PRESENTACION DE CASOS CLINICOS DEL SERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA DEL HOSPITAL DE PEDIATRIA GARRAHAN, Buenos Aires – Argentina, Julio 2010

PROBLEMAS CLINICOS COMPLEJOS EN ENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA. PRESENTACION Y SEGUIMIENTO DE PACIENTES PREPUBERALES (II):

EVOLUCION CRONICA DE PACIENTES DE AMBOS SEXOS CON SINDROME DE McCUNE ALBRIGHT (MAS)

CASO CLINICO 1 Dra. Silvia Gil, Dra. Marta Ciaccio Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Paciente de sexo femenino que consulta a los 5 años de edad por presentar sangrado vaginal. Presenta antecedentes de recién nacido de término, peso adecuado para edad gestacional (EG: 40 semanas, P.N: 3.500, parto vaginal cefálica). No presenta otros antecedentes personales ni familiares de importancia.

Al examen físico presentaba: Peso: 18.200 kg (SDS: +0.10), Talla: 109.6 cm (+SDS: 0.6), Mamas 3 tróficas, Vello Pubiano 1, vulva pálida, tiroides cordón palpable, máculas hipercrómicas distribuidas en hemicuerpo derecho que abarcan: lado derecho del tronco y región lumbar. Edad ósea: 5.72 años (Figura 1). Por la presencia de sangrado vaginal y las máculas hipercrómicas la sospecha diagnóstica fue de Síndrome de McCune Albright (SMA). Se realiza prueba de LHRH mostrando el siguiente resultado: LH: basal: 0.10; 30´: 2.01; 60´: 2.94 mUI/ml FSH: basal: 1.91; 30´: 5.34; 60´: 9.7 mUI/ml

Se obtuvo una resultado disociado, con ausencia de respuesta suficiente de LH pero respuesta franca de FSH. Debido a que la evolución de la pubertad precoz periférica puede derivar en una pubertad precoz central, se interpreta que el resultado de la prueba de estímulo con LHRH es sugestivo de la existencia de una pubertad precoz periférica primaria.

Ecografía Ginecológica: ambos ovarios y útero aumentados de tamaño, ovario derecho: volumen 3.1cc, ovario izquierdo: 3.4cc, útero 5.7 cm × 2.23 cm ×1.3 cm.

A la edad cronológica de 5 años presenta edad ósea de 6.5 años. Con todos estos estudios, a pesar de no tener un LHRH francamente inhibido, y dado el resto de los hallazgos, se asume el diagnóstico probable de SMA (tríada diagnóstica: pubertad precoz, máculas hiperpigmentadas en piel de bordes “geográficos costa de Maine”, displasia ósea poliostótica) y se estudia el resto de los aspectos que se comprometen en este síndrome.

1) Eje somatotrófico: GH basal: 0.24 ng/ml, IGF1: 216 ng/ml (SDS: +1.27)

2) Eje tiroideo: TSH: 2.1 mUI/ml (valor normal [vn]: 0.97-4.38), T4: 7 µg/dl (vn 6.9-13.5), T4L: 0.92 ng/dl (vn 0.93-1.94)

3) Prolactina: 15.4 ng/ml (vn 5-20) 4) Eje corticotrofico: Cortisol: 10 ug/dl (vn 5-25), ACTH: 18.8 pg/ml (vn ND-

46), SDHEA: 104 ng/dl (vn 10-200), 17Hidroxiprogesterona: 0.34 ng/ml (vn 0.2-0.5), Testosterona <0.05 ng/ml (vn ≤ 0.10)

5) Metabolismo fosfocálcico: Ca:10 meq/l (vn 8.08-10.5), P: 5.3 meq/l (vn 4.5-5.5), fosfatasa alcalina (FA): 830U/L (vn 204-720), PTH: 56.6 pg/ml (vn 12-92)

Con estos estudios se descarta hasta el momento, al inicio del seguimiento, hipersecreción de GH, hipercortisolismo, pérdida renal de fosfatos, y compromiso tiroideo. Todos eventos que pueden asociarse en el SMA.

Se realiza también evaluación ósea con Rx de esqueleto completo observándose imágenes compatibles con displasia fibrosa que compromete fémur proximal izquierdo, tibia izquierda, húmero, cúbito y radio izquierdo. Se observa también aumento de la densidad ósea en base de cráneo.

La paciente continua presentando sangrados vaginales que aumentan en periodicidad entre los 6 y 7.6 años (aproximadamente uno cada 30-45 días). A los 7.8 años de edad cronológica presenta Peso: 31.500 kg (SDS: 1.42, Talla: 135 cm (SDS: 2.46) velocidad de crecimiento: 12 cm/año, Mamas 3-4 tróficas, VP3, vulva pálida, tiroides cordón palpable. Edad Ósea: 10.8 años (Figura 1)

Se repite LHRH mostrando franca inhibición de las gonadotrofinas: LH: basal, <0.1; 30´, 0.35; 60´, <0.1 MUI/ml FSH: basal, <0.1; 30´, <0.1; 60´, <0.1 MUI/ml E2: 636 pg/ml (vn ≤ 9) Ecografía Ginecológica: útero puberal. Endometrio engrosado. Ovario derecho: volumen 3.1cc, ovario izquierdo: 3.4 cc, útero 5.7 cm × 2.23 cm ×1.3 cm. El resto de los estudios endocrinológicos no mostró otro compromiso.

Se decide, con el objetivo de frenar los sangrados menstruales, iniciar tratamiento con tamoxifeno [1]. El tratamiento instalado logra espaciar y disminuir el número de sangrados de la paciente a aproximadamente 2 anuales, también disminuye la velocidad de crecimiento aunque las ecografías continúan mostrando quistes ováricos y el nivel de estrógenos en suero continua siendo elevado.

A través de la evolución, la niña no presentó empeoramiento del cuadro óseo, pero sí aumento de los niveles de Fosfatasa Alcalina: 1153 U/L (vn 204-720). La PTH, 48.6 pg/ml (vn 12-92), y el resto del perfil fosfocálcico fue normal. Se inicia tratamiento con Vitamina D, 400 UI/día.

A los 9.8 años la paciente presenta al examen físico: Peso: 37.200 kg (SDS: +1.04), Talla: 142.8 cm (SDS: +1.5), velocidad de crecimiento: 4.5 cm/año, Mamas 3 blandas, VP3, vulva pálida, tiroides cordón palpable. Edad ósea: 12 años. Se realiza una nueva prueba de LHRH, que muestra activación central de la pubertad: LH: basal, 1.94; 30´, 38.4; 60´, 44.66 mUI/ml FSH: basal, 3.44; 30´, 7.9; 60´, 10.06 mUI/ml E2: 718 pg/ml (vn ≤ 9)

Se decide entonces suspender el Tamoxifeno para permitir que complete el crecimiento puberal. Actualmente, 3 meses posteriores a la suspensión del Tamoxifeno no ha presentado nuevos sangrados vaginales. Se realizó un centellograma óseo que mostró compromiso de órbita y región maxilar izquierda, húmero y radio, fémur y tibia izquierdo, además se observan pequeños focos hipercaptantes en fémur y tibia derecha y peroné izquierdo, 1º, 2º y 4º vértebras lumbares y en arcos costales izquierdos. Hubo mejoría en los niveles de fosfatasa alcalina (Ca+:9.3 meq/l, P- : 4.1 meq/l, FA: 636 U/L, PTH: 20 pg/ml recibiendo vitamina D. No presento fracturas ni dolores óseos por lo cual no se ha instalado hasta el momento otro tratamiento. Comentario. En este caso en particular la paciente presenta una pubertad precoz periférica (PPP), independiente de gonadrotrofinas, por activación ovárica a edad muy temprana, con moderado avance inicial de la maduración esquelética pero con incremento mayor de la misma y de la frecuencia de sangrados vaginales entre los 6 y 7 años de edad, lo que motivó la necesidad de instaurar un tratamiento para inhibirla. El tratamiento de la PPP en estas niñas es un tema difícil y controvertido. Se han intentado distintos tratamientos con respuestas parcialmente satisfactorias. Entre ellos se encuentra el Tamoxifeno, un miembro de la familia de los moduladores del receptor de estrógenos que tiene efectos diferenciales agonista y principalmente antagonista del receptor de estrógenos, dentro de los tejidos blancos específicos, y que ha sido usado en diferentes reportes aislados en niñas con SMA con resultados favorables. Eugster y col. [1] reportaron resultados favorables en un estudio multicéntrico tanto en el número de sangrados, como en la progresión de signos puberales, la velocidad de crecimiento y el avance de la edad ósea, aunque se debe destacar que para la confirmación de estos últimos parámetros se necesitarían estudios más prolongados. En nuestra paciente hubo una franca disminución de los sangrados vaginales, a pesar de la activación ovárica comprobada por los niveles de estrógenos y la presencia de quistes ováricos en la ecografía. Respecto a la velocidad de crecimiento y al avance de edad ósea, como se ve en la curva de crecimiento, se normalizaron, siendo el avance de la edad ósea de 1 año/1año durante los 2 años de tratamiento. La otra posibilidad terapéutica sería usar los inhibidores de la enzima aromatasa, que son inhibidores no esteroideos no competitivos de la P450 aromatasa, que bloquean la conversión de andrógenos (androsteniodiona y testosterona) a estrógenos (estradiol y estrona). Los inhibidores de tercera generación (anastrazole y letrozole) son selectivos, más potentes y mejor tolerados que los de 1º generación (testolactona). El anastrazole mostró no ser efectivo en niñas con SMA [2], mientras que el letrozole en un estudio de 3 años mostró franca disminución de los sangrados vaginales y signos puberales (Velocidad de crecimiento y avance de edad ósea) pero en algunas niñas hubo agrandamiento de los quistes ováricos con un caso de torción ovárica. No hubo otros reportes del uso de este medicamento y en este caso consideramos que era más seguro y sencillo usar un medicamento ampliamente conocido con escasos efectos adversos y además económicos, de uso oral y de fácil disponibilidad.

Esta conducta fue discutida previamente con especialistas internacionales con amplia experiencia en tratamientos con niñas con MAS (Dra. Erica Eugster, Indianápolis, Indiana, USA).

Figura 1. Gráfico de crecimiento del caso clínico 1. Los puntos azules representan la talla y están unidos por líneas horizontales a asteriscos que muestran la edad ósea correspondiente a esas tallas.

CASO CLINICO 2 Dra. Silvia Gil, Dra. Gabriela Guercio Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Niño de 1 año y 8 meses de edad que consulta para reevaluar diagnóstico de Síndrome de McCune Albright (SMA).

Como antecedentes se constata recién nacido de término, peso adecuado para edad gestacional (Edad estacional: 39 semanas, Peso de nacimiento: 2.900 kg, parto vaginal, nacimiento en cefálica), sin historia materna o familiar de importancia.

Consultó a los 25 días de vida en su lugar de origen por presentar ictericia y mal progreso de peso. Comienza a ser estudiado detectándose hiperbilirubinemia, a predominio directa, con aumento de transaminasas. Como parte del estudio de hiperbilirubinemia se solicita la valoración de la función tiroidea revelando niveles séricos de TSH: 0.03 UI/L (vn 0.92-4,38), T4: 24 ug/dl (vn 7.1-17.9), T3: 2.06 ng/ml (vn 0.93-2.3), anticuerpos antitiroideos, ATG: negativo, AFM: negativo, TBII: negativo. El valor inhibido de TSH y elevado de T4 lleva al diagnóstico de Hipertiroidismo primario del recién nacido, y se medica con metimazol a una dosis inicial de 5 mg/día.

Comentario La determinación en el niño y la madre de anticuerpos antitiroideos, en especial el anticuerpo antireceptor de TSH (Thyroid-stimulating antibody,TRAB y TSH-binding inhibitor immunoglobulin TBII) permite diferenciar si se trata de un hipertiroidismo neonatal por pasaje de anticuerpos o no [3]. En este niño los títulos de anticuerpos fueron negativos y la función tiroidea materna era normal.

A los 10 meses de edad consulta al Servicio de Traumatología por presentar posición anómala en miembros inferiores, diagnosticándose Displasia de cabeza femoral izquierda. Ante la sospecha del pediatra de un SMA, debido a la asociación de hipertiroidismo sin etiología clara y displasia ósea, se deriva a nuestro centro.

Al examen físico en nuestra primera consulta, a la edad de 1 año y 8 meses, se constata, edad ósea: 1 año, 3 meses, Peso 11.450 kg (SDS: -0.43), Talla: 78.6 cm (SDS: -1.24) (Figura 2), Mácula de gran tamaño de bordes geográficos color café con leche en piel de cara, tronco y miembros inferiores (Figura 3). G: 1 VP: 1, Testículos 3-4 ml (volumen normal para la edad < 3 ml), palpación tiroidea normal, clínicamente eutiroideo bajo tratamiento con metimazol. Por la presencia de máculas hipercrómicas características, hiperfunción tiroidea sin hipertiroidismo materno y lesión quística compatible con displasia fibrosa de cadera se confirma la sospecha diagnóstica clínica de SMA. Se realiza valoración de los aspectos endócrinos que pueden comprometerse en este Síndrome. 1- Tiroides: Determinaciones en suero. TSH: 4.52 UI/L (vn 0.97-4.38), T4: 7.8 µ/dl (vn 6.7-14.5), T3: 2.15 ng/ml (vn 0.99-2.26), T4L: 1.05 ng/dl (vn 0.89-1.93).

Estos examenes de laboratorio, que fueron hechos bajo metimazol, 20 mg/día, están obviamente influidos por el medicamento. La ecografía tiroidea mostró ambos lóbulos tiroideos e istmo con ecoestructura heterogénea difusa. Lóbulo derecho: 2.3 cm3, Lóbulo izquierdo 1.4 cm3. 2- Gónadas: Se observó un leve aumento del tamaño testicular para la edad sin signos de virilización. Los exámenes de laboratorio mostraron niveles séricos de: LH: < 0.10 mUI/ml (vn 0.15±0.17), FSH: 1.72 mUI/ml (vn 0.9±0.59), Testosterona: < 0.05 ng/ml (vn ≤0.025) y Hormona antimülleriana (AMH): 1211 pmol/l (vn 160-638). La ecografía testicular informó ambos testículos de forma y eco-estructura normal para la edad a diferencia de la impresión clínica. Testículo Derecho: 1.4 cm3, testículo izquierdo: 1.7 cm3. La ausencia de virilización, los bajos niveles séricos de testosterona y elevados de AMH sugieren una activación aislada de células de Sertoli descriptas en este síndrome lo que podría justificar el volumen testicular hallado en este niño. 3- Adrenal: Niveles séricos. SDHEA: 391 ng/dl (vn 10-400), 17OHP4: 0.32 ng/dl (vn 0.2-0.8), Testosterona: <0.05 ng/dl (vn ≤0.05), Δ-androstenediona: 0.42 ng/ml (vn 0.05-0.45) y Cortisol Libre Urinario: normal. Ecografía suprarrenal sin alteraciones. Con estos hallazgos se descarta compromiso suprarrenal (Síndrome de Cushing). 4- Hipófisis: Niveles séricos. PRL: 9.3 ng/ml (vn 5-20), GH: 2.2 ng/ml, IGF1: 66 ng/ml (SDS: +0.06). 5- Metabolismo fosfocálcico: Niveles séricos. Ca: 9.4 meq/l (vn 8.8-10.5), P-:3.6 meq/l (vn 4.5-5.5), FA: 1617 UI/L (vn 204-471), PTH: 36 pg/ml (vn12-92). Las imágenes radiográficas mostraron compromiso de base de cráneo con aumento de la densidad ósea, lesiones compatibles con displasia fibrosa en húmero derecho, omoplato derecho, cuello de fémur y cadera izquierda. Comentario. Este niño presenta las tres características clínicas del SMA, máculas hiperpigmentadas en piel, displasia fibrosa poliostótica y signos de hiperfunción endócrina, esta última involucrando, al momento del diagnóstico, el eje tiroideo y el gonadal. El Hipertiroidismo, causado por la mutación postcigotica del gen GNAS1 (ver comentario final) seguramente produjo un efecto activante autónomo en la transmisión de la señal del receptor de TSH, a nivel de la glándula tiroidea. Ésta es la segunda endocrinopatía más frecuente hallada en este síndrome. El aumento del tamaño testicular para la edad sin signos de virilización y con bajos niveles de testosterona se ha descrito en el MAS como consecuencia de la hiperfunción autónoma de las células de Sertoli, lo que se refleja por el aumento de secreción de hormona Antimuleriana. La mutación en la proteína G estaría principalmente expresada en las células de Sertoli y escasamente o ausente en las de Leydig. La pubertad precoz periférica, si bien es un signo muy común en las niñas afectadas por este síndrome, no se describe con frecuencia en el sexo masculino. La corta edad del niño y el extenso compromiso de diferentes sistemas (piel, hueso, tiroides, testículos) ilustran la severidad de esta patología con importantes repercusiones clínicas y la posibilidad de aparición de otra hiperfunción a lo largo de la evolución.

A los 3 años y 5 meses de edad presentaba: Peso: 16 kg (SDS: +0.25), Talla: 92.8 cm (SDS: -1.19), velocidad de crecimiento: 8 cm/año. Testículos 3+/4 ml, VP 1, M 1, G1, palpación tiroidea normal, clínicamente eutiroideo.

La valoración del metabolismo fosfocálcico revela niveles séricos de Ca: 9.6 meq/l (vn 8.8-10.5), P: 2.7 meq/l (vn 4.5-5.5), Fosfatasa Alcalina: 2465 UI/L (vn 204-471), reabsorción tubular de P (RTP): 88% (vn >80). En exámenes posteriores se confirma persistencia de la Hipofosfatemia por lo que se decide iniciar tratamiento con jarabe de fósforo 30 mg/kg/día y calcitriol 0.25 µg/día. Durante el seguimiento posterior se detecta un aumento de los valores séricos basales de GH (6.8, 2.1 y 4.6 ng/ml, en sucesivas determinaciones), con niveles séricos de IGF1 dentro de valores normales para sexo y edad: 102 ng/ml (+0.94 SDS) y 143 ng/ml (+1.68 SDS). Se realiza Test de sobrecarga oral a la glucosa hallándose una falta de inhibición de los niveles de GH en hiperglucemia (Nadir de 2.6 ng/ml). La RMN de la región selar descartó la presencia de adenoma hipofisario. La valoración oftalmológica y otorrinolaringológica fue normal. Con estos hallazgos se diagnostica Hiperfunción Somatotrófica. Comentario.

Se ha descrito que los pacientes con hipersecreción de GH presentan un empeoramiento del compromiso óseo de base de cráneo debido a la acción de la GH y el IGF-1 sobre el hueso. Este compromiso aumenta la morbilidad de esta patología debido al mayor riesgo de deterioro auditivo y visual, de allí la importancia de un diagnóstico temprano.

A los 3 años y 10 meses de edad presenta una edad ósea: 2,8 años,

peso 16.500 kg (SDS: +0.15), Talla: 95 cm (SDS: -1.22) (Figura 2), velocidad de crecimiento: 5.28 cm/año. VP 1, M 1, G1, palpación tiroidea normal, clínicamente eutiroideo.

Se decide iniciar tratamiento con Cabergolina 1 mg por semana, lográndose descender los valores de IGF 1: 85 ng/ml (+0.55 SDS), y 109 ng/ml (+0.94 SDS), sin normalizar el nadir de GH en la prueba de tolerancia a la glucosa.

Figura 2. Gráfico de crecimiento del caso clínico 2. Los puntos negros representan la talla y están unidos por líneas horizontales a asteriscos que muestran la edad ósea correspondiente a esas tallas.

Comentario.

El tratamiento del exceso de GH en estos pacientes es difícil y controvertido. Los tratamientos convencionales incluyen cirugía transesfenoidal, radioterapia y tratamiento farmacológico. En los pacientes con SMA la cirugía transesfenoidal es un procedimiento de difícil realización debido al masivo engrosamiento de la base de cráneo secundario a la displasia fibrosa. La radiación está contraindicada debido a la transformación sarcomatosa que puede generarse en el hueso displásico. Debido a ello, el tratamiento medico es la única elección razonable. El tratamiento médico incluye análogos de la somatostatina de corta y larga duración, agonistas de los receptores de somatostatina (Cabergolina) y antagonistas del receptor de GH (Pegvisomant).

Akintoye y col [4] han descrito que algunos pacientes afectados con hipersecreción de GH responden a la administración de Cabergolina

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• Edad cronológica

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disminuyendo los valores séricos de IGF1. Basados en estos datos hemos decidido iniciar este tratamiento en nuestro paciente. Bajo Cabergolina se lograron descender los niveles séricos de IGF1. Dumitrescu y Collins [5] proponen mantener valores séricos de IGF1 en un SDS cercano a 0.

El uso de la Cabergolina en la hipersecreción de GH se sustenta por dos motivos: 1) se halló que sujetos con exceso de GH podrían presentar una expresión ectópica de receptores de TRH. Los receptores de TRH normalmente actúan a través de inositol 1,4,5 trifosfato, sin embargo cuando se expresan ectopicamente podrían activar la vía AMPc y regular la secreción de GH por el somatotropo; 2) En pacientes con SMA se halló una correlación entre los niveles séricos de PRL y el grado de elevación del IGF1 sérico. Se ha propuesto que la activación constitutiva del AMPc en las células hipofisarias altere la diferenciación de los somatotropos resultando en células con actividad bi-hormonal [4]. A los 4 años 6 meses de edad presentó una fractura de tibia izquierda. Cinco meses después, bajo tratamiento con fósforo, calcitriol, cabergolina y metimazol, el niño es sometido a cirugía de hemiepifisiodesis bilateral por deformidad en valgo de ambas rodillas.

En la última consulta, a los 5 años 2 meses de edad se constata: peso 19,5 kg (SDS: +0.19), Talla: 101.8 cm (SDS: -1.62), velocidad de crecimiento: 6,1 cm/año. Testículos 4/4 ml, VP 1, M 1, G1, palpación tiroidea normal, clínicamente eutiroideo. Como dato positivo relevante en esta consulta surge una fractura de radio

Tratamiento: - Jarabe de fosforo 25 ml/día - Calcitriol 0.25 µg/día - Cabergolina 1 mg/semana - Danantizol 5 mg/día Comentario El niño presenta un desarrollo madurativo normal para su edad, se encuentra escolarizado con buena adaptación. Si bien no refiere dolores óseos, del interrogatorio surge discreta claudicación y necesidad de reposo durante las actividades cotidianas (caminatas, juegos). El antecedente de dos fracturas (tibia y radio), junto a la clínica antes mencionada plantea discutir la posibilidad de instaurar tratamiento con bifosfonatos (Pamidronato). El uso de este tratamiento es controvertido y la utilización inicial del mismo fue intentar prevenir la progresión de la enfermedad. Recientes trabajos han concluido que el Pamidronato no detendría la evolución natural de esta enfermedad,claro que es efectivo en mejorar el dolor de la displasia fibrosa.

Figura 3. En esta fotografía del Caso 2 se observan las manchas café con leche de bordes geográficos característicos y la deformidad de ambos miembros inferiores. La incurvacion “en ráfaga” podría explicar la curva de talla en este niño (no acorde al exceso de GH).

CASO CLINICO 3 Dra. Silvia Gil, Dra. Virginia Canteros Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Niña de 6 meses de vida derivada para evaluación endocrinológica por presentar retardo del crecimiento post-natal y retardo en la adquisición de pautas madurativas. Se trata de una recién nacida de término con peso adecuado para la edad gestacional (edad gestacional: 38 semanas, peso al nacimiento: 2,850 kg, longitud corporal 52 cm, perímetro cefálico 33 cm, parto vaginal, posición cefálica).

Como antecedentes familiares presenta: madre y hermana de 5 años de edad, con síndrome de Marfan.

Antecedentes personales: internación durante 15 días en neonatología por presentar sepsis a klebsiella.

Al examen la paciente presentaba: edad cronológica 6 meses, edad ósea 6 meses. Peso 5,100 (SDS: -2.46), Longitud Corporal 56.3 cm (SDS: -4.18), fascies redondeada, rubicunda, pliegue nucal (Figura 4). Mácula tenue color café con leche de bordes geográficos en glúteo izquierdo. Se encontraba prepuberal y clínicamente eutiroidea. Presentaba registros de hipertensión arterial.

Por manifestar síntomas y signos característicos de síndrome de Cushing asociados a la presencia de una mácula hipercrómica característica se plantea el diagnóstico de Síndrome de Mc Cunne Albright (SMA) y se realiza desde ese momento la evaluación de los diferentes aspectos que pueden verse afectados en dicho síndrome.

1) Adrenal: Se evalúa la función adrenal a los 6 meses de vida presentando los siguientes valores en suero: ACTH <10 pg/ml (vn ND-46), Cortisol 19.1 ug/dl (vn 5-25), SDHEA 4460 ng/ml (vn 50-300), 17OHP4 5.12 ng/ml (vn 0.3-1.5), ∆4 androstenediona 2.36 ng/ml (vn 0.05-0.3), testosterona 0.63 ng/ml (vn ≤ 0.05). Con estos resultados de laboratorio se diagnostica hipercortisolismo e hiperandrogenismo. Se realiza prueba de inhibición con dexametasona (2 mg/d durante 48hrs) presentando valores persistentemente elevados de cortisol y andrógenos (cortisol: 19.5 ng/ml). Con estos resultados se confirma el diagnostico de síndrome de Cushing no dependiente de ACTH. Se realiza ecografía abdominal que muestra aumento de tamaño de la glándula suprarrenal izquierda y tomografía computada abdominal que informa, en región suprarrenal izquierda una formación hipodensa de 2 x 1 cm. A los 7 meses de vida se realiza adrenalectomía izquierda. Se decide realizar adrenalectomía unilateral debido a que la glándula adrenal derecha no se encontraba aumentada de tamaño en los estudios por imágenes y dada la índole polimórfica de esta enfermedad, posiblemente el proceso afectaría una única glándula suprarrenal. De esta manera, si su evolución lo permitiera, la niña conservaría la función suprarrenal. La anatomía patológica mostró hiperplasia suprarrenal. Luego de la cirugía los valores de andrógenos se normalizaron gradualmente, y desaparecieron los signos y síntomas de hipercortisolismo. No volvió a presentar hipertensión arterial. En la ultima evaluación a los 3,56 años de edad presenta función suprarrenal normal: cortisol 8.3 ug/dl (vn 5-25), ACTH 42 pg/ml (vn ND-42),

SDHEA 133 ng/ml (vn 10-300), ∆4 androstenediona: 0.16 ng/ml (vn 0.05-0.3), 17 OHP4 0.35 ng/ml (vn 0.3 -1.5).

Figura 4. En esta fotografía del caso 3 se observan la fascies característica en cara de luna llena (full cheecks), en una niña de 6 meses de vida Comentario.

La prevalencía de síndrome de Cushing en pacientes con diagnostico de Sindrome de Mc Cunne Albright es de 7.1% [6,] con una edad media al diagnostico de 3.1 meses. El 50% de los pacientes presentan antecedente de retardo de crecimiento intrauterino. La característica clínica mas frecuente al momento del diagnostico es la fascies cushingiode (66.7%), retardo ponderal (60%), hipertensión arterial (33.3%), hiperglucemia (20%), y excesiva qanancia de peso (10%). El diagnostico de esta patología se basa en valores de cortisol libre urinario (CLU) elevados y falta de supresión a la dexametasona. En esta niña por problemas técnicos fue imposible realizar el CLU. En la evolución del síndrome de Cushing de este grupo de pacientes se han reportado remisiones espontáneas. Las mismas podrían deberse a la rápida involución de la zona fetal de la corteza adrenal que podría ser la portadora de la mutación desde la vida intrauterina en estos niños. La asociación de síndrome de Cushing con patología cardiovascular o hepática son marcadores de pobre pronóstico y requiere de rápida suprarenalectomia [6]. 2) Gónadas: Al 1.25 año de edad, la paciente presenta telarca (Tanner: M2, VP1),constatándose ecográficamente la presencia de una imagen quística en ovario izquierdo de 1,2 cm de diámetro. Determinación de gonadotrofinas: LH 0.35 µUI/ml (vn 0.18-0.24), FSH 0.23 µUI/ml (vn 0.15-0.17), con niveles de estradiol de 25.8 pg/ml (vn ≤ 9). A la edad de 3.6 años presenta episodio de sangrado vaginal, constatándose una elevada velocidad de crecimiento: 10.6 cm/año (Pc 97) y franco avance de la edad ósea: 7.5 años (G y P). En la ecografía ginecológica presentaba: útero

con dimensiones puberales, 4.5 cm diámetro longitudinal, ovario izquierdo de 2,6 cc, ovario derecho de 7.7 cc con imagen quística de 2,3 cm de diámetro. El cuadro es interpretado como una pubertad precoz periférica acorde al síndrome que la niña presenta, pero dado que presenta sangrados ocasionales se toma conducta expectante respecto al tratamiento. 3) Tiroides: Función normal. Última evaluación a los 3.24 años de edad: TSH: 2,57 µUI/ml (vn 0.97-4.38), T4: 9,8 µg/dl (vn 6.9-13.5), T4l: 1,04 ng/dl (vn 0.93-1.94), T3: 2 ng/ml (vn 1.04-2.18). 4) Hipófisis: En la evolución se constatan valores elevados de prolactina, 30,9 ng/ml (vn 5-20), y niveles basales elevados de GH: 14.9 y 13.1 ng/ml. Los niveles de IGF-1 también se encontraban aumentados: 169 ng/ml (+1.75 SDS), 225 ng/ml (+2.34 SDS). La RMN de región selar fue normal. A la edad cronológica de 2.4 años presentando al examen físico: peso 11,900 kg (-0.74 SDS), longitud corporal 85 cm (-1,16 SDS), estadio de Tanner: M2 blandas, VP 1, Velocidad de crecimiento: 12,2 cm/año (Pc 97), clínicamente eutiroidea, se inicia tratamiento con cabergolina 0,5 mg/semana. La dosis se fue aumentando gradualmente (actualmente 2 mg/semana). En un primer momento hubo disminución de los niveles séricos de IGF-1 y de la velocidad de crecimiento, pero actualmente (edad 3.65 años) presenta, bajo tratamiento, niveles bajos de prolactina 1 ng/ml (vn 5-20), con niveles elevados de IGF-1, 399 ng/ml (+2,96 SDS) y velocidades de crecimiento nuevamente elevadas. Se plantea actualmente la necesidad de implementar otro tratamiento para el exceso de GH que presenta esta paciente, tales como octeotride o Pegvisomant. 5) Metabolismo fosfocálcico: La niña presenta displasia fibrosa poliostótica con compromiso de ambas tibias, fémures y antebrazos, como se evidenciaba en las radiografías de miembros superiores e inferiores (Figura 5). Se detectaron también lesiones en la radiografía de cráneo y en la TC craneal (Figura 6), con compromiso de calota y base de cráneo. Además, se detectó en los potenciales evocados auditivos y visuales, compromiso del nervio auditivo izquierdo y de ambos nervios ópticos. Las determinaciones séricas mostraron, en la evolución, calcemias normales: 10, 9.5 mg/dl (vn 8.8-10.5), niveles de fósforo en el rango inferior normal: 4.1, 3.9 mg/dl (vn 4.5-5.5), con dosaje normal de PTH sérica: 56 pg/ml (vn 12-92) y 25(OH)Vitamina D3, 25 ng/ml (vn 25-70). Los niveles de fosfatasa alcalina (FAL) total se encontraban elevados: 7881, 4930 UI/L (vn 204-673), a predominio de la FAL ósea (4338UI/L), al igual que la deoxipiridinolina urinaria 265 nmol/mmol Cr (23.3± 9.2). El aumento de estos marcadores indica presencia de un elevado “turnover” óseo, propio de esta patología. A los 2.32 años de edad la paciente presenta fractura de fémur izquierdo. En ese momento, y dada la grave evolución de su enfermedad ósea, la fractura sufrida, y la presencia de dolores óseos se decide iniciar ciclos de pamidronato endovenoso (1 mg/kg/día durante 3 días) cada 6 meses. Inicia dicho tratamiento a los 2.72 años de edad evidenciándose hasta la fecha solo una leve disminución en los niveles de los marcadores óseos. No hubo cambios en los potenciales evocados auditivos y visuales, que si bien no mostraron mejoría, tampoco evidenciaron progresión de la afección en los pares craneales auditivo y visual evaluados.

A los 3.56 años presenta: FAL 4685 UI/l (vn 204-673), deoxipiridinolina urinaria 102,6 nmol/mmol Cr (vn 23.3± 9.2), Ca 10,2 mg/dl (vn 8.8-10.5), P 3,9 mg/dl (vn 4.5-5.5). Comentario. La lesión ósea displásica se caracteriza por un progresivo reemplazo de la arquitectura normal de la medula ósea por tejido fibroso anormal. La expansión de estas lesiones puede causar fracturas, deformaciones, dolor y compresión nerviosa. Estas lesiones evolucionan en numero y tamaño en las primeras tres décadas de la vida y luego permanecen relativamente quiescentes. Las lesiones en calota pueden generar fascies grotescas y por hiperostosis de la base de cráneo se pueden comprimir las salidas nerviosas de distintos pares craneales produciendo: perdida de visión, defectos en el campo visual, diplopía, pérdida de audición pudiendo llegar a la sordera, disfunción vestibular y convulsiones Se ha descripto que el déficit de visión y audición es mas frecuente en pacientes con exceso de GH .Los valores séricos de fosfatasa alcalina y los urinarios de deoxipiridolina son marcadores de la severidad de la lesión osea. Como se puede observar en esta niña estos marcadores se encuentran muy elevados desde su diagnostico marcando la severidad de su enfermedad a nivel óseo y su severo pronostico. Como hemos mencionado los bifosfonatos son utilizados en pacientes con displasia fibrosa pero se ha publicado que no logra detener la progresión natural de esta enfermedad, aunque si mejora el dolor óseo y disminuiría el numero de fracturas. En esta niña, los marcadores óseos han disminuido solo parcialmente pero ha mejorado el dolor, con mayor movilidad y no ha vuelto a presentar fracturas. No existen en la actualidad otros tratamientos que permitan mejorar la evolución de la afección ósea. 6) Otros aspectos: la niña presentaba alteración en el hepatograma: γGT persistentemente elevada, 371 UI/l (vn ≤49), con niveles de bilirrubina y transaminasas normales. Serologías para CMV y virus de hepatitis A, B, C negativas. Se le indicó desde los 2.8 años de edad ácido ursodesoxicólico. Persistiendo con niveles elevados de γGT, 225 UI/. En la última evaluación a los 3 años y 7 meses, requirió aumento de la dosis de dicha medicación. Comentario. Esta enfermedad puede presentar también, compromiso de otros órganos por la presencia en éstos de la mutación del gen GNAS1, por ejemplo en hígado y corazón. Si afecta el hígado pueden aumentar medianamente las transaminasas, la γGT y aparecer signos de colestasis, y si afecta el corazón, manifestarse por taquicardia, hipertrofia miocárdica y cardiomegalia. En la última consulta efectuada a los 3.54 años de edad (Figura 7), la paciente presentaba evidente adelanto de la maduración ósea (edad ósea: 7.48 años) y al examen clínico: peso 17 kg (-0,79 SDS), talla 100,5 cm (+0.61 SDS, velocidad de crecimiento 10,6 cm/año (Pc 97), Estadío de Tanner: M2, VP1, pero vulva sin signos de estímulo estrogénico, y estaba eutiroidea sin medicación.

Recibe: Vitamina D, 4800 UI/semana

Ciclos de pamidronato ev, 1 mg/k/d (3 días), cada 4 meses. Cabergolina, 2 mg/semana Ácido ursodesoxicólico, 500 mg/d Actualmente el plan es agregar al tratamiento octeotride o Pegvisomant para intentar controlar el exceso de GH.

Figura 5. Radiografías de miembro inferior y miembro superior derecho del caso 3. En los paneles superiores se muestran las lesiones quísticas típicas de la displasia fibrosa poliostótica en fémur y humero. En el panel inferior, se muestra la radiografía de mano donde se observa el avance de edad ósea en una niña de 3.56 años (E.O.= 7.5 años) y las múltiples lesiones quísticas en falanges.

A B

Figura 6: Caso 3. A) Radiografía de cráneo donde se puede ver el aumento de densidad en la calota y huesos de cráneo. B) TAC de cráneo con engrosamiento de calota.

Figura 7: Caso 3. Paciente portadora de Síndrome de McCune Allbright en la

actualidad, 3.56 años, puede verse ausencia de signos de Cushing, deformación ósea y macula café con leche en glúteo. Cabe destacar que dicha mácula era de color muy tenue al diagnóstico y mas pequeña, por lo cual, es siempre necesario un exhaustivo examen clínico de los pacientes con sospecha de este diagnóstico.

Comentario General

El síndrome de Mc Cune Allbright incluye además de la triada característica ya descripta, otras endocrinopatías como hipertiroidismo, exceso de hormona de crecimiento, síndrome de Cushing, pérdida renal de fosfatos con o sin raquitismo/osteomalacia. También, aunque más raras, pueden encontrarse alteraciones en hígado, corazón, paratiroides y páncreas.

La etiología molecular de este síndrome es una mutación postcigótica del gen GNAS1 en el brazo largo del cromosoma 20, que codifica para la subunidad α estimulatoria del complejo de la proteína G (Gsα). En los casos publicados, se encuentra casi con exclusividad una única mutación en la posición R201 (generalmente R201H o R201C) de la proteína Gsα, impidiéndose la actividad ATPasa intrínsica de la proteína. Esto resulta en una activación constitutiva de la enzima adenilciclasa y disregulación por exceso, en la producción de AMPc, limitada a los tejidos afectados. Por ello, debido a que la mutación es postcigótica, la distribución de la misma es aleatoria, presentando en un mismo tejido células mutadas y otras normales, de allí la heterogeneidad de expresión de esta enfermedad.

La extensión de la enfermedad está determinada por la proliferación y sobreviva de las células que espontáneamente adquieren la mutación durante el desarrollo embrionario. El diagnóstico es clínico. La evaluación de los pacientes debe ser guiada por el conocimiento del espectro de tejidos que pueden estar afectados, y debe ser buscada en cada uno de ellos. El estudio de genética molecular para detectar la mutación es posible, pero no es de mucha utilidad y puede dar, cuando se hace en células sanguíneas resultados negativos por no estudiarse el tejido adecuado. El consejo genético sí debe ofrecerse.

La pérdida renal de fosfato, como parte de una tubulopatía proximal es relativamente común y estuvo presente en nuestros pacientes. La etiología probable es un exceso del factor fosfatúrico FGF-23 [7]. El tratamiento de la hiperfosfaturia es recomendable.

Los tres casos pediátricos presentados ilustran fuertemente la complejidad clínica que enfrenta el médico para el diagnóstico de las múltiples facetas de la enfermedad, el control de su evolución, y para el tratamiento apropiado. Este pueden ser a veces curativo, como en el ejemplo del Síndrome de Cushing, pero otras veces solamente sustitutivo o paliativo, como en la lesión ósea, y otras veces frustrante como la compresión imparable de los pares craneanos que puede llevar a la sordera y a la ceguera.

Referencias

1. Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, Plourde P, Jou HC, Pescovitz OH, et al. Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome: a multicenter trial. J Pediatr 2003 143:60-6.

2. Mieszczak J, Lowe ES, Plourde P, Eugster EA. The aromatase inhibitor anastrozole is ineffective in the treatment of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008 93:2751-4.

3. Papendieck P, Chiesa A, Prieto L, Gruñeiro-Papendieck L. Thyroid disorders of neonates born to mothers with Graves' disease. J Pediatr Endocrinol Metab 2009 22:547-53.

4. Akintoye SO, Chebli C, Booher S, Feuillan P, Kushner H, Leroith D, Cherman N, Bianco P, Wientroub S, Robey PG, Collins MT. Characterization of GPs-mediated growth hormone excess in the context of McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002 87:5104-12.

5. Dumitrescu CE, Collins MT. McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008 3:12.

6. Brown RJ, Kelly MH, Collins MT. Cushing syndrome in the McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010 95:1508-15.

7. Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS, Cherman N, Corsi A, White KE, Waguespack S, Gupta A, Hannon T, Econs MJ, Bianco P, Gehron Robey P. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest. 2003 112:683–692.