Revisión de tema

LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: UN PROBLEMA CRECIENTE EN LAS

CIENCIAS MÉDICAS.

1. Tomas Omar Zamora Bastidas, MD, Esp, Internista, Neurólogo.

2. Jhan Sebastián Saavedra Torres

2. Luisa Fernanda Zúñiga Cerón

2. Wilmer Jair Díaz Córdoba. 2. Paola Andrea Yasno Navia.

1. Universidad del Cauca, Facultad de Ciencias de la Salud, Departamento

de Medicina Interna, Grupo de Investigación CardioUniCauca, Hospital Universitario San José, Popayán, Colombia. Correo de contacto:

tzamora@unicauca.edu.co

2. Estudiante del Programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud,

Universidad del Cauca, Grupo de Investigación CardioUniCauca,

Correspondencia: tzamora@unicauca.edu.co

OBJETIVO: El objetivo de esta revisión temática es recopilar y comprender la

diversa etiología de la enfermedad de Alzheimer.

INTRODUCCIÓN

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de discapacidad entre los

adultos mayores a nivel mundial; genera un gran impacto psicológico,

económico y social en los cuidadores, en la familia del paciente y en la sociedad.

(1–4) La enfermedad consiste en unos cambios degenerativos a nivel citológico,

histológico e inmunohistoquímico en el cerebro que se diferencian de los

observados en el envejecimiento normal. (5) Esta es la principal enfermedad

degenerativa cortical y su principal manifestación clínica es la demencia, un

estado de pérdida de la función cognitiva independiente del estado de atención.

(6–9) El Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV),

dice que para hablar de demencia se requiere que el paciente tenga deterioro

de la memoria a corto plazo o a largo plazo más una alteración, como mínimo,

en alguna de las siguientes áreas: pensamiento abstracto, juicio, lenguaje,

praxis, reconocimiento visual, capacidad construccional o personalidad; (5,10–

12) y que a su vez estas alteraciones sean lo suficientemente graves como para

interferir en las actividades laborales, personales y sociales del paciente. (5,10)

Es decir, es un deterioro de los procesos cognitivos necesarios para poder llevar

a cabalidad las tareas cotidianas satisfactoriamente. (12,13)

EPIDEMIOLOGÍA

EA es la principal causa demencia (50-70% dentro de las causas de demencia).

Su incidencia y prevalencia aumentan exponencialmente con el paso de la edad,

siendo del 1% en las edades comprendidas entre los 60 a los 65 años y llegando

a ser del 40% o más en las edades comprendidas entre los 85 a los 90 años.

Para el 2006 se estimaba un número de 26.6 millones de pacientes con la

enfermedad en todo el mundo. Se proyecta que para el 2020 aumenten a 42.3

millones y a 81.1 millones para el 2040. (1,5,7,10,12) Según la Alzheimer’s

Association el 13% de las personas con edad superior a los 65 años padecen de

esta enfermedad; además, es la quinta causa de deceso dentro de este grupo

etario y se prevé que para el 2050 la población con edad superior a los 60 años

haya aumentado a 1.250 millones lo que representaría el 22% de la población

mundial siendo que de esto el 79% vive en regiones menos desarrolladas del

mundo. (10,19,20) Para Colombia se ha determinado una prevalencia 1.8% para

personas mayores de 65 años y de 3.4% para personas mayores a 75 años. (3)

CLASIFICACIÓN DE LA EA

La EA se clasifica según si el paciente tiene antecedentes familiares y la edad de

aparición. En ese orden de ideas existen casos familiares de EA, donde el

paciente tiene antecedentes familiares de demencia (2% de todos los casos); de

estos, solo el 13% tienen un patrón autosómico dominante. (10,13,21) En los

otros casos el paciente no presenta antecedentes familiares de ningún tipo de

demencia, se denominan casos de EA esporádicos (98% de todos los casos).

Basados en la edad de aparición (mayor o menor de 65 años) se tienen casos

de EA de inicio temprano (1-6%), siendo del 94 – 99% casos de EA de inicio

tardío. De esto se puede inferir que la gran mayoría de casos de EA son de inicio

tardío y esporádico, es decir, que estos casos no presentan relación con causas

heredofamiliares. (10,21–23).

1. PATOLOGÍA DE LA EA

a. ETIOLOGÍA

Esta enfermedad es el resultado de la interacción de factores genéticos,

epigenéticos y ambientales; es decir, es una enfermedad multifactorial. La

relación con mecanismos genéticos y epigenéticos se obtienen de las formas de

la EA de inicio temprano familiar. Para estos casos se han relacionado

mutaciones en tres genes: el que codifica para la proteína precursora del péptido

β amiloide (APP), el que codifica la presenilina 1 (PS1) y el que codifica la

presenilina 2 (PS2). Estos casos tienen un desarrollo más agresivo, con un inicio

de los síntomas mucho más temprano (30 a 60 años) y llegan a la etapa final

mucho más rápido. Por su parte, los genes en la EA de inicio tardío no son

determinantes, pero si son un importante factor de riesgo. El único gen que se

ha relacionado de forma concisa es el que codifica para la Apolipoproteína E

(APOE). (10,15,18,21–29)

Dentro de los factores procedentes del ambiente y del paciente se destacan

como los principales la edad avanzada, seguida por poseer antecedentes

familiares de EA. (1,20,21) También se ha relacionado tener deterioro cognitivo

leve (DCL), que incrementa el riesgo de desarrollar EA por cada año en 10% a

15% en comparación con personas que no lo tienen; mala actividad física, (1)

pertenecer al género femenino; (10,26) altas concentraciones de aluminio o de

mercurio; (13) tener síndrome de Down, puesto que tener un cromosoma de

más incrementa el metabolismo de la proteína APP hacia amiloide β (Aβ); tener

en los antecedentes personales la presencia de traumatismo cerebral con

pérdida de la conciencia mayor a 1 hora o de trauma cráneo encefálico que se

asocia a un riesgo 4.5 veces mayor de padecer EA. Otros factores de riesgo cuya

influencia no está del todo aceptada son el nivel de escolaridad y el cociente

intelectual, diabetes mellitus que aumenta hasta tres veces el riesgo de padecer

EA, (13,22,26,29,30) tabaquismo, alcoholismo, hipertensión arterial en la edad

adulta, hipotensión en la edad senil , elevado colesterol total y/o elevado

colesterol LDL, dietas hipercalóricas ricas en grasas saturadas como trans

insaturadas, infección por virus del herpes, deficiencia de folatos, menopausia

en edad temprana: espontanea o quirúrgica, hiperhomocisteinemia; entre otras.

(1,10,26,30)

2. CAMBIOS MORFOLÓGICOS

La EA, tiene unos cambios morfológicos macroscópicos y microscópicos. Las

alteraciones macroscópicas se hacen evidentes en las necropsias tanto por el

peso como por el volumen del cerebro, que se ven reducidos. Junto con un

ensanchamiento de los ventrículos (hidrocefalia ex vacuo); además de un

aumento de la profundidad de los surcos. La degeneración transcurre con un

patrón, una distribución selectiva que comienza por la corteza entorrinal y que

luego se extiende a la totalidad del hipocampo y al área mesial del lóbulo

temporal. Luego invade la corteza temporal y parietal y por último la corteza

frontal. La atrofia es más evidente en la base de los lóbulos temporales, la

corteza entorrinal, perirrinal y en los hipocampos, las circunvoluciones

parahipocámpicas, las amígdalas y en los lóbulos frontales y parietales. (6,

10,29,31)

Las alteraciones en las distintas áreas corticales en mención, comprometen

sistemáticamente a los neurotransmisores, esto se expresa en una depleción

colinérgica, causada por la disminución de neuronas de la sustancia innominada

y del núcleo basal de Meynart (núcleo del prosencéfalo basal que establece

conexiones a toda la corteza, al locus ceruleus, y a los núcleos del rafe).

También hay alteraciones noradrenérgicas y serotoninérgicas, la primera por la

pérdida de las células del locus cerúleos y la segunda debido a la pérdida

neuronal del rafé. Por otro lado se ha notado que hay hiperactividad del sistema

glutaminérgico cortico-cortical mediado por la presencia de Aβ que desencadena

la liberación de glutamato de las células gliales lo que puede dañar neuronas por

excitotoxicidad. Las vías noradrenérgicas, serotonérgicas, y dopaminérgicas

controlan el comportamiento y los estados de ánimo mientras que las vías

colinérgicas son primordiales para la atención y la memoria; de estas

alteraciones proceden las manifestaciones clínicas. (10–13,22,32)

Microscópicamente se observan las lesionas características descritas en 1906

por el doctor Alois Alzheimer: las placas seniles o neuríticas extraneuronales

(que son específicas de la EA) que contienen amiloide beta (Aβ); y los ovillos

neurofibrilares (ONF) intraneuronales (que no son característicos de la EA)

compuestos por la proteína tau hiperfosforilada. (15,19,20,31,33,35) También

se observa neuritas distróficas, degeneración granulovacuolar, (formación de

vacuolas citoplasmáticas intraneuronales pequeñas, no es característico de EA).

Cuerpos de Hirano (filamentos en forma de collar formado principalmente por

actina, frecuentes en células piramidales del hipocampo). Se observa marcada

reacción inflamatoria glial, con astrocitosis reactiva, angiopatía amiloide, una

disminución en la población neuronal y disminución del número de sinapsis.

(6,19,20,31,34)

3. PATOGENIA

a. PROTEÍNA PRECURSORA DE AMILOIDE Β Y AMILOIDE Β

Se conocen 18 mutaciones, relacionadas con el gen que codifica APP, asociadas

con mayor producción de Aβ lo que conlleva a los casos de EA familiar de inicio

temprano autosómico dominante; además se ha demostrado que los alelos

polimorfos de los genes de APP también están asociados en la aparición de la

enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. El gen que codifica esta proteína se

llama amyloid beta A4 Precursor Protein-Binding, Family B, Member 1 (APBB1),

conocido también como FE65; se ubica en el cromosoma 21q21.3-22.05. Aβ

deriva por proteólisis de APP, que es una proteína transmembrana que

fisiológicamente posee propiedades neurotróficas y neuroprotectoras. Por el

contrario, se desconoce si Aβ posee alguna función. (11, 13, 15, 21, 22,28) La

acumulación de Aβ se inicia con la proteólisis anómala de APP, que escapa a la

vía fisiológica constituida por α-secretasa y la ɣ -secretasa, para hacerla por la

vía que inicia con la β-secretasa (BACE: beta-amyloid precursor protein cleaving

enzyme) y la β -secretasa. BACE escinde a APP y deja un fragmento carboxilo

terminal de 99 aminoácidos, la ɣ -secretasa divide este fragmento y da como

resultado a Aβ. Este procesamiento de APP genera Aβ de 39 a 42 aminoácidos,

que atraviesan la membrana neuronal por difusión y se depositan en el

neurópilo, donde se van uniendo y forman especies solubles de proteína beta

amiloide llamadas oligómeros que perjudican la sinapsis y causan disfunción

celular (características que lo determinan como una molécula neurotóxica).

Después se polimerización y se agregan en protofibrillas y fibrillas que originan

las placas difusas, constituidas por Aβ-42 (la forma con mayor tendencia a la

autoagregación), sin reacción neurítica circundante. Finalmente se forman las

placas maduras, esféricas con un núcleo de péptido amiloide, principalmente de

Aβ-40, además de proteoglicanos, APOE ε4, α1 antiquimotripsina, entre otras

proteínas; rodeado por un halo claro de neuritas degeneradas, microglías y

astrocitos reactivos. Las placas tienen un tamaño que va desde 20 hasta 200

µm de diámetro. (6,10–13,15,19–22,28,29,31,34,36,37) Los agregados,

indiferentemente de su tamaño provocan una reacción inflamatoria de la

microglia y de los astrocitos, que si bien puede ayudar a la proteólisis de los

agregados, también puede estimular la secreción de mediadores lesivos para las

neuronas, como también alterar la fosforilación de la proteína tau. (6) El proceso

fisiológico de la degradación de Aβ está mediada por las proteasas neprilisina

(endopeptidasa de zinc anclada a la membrana) y la enzima degradante de

insulina (metaloendopeptidasa tiol). (20) Aβ-40 también se deposita en la

membrana basal de las células del músculo liso de la capa media de los vasos

de las leptomeninges y de la corteza cerebral, proceso patológico que se

denomina angiopatía amiloide cerebral (presente en más del 90% de los

pacientes con EA), lo que puede favorecer isquemia y hemorragias; aunque es

posible encontrarla en individuos sin EA. (6,10,11,13,15,19,20,31)

b. PRESENILINAS

Alrededor de 70% de los pacientes con EA familiar se han relacionado con

mutaciones en el gen PS-1/S182, ubicado en el cromosoma 14q24.3, que

codifica para la proteína presenilina-1. Otro 20% de la EA familiar se relaciona

con mutaciones del gen STM2, en el cromosoma 1q31-42, que codifica para la

proteína presenilina-2. Las presenilinas hacen parte del complejo β -secretasa

que también está compuesto por nicastrina, pen-2 y aph-1. Mutaciones sobre

estos genes generan un aumento de la producción de Aβ-42. Además la β -

secretasa participa en el proceso de síntesis de Notch y la de otros sustratos

cruciales en el funcionamiento neuronal, de este modo, los pacientes con

mutaciones en los genes de las presenilinas presentan mayor riesgo de

degeneración cortical. (6,11,12,15,21)

c. APOLIPOPROTEINA E

La APOE media la unión de lipoproteínas a su receptor de lipoproteínas de baja

densidad (LDL). Es sintetizada y secretada por astrocitos y macrófagos.

Desempeña una importante función movilizando los lípidos durante el desarrollo

del sistema nervioso y durante la regeneración de los nervios periféricos

posterior a una lesión (11). El gen de APOE está situado en el cromosoma

19q13.2, codifica para tres isoformas proteicas: ε2, ε3, ε4. La variante ε2 tiene

una frecuencia de expresión del 6 – 10% en la población caucásica, ε3 en el 75

- 78% y ε4 en el 15 - 16%. (10–12,19,21,22) El alelo ε4 está más implicado con

un inicio más temprano dentro de la EA de inicio tardío tanto familiar como

esporádico (menor a los 70 años); por su parte ε2 muestra menor riesgo y un

inicio tardío dentro de la EA de inicio tardío (después de los 90 años).

(10,11,13,19) Los pacientes con presencia de una sola copia del gen

(heterocigoto), tiene de 1.1 a 5.6 veces mayor posibilidad de desarrollar EA de

inicio tardío comparado con personas de la población general. La presencia de

los dos alelos (homocigoto) tiene un riesgo de 2.2 a 33.1 veces más de

desarrollar EA. Sin embargo, el 40-50% de los pacientes con EA esporádica de

inicio tardío no expresan la isoforma ε4. (10,21,22) Es decir, no todas las

personas con el alelo de APOE ε4 van a desarrollar la enfermedad, es más, las

personas sin la presencia del alelo pueden desarrollarla. (2,11,13,21,22,26)

La patogenia que lleva al desarrollo de la EA por parte de las APOE no se conoce,

pero se deduce que facilita la formación de las placas neuríticas basados en

evidencia que demuestra que ε4 se une con mayor facilidad a Aβ de lo que ε3 lo

hace; esto dificulta la depuración por el tejido cerebral de Aβ o bien facilita la

agregación y conformación de la placa. Por otro lado, APOE fisiológicamente se

une a la proteína tau, la ε3 se une con gran afinidad a tau, pero ε4 no lo hace

con tanta afinidad, lo que en últimas puede intervenir negativamente en el

funcionamiento de los microtúbulos de la neurona. (11,22)

d. PROTEÍNA TAU

Los ONF son depósitos proteicos anormales intracelulares que desplazan o

rodean al núcleo; están compuestos por filamentos de 10nm de grosor,

apareados, helicoidales de proteína tau que se encuentra altamente insoluble e

hiperfosforilada y persisten aún después de que la neurona en donde se formó

haya muerto y desaparecido. La proteína tau normalmente, se fija a

microtúbulos del citoesqueleto y los estabiliza favoreciendo el transporte de

organelas, glicoproteínas, neurotransmisores, entre otros elementos

importantes de la neurona; por tanto al hiperfosforilarse, tau pierde la capacidad

de unirse a los microtúbulos, por consiguiente la estabilidad de estos y se

interrumpe la función normal del citoesqueleto; además, los ONF por si solos

son neurotóxicos. La distribución en el encéfalo de ONF y su número tiene

correlación con la gravedad clínica de la EA. Manifestado en DCL debido a EA,

donde los ONF se encuentran en la corteza entorrinal y en el hipocampo, lo que

se correlaciona con los síntomas para este estadio. (6,9–13,19,29,31)

4. EVOLUCIÓN CLÍNICA

El estado sintomático del paciente delimita claramente la presencia de EA; sin

embargo esta enfermedad cursa con estadios previos donde hay ausencia de

demencia. Estos estadios son: EA preclínica, EA pre sintomática y deterioro

cognitivo leve debido a EA, ulteriormente prosigue con la enfermedad

propiamente, con sus respectivas fases. (10)

a. EA PRECLÍNICA

Se presenta en ausencia de síntomas pero con presencia positiva de marcadores

biológicos como los de neuroimagen y los del líquido cefalorraquídeo (LCR). La

tomografía por emisión de positrones (PET) con ligandos para Aβ. Estos estudios

muestran que Aβ se empieza acumular, inclusive 20 años antes de la

manifestación clínica de EA, como también puede encontrarse presencia

marcada de placas seniles neocorticales y con muchos ONF hipocampo-

entorrinales, pero con escasa muerte neuronal. Sin embargo, por ahora no son

lo suficientemente exactos en una función predictora del desarrollo de EA. Por

ello actualmente conocer esta etapa, cumple una función importante dentro de

la investigación científica. (18,22,25,30,38)

b. EA PRESINTOMÁTICA

Esta definición solo aplica para pacientes en los que es predecible que tendrán

la enfermedad pese a la ausencia de síntomas; lo cual solo es posible en casos

de familias afectadas por las formas monogénicas autosómicas dominantes.

(5,38)

5. DETERIORO COGNITIVO LEVE (DCL)

Consta de la presencia de alteraciones cognitivas leves que no alteran el

desempeño del paciente en su vida diaria, pero son lo suficientemente evidentes

como para ser medibles. (1,2,10)

Se diagnóstica bajo juicio clínico mediante la información suministrada por el

paciente donde se evidencia un cambio en la capacidad cognitiva, generalmente

expresada en alteración de la memoria sin ninguna otra alteración de las

funciones mentales superiores. Esta alteración se diagnostica al desplazarse 1.5

desviaciones estándar por debajo de lo normal de los estudios estandarizados

para la valoración de la memoria. El paciente no presenta dificultad para manejar

su vida cotidiana y conserva su independencia. En este estadio se puede hacer

un pronóstico de la evolución del paciente; se puede utilizar biomarcadores para

medir la probabilidad de evolucionar desde DCL a EA. Dentro de estos se

encuentran poseer un alelo APOE ε4, disminución de Aβ en LCR, mayor expresión

de la proteína tau o un aumento de la captación del compuesto B de Pittsburgh

(PiB). Actualmente no se cuanta con la investigación y validación suficiente para

definir a una persona con DCL debido a Alzheimer pese a marcadores biológicos

positivos. En general, La mitad de estos pacientes bajo el diagnóstico de DCL a

término de 4 años desarrollarán EA. (2,6,10,13,25) Sin embargo, no todos los

pacientes la desarrollan por tanto hay casos de DCL que no corresponden a la

patología de Alzheimer.(2)

6. ETAPA CLÍNICA. EXPRESIÓN PROPIAMENTE DE LA ENFERMEDAD

Comparando el envejecimiento normal con los pacientes con EA, se encuentra

una diferencia histiopatológica clara. En el envejecimiento se observan ONF en

el hipocampo en la región CA1 y en la corteza entorrinal, pero no se observan

placas seniles en el neocortex. En la EA, por su parte, se encuentran muchas

placas y muchos ONF en el lóbulo temporal mesial, donde la pérdida sináptica

abarca el 30-60%. (10) El desarrollo de la EA (etapa clínica) típicamente dura

de 8 a 10 años, aunque puede variar y llegar hasta los 25 años de desarrollo.

Hay dos formas de presentación: EA típica y EA atípica. (6,10,12,13)

a. EA TÍPICA

Es el fenotipo de la enfermedad mayoritariamente expresado, cursa con las

siguientes fases: leve, moderada o intermedia, grave o avanzada. Cada una con

un periodo de desarrollo que en promedio dura tres años. (5,13,34)

b. FASE INICIAL O LEVE

El síntoma centinela es la pérdida de la memoria declarativa episódica y parte

de la memoria semántica, junto con la capacidad de aprender nuevos datos o de

recordar información recientemente aprendida. También aparecen dificultades

en la atención, la orientación visoespacial, la realización de actos secuenciados

y la resolución de problemas. Se pierde espontaneidad, el interés y la iniciativa

por aficiones y pasatiempos previos al desarrollo de la enfermedad. Los

pacientes conservan una relación social que para alguien quien no le conoce no

advierte la alteración; es decir, se desenvuelven bien dentro de un ambiente en

el que por la costumbre han manejado bien con anterioridad, pero en un

ambiente nuevo se denota confusión. El paciente puede ser consciente de su

situación como también presentar anosognosia, donde el paciente atribuye la

deficiencia de la memoria a olvidos benignos y por tanto no es consciente de su

estado. (12,13,22)

c. FASE INTERMEDIA O MODERADA

En esta fase la mayoría de pacientes no pueden desempeñarse laboralmente;

pierden, en general, la capacidad para estar a cargo o manejo de actividades y

elementos que implican un grado de complejidad, denominada apraxia

(dificultad para realizar actividades seriadas y aprendidas); les resulta difícil

desde conducir un auto, manejar las finanzas hasta preparar un alimento,

aunque aún conservan intactas las propiedades de socialización, la convivencia

y la conversación superficial. Aumenta el déficit de la memoria junto con el

compromiso del lenguaje, empieza a afectarse la designación de nombres, luego

la compresión y ulteriormente la fluidez. Puede aparecer agitación, agresividad,

depresión, insomnio, delirios, alucinaciones. Los pacientes presentan dificultad

para resolver acertijos fáciles, pequeños cálculos matemáticos, incluso la lectura

de la hora en un reloj resulta problemático y dificultoso. Por lo mismo se hace

notoria la necesidad del acompañamiento de un cuidador, principalmente para

funciones en las que implique un riesgo para el paciente con esta enfermedad,

como actividades de aseo y desempeñarse en un ambiente fuera del hogar.

(5,10,12,13,22)

d. FASE AVANZADA O SEVERA

Se observa pérdida de las capacidades de raciocinio y la asignación de juicios de

valor; presentan delirios y en el 10% de los pacientes presentan síndrome de

Capgras (el paciente cree que su cuidador es un impostor con gran parecido a

su verdadero cuidador); otras ideas delirantes consisten en la idea de que

paciente cree que le están robando (18 – 43% de los pacientes), paramnesia

replicativa (los pacientes creen que su casa no es su casa), sentimiento de

abandono (3 – 18% de los pacientes) y la idea de infidelidad (1 – 9% de los

pacientes). También hay pérdida de las habilidades para comunicarse; se

necesita de un cuidador para las actividades más básicas. Se presentan

alteraciones del comportamiento con momentos de euforia que alternan con

pasividad y retraimiento. También presentan alteraciones del ritmo circadiano,

llegando al punto de que los pacientes en las noches deambulan sin rumbo fijo.

(2,10,26,32)

e. FASE FINAL

El paciente está confinado al lecho, con pérdida de la motilidad, inmóvil, rígido

y mudo; (6,10,13) padecen incontinencia, necesitan auxilio para comer, vestirse

ejecutar sus funciones fisiológicas. La principal causa de muerte es la infección

secundaria a su inmovilidad, bien sea del sistema respiratorio, de vías urinarias

o de úlceras de decúbito; también se puede presentar desnutrición, bronco

aspiración, embolia pulmonar o alguna cardiopatía; en cuyo caso se define que

es una muerte por EA debido a que esta propició las demás enfermedades.

(13,19,22)

7. EA ATÍPICA

Son formas poco comunes y bien caracterizadas; cursan con afasia progresiva

primaria no afluente, afasia logopénica, la variante frontal de la EA y la atrofia

cortical posterior. Para su diagnóstico requiere una prueba de amiloidosis

cerebral en el paciente. (5,34)

8. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico definitivo solo se obtiene con el estudio anatomopatológico del

tejido encefálico en la autopsia; (5,6,12,25,27,34,38) donde se deben observar

con microscopía a bajo aumento en cortes de tejido del lóbulo frontal, temporal

o parietal mínimo seis placas seniles y ONF para realizar el diagnóstico (22). Sin

embargo se puede obtener un diagnóstico preciso en un 80 – 90% de los casos

con la valoración clínica y con estudios imagenológicos. (6) El estudio se empieza

con una anamnesis bien detallada, con información brindada por el paciente y

por el que viva con el paciente y que necesariamente este lo conozca bien, el

estudio del caso se debe hacer cuando hayan alteraciones graduales y

progresivas en las funciones de la memoria referida desde seis meses antes y

se debe tener en cuenta la cultura, el nivel de educación y el lenguaje. Se hace

un examen del estado mental breve, el más usado es el Mini-Mental State

Examination (MMSE). Son una variedad de preguntas que buscan averiguar las

capacidades de memoria, orientación, atención y construcción; sin embargo por

si sola no es diagnóstica. (10,12,25,26) También existen biomarcadores que se

dividen en los que miden Aβ en el cerebro como indicio de la enfermedad, estos

incluyen: Aβ42 en líquido cefalorraquídeo (LCR), cuya disminución es indicio de

EA con una sensibilidad del 85% y una especificidad del 87%. Y la evidencia de

Aβ mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Biomarcadores que

miden la presencia de tau, como lo son tau total y tau fosforilada en LCR, que

se encuentran valores elevados comparados con los controles sanos con una

sensibilidad del 86% y una especificidad del 96%; (20,24,25,29,34,39). Sin

embargo suelen encontrarse los mismos valores en personas ancianas sanas,

eso hace que carezcan tales mediciones de un valor diagnóstico por si solas,

además no obtienen mejores resultados comparados con el análisis clínico.

(5,13). Y los marcadores que miden el grado de lesión cerebral, la resonancia

magnética nuclear (RSM) con medición volumétrica para medir el grado atrofia

cerebral, principalmente del lóbulo temporomedial y del hipocampo. La PET con

el uso de fluorodesoxiglucosa para medir la presencia de hipometabolismo en

las regiones parietales, temporales bilaterales y la corteza cingulada posterior

como hallazgos característicos de EA con una sensibilidad de 88 – 95% y una

especificidad de 62 – 74% comparados con el examen histopatológico. La

tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT) mide la

hipoperfusión con sensibilidad de 65 – 71% y especificidad de 79% comparado

con pacientes sanos. Estos biomarcadores sumados al estudio clínico aumenta

la certeza del diagnóstico de EA. (10,22,29,30,34)

9. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Dentro de las demencias existen algunas que comparten similitudes con la EA,

como es el caso de la enfermedad de la degeneración frontotemporal donde hay

cambios de la personalidad, del comportamiento y del lenguaje con una

expresión temprana dentro del desarrollo de esta enfermedad. La esclerosis del

hipocampo es clínicamente indiferenciable de la EA. Otras enfermedades

neurodegenerativas con las que se pueden confundir son la enfermedad de

Huntington, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal,

la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Wilson, sin embargo estas

enfermedades cursan con alteraciones motoras al inicio de la enfermedad. Las

demencias pueden coexistir como es el caso de la demencia de los cuerpos de

Lewy con síntomas como alucinaciones visuales, parkinsonismo y un trastorno

del sueño que se solapan con los propios de la EA. La demencia vascular también

puede coexistir, por tanto es bastante difícil de diferenciarle de EA. (22,29) En

estos dos últimos casos se habla de EA de tipo mixta. (5,34,38)

Hay causas de demencia que se pueden traslapar con la EA, por ejemplo la

pseudodemencia depresiva pero no se debe confundir con la depresión que

aparece en el 10 - 40% de los pacientes con EA de grado leve y moderada.

(10,12) En la pseudodemencia depresiva una vez es tratada, el paciente

recupera los valores cognitivos normales. (12) Además algunas causas de

demencia pueden ser reversibles y son por tanto importantes reconocerlas;

entre ellas destacan la deficiencia de vitaminas B12, hipotiroidismo, tumor

cerebral, hidrocefalia con presión normal, y hematoma subdural crónico.

(5,11,12) Para descartar estos posibles procesos se pueden realizar estudios de

Ionograma y pH sérico, calcio, fósforo, pruebas de función hepática, creatinina,

TSH, vitamina B12 y ácido fólico, colesterol LDL y HDL, triglicéridos,

Homocisteína, VDRL, velocidad de sedimentación globular, magnesio, cobre,

cinc, ceruloplasmina, amilasa, cortisol, oximetría, test de VIH, anticuerpos

antifosfolípidos y antineuronales, punción lumbar para proteína 14.3.3 (priones).

(10)

La organización de políticas de estado para conocer la incidencia y prevalencia,

teniendo en cuenta la etapa de enfermedad, asegura el conocimiento de las

necesidades de las poblaciones afectadas. Por tanto, asegura estrategias más

efectivas para la atención de esta población, que tiende hacia el aumento,

principalmente en países en desarrollo. La incidencia exponencial de la EA más

la posibilidad de prevención y retraso del progreso de la enfermedad hace que

se deba considerar este padecimiento como una prioridad en salud pública.

(5,8,9,14,40)

CONCLUSIÓN:

En la actualidad, tenemos grandes avances en medicina, biología, tecnología

médica y terapias alternativas que pueden permitir mejor el entendimiento de

esta enfermedad multifactorial que es el Alzheimer; son muchos los científicos,

los experimentos y los recursos destinados al estudio de la enfermedad de

Alzheimer, y sobre todo los intentos de predecir de alguna manera el riesgo que

tenemos de sufrir esta temible enfermedad, es por ello que esta revisión

documental invita a que los estudiantes y profesores que la lean este

documento, puedan tomar algún interés en buscar métodos y diagnósticos más

precoces para evitar que esta enfermedad se diagnostique ya cuando está en su

etapa avanzada.

Si podemos diagnosticar antes, podremos intervenir de forma muy temprana

utilizando programas de estimulación cognitiva que permitan ralentizar en lo

posible el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad. También es importante

prestar atención a la salud cerebrovascular en relación a la detección de la

enfermedad de Alzhéimer.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno declarado por los autores.

FINANCIACIÓN

Ninguna declarada por los autores.

REFERENCIAS

1. Sosa-Ortiz AL, Acosta-Castillo I, Prince MJ. Epidemiology of Dementias

and Alzheimer’s Disease. Arch Med Res [Internet]. Elsevier Inc;

2012;43(8):600–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.arcmed.2012.11.003

2. Association A. 2015 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s

Dement [Internet]. Elsevier Ltd; 2015;11(3):332–84. Available from:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1552526015000588

3. Sánchez CR De, Nariño D, Fernando J, Cerón M. Epidemiología y carga de

la Enfermedad de Alzheimer. Acta Neurológica Colomb. 2010;26(3):87–94. 4. Prada SI, Takeuchi Y, Ariza Y. Costo monetario del tratamiento de la

enfermedad de Alzheimer en Colombia Monetary cost of treatment for Alzheimer

’ s disease in Colombia. Acta Neurológica Colomb. 2014;30(1):247–55.

5. Allegri RF, Arizaga RL, Bavec C V, Colli LP, Demey I, Golimstok Á, et al.

Enfermedad de Alzheimer. Guía de práctica clínica. Neurol Argentina.

2011;3(2):120–37.

6. Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins y Cotran Patología estrutural y funcional. 8th ed. Barcelona: Elsevier; 2010. 1313 - 1317 p.

7. Kang J, Lim MM, Bateman RJ, Lee JJ, Smyth LP, Cirrito JR, et al. Amyloid-

beta Dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.

2010;326(5955):1005–7.

8. Prince M, Bryce R, Albanese E, Wimo A, Ribeiro W, Ferri CP. The global

prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers

Dement [Internet]. Elsevier Ltd; 2013;9(1):63–75.e2. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23305823

9. Demartini DR, Schilling LP, da Costa JC, Carlini CR. Alzheimer’s and Parkinson's diseases: An environmental proteomic point of view. J Proteomics

[Internet]. Elsevier B.V.; 2014;104:24–36. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2014.04.014

10. Rozman C, CardellachFrancesc. Medicina interna. 17th ed. Barcelona:

Elsevier; 2012. 1382 - 1385 p.

11. McPhee S. Fisiopatología de la enfermedad. 6th ed. LANGE McGraw-Hill;

2010. 12. Grossman S, Porth CM. Porth fisiopatología. 9th ed. Barcelona: Wolters

Kluwer Healh; 2014. 563 - 566 p.

13. Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson L, LoscalzoJoseph,

editors. Harrison pincipios de medicina interna. 18th ed. México D.F.: MccGraw-

Hill; 2012. 3300 - 3309 p.

14. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM. Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2007;3(3):186–91.

15. McLoughlin DM, Miller CCJ. The FE65 proteins and Alzheimer’s disease. J

Neurosci Res. 2008;86(4):744–54.

16. Gandy S, Ph D, Simon AJ, Steele JW, Alex L, Lah JJ, et al. Days-to-criterion

as an indicator of toxicity associated with human Alzheimer amyloid-β oligomers.

2011;68(2):220–30. 17. Kiko T, Nakagawa K, Satoh A, Tsuduki T, Furukawa K, Arai H, et al.

Amyloid β Levels in Human Red Blood Cells. PLoS One. 2012;7(11):1–6.

18. Peters KR, Lynn Beattie B, Feldman HH, Illes J. A conceptual framework

and ethics analysis for prevention trials of alzheimer disease. Prog Neurobiol

[Internet]. Elsevier Ltd; 2013;110:114–23. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2012.12.001

19. Strayer D, Rubin R, editors. Rubin patología. 6th ed. Barcelona: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. 1344 - 1346 p.

20. Querfurth HW, Laferla FM. Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2010;329–

44.

21. Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética de la enfermedad de Alzheimer.

Neurotherapeutics. 2010;1(6):360–4.

22. Goldman L, Schafer A. Cecil y Goldman Tratado de medicina interna. 24 th. Barcelona: Elsecier Saunders; 2012. 2278 - 2283 p.

23. Karch CM, Jeng AT, Nowotny P, Cady J, Cruchaga C, Goate AM. Expression

of Novel Alzheimer’s Disease Risk Genes in Control and Alzheimer's Disease

Brains. PLoS One. 2012;7(11).

24. DeKosky ST, Carrillo MC, Phelps C, Knopman D, Petersen RC, Frank R, et

al. Revision of the criteria for Alzheimer’s disease: A symposium. Alzheimers

Dement [Internet]. Elsevier Ltd; 2011;7(1):e1–12. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2010.12.007

25. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P,

Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease:

revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol. 2007;6(8):734–46.

26. Kalaria RN, Maestre GE, Arizaga R, Friedland RP, Galasko D, Hall K, et al.

Alzheimer’s disease and vascular dementia in developing countries: prevalence,

management, and risk factors. Lancet Neurol. 2008;7(9):812–26.

27. LaFerla FM. Pathways linking Abeta and tau pathologies. Biochem Soc

Trans. 2010;38(4):993–5. 28. Reddy PH. Abnormal tau, mitochondrial dysfunction, impaired axonal

transport of mitochondria, and synaptic deprivation in Alzheimer’s disease. Brain

Res [Internet]. Elsevier B.V.; 2011;1415:136–48. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2011.07.052

29. Carrillo MC, Brashear HR, Logovinsky V, Ryan JM, Feldman HH, Siemers

ER, et al. Can we prevent Alzheimer’s disease? Secondary “prevention” trials in

Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement [Internet]. Elsevier Ltd; 2013;9(2):123–31. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2012.12.004

30. Toledo JB, Toledo E, Weiner MW, Jack CR, Jagust W, Lee VM-Y, et al.

Cardiovascular risk factors, cortisol, and amyloid-β deposition in Alzheimer’s

Disease Neuroimaging Initiative. Alzheimer’s Dement. 2012;8(6):483–9.

31. Serrano-Pozo A, Frosch MP, Masliah E, Hyman BT. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011;1(1):1–

23.

32. Serrano A. Enfermedad de Alzheimer, psicosis e inhibidores de la

acetilcolinesterasa. 2007;23–9.

33. García S, Villagómez Ortiz ADJ. Alois Alzheimer: médico de todos los

tiempos. Rev Espec Médico-Quirúrgicas. 2008;13(1):1–2. 34. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, DeKosky ST, Barberger-

Gateau P, et al. Revising the definition of Alzheimer’s disease: A new lexicon.

Lancet Neurol. 2010;9(11):1118–27.

35. Montine TJ, Phelps CH, Beach TG, Bigio EH, Cairns NJ, Dickson DW, et al.

National institute on aging-Alzheimer’s association guidelines for the

neuropathologic assessment of Alzheimer's disease: A practical approach. Acta

Neuropathol [Internet]. Elsevier Ltd; 2012;123(1):1–11. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2011.10.007

36. Tabaton M, Zhu X, Perry G, Smith M a, Giliberto L. Signaling Effect of

Amyloid-β42 on the Processing of AβPP. 2011;221(1):18–25.

37. Lahiri D, Maloney B. Beyond th ofe signaling effect role of amyloid Aβ-42

on the processing of AβPP, and clinical implications. Exp Neurol.

2012;29(6):997–1003. 38. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Hampel H, Molinuevo JL, Blennow K, et

al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: The IWG-2

criteria. Lancet Neurol. 2014;13(6):614–29.

39. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Kawas CH,

et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations

from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on

diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer’s Dement [Internet]. Elsevier Ltd; 2011;7(3):263–9. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2011.03.003

40. Foster NL. A new framework for the diagnosis of Alzheimer’s disease.

Lancet Neurol. 2007;6(8):667–9.