência aumentada em pacientes

31
em uso de terapia biológica. A incidência de complicaçõesinfecciosas não aumenta com a evolução do tratamento eparece ser maior nos primeiros meses de exposição ao agentebiológico.27,31
0 1 5;5 5(3):281–309

Variação no espectro de sinais e sintomas associados àinfecção e apresentações clínicas atípicas são comuns, o queexige do médico monitorização criteriosa e suspeição clínicapara o correto diagnóstico.30 Infecções cutâneas estão entreos efeitos adversos mais frequentes com o uso dos anti-TNF.29

Elas correspondem a cerca de 20% de todas as complicaçõesinfecciosas associadas com os inibidores do TNF, ficandoatrás apenas do acometimento do trato respiratório.30 Celu-lite de origem bacteriana e infecções pelo vírus do herpeszoster estão entre as complicações infecciosas cutâneas maiscomuns. Embora a infecção pelo herpes zoster seja maiscomum em pacientes com AR do que na população em geral,estudos recentes mostram um aumento do risco nos usuáriosde terapia imunobiológica.32,33

Como complicação infecciosa, a tuberculose exige espe-cial atenção. Como o TNF tem papel central na formação ena manutenção da integridade do granuloma, a tuberculoseé um evento adverso que potencialmente deveria ser muitofrequente,34 não fosse sua prevenção sistemática, que nuncadeve ser negligenciada. A maior parte dos casos ocorre nosprimeiros meses tratamento com anti-TNF e a frequência detuberculose extra-pulmonar e apresentações atípicas é maiorem pacientes em uso de agentes anti-TNF.35

Estudos observacionais e metanálises procuraram avaliardiferença no risco de tuberculose entre os diferentes agen-tes anti-TNF e os resultados são conflitantes. O entendimentovigente é que se houver diferença, esta não seria de significân-cia clínica.36 O risco de reativação de tuberculose parece sermenor com outros agentes biológicos, mas não há dados defi-nitivos, motivo pelo qual se indica triagem para tuberculoselatente e seu tratamento em todos os pacientes que deverãousar agentes biológicos.

Assim como outras sociedades de especialidade, a SBRrecomenda a triagem para tuberculose latente através de epi-demiologia, imagem do tórax e teste tuberculínico (PPD).37

Quando disponíveis, os testes de liberação de �-interferon(IGRA- do inglês interferon gamma release assay) in vitro, comoQuantiferon® ou Elispot®, podem aumentar a acurácia parao diagnóstico de tuberculose latente.38 Pacientes com evi-dência de tuberculose latente devem receber isoniazida porseis meses. Na gestação existe um estado fisiológico desupressão imune, o que é importante para a relação mater-nal com a imunogenicidade alogênica fetal. Neste momentoexiste um aumento dos níveis de progesterona e consequentedesvio da resposta Th1 para Th2. O teste do quantife-ron depende da integridade da resposta imune celular Th1,e assim a performance deste teste pode ser menor nagestação. Ainda que possam ter importância clínica, até omomento não há testes disponíveis para a utilização na prá-tica clínica que permitam monitorar o aparecimento e aintensidade de anticorpos contra drogas anti-TNF e outrosbiológicos.

Com relação à avaliação da Infecção Tuberculose Latente(ITbL) em pacientes que já estão usando algum dos bloquea-dores do TNF, o inquérito epidemiológico sobre contactuantese/ou a reexposição às micobactérias deve ser feito a cada con-

sulta ambulatorial, de forma ativa, a fim de garantir umaadequada vigilância de novos casos. Na presença de epi-demiologia positiva, incluindo dados pessoais, familiares eprofissionais, a reavaliação da ITbL está indicada.

. 2 0 1

tdsae

ccdne

gcccsmeS

uiu

edopd

RAamAeddrd-m

RAtazRrmecPheuo


Nos casos de PPD maior ou igual a 5 mm, em pacientes semratamento da ITbL antes dos agentes anti-TNF, a isoniazidaeve ser iniciada e mantida por seis meses. Não há neces-idade de suspender os antagonistas do TNF em pacientesssintomáticos. Nos sintomáticos, a adequada avaliação dospecialista é fundamental.

Partindo da premissa da ausência de dados científicosonsistentes sobre a necessidade da repetição do teste tuber-ulínico (PPD), teste de reforço (PPD-Booster) e de radiografiae tórax nesse cenário, não é recomendada a investigação roti-eira e/ou anual em pacientes assintomáticos e/ou sem dadospidemiológicos convincentes.

No entanto, o reumatologista pode solicitar a reinvesti-ação da ITbL em casos de dúvida do manuseio clínico,onsiderando a prevalência local da tuberculose, os dadoslínicos (alcoolismo e desnutrição e outras condições asso-iadas de imunossupressão, por exemplo) e as condiçõesocioeconômicas. O assunto será discutido mais detalhada-ente em documento específico sobre manejo de doenças

ndêmicas em pacientes com AR, em fase de produção pelaBR.

Na presença de infecção pelos vírus das hepatites B e C, oso de anti-TNF deve ser evitado. Em casos excepcionais de

nfecção pelo vírus C da hepatite, drogas anti-TNF podem sertilizadas com o tratamento antiviral associado.37

O manejo de outras doenças infecciosas, incluindo doençasndêmico-epidêmicas no Brasil, como hanseníase, malária,oença de Chagas, esquisotossomose, leishmaniose, filari-se, dengue, febre amarela, infecções fúngicas (blastomicose,aracoccidioidomicose, etc), entre outras, será discutido emocumento específico pela SBR.

eações infusionais maioria das reações cutâneas relacionadas com administração de inibidores do TNF tem intensidade leve aoderada, não requerendo a interrupção do medicamento.39

s reações mais frequentes são: eritema, urticária, eczema ouxantema, que podem, por sua vez, serem acompanhadas deor ou edema.39 Enquanto o aparecimento de exantema foiescrito em cerca de 6,9% dos pacientes que receberam IFX,40

eações no local da injeção foram relatadas em cerca de 40%os casos com ETN41 e 15% com ADA.42 Com os novos anti-TNF, a incidência de reações no local da injeção parece ser

enor, sendo de 2,3% com o CERT43 e 2,4% com o GOL.44

eações hematológicaslteraçōes como plaquetopenia, anemia (aplástica) e panci-

openia são raramente descritas durante o uso da terapianti-TNF, embora algumas recomendações, como as diretri-es britânicas e o Consenso 2012 da Sociedade Brasileira deeumatologia para Tratamento da Artrite Reumatoide, sugi-am a monitorizacao das séries sanguíneas.37,45 Há, até o

omento, 19 casos de plaquetopenia descritos na literaturam associação aos anti-TNF.46 Nenhum dos casos esteve asso-iado a quadro clínico relevante ou a sangramento importante.or outro lado, a leucopenia é uma anormalidade das séries

ematológicas que pode ser vista um pouco mais comumentem alguns pacientes sob terapia anti-TNF.47 Nesse sentido,m estudo que incluiu 130 pacientes sob uso de IFX relatoucorrência de leucopenia em cerca de 12% dos casos.48 A pos-

5;5 5(3):281–309 285

sibilidade de bloqueio da medula ou de destruição periféricajá foi avaliada e sugere-se esta última possibilidade como amais corriqueira.49

A ocorrência de neutropenia é definida quando a con-tagem de neutrófilos encontra-se abaixo de 1.500 mm3 e orisco de infecção é maior quando abaixo de 1.000 mm3. Atéo momento, neutropenia foi reportada em 111 pacientes uti-lizando agentes anti-TNF, a maioria com diagnóstico de AR,sendo que 96% não estavam sob uso de outra medicaçao imu-nossupressora com potencial de gerar neutropenia. A maioriados casos estava em uso de ETN (72,8%), seguido de IFX (18,5%)e ADA (9%). Um estudo demonstrou que dois fatores de riscoimportantes são a contagem de neutrófilos antes do uso deanti-TNF menor que 4.000 mm3 e história de neutropenia porDMCD sintéticos. A presenca de eventos sérios acompanha-dos de netropenia foi descrito em 6% dos caos, sem nenhumamorte associada.46

A conclusão com os dados atualmente disponíveis é deque o uso de agentes anti-TNF parece estar associado abaixo risco de alteracões hematológicas, sendo a plaqueto-penia um evento raríssimo, e a leucopenia por neutropeniaa manifestação mais frequente. Como rotina, a avaliação dohemograma poderia ser de utilidade imediatamente antes dedar início e no seguimento dos pacientes utilizando imunobi-ológicos.

Reações neurológicasPara diagnosticar o evento neurológico associado ao uso daterapia biológica, devem ser levados em consideração osseguintes fenômenos: o nexo causal entre o uso e o evento,observação da melhora parcial ou completa após a suspen-são do medicamento, recidiva dos sintomas após eventualreintrodução do biológico, comprovação do acometimentoneurológico e, se possível, comparação com incidência espe-rada para a população.50

Várias manifestações neurológicas foram descritas empacientes em uso de terapia biológica. Dentre elas destacam--se: exacerbação ou aparecimento da esclerose múltipla,neurite óptica e várias formas de neuropatia periféricadesmielinizante. A prevalência de doença desmielinizanteinduzida pelo uso de terapia biológica relatada em ensaiosrandomizados controlados e em estudos pós-comercializaçãonas doenças autoimunes (AR, artrite idiopática juvenil,espondiloartrites e doença de Crohn) é estimada entre 0,02%e 0,20%. Uma metanálise desses estudos observou uma preva-lência entre 0,05% e 0,20%. Os casos descritos são, sobretudo,com o uso dos bloqueadores do TNF-� (IFX, ETN e ADA)com maior número de casos ocorrendo com os anticorposmonoclonais.51 O tempo decorrido entre o início da DMCDbiológica e o aparecimento dos sintomas foi, em média, de 7,5meses (variando de dois a 18 meses) e com evolução favorávelapós a suspensão da droga e tratamento em 66% dos casos.51

As doenças desmielinizantes do Sistema Nervoso Central(SNC) tiveram desfechos menos favoráveis. A leucoence-falopatia multifocal (LEM) foi mais correlacionada comnatalizumabe (retirado no mercado devido a esse evento) e,

em menor escala, com alentuzumabe e alfalizumabe, todossem aprovação para uso na AR.52 A LEM foi confirmada, até adata da elaboração deste documento, em um caso de pacientecom diagnóstico de AR em uso de IFX.53

o l . 2
A síndrome de Guillain-Barré também é descrita em paci-entes com diagnóstico de AR em uso de anti-TNF e, como umade suas causas, a infecção viral prévia ao evento deve ser lem-brada, uma vez que o risco de infecção por vírus é aumentadoquando em uso desses agentes.54

Dois estudos que avaliaram o uso de anti-TNF paratratamento de esclerose múltipla foram interrompidos porexacerbação da doença, sugerindo o efeito deletério des-ses agentes para essa condição.55,56 Uma análise feita porFernández-Espartero et al., na Espanha, comparando umarevisão sistemática da literatura (RSL) dos relatos de casosda literatura médica com o registro espanhol de biológicosBIOBADASER (Spanish Registry of Biological Therapies in Rheu-matic Diseases) e com o sistema de farmacovigilância daEspanha, FEDRA (Spanish Pharmacovigilance Database of AdverseDrug Reactions) não conseguiu estabelecer uma associaçãoclara entre o uso de anti-TNF (IFX, ETN e ADA) para tra-tamento de doenças reumáticas e a ocorrência de doençadesmielinizante.57

Os dados do BIOBADASER, com uma exposição de 13.075pacientes/ano com diagnóstico de AR, confirmaram novecasos de doença desmielinizante (22 casos suspeitos nãoconfirmados), com uma taxa de incidência de 0,69 por1.000 pacientes-ano (intervalo de confiança de 95% IC: 0,36-1,32). A taxa de incidência de esclerose múltipla na populaçãoda Espanha (0,022 a 0,038) foi semelhante à taxa observadanos pacientes que utilizaram anti-TNF (0,01-0,33).57 Os dadosdo FEDRA descreveram 10 casos de doenças desmielinizantesem pacientes com diagnóstico de AR tratados com anti-TNF eRSL encontrou 31 relatos de casos. Os tipos de desmielinizaçãomais descritos foram: esclerose múltipla, neurite óptica edoença desmielinizante periférica. Dentre as doenças reumá-ticas pesquisadas, a AR correspondeu a mais de 50% dos casosnas três análises, com distribuição semelhante entre gênero eidade e taxa de incidência menor do que na AP (1,04/1000; 95%IC: 0,34-3,24) e na EA (0,70/1000; 95% IC: 0,17-2,79). No registrodo BIOBADASER foi observado um tempo de exposição maioraos anti-TNF (média de 1,44 anos) e menor taxa de recuperaçãoda doença desmielinizante (43%).57

Essas diferenças entre os dados e a aparente falta deassociação entre o uso de DMCD biológicas para o tratamentoda AR e a ocorrência de doença desmielinizante podem serexplicadas pelo viés do método para o registro dos casos emcada um desses estudos e pela dificuldade de análise de umgrupo controle adequado.

Em contraponto, um estudo do tipo caso-controle utili-zando um banco de dados de uma coorte de mais de 10 milpacientes com AR sugeriu que os agentes anti-TNF estavamassociados a um aumento de risco de aproximadamente 30%para eventos desmielinizantes.58

Quanto às medidas empregadas para o tratamento dasmanifestações neurológicas associadas ao uso de anti-TNF,principalmente nos casos de manifestações do SNC e demononeurite múltipla, foram descritas isoladamente ou emassociação as seguintes condutas: doses elevadas de corti-costeroides via oral ou em pulsoterapia, imunoglobulina IV,

plasmaférese, ciclofosfamida, azatioprina e ciclosporina A.A pulsoterapia com corticosteroide e a imunoglobulina têmsido as modalidades mais empregadas. Apenas suspensão

0 1 5;5 5(3):281–309

do agente biológico também foi realizada, com reversão ounormalização do quadro em alguns casos.52

Antes de se iniciar um anti-TNF, deve-se avaliar a possibili-dade de comprometimento neurológico anterior pela históriae exame físico, a fim de detectar e tratar quadros de neuropa-tia prévia. As manifestações neurológicas na AR são mais fre-quentes em pacientes idosos, na doença com piores fatoresprognósticos, presença de comorbidades e outras condiçõespotencialmente causadoras de ou associadas a neuropatias.O uso de agentes anti-TNF está contraindicado em pacientescom doença desmielinizante, sobretudo, em pacientes comdiagnóstico atual ou prévio de neurite óptica, neuropatia peri-férica desmielinizante ou esclerose múltipla. Na suspeita dedoença desmielinizante, deve-se suspender o anti-TNF ime-diatamente e procurar estabelecer se há nexo causal entre ouso da medicação e o surgimento dos sintomas. Sugere-seproceder à investigação e documentação adequada, depen-dendo do tipo de manifestação neurológica, a fim de afastara possibilidade de quadros neurológicos não relacionados aoagente biológico. O tratamento deve ser individualizado paracada paciente, a depender da gravidade do quadro e dasmanifestações neurológicas, podendo-se utilizar: coticosteroi-des em altas doses ou em pulso, imunoglobulina, plasmafé-rese, ciclofosfamida, azatioprina e ciclosporina A. Caso sejanecessária a reintrodução de um agente biológico para con-trole da atividade da AR, a preferência deve ser para agentesnão anti-TNF, como rituximabe (RTX) ou abatacepte (ABAT).

Reações gastrointestinaisManifestações gastrointestinais e hepáticas associadas ao usode anti-TNF são incomuns.

Reações cardiovascularesAs doenças reumáticas de natureza inflamatória estão associ-adas à mortalidade elevada, em grande parte decorrente damortalidade cardiovascular.59,60 Diversos estudos encontra-ram um aumento da ocorrência de eventos cardiovascularesna AR e na EA, o que pode ser justificado pelo aumento decitocinas inflamatórias como o TNF, aterosclerose acelerada,disfunção endotelial, uso de outras medicações que acarre-tam morbimortalidade cardiovascular, presença de fatoresde risco cardiovascular tradicionais e a própria genética doindivíduo.61

Doenças como a AR, a EA e a ICC têm em comum a presençade elevados níveis de citocinas inflamatórias, principalmenteo TNF.62 Nesse sentido, a tentativa de tratamento da ICC comanti-TNF pareceu ser uma alternativa. Contudo, o uso de anti--TNF para tratamento de pacientes com insuficiencia cardíaca(classes funcionais III e IV NYHA) não demonstrou benefício63

e foi associado a elevado número de efeitos adversos e mor-talidade, levando à interrupção prematura desses estudosclínicos.64 Além disso, alguns indivíduos que não apresenta-vam história prévia de cardiopatia desenvolveram ICC com otratamento, que foi completamente revertida com a suspen-são do medicamento anti-TNF.65 Este fato levou à suspensãodos estudos e colocou a ICC grave como contraindicação para

a terapia anti-TNF.

Temos então um dilema: os agentes anti-TNF poderiammelhorar ou eventualmente desencadear ou agravar eventoscardiovasculares em pacientes com diagnóstico de AR. Por um

. 2 0 1

liroePeepdedie

vpdcéc(-pdDtbra-(snnnr

eucaa

accI

NErcmtardm


ado, seria biologicamente plausível que a redução do processonflamatório através do uso de agentes anti-TNF pudesse, teo-icamente, reduzir o risco de falência cardíaca. Por outro lado,s anti-TNF poderiam aumentar o risco de falência cardíacam pacientes com AR, tal qual ocorreu na população geral.66

ara tentar resolver esse dilema, nesse tópico analisaremos osstudos que avaliaram anti-TNF e eventos cardiovascularesm AR, e não em outras doenças reumáticas inflamatórias,ois além da AR ser fortemente associada a eventos car-iovasculares, as evidências publicadas mais robustas sãoncontradas para esta doença. Será feita a análise do risco car-iovascular global e individualmente, levando-se em conta o

nfarto do miocárdio (IM), o acidente vascular encefálico (AVE) a insuficiencia ICC.

A avaliação do risco do uso de anti-TNF e eventos cardio-asculares como um todo foi vista em sete estudos envolvendoacientes com diagnóstico de AR, incluindo um estudo ran-omizado controlado, quatro coortes, um estudo do tipoaso-controle e um estudo transversal, cuja conclusão geral

a de que a terapia anti-TNF reduz a ocorrência de eventosardiovasculares como um todo, declinando o RR para 0,4695% IC: 0,25-0,85).67–71Sete estudos (uma coorte, cinco caso-controle e um estudo transversal) avaliaram o risco de IM emacientes com AR e não detectaram diferenças entre os indiví-uos recebendo anti-TNF e os em grupo controle (tratados comMCD sintéticas), embora naqueles pacientes que apresen-

aram resposta EULAR (European League Against Rheumatism)oa a moderada aos seis meses de tratamento, tenha havidoedução do RR de 64% (95% IC: 0,19%-0,69%) em comparaçãoos não respondedores EULAR.72–78O risco de AVE com anti-TNF foi avaliado em pacientes com AR em quatro estudosuma coorte, um caso-controle e dois transversais). A conclu-ão da maioria desses estudos é de que antagonistas de TNFão foram associados com risco de AVE e, aparentemente,aqueles indivíduos que responderam ao anti-TNF e conti-uaram seu uso por mais de seis meses, o risco de AVE foieduzido.79

A ocorrência de ICC durante o uso de anti-TNF em paci-ntes com AR foi avaliada em seis estudos (cinco coortes em caso-controle).80–85 Os resultados desses trabalhos foramonflitantes. Embora o uso de anti-TNF em idosos possa estarssociado a aumento do risco de ICC,84 naqueles pacientesbaixo dos 50 anos, a conclusão ainda não é definitiva.

A conclusão geral sobre esse tópico é de que o uso denti-TNF em AR parece estar associado a menor morbidadeardiovascular, quando as manifestações são avaliadas emonjunto. Entretanto, a avaliação individual do risco de AVE,M e ICC ainda não apresenta conclusões definitivas.

eoplasias sólidasspecula-se se o uso a longo prazo de DMCD biológicas pode-ia contribuir para o aumento do risco de câncer nos pacientesom doenças inflamatórias. Ainda não está claro se a doençaaligna é uma consequência da inflamação crônica ou das

erapias utilizadas para tratar doenças inflamatórias, como86

AR. Estudos demonstram que, na AR, existe um maiorisco de certas doenças malignas, incluindo linfoma, câncere pulmão, câncer de pele não melanoma e, possivelmente,elanoma e leucemia. Evidências atuais sugerem que isso

5;5 5(3):281–309 287

ocorra devido à inflamação não controlada e possivelmenteao tabagismo.86

Antes do advento das DMCD biológicas, a ocorrênciade neoplasias sólidas em pacientes com diagnóstico deAR espelhava-se no que era visto na população em geral,incluindo câncer de pulmão, colorretal, pele, mamas, prós-tata, bexiga, ovário e pâncreas, o que não mudou de formasignificativa após a introdução das novas terapias.87 Wolfe eMichaud observaram em 13.001 pacientes do National Data-bank for Rheumatic Diseases que o uso de biológicos não estavaassociado com o aumento de risco de tumores sólidos.88

Os tumores cutâneos estão entre as possíveismanifestações associadas ao uso dos anti-TNF. Evidências deum risco aumentado de carcinoma não melanoma entre paci-entes tratados com anti-TNF incluem metanálise de dados deregistros, de estudos observacionais prospectivos e de ensaiosrandomizados.88–91 Os mais frequentes são as neoplasiascutâneas não-melanoma, principalmente, o carcinoma baso-celular e, com menor frequência, o espinocelular.89–94 Casosde melanoma maligno, entretanto, também já foram descritosem pacientes em uso de terapia anti-TNF.95–104 Apesar dopapel exato desses fármacos no aparecimento do melanomanão estar bem estabelecido, deve-se prestar muita atençãopara o surgimento de lesões pigmentadas ou mudanças dascaracterísticas de nevus preexistentes.39 Na dúvida, visandoao correto esclarecimento do quadro, recomenda-se o estudohistopatológico da lesão.

Em relação à recorrência de câncer sólido após uso dos bio-lógicos pouco se sabe devido à exclusão desses pacientes naparticipação em estudos clínicos.10 Recomenda-se que, empacientes tratados de câncer sólido há mais de cinco anos,qualquer agente biológico possa ser utilizado. Nos pacientescom menos de cinco anos de tratamento, o RTX deve ser obiológico de escolha. Dessa forma, embora não tenha sidoobservado risco aumentado para neoplasias, com exceção daneoplasia de pele não melanoma88–91 nos pacientes em uso deagentes anti-TNF, continua sendo apropriado fazer vigilânciapara a ocorrência de doenças malignas (incluindo recorrênciade tumores sólidos) em pacientes tratados com inibidores doTNF.

LinfomasJá é do conhecimento médico, desde a era pré-biológicos, queo risco estimado de um paciente com AR desenvolver linfoma(especialmente não-Hodgkin) é cerca de duas vezes mais ele-vado do que na população geral.105–107 Estudo caso-controlesueco mostrou que esse risco está diretamente relacionadocom a intensidade e a duração do processo inflamatório.108,109

O TNF sabidamente tem um papel relevante na vigilânciacontra o aparecimento de neoplasias, portanto, a sua inibiçãosempre foi vista como um possível fator de risco para o apa-recimento de tumores. Por outro lado, coincidindo com oinício da utilização da terapia anti-TNF, a forma geral de trataressa enfermidade mudou muito. Nos últimos 15 anos, muitaênfase passou a ser dada ao seu diagnóstico precoce e ao con-trole rigoroso da atividade da doença. Essa mudança poderia,

potencialmente, reduzir, por exemplo, o risco para o apareci-mento de linfomas. Apesar disso, não se deve esquecer que,até recentemente, a terapia anti-TNF estava restrita a paci-entes refratários ao tratamento tradicional, ou seja, de longa

o l . 2
evolução e com alta carga inflamatória. Não chega a surpre-ender, portanto, que os dados relacionados com o risco delinfoma associado com o uso de terapia anti-TNF sejam con-flitantes.

Em metanálise recente, envolvendo 63 estudos clínicosrandomizados (ECR), com 29.423 pacientes com AR analisa-dos, embora o risco de linfoma nos usuários de anti-TNF,quando comparado com o risco dos indivíduos- controle,tenha sido o dobro (odds ratio – OR 2,1; 95% IC: 0,55-8,4), essadiferença não teve significância estatística. Os autores dessametanálise lembram que o número limitado de pacientese o tempo reduzido de acompanhamento dos ECR limitama extrapolação desses dados para o uso prolongado dessesmedicamentos.110 Analisando os primeiros casos de linfomaem usuários de terapia anti-TNF, metade foi diagnosticadanas oito primeiras semanas de tratamento.111 Não existemevidências, até o momento, do surgimento de um risco cres-cente de linfoma relacionado com o uso mais prolongado dosanti-TNF.86,112

Uma RSL e metanálise de registros e estudos observacio-nais, também recentemente publicada, confirmaram que, emcomparação com a população geral, os pacientes tratados cominibidores do TNF têm um risco aumentado de linfoma (taxade incidência padronizada de 2,55; 95% IC: 1,93-3,17).89,113–115

Quando comparados com pacientes de AR tratados com medi-camentos sintéticos, entretanto, não foi observado um riscoaumentado para linfoma (risco estimado de 1,11; 95% IC: 0,70-1,51).88,116,117

ImunogenicidadeAnticorpos anti-quiméricos humanos (HACA, do inglês humananti-chimeric antibody) e HAHA (do inglês human anti-human antibody) podem ocorrer com todas as drogas daclasse, mas seu efeito sobre a eficácia da terapia é incerto.A indução da produção de anticorpos contra os agentesanti-TNF depende principalmente de sua estrutura. Drogasquiméricas têm uma maior capacidade de induzir imuno-genicidade em comparação a medicamentos completamentehumanos. Entre os agentes anti-TNF, esse fenômeno foiestudado principalmente em pacientes utilizando IFX, especi-almente na AR e doença de Crohn. A prevalência de anticorposanti-IFX na AR varia de 12%-44% e parece ser inversa-mente proporcional aos níveis séricos e resposta terapêutica àmedicação. O uso de ETN foi associado ao desenvolvimento deanticorpos anti-ETN em 0%-18% dos pacientes, sem impactoaparente em sua eficácia ou ocorrência de eventos adversos.Estudos em pacientes com AR e doença de Crohn mostrama ocorrência de anticorpos anti-ADA em 1%-87% dos pacien-tes. Em 25 crianças com artrite idiopática juvenil, 8% delasapresentaram anticorpos anti-ETN.118,119

Os métodos mais utilizados para a detecção dos HACA eHAHA são o ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) e oradioimunoensaio. A presença de anticorpos contra IFX empacientes com AR pode sugerir uma pior resposta terapêu-tica e um risco aumentado de reação infusional. Contudo,essas mesmas conclusões podem não ser observadas em

relação a anticorpos anti-ADA e anti-ETN. A tolerância imu-nológica ao ADA e IFX pode ser aumentada com o usoconcomitante de imunomoduladores, tais como o MTX e aza-tioprina. Não existe evidência na literatura que a reatividade

0 1 5;5 5(3):281–309

dos HACA e HAHA seja cruzada para os diferentes agentesanti-TNF.119

Outras reaçõesEntre as manifestações não citadas anteriormente, as der-matológicas são de especial interesse. Os quadros cutâneosdescritos nos usuários de inibidores de anti-TNF podem,didaticamente, ser divididos em: reações cutâneas relaciona-das com a sua administração, infecções cutâneas, neoplasiascutâneas (já citadas anteriormente) e enfermidades imuno-mediadas.

Entre as enfermidades imunomediadas, o aparecimento depsoríase já foi descrito após o emprego de diversos fármacoscomo antimaláricos, anti-inflamatórios e betabloqueadores.97

No caso da associação de psoríase com o emprego dos anti--TNF, o que parece paradoxal é o surgimento de lesõescutâneas de psoríase com o emprego de um fármaco indi-cado para o seu tratamento. A prevalência desse fenômenoé variada, mas segundo alguns estudos, encontra-se entre0,6% e 5,3%.98,99,120 O tempo de latência médio entre o iní-cio do inibidor do TNF e o aparecimento das lesões cutâneasé de 10 meses podendo, entretanto, variar de alguns dias avários anos.97,101–103 Os três principais tipos de lesões psoriá-sicas observadas são: pustular, em cerca de 56%, em placa, nametade e gutata em cerca de 12% dos casos.104 Mais de umtipo de lesão está presente em torno de 15% dos pacientes.104

A forma clínica mais característica, associada ao uso dos ini-bidores do TNF, é a pustulose palmo-plantar.104

Inicialmente, essas lesões foram consideradas como umareação de hipersensibilidade ao fármaco, estudos histológicosposteriores, entretanto, mostraram tratar-se de lesões idênti-cas às dos indivíduos com psoríase idiopática.102,120 Em geral,os pacientes que desenvolvem esse tipo de efeito adversohaviam apresentado boa resposta ao anti-TNF, de tal formaque, o aparecimento da lesão cutânea afeta, negativamente, aefetividade do tratamento.

Como a maioria dos casos descritos dessa associação ocor-reu em pacientes com AR, não se pode esquecer que: podetratar-se, desde o início, de um caso de artrite psoriásica, umavez que, em até 15% dos pacientes com essa enfermidade, oquadro articular inicia-se antes do cutâneo; ou tratar-se, ape-nas, da associação de duas condições que não são raras.104

A coexistência da psoríase e da artrite reumatoide, entretanto,é infrequente, cerca de 2%, enquanto o surgimento de psoríaseinduzida pelos inibidores do TNF ocorre em cerca de 3% dospacientes com espondiloartrites e entre 2%-5% dos com AR,uma incidência muito acima do esperado.98,102,120

Também já foram descritos casos de lúpuscutâneo,121–124 alopecia aerata,99,125–133 vasculitecutânea,134–138 vitiligo,135,139,140 policondrite recidivante,141

polimiosite/dermatomiosite,142,143 esclerodermia localizada(morfea),144–146 granuloma anular135,147 líquen ou reaçãoliquenoide120,135,148 e pênfigo149–151 com o emprego dos inibi-dores do TNF. A relação causa e efeitos dessas associações,entretanto, não estão bem estabelecidas.

Resposta vacinalQuanto à vacinação, a resposta à vacina contra influenzaparece não estar comprometida em pacientes em uso deagentes anti-TNF mesmo quando associados ao MTX.152–154

. 2 0 1

EqaqdeOvdpdoa

firpCsm

Da

Admia-pd2sDlsn

pacivDpgg

oqdSsc

IAi


ntretanto, um autor mostrou resposta reduzida à essa vacinauando avaliada em pacientes utilizando IFX ou ETN associ-do ao MTX.155 Da mesma forma, estudo realizado no Brasilue avaliou a vacina contra influenza H1N1, constatou, alémo bom perfil de segurança, redução da soro proteção em paci-ntes com AR independentemente da atividade de doença.

MTX foi a única DMCD associada à redução de resposta àacina.156 Quanto à vacina anti-pneumocócica, o uso isoladoo MTX ou combinado a alguns anti-TNF (ADA, ETN e IFX),ode diminuir a eficácia da vacina, enquanto o uso isoladoesses biológicos não influencia a reposta vacinal.153,155 Adici-nalmente, o uso de anti-TNF pode reduzir significativamente

resposta vacinal157 à vacina contra hepatite B.As vacinas com componentes vivos atenuados devem, pre-

erencialmente, ser indicadas três a quatro semanas antesnício da terapia imunossupressora, para garantir que aeplicação viral tenha terminado antes da alteração da com-etência imune do paciente (em função do uso da droga).aso contrário, em vigência de tratamento, a vacinação deveer adiada por pelo menos o tempo correspondente a quatroeias-vidas de cada droga anti-TNF.158

roga bloqueadora da co-estimulação do linfócito T –batacepte (ABAT)

BAT é uma proteína de fusão humana que consiste noomínio extracelular da CTLA-4 humana ligado à porção Fcodificada da imunoglobulina (Ig) G1 humana. Essa droga

nibe a ativação da célula T por ligar-se ao CD80 e CD86,ssim bloqueando a interação com CD28 (o receptor da co-estimulação).159 O ABAT foi aprovado em dezembro de 2005elo Food and Drug Administration (FDA) para AR, tanto na falhao DMCD sintético, como biológico. No Brasil, o Consenso012 da SBR para Tratamento da AR sugere que o ABAT possaer utilizado em pacientes com AR ativa que falharam aosMCD sintéticos, preferencialmente quando estes foram uti-

izados em combinação, ou após o uso de anti-TNF. ABAT podeer usado como monoterapia ou preferencialmente combi-ado com DMCD sintético.37

Uma RSL sobre o uso de ABAT em pacientes com AR com-ilou sete estudos e 2.908 pacientes. Nesta RSL, os eventosdversos totais foram discretamente mais comuns com ABATomparado com placebo (RR 1,05; 95% IC: 1,01-1,08), e asnfecções graves em 12 meses foram mais comuns com ABATersus o grupo controle (Peto OR: 1,91; 95% IC: 1,07-3,42).160

ados acumulados de 4.149 pacientes de diversos estudosivotais demonstraram que a incidência de eventos adversosraves (95% IC) com ABAT é muito baixa e reduz de formaradual a cada ano.161,162

Em relação à segurança da interação do ABAT com MTX ouutros DMCD, a extensão do estudo AIM (Abatacept in Inade-uate responders to Methotrexate) mostrou eficácia e segurançao ABAT combinado com MTX.163 O estudo ASSURE (Abatacepttudy of Safety in Use with Other RA Therapies) mostrou tambémegurança da combinação do ABAT com MTX, e com hidroxi-loroquina, sulfassalazina, leflunomida ou azatioprina.164

nfecçõesBAT é contraindicado em pacientes com infecção ativa,

ncluindo úlceras cutâneas, próteses infectadas e que sejam

5;5 5(3):281–309 289

portadores de cateter.165 Risco de infecção grave é relatadoem 2,9% com ABAT versus 1,9% com placebo.164 A combinaçãocom outro biológico aumenta o risco (infecção grave 5,8%versus 1,6%).164 ABAT não aumenta infecção por Mycobac-terium tuberculosis e foram relatados apenas nove casos detuberculose em 4149 pacientes tratados ao longo do tempo(12.132 pacientes-ano).162 Um estudo com camundongosdemonstrou a segurança desta droga em relação à infecçãotuberculosa.166 Nesse estudo, a infecção crônica por M tuber-culosis foi provocada em camundongos C57BL/6. Após quatromeses da infecção induzida, os camundongos foram trata-dos com diferentes agentes biológicos por até 16 semanas emtrês diferentes grupos, um com ABAT, e os outros dois comanti-TNF ou placebo. Os camundongos tratados com ABAT eplacebo mantiveram controle da tuberculose, com sobrevidade 100% após 16 semanas de tratamento. Os camundongostratados com anti-TNF tiveram 100% de mortalidade na 9 a

semana, com perda de peso, carga bacteriana aumentada nospulmões, linfonodos e baço. Assim concluiu-se que ABAT nãoexacerbou infecção por M. tuberculosis nos camundongos.166

Assim como para pacientes que iniciam outros agentes bio-lógicos, testes de rastreamento para hepatite B e C devem serfeitos antes do início do ABAT.161

Reações infusionaisAs reações infusionais com ABAT são raras, com 3,9/100 pacientes-anos em seis estudos analisados, os quaisincluíram 3755 pacientes.162 Os sintomas mais relatados sãotonturas, náuseas, cefaleia e hipertensão arterial sistêmica.As reações de hipersensibilidade grave são raras (0,4% versus0,2% com placebo).162,167

Reações hematológicasNão há estudos até o presente momento que avaliaramalterações hematológicas e ABAT em doenças reumáticas.

Reações neurológicasNão há relatos de neuropatia periférica ou acometimento deSNC associados ao uso do ABAT até o momento.

Reações gastrointestinaisAlterações de enzimas hepáticas são discretas e raras comABAT (0,1%-1% dos pacientes), e assim, de pequeno valorclínico. A combinação com MTX, AINE, corticoide, sulfassa-lazina e leflunomida parece não aumentar a ocorrência dehepatotoxicidade.161

Reações cardiovascularesEm relação ao risco cardiovascular aumentado dos pacientescom AR, os estudos realizados mostram que o uso do ABAT nãodetermina maior risco.161,162 Doença cardiovascular não con-traindica o uso de ABAT, e esta droga não interage com drogascardiovasculares ou com o uso de anticoagulante oral.162

Neoplasias

Neoplasias sólidas e linfomasO risco de neoplasias malignas como câncer de pele do tiponão melanoma, câncer de pulmão, câncer coloretal e câncer demama com ABAT é comparável com os pacientes com AR em

o l . 2
uso de DMCD sintéticos.162 Um estudo analisou sete ensaiosclínicos com 4.134 pacientes versus pacientes com AR de cincocoortes (41529 AR, com um acompanhamento médio entre 1,8e 9,3 anos). Na população tratada com ABAT, foi encontradauma taxa de linfomas similar àquela observada nas diferentescoortes de AR, com a taxa de incidencia padronizada de 0,89(95% IC: 0,36 a 2,15).168

Em relação ao risco de linfoma e outras doenças hemato-lógicas, os estudos duplo-cego e aberto com 4.149 pacientestratados com ABAT (11.658 pacientes-ano) mostraram malig-nidade hematológica em apenas 0,13/100 pacientes-ano(similar à AR), mas da mesma forma que com o uso dos agen-tes biológicos anti-TNF, o uso de ABAT deve ser evitado empacientes que tiveram linfoma nos últimos cinco anos.161

ImunogenicidadeDiferente do observado com o uso de DMCD biológicosanti-TNF, o fator antinuclear (FAN) e o anti-DNA não se posi-tivaram ao longo do tempo em pacientes em tratamento comABAT.162 Não parece haver formação de HACA e HAHA com ouso de abatacepte.

Outras ocorrênciasO uso de ABAT é contraindicado em pacientes com quadro dedoença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), por exacerbaçãodo quadro de dispneia e maior ocorrência de infecções.37

Há relatos de ocorrência de quadros de rash psoriasi-forme,169 bem como síndrome lúpus like e síndrome deSjögren170 possivelmente.associados ao uso de ABAT.

O risco de desenvolvimento de eventos autoimunes comABAT baseado em dados acumulados de 4.149 pacientes e12.132 pacientes-ano mostrou raros casos de psoríase cutânea,com OR de 0,60, síndrome de Sjögren – OR de 0,26 e vasculite– OR de 0,34.162

Resposta vacinalEm relação à vacinação em pacientes com AR em uso de ABAT,uma subanálise do estudo Abatacept Researched in RA pati-ents with an Inadequate anti-TNF response to Validate Effectiveness(ARRIVE) avaliou a eficácia e segurança da vacinação contrainfluenza em 20 pacientes.171 Um total de 55%, 50% e 35% dospacientes desenvolveram resposta vacinal ao H1N1, H3N2 esorotipos de influenza B, respectivamente. Um estudo no Bra-sil investigou a resposta humoral à vacinação contra o vírus dagripe H1N1 em 11 pacientes com AR tratados com ABAT com-binado com MTX.172 Apenas 9% dos doentes tratados com acombinação ABAT e MTX obtiveram soroproteção, comparadocom 58% dos pacientes com MTX isolado e 70% dos indivíduossaudáveis. Schiff e colaboradores investigaram a resposta àvacina contra o pneumococo em 21 pacientes com AR tratadoscom ABAT em uma subanálise do estudo ARRIVE.173 Desses21 pacientes, 81% obtiveram resposta imunológica a pelomenos um sorotipo.173

Droga depletora de linfócito B – rituximabe(RTX)

O RTX é um anticorpo monoclonal dirigido contra o linfócitoCD20+, indicado em pacientes com AR em atividade moderada

0 1 5;5 5(3):281–309

à grave que tiveram falha terapêutica ao agente anti-TNF.37,174

É utilizado, preferencialmente, em associação com o MTX,podendo ser prescrito em associação com outras DMCD. O RTXapresenta melhor resposta terapêutica em indivíduos comsorologia positiva para fator reumatoide (FR) e/ou anticorposanti-peptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP).175 Os indivíduoscom boa resposta ao tratamento podem ser submetidos a novocurso de RTX, caso reativem a doença, em intervalo de temponão < 6 meses.176

Em metanálise que incluiu 938 pacientes tratados comRTX, não responsivos ou intolerantes à DMCD sintética ouanti-TNF, acompanhados por 24 a 48 semanas, foi verificadaque a incidência de efeitos adversos em todos os siste-mas não foi maior do que naqueles tratados com placebo(RR: 1,062; 95% IC: 0,912-1,236; p = 0,438). No que diz res-peito ao número de pacientes que sofreram ao menos umevento adverso grave, não foi observada diferença significa-tiva entre os tratados com RTX e placebo (RR: 0,855; 95%IC: 0,622-1,174; p = 0,333).177 A segurança em longo prazoapós múltiplas infusões de RTX também foi analisada emrecente publicação.178 Os dados avaliados são originados deoito ensaios clínicos randomizados e dois estudos abertos deextensão, incluindo um total de 3194 pacientes que receberamaté 17 cursos de RTX ao longo de 9,5 anos (4.418 pacientes--ano). Os percentuais de infecções e eventos adversos sériospermaneceram estáveis ao longo do tempo e após múltiplasinfusões.178

O RTX é contraindicado em pacientes com hipersensibili-dade ao RTX ou outras proteínas murinas, infecções ativas einsuficiência cardíaca grave.179

Infecções

Com relação a infecções, metanálise que incluiu 745 pacien-tes tratados com RTX em três ensaios clínicos randomizadosobservou que não houve aumento de risco para infecções gra-ves em comparação ao grupo placebo.180

No estudo anteriormente citado de van Vollenhovenet al.,178 o percentual de infecções graves foi de 3,94/100 pacientes-ano (3,26/100 pacientes-ano em pacientesobservados por mais de cinco anos) e foi comparável ao dogrupo placebo associado ao MTX (3,79/100 pacientes-ano).Diminuição nos níveis de imunoglobulinas foi observadaa partir de quatro meses após pelo menos um cursode RTX, porém seu significado clínico é incerto. O sub-grupo de pacientes com baixos níveis de IgG apresentoumaior risco de infecções graves em comparação aos paci-entes que nunca apresentaram esse achado, mas o riscode infecção já era aumentado nesses pacientes mesmoantes de desenvolver diminuição dos níveis de IgG. Osníveis de IgG devem ser dosados antes do tratamento comRTX e monitorados ao longo do tempo.179 Baixos níveisde IgM não estiveram associados a um risco maior deinfeção.

Com relação à tuberculose, o RTX é aprovado para paci-entes que não respondem ou que são intolerantes ao uso de

anti-TNF. Dessa forma, a maioria dos pacientes, que utiliza-ram o RTX, foi pré-selecionada para a tuberculose latente nosensaios clínicos e na prática diária. Tendo esses pontos enfa-tizados, a reativação de tuberculose não foi observada, apesar

. 2 0 1

dl

mast(ztgo(tdhabaceOattpb

sidCeRnar

ROetdmcmOv

RAeanputq(r

tematoso sistêmico e em um caso de síndrome de Sjögrenprimária, reações do tipo febrícula, artralgias, rash e lesõesurticariformes, sendo que em um caso houve a necessidade de

194


o bulário da medicação recomendar a pesquisa de tubercu-ose latente antes do início da medicação.36,181

Em relação à hepatite B e à hepatite C, especialistas reco-endam que a sorologia para hepatite B deve ser realizada

ntes do início do tratamento com RTX.179 Reativação temido documentada tanto em pacientes negativos quanto posi-ivos para o antígeno de superfície do vírus da hepatite BHBsAg – surface antigen of the hepatitis B virus),182,183 enfati-ando a necessidade de se averiguar não apenas HBsAg, masambém outros anticorpos contra o antígeno central ou antí-eno do core (HBcAg- hepatitis B core antigen) para identificar

estado de carreador positivo. A negatividade para HBsAgcom negatividade também para os anticorpos anti-HBs) iden-ifica o grupo de pacientes que necessita de vacinação antese terapia imunossupressora. A pesquisa de DNA do vírus daepatite B (HBV-DNA) não é indicada para triagem, mas paraveriguação da carga viral e resposta na infecção crônica esta-elecida pelo vírus da hepatite B. Embora haja variação entres recomendações atualmente vigentes, de maneira geral,onsidera-se que aqueles pacientes que são HBsAg positivos/ou anti-HBc positivos devem ser tratados profilaticamente.

manejo da infecção oculta pelo vírus da hepatite B, comnti-HBc positivo de forma isolada permanece incerto: emais pacientes, o HBV-DNA poderia ser determinado e, então,erapia profilática poderia ser considerada, com seguimentoróximo do paciente. Avaliação rotineira para hepatite C tam-ém deve ser considerada.184–189Reações infusionais

Os eventos adversos mais frequentes são as reações infu-ionais, que ocorrem em 30%-40% dos pacientes na primeiranfusão e cerca de 10% na segunda infusão.190 Na maioriaas vezes, as reações são de intensidade leve à moderada.asos graves que requerem descontinuação da droga ocorremm menos de 1% dos pacientes tratados.179 Cada infusão deTX deve ser precedida da utilização de 100 mg de metilpred-isolona IV 60 minutos antes, um grama de paracetamol enti-histamínico para diminuir a gravidade e a frequência daseações infusionais.190

eações hematológicas efeito sobre linfócitos B com a depleção dos mesmos ésperado e faz parte do mecanismo de ação desta droga. Entre-anto, não é esperada redução significativa da contagem totale linfócitos. A segurança da depleção de linfócitos B apósúltiplas infusões de RTX, especialmente relacionada ao risco

umulativo de infecções graves e neoplasias, não está total-ente estabelecida em pacientes com artrite reumatoide.178

s eventos adversos hematológicos não têm se mostrado rele-antes nos estudos de longo prazo.178,191

eações neurológicasté o momento, seis casos de LEM foram relatados em paci-ntes com AR tratados com RTX.178,179 A maioria dos casospresentava AR de longa duração e uso de múltiplos imu-ossupressores. O número de casos de LEM relatado emacientes com diagnóstico de AR em uso de RTX conferem risco de 0,4/100.000 pacientes-ano, discretamente aumen-

ado em relação à população geral (0,2/100.000) e menor doue observado em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

4/100.000).53 Assim, embora a ocorrência seja consideradaara (1:20.000), em função da grande morbimortalidade da

5;5 5(3):281–309 291

condição, recomenda-se vigilância clínica para este diagnós-tico nesta população de pacientes.

Não há relatos de neuropatia periférica associada ao usodo RTX até o momento.

Reações gastrointestinaisNão tem sido observado aumento de eventos adversos gas-trointestinais após a exposição ao RTX.178,192

Reações cardiovascularesNão tem sido observado aumento do risco de infarto agudodo miocárdio ao longo do tempo nos pacientes tratados comRTX.178

Neoplasias

Neoplasias sólidas e linfomasNão tem sido observado aumento do risco de neoplasiassólidas ou hematológicas ao longo do tempo nos pacientes tra-tados com RTX período de observação de aproximadamente10 anos.178

ImunogenicidadeDados de segurança de longo prazo dos ensaios clínicosrandomizados em AR indicam que 11% (273/2.578) dos paci-entes expostos ao RTX desenvolvem HACA.191 PacientesHACA-positivos não apresentaram maior número de reaçõesinfusionais durante o segundo curso de RTX em relação aospacientes HACA-negativos.

Outras ocorrênciasForam relatados poucos casos de quadros psoriasiformes apósinfusão do RTX para tratamento de doenças reumáticas ououtras indicações. Uma série de três casos foi descrita em doispacientes com AR e um com LES, com necessidade de trata-mento específico para psoríase e a descontinuação do RTX.192

Manifestações pulmonares foram identificadas em umestudo de revisão sistemática, com 121 casos de doençaintersticial pulmonar. Apenas nove desses pacientes tiveramindicação do RTX para tratamento de doenças reumáticas:incluindo três casos de AR, um deles em associação comdoença de Castleman. Nesta revisão, a doença intersticialpulmonar foi considerada rara, porém com potencial de mor-bidade e mortalidade. Todos os casos apresentaram achadosde imagem (radiografia e/ou tomografia computadorizada detórax). Os testes de função respiratória, quando realizados,demonstraram déficit da capacidade de difusão e padrão res-piratório restritivo.193

Em uma série de 43 pacientes com doenças autoimunes,foram observados em dois casos de pacientes com lúpus eri-

descontinuar a medicação. Não encontramos relatos seme-lhantes em pacientes com AR ou espondiloartrites. Há relatosde casos doença do soro, com o aparecimento de quadros levesa moderados após infusão de RTX.195

o l . 2
Resposta vacinalO uso de RTX está relacionado com redução da respostaàs vacinas tanto de células T independentes quanto Tdependentes.158 Existem evidências que sugerem uma res-posta comprometida às vacinas anti-pneumocócica e contrainfluenza quando administradas em pacientes em uso deRTX.179,196,197 A reposta à vacina contra influenza (incluindotambém a vacina contra influenza A e H1N1) também fica par-ticularmente comprometida quando a vacina é administradaprecocemente, quatro a oito semanas após a administração doRTX. Assim, as vacinas contra influenza e anti-pneumocócicadevem ser aplicadas antes de iniciar RTX ou seis meses apósa 1 a infusão e quatro semanas antes da próxima dose.158,179

Pacientes com grande risco de contrair tétano que rece-beram RTX dentro das últimas 24 semanas devem utilizarimunização passiva com imunoglobulina antitetânica. Outravacina que deve ser administrada antes do uso de RTX é contraa hepatite B.179

Droga bloqueadora do receptor deinterleucina-6 (IL-6) – tocilizumabe (TOCI)

O TOCI é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido con-tra o receptor da interleucina 6 (IL-6), incluindo a fração solúvele a ligada à membrana plasmática, capaz de bloquear suasações celulares. É usado no tratamento da AR em atividade,combinada ao MTX ou a outra DMCD, mas também em mono-terapia e em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou aoutras DMCD ou aos bloqueadores do TNF.37 De modo geral, avigilância deve ser contínua para todos os eventos adversosrelacionados ao TOCI. No entanto, alguns deles estão maisrelacionados ao início do tratamento e tendem a apresen-tar posterior redução na frequência de ocorrência, como asreações infusionais, alterações das concentrações plasmáticasdos lipídios e das transaminases hepáticas.

Os dados do perfil de segurança do TOCI foram retira-dos dos ensaios clínicos randomizados placebo controlados(ECRPC), com 24 semanas de duração, considerados pivotaispara registro e aprovação, mas também de estudos de maislongo prazo, incluindo os resultados dos registros, vigilânciapós-marketing, sobretudo do FDA e EMEA (European Medici-nes Evaluation Agency).

Infecções

Assim como outros agentes imunobiológicos, o TOCI não deveser usado em pacientes com infecção ativa por qualquer pató-geno, incluindo bactérias, vírus, fungos e parasitas. 198,199

Tradicionalmente, a proteína C reativa (PCR) é utilizada comoum dos biomarcadores para rastreamento de infecções. Noentanto, ela perde o valor em usuários de TOCI, uma vezque ocorre redução expressiva das concentrações plasmáti-cas da PCR após o uso desse agente. Até o momento, nãoexistem evidências que mostrem a capacidade do TOCI emsuprimir a resposta febril. Recente metanálise da Cochrane,

incluindo 8 ECRPC, mostrou risco de infecção 1,2 vezes maiorpara pacientes tratados com TOCI do que aqueles em uso deDMCD sintéticas,36,200 confirmando dados previamente publi-cados pelo grupo do Nishimoto.201 No entanto, esse risco não

0 1 5;5 5(3):281–309

aumenta com o tempo de exposição, com taxa para eventosgraves que varia de quatro a seis para cada 100.000 pacientes--ano,202 mesmo se combinado a outras DMCD sintéticas.203

Diferentemente dos bloqueadores do TNF, o TOCI nãoaumento o risco de reativação de TbL.204 No entanto, aindaé recomendado o rastreamento da ITbL antes e durante o usode agentes imunobiológicos, especialmente em áreas endê-micas. No Japão, não houve aumento do número de casos dedoença por micobactérias não tuberculosas.205

Evidências recentes não demonstraram aumento da taxade infecção da ferida operatória em pacientes com AR e emuso de TOCI após realização de artroplastia total de joe-lho ou quadril.206 Recomenda-se suspensão do TOCI, pelomenos, quatro semanas antes do procedimento. Compi-lando informações de quadros infecciosos que ocorreramapós cirurgias ortopédicas (artroplastias), de 1999 a 2010, demodo retrospectivo, Momohara et al. observaram mais atrasode cicatrização da ferida operatória (20/122; 16,4%) do queinfecções (3/122; 2,45%) no grupo que usou TOCI, especial-mente quando o procedimento cirúrgico envolvia o pé e acoluna.207

Em relação às hepatites virais pelos vírus B e C, os dados dosestudos ainda são preliminares, uma vez que esses pacientesforam excluídos dos ECRPC. No momento, o TOCI não deve serusado nesse cenário clínico.204,208

Quanto às infecções oportunistas, a taxa é baixa e variade 0,2 a 0,3 para cada 100 mil pacientes-ano. As infecçõesfúngicas são as mais citadas.203

Reações infusionaisSão eventos raros com o TOCI e podem ser minimizadoscom a lentificação da velocidade de infusão endovenosae/ou administração de pré-medicação com corticosteroides.Reação anafilática grave e necessidade de descontinuaçãodefinitiva do TOCI são bastante raras.

Reações hematológicasEstudos com pequeno número de participantes têm demons-trado que um dos principais eventos adversos hematológicosrelacionados ao TOCI é a neutropenia.209 O mecanismo res-ponsável ainda não é bem conhecido, mas parece estarrelacionado ao papel imunológico direto ou o bloqueio doreceptor da IL-6 nessas células.

Em geral, a neutropenia é leve e transitória e não aumentao risco de infecções per se. Casos mais graves ou persistentesexigem redução da dose da medicação para 4 mg/kg infusão edescontinuação definitiva se não resolvida.210

Reações neurológicasExiste apenas um relato de caso de neuropatia periférica rela-cionada ao uso do TOCI.210

Reações gastrointestinaisElevações das enzimas hepáticas podem ocorrer em 8%-10% dos pacientes, independentemente das DMCD sintéticas,assim como ocorre com outros bloqueadores de citocinas. Em

geral, são leves e transitórias e não aumentam o risco de danohepatocelular irreversível.211 Recomenda-se monitoração acada quatro a oito semanas no início do tratamento e,depois, a cada três a seis meses. Elevações persistentes

. 2 0 1

ic

nddadod

RAeuepvet

N

NAescs

peme

IPTndifd

OEtanntpq

Tutm


ndicam investigação mais ampla de outras causas, assimomo redução da dose e descontinuação da medicação.203

Alguns casos de perfuração intestinal, especialmente colô-ica, têm sido descritos em pacientes usando TOCI. Umaas hipóteses para explicar esse achado é a possibilidadee diverticulite subclínica. Sendo assim, recomenda-se umanamnese dirigida para antecedentes pessoais de doençaiverticular dos cólons e diverticulite. Esse risco aumenta com

uso concomitante de corticosteroides e AINE que, portanto,evem ser usados com parcimônia nesse cenário.203

eações cardiovascularesinda não há estudos clínicos consistentes que avaliaram osventos cardiovasculares, como desfechos primários, com oso de TOCI em pacientes com doenças reumatológicas. Nontanto, Schiff e colaboradores, ao avaliarem mais de oito milacientes com AR em uso de TOCI, provenientes de ECRPC,erificaram baixa incidência de IAM (0,25/100 pacientes-ano)

AVE (0,19/100 pacientes-ano) e sem aumento com o maiorempo de exposição à medicação (2006-2010).203

eoplasias

eoplasias sólidas e linfomaspós revisar os dados de 63 ECRPC com mais de 29 mil paci-ntes com AR, não se observou maior risco de neoplasiasólidas ou hematológicas, nas primeiras 24 semanas, quandoomparados com grupo controle em tratamento com DMCDintéticas.110

Em mais longo prazo, os dados de registro não têm sido tãoublicados quanto aqueles para os bloqueadores do TNF. Nontanto, à luz do conhecimento atual, parece não haver riscoais elevado de ocorrência de neoplasias entre os pacientes

m uso de TOCI do que o observado no grupo controle.212

munogenicidadeartindo da premissa de ser um agente imunobiológico, oOCI tem potencial antigênico, embora poucos relatos imu-ogênicos tenham sido descritos. A capacidade de formaçãoe anticorpos neutralizantes HAHA, incluindo intensidade,

sotipo, especificidade e cinética, tem sido estudada, mas arequência é bastante inferior à relatada para os bloqueadoreso TNF.213

utras ocorrênciasxistem alguns casos anedóticos ou relatos de caso de pacien-es que desenvolveram outras reações adversas inesperadaspós TCZ, incluindo afecções da pele (ulcerações, fasciíteecrotizante)214 e mucosas (ulcerações aftóides persistentesa mucosa oral),215 bem como eventos oculares (retinopa-ia bilateral com hemorragia e infiltrados algodonosos),216

ulmonares (pneumonia em organização e exacerbação deuadros intersticiais).217,218

Da mesma forma que o observado com os antagonistas do

NF, têm sido relatados alguns casos de início da psoríase eveíte (“de novo”) após o bloqueio da IL-6, enfatizando even-os paradoxais que podem ocorrer com o uso também dessa

edicação.219–221

5;5 5(3):281–309 293

Resposta vacinalAinda existem poucos estudos sobre a resposta vacinalem pacientes expostos ao TOCI. Dois estudos demonstra-ram adequado perfil de segurança e eficácia (soroproteçãoe soroconversão) da vacina contra o vírus da influenza empacientes com AR, independentemente do MTX222 e artriteidiopática juvenil de início sistêmico.223 Além disso, nãohouve exacerbação do quadro articular desses pacientes. Comrelação às outras vacinas e imunizações, ainda não existemdados sobre o perfil de segurança e eficácia.

A tabela 1 apresenta um quadro demonstrativo das prin-cipais ocorrências adversas decorrentes do tratamento comDMCD biológicas para o tratamento de AR e espondiloartrites.

Biológicos, gravidez e lactação

Algumas doenças reumáticas para as quais as DMCDbiológicas são indicadas, como a AR, acometem despropor-cionalmente mais o sexo feminino,224 incluindo pacientes emidade fértil, quando a gestação pode ocorrer de forma plane-jada ou não.

O uso de medicações durante o período concepcional,gestacional e da lactação ocasiona grande ansiedade para apaciente gestante e para o médico que necessita prescrevê-las.Escolher o tratamento apropriado para pacientes gestantes elactantes é extremamente desafiador.

O manejo da gestação e da lactação em pacientes comdoenças reumáticas em uso de DMCD biológicas deve sermultidisciplinar e envolver a paciente, seu parceiro, o reu-matologista e o obstetra, considerando os riscos e benefíciosdessas medicações, outras opções terapêuticas, a intensidadedo processo inflamatório da doença subjacente e aspectos desegurança, para mãe, o concepto e o neonato.225

De uma forma geral, as DMCD biológicas devem ser evi-tadas durante a gravidez e lactação, já que, segundo asevidências atualmente disponíveis, nenhuma terapia bioló-gica é descrita como comprovadamente segura durante agestação humana pelo FDA. As drogas anti-TNF são classifi-cadas como B (estudos animais sem risco fetal, sem estudoscontrolados em humanos ou estudos animais com risco quenão foi comprovado em humanos no primeiro trimestre, semevidência de risco mais tardio), enquanto RTX, ABAT e TOCIsão categorizados como C (estudos em animais revelaramefeitos teratogênicos e não existem estudos controlados emhumanos ou não estão disponíveis estudos em humanos eanimais, sendo consideradas substâncias que só devem serutilizadas se os benefícios potenciais justificarem os potenci-ais riscos para o feto).226

Passagem transplacentária

As crianças são protegidas de doenças infecciosas em seus pri-meiros meses de vida pelos anticorpos maternos que cruzama placenta na segunda metade da gestação. A transferênciade anticorpos através da placenta começa no segundo tri-mestre, mas aumenta de forma linear até o parto. Ao termo

da gestação, a quantidade de anticorpos maternos do iso-tipo IgG é maior no feto do que na própria mãe. Esse mesmopadrão permanece quando o anticorpo IgG é uma drogaanti-TNF. 225,227

294

r e

v b

r a

s r

e u

m a

t o

l .

2 0

1 5

;5 5

(3):281–309

Tabela 1 – Quadro demonstrativo das principais ocorrências adversas decorrentes do tratamento com drogas modificadoras do curso da doença (DMC) biológicas para otratamento de doenças reumáticasDrogas(mecanismo de ação)

Infecções Reações infusionais Reaçõeshematológicas

Reações neurológicas Reaçõesgastrointestinais

Reaçõescardiovasculares

Neoplasias sólidas Neoplasiashematológicas

Imunogenicidade Outras ocorrências Resposta vacinal

Anti-TNF(Adalimumabe- ADA,Certolizumabe- CERT,Etanercepte- ETN,Golimumabe- GOL,Infliximabe- IFX)a

As infecções,bacterianas ou virais,são o mais frequentee importante dentreos eventos adversosdecorrentes do usode anti-TNF, afetandoprincipalmente tratorespiratório, pele,partes moles e tratourinário.27 O risco dehospitalização porinfecção bacteriana éduas vezes maior nopaciente em uso deanti-TNF do que nospacientes em uso deMTX isolado; esterisco aumenta quatrovezes quando seconsidera o primeirosemestre detratamento.28

Como o TNF tempapel central naformação e namanutenção dogranuloma, atuberculose é umevento adverso quepotencialmentedeveria ser muitofrequente, não fossesua prevençãosistemática, quenunca deve sernegligenciada.34–36Napresença de infecçãopelos vírus dahepatite B e C, o usode anti-TNF deve serevitado. Em casosexcepcionais deinfecção pelo vírus Cda hepatite, drogasanti-TNF podem serutilizadas com otratamento antiviralassociado.37

A maioria dasreações cutâneasrelacionadas com aadministração deinibidores do TNFtem intensidade levea moderada, nãorequerendo ainterrupção domedicamento.39 Asreações maisfrequentes são:eritema, urticária,eczema ou exantema,que podem, por suavez, acompanhar-sede dor ou edema.39

Enquanto oaparecimento deexantema foi descritoem cerca de 6,9% dospacientes quereceberam IFX,40

reações no local dainjeção foramrelatadas em cerca de40% dos casos comETN41 e 15% comADA.42 Com os novosanti-TNF, a incidênciade reações no localda injeção parece sermenor, sendo de 2,3%com o CERT43 e 2,4%com o GOL.44

O uso de agentesanti-TNF parece estarassociado a baixorisco de alteraçõeshematológicas, sendoa plaquetopenia umevento raríssimo, e aleucopenia porneutropenia amanifestação maisfrequente.37,45–49Como rotina, aavaliação dehemograma poderiaser de utilidadeimediatamente antesde dar inicio e noseguimento dessespacientes utilizandoimunobiológicos.

Manifestaçõesneurológicas foramdescritas empacientes em uso deterapia anti-TNF,incluindoexacerbação ouaparecimento daesclerose múltipla,Síndrome deGuillan-Barré,leucoencefalopatiamultifocal (LEM),neurite óptica evárias formas deneuropatia periféricadesmielinizante. Aprevalência dedoençadesmielinizanteinduzida pelo uso deanti-TNF é estimadaentre 0,02%-0,20%.O uso de anti-TNFestá contraindicadoem pacientes comdoençadesmielinizante,como neurite óptica,neuropatia periféricadesmielinizante ouesclerose múltipla.Na suspeita dedoençadesmielinizante,suspender o anti-TNFimediatamente,procurar estabelecero nexo causal entre ouso e os sintomas.Proceder ainvestigação e adocumentaçãoadequadadependendo do tipode manifestaçãoneurológica. Otratamento deve serindividualizado paracada paciente adepender dagravidade doquadro.50–58

Manifestaçõesgastrointestinais ehepáticas associadasao uso de anti-TNFsão incomuns.

O uso de agentesanti-TNF em ARparece estarassociado a menormorbidadecardiovascularquando asmanifestações sãoavaliadas emconjunto, entretantoa avaliação individualdo risco de acidentevascular encefálico(AVE), infarto domiocárdio (IM) einsuficiência cardíacacongestiva (ICC)ainda não apresentaconclusõesdefinitivas.ICC classe II ou IV(New York HeartAssociation – NYHA) écontraindicação paraa prescrição dedrogas anti-TNF.59–85

Embora não tenhasido observado riscoaumentado paraneoplasias, comexceção da neoplasiade pele nãomelanoma, nospacientes em uso deagentes anti-TNF,continua sendoapropriado fazervigilância para aocorrência dedoenças malignas(incluindorecorrência detumores sólidos) empacientes tratadoscom inibidores doTNF.86–104

Em comparação coma população geral, ospacientes tratadoscom inibidores doTNF têm um riscoaumentado delinfoma. Quandocomparados compacientes de ARtratados commedicamentosclássicos, entretanto,não foi observado umrisco aumentadopara linfoma ououtras neoplasiashematológicas.105–117

Anticorposanti-quiméricoshumanos (HACA, doinglês humananti-chimeric antibody)e -HAHA (do inglêshuman anti-humanantibody) podemocorrer com todas asdrogas da classe, masseu efeito sobre aeficácia da terapia éincerto. A indução daprodução deanticorpos contra osagentes anti-TNF-�dependeprincipalmente desua estrutura. Drogasquiméricas tem umamaior capacidade deinduzirimunogenicidade emcomparação amedicamentoscompletamentehumanos.118,119

A tolerânciaimunológica ao ADAe IFX pode seraumentada com ouso concomitante deimunomoduladores,tais como o MTX eazatioprina. Nãoexiste evidencia naliteratura que areatividade dos HACAe HAHA seja cruzadapara os diferentesagentes anti-TNF.125

As manifestaçõesdermatológicasdescritas nos usuáriosde inibidores deanti-TNF incluemreações cutâneasrelacionadas com a suaadministração,infecções cutâneas,neoplasias cutâneas eenfermidadesimunomediadas, comopsoríase,97–99,101–104

lúpus cutâneo,121-124

alopecia aerata,99,125–133

vasculite cutânea,134–138

vitiligo,135,139,140

policondriterecidivante,141

polimiosite/dermatomiosite142,143 ,esclerodermialocalizada(morfea),144–146

granuloma anular135,147

líquen ou reaçãoliquenoide120,135,148 epênfigo.149

A resposta à vacinacontra influenzaparece não estarcomprometida empacientes em uso deagentes anti-TNFmesmo quandoassociados aoMTX.152–154 Estudorealizado no Brasilque avaliou a vacinacontra influenzaH1N1, constatou,além do bom perfil desegurança, reduçãoda soro proteção empacientes com ARindependentementeda atividade dedoença. O MTX foi aúnica DMCDassociada à reduçãode resposta àvacina.156 Quanto àvacinaanti-pneumocócica, ouso isolado do MTXou combinado aalguns anti-TNF(ADA, ETN e IFX),pode diminuir aeficácia da vacina,enquanto o usoisolado destesbiológicos nãoinfluencia a repostavacinal.153,155

Adicionalmente, ouso de anti-TNF podereduzirsignificativamente aresposta vacinal àvacina contrahepatite B.157

As vacinas comcomponentes vivosatenuados devem,preferencialmente,ser indicadas três aquatro semanasantes início daterapiaimunossupressora,para garantir que areplicação viral tenhaterminado antes daalteração dacompetência imunedo paciente (emfunção do uso dadroga). Casocontrário, emvigência detratamento, avacinação deve seradiada por pelomenos o tempocorrespondente aquatro meias-vidasde cada drogaanti-TNF.158

r e v b r a s r e u m a t o l . 2 0 1 5;5 5(3):281–309 295

Aba

tace

pte

–

AB

AT

AB

AT

éco

ntr

ain

dic

ado

emp

acie

nte

s

com

infe

cção

ativ

a,in

clu

ind

o

úlc

eras

cutâ

nea

s,

pró

tese

sin

fect

adas

e

qu

ese

jam

por

tad

ores

de

cate

ter.

Ris

co

de

infe

cção

grav

e

ére

lata

do

em

3%

com

AB

AT

vers

us

1,9%

com

pla

cebo

.164

,165

AB

AT

não

aum

enta

infe

cção

por

Myc

obac

teri

um

tube

rcu

losi

s.16

2,16

6

Ass

im

com

o

par

ap

acie

nte

s

qu

ein

icia

m

outr

osag

ente

s

biol

ógic

os,

test

es

de

rast

ream

ento

par

ah

epat

ite

B

e

C

dev

emse

r

feit

os

ante

s

do

iníc

io

do

AB

AT.

161

As

reaç

ões

infu

sion

ais

com

AB

AT

são

infr

equ

ente

revista brasileira de reumatologia - scielo · 2015-07-13 · r ev bras reumatol....

Documents