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Alteraciones en la nutrición

Alteraciones en la nutriciónfetal y efectos a largo

fetal y efectos a largoplazo: ¿algo más que una

plazo: ¿algo más que unahipótesis?

hipótesis?J.M. Moreno Villares* y J. Dalmau Serra***Unidad de Nutrición Clínica. Hospital «12 de Octubre». Madrid**Unidad de Nutrición. Hospital Universitario «La Fe». Valencia

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares son laprincipal causa de mortalidad en el mundoindustrializado y suponen una gran morbili-dad y consumo de recursos. Se admite quelas enfermedades cardiovasculares y meta-bólicas más comunes en nuestra sociedad–hipertensión, diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID), dislipemia y enfer-medad coronaria– están causadas por facto-res de riesgo exógenos específicos, asociadosa determinados estilos de vida que actúansobre un individuo genéticamente suscepti-ble. Datos epidemiológicos recientes su-gieren que la nutrición pre y posnatal puedeser un factor importante en la etiopatogeniade estas enfermedades. Los estudios ini-ciales de David Barker en Southampton,han llevado a la elaboración de la teoríadel impacto de las condiciones de vidaintrauterina sobre la aparición de enfer-medades en la vida adulta (hipótesis deBarker), en la que se postula que la enfer-medad cardiovascular y la DMNID se ori-ginarían como mecanismo de adaptacióndel feto ante la malnutrición. El bajo pesoo la delgadez al nacimiento se correlacio-nan firmemente con la aparición de hiper-tensión, hiperlipidemia, resistencia a lainsulina o enfermedad coronaria en laedad adulta.

Sin embargo, todavía quedan muchospuntos por esclarecer. Sobre todo, es nece-sario demostrar con algo más que asocia-ciones estadísticas la relación entre estosparámetros perinatales y el riesgo de enfer-medad. Se revisan también en el artículootras alternativas a la hipótesis de Barker,en especial el papel de los glucocorticoidesen el feto.

Palabras clave: Enfermedad cardiovascular,crecimiento fetal, diabetes mellitus no insu-linodependiente, programación fetal, enfer-medad degenerativa, nutrición

Summary

Current knowledge holds that the commonand interrelated cardiovascular and metabo-lic disorders of middle-age –hypertension,non-insulin-dependent diabetes mellitus, dys-lipidemia and ischemic heart disease- arecaused by specific lifestyle risk factors ac-ting in adulthood upon an individual’s gene-tic background. Recent epidemiologic stu-dies in man suggest that pre- and postnatalnutrition may be important contributory fac-tors in the etiology of these diseases. Thesestudies were initiated by David Barker inSouthampton, and have led to the conceptof fetal programming or the fetal originhypothesis (Barker hypothesis), which sta-tes that cardiovascular disease and non-in-sulin-dependent diabetes originate throughadaptation of the fetus when he is under-nourished. Thus, low birth weight or thin-ness at birth is a strong predictor of thesubsequent development of hypertension,hyperlipidemia, insulin-resistant and non-in-sulin-dependent diabetes mellitus, and ische-mic heart disease in adult life.

Nevertheless there are still many points inthis hypothesis that need to be addressed.Above all, it must be demonstrated that theassociation between these perinatal parame-ters and risk of poorer health later in lifewarrants further testing. Alternatives to theBarker hypothesis, especially the role of glu-cocorticoids, are also reviewed.

Key words: Cardiovascular disease, fetalgrowth, non-insulin-dependent diabetes, fe-tal programming, degenerative disease, nu-trition

(Acta Pediatr Esp 2001; 59: 573-581)

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son lacausa principal de mortalidad en el mundo

Nutricióninfantil

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Figura 1. Teoría de la programación: la malnutrición materna durante la gestación produce unaagresión in utero que altera la nutrición normal y el desarrollo fetal

industrializado y suponen una gran morbili-dad y consumo de recursos. La cardiopatíaisquémica y las enfermedades cerebrovascu-lares ocupan los dos primeros lugares en lalista de causas de muerte en países occiden-tales1. Ambas ocasionaron 82.341 falleci-mientos en España en 1997, y fue la primeracausa de muerte tanto en hombres (20% detodas las causas) como en mujeres (24,9%)2.Se admite que las enfermedades cardiovas-culares y metabólicas más comunes en nues-tra sociedad (hipertensión, diabetes mellitustipo II, dislipemias o enfermedad coronaria)están causadas por factores de riesgo exóge-nos específicos, asociados a determinadosestilos de vida (sedentarismo, aumento en elconsumo calórico y de grasas saturadas, ta-baquismo) que actúan sobre un individuogenéticamente susceptible3,4.

Junto a esta teoría clásica se ha desarro-llado, en la última década, la teoría del im-pacto de las condiciones de vida intrauteri-na sobre la aparición de enfermedad en lavida adulta. Su origen se encuentra en loshallazgos de los estudios epidemiológicosinicialmente desarrollados en Gran Breta-ña5,6 y repetidos con posterioridad en paísesde Europa, Asia, Australia y Estados Uni-dos7,8. Los factores de riesgo ambientalesactuarían así sobre los condicionantes apa-recidos en los primeros estadios del desa-rrollo9.

En esta teoría (que se ha venido cono-ciendo como la «hipótesis de Barker») unaagresión in utero sería capaz de produciruna programación anormal de diversos sis-temas relacionados entre sí que se manifes-

taría durante la vida del individuo. Esta «pro-gramación» ocurriría, según la definición deLucas, «cuando un estímulo o agresión, queactuaría en un periodo sensitivo o crítico,produce un cambio permanente o manteni-do en la estructura o la función de un orga-nismo»10. La confirmación de esta hipótesismodificaría, en alguna medida, las estrate-gias clásicas de prevención cardiovascularbasadas en la actuación sobre los marcado-res clásicos de riesgo cardiovascular11,12.

El bajo peso al nacimiento no sólo seasocia a un riesgo aumentado de padecercomplicaciones en el periodo neonatal, y aun aumento en la mortalidad perinatal, sinoque además se asocia a mayor riesgo deenfermedad en la vida adulta (figura 1).

Datos epidemiológicos

Los primeros estudios epidemiológicos queapoyan la «teoría de Barker» proceden deRose y Forsdahl. El primero describe la ele-vada incidencia de fetos muertos y la altamortalidad infantil entre hermanos de pa-cientes con enfermedad coronaria13. El se-gundo encontró que aquellas regiones deNoruega en las que había mayor incidenciade enfermedad coronaria eran las mismasque habían tenido una elevada mortalidadinfantil 50 años antes14. Más tarde, Barker yOsmond mostraron que las tasas de mortali-dad por enfermedad coronaria en diferentesáreas de Inglaterra y Gales coincidían conlas de mayor mortalidad neonatal en lasprimeras décadas del siglo XX15,16. Este ha-

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Malnutrición materna

Menor desarrollo fetal

Programación anormal de diversasvías metabólicas

Manifestación temprana Manifestación tardía

Aumento de la morbimortalidad perinatal Aumento de la morbimortalidadcoronaria en la vida adulta

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llazgo les sirvió para postular la hipótesis deque un crecimiento intrauterino pobre, ma-nifestado como un bajo peso al nacimiento,se asociaba a un mayor riesgo de desarrollarenfermedad coronaria en la edad adulta17.Estos hallazgos son independientes de fac-tores ambientales, clase social y consumode tabaco o alcohol durante el embarazo18.Este grupo de trabajo de Southampton hadesarrollado su hipótesis en más de 50 artí-culos y en varios libros19,20. Con posteriori-dad, la malnutrición fetal se ha postuladocomo asociada al desarrollo de resistenciainsulínica21, hipertensión22, hiperlipidemia23

y valores elevados de fibrinógeno en plas-ma24.

Algunos de estos estudios se centran enasociar determinados patrones de crecimien-to intrauterino a enfermedades específicasdel adulto25. Así, la combinación de una pla-centa grande y un recién nacido pequeño26 oun recién nacido pequeño con hábito consti-tucional delgado27 parecen ser marcadoresde riesgo de hipertensión, mientras que ladelgadez al nacimiento es un predictor máspotente de resistencia a la insulina28,29.

La idea de que la nutrición fetal podíatener efectos a largo plazo no era nueva. Losestudios clásicos de Widdowson y McCanceen animales mostraron que los que teníanbajo peso al nacimiento no llegaban a alcan-zar el tamaño de sus congéneres nacidoscon peso normal ni al llegar a la madurez30,31;una disminución en el número de células dealgunos órganos diana sería la explicaciónde este fenómeno.

Determinantesdel crecimiento fetal

El crecimiento y el desarrollo del feto estándeterminados por tres factores: el estadonutricional de la embarazada, la función pla-centaria y la capacidad del feto para utilizarlos nutrientes.

Estado nutricional de la embarazadaSe ha demostrado en ratas que una dietarestrictiva, sobre todo de proteínas, duranteel embarazo causa una disminución del pesoal nacimiento y en la edad adulta, hiperten-sión e intolerancia a la glucosa32-36. Algunosórganos de estos animales (páncreas, bazo,músculo e hígado) presentan un tamañomenor, mientras que el cerebro y los pulmo-nes mantienen un crecimiento normal.

Algunos datos en humanos apoyan la teo-ría de que la malnutrición materna es uno delos factores que influyen en la programaciónfetal. Se ha observado que una disminu-ción de la ingestión materna o de la capaci-dad de absorción puede causar un crecimien-to fetal menor37. Sin embargo, la variabilidadindividual en la respuesta a la restricciónenergética y proteica es grande. La malnutri-

ción durante la gestación puede producirdefectos persistentes, como la reducción delnúmero de células de los tejidos, la modifica-ción estructural de los órganos, la selecciónde ciertos clones de células y la modifica-ción en el ajuste de ejes hormonales clave.El impacto a largo plazo dependerá del esta-dio en el que se produzca la malnutrición, desu duración e intensidad. Cada órgano ytejido tiene un periodo crítico o sensible, demayor replicación celular, durante el cual severá más afectado38.

La hiperglucemia y la hipoglucemia en laembriogénesis precoz pueden asociarse a unbajo peso al nacer. Si se produce una defi-ciencia en nutrientes en la mitad de la gesta-ción, sobre todo si es moderada, afecta alfeto pero no a la placenta. La hipertrofiaplacentaria es un mecanismo de adaptaciónpara mantener el aporte de nutrientes. Alfinal de la gestación, el efecto de la malnu-trición materna es inmediato: se retrasa elcrecimiento fetal y se altera la relación entreel feto y la placenta. Los hijos nacidos demadres holandesas sometidas a una inges-tión muy reducida (400-800 kcal/día) duran-te el tercer trimestre de embarazo durante laSegunda Guerra Mundial presentaban bajopeso al nacimiento. Esos niños tenían en laedad adulta una menor tolerancia a la gluco-sa y una mayor resistencia insulínica39. Estaasociación entre malnutrición materna e in-tolerancia a la glucosa podría explicarse poruna alteración permanente en la función delas células beta del páncreas o por una mo-dificación en la sensibilidad tisular a la insu-lina que ocurriría durante la vida fetal peroque se manifestaría con posterioridad (hipó-tesis del «fenotipo ahorrador») (figura 2)40.

Función placentariaEs bien conocido que una insuficiencia pla-centaria causa una disminución en el creci-miento fetal. La falta o el inadecuado desa-rrollo del lecho vascular produce una mermaen la circulación placentaria que, a su vez,origina fenómenos de trombosis e infartosque condicionan una reducción en la masade tejido placentario funcionante. La conse-cuencia final es un aporte disminuido deoxígeno y nutrientes al feto y un retraso delcrecimiento intrauterino41,42. No obstante,otros autores señalan que en situaciones dedéficit de aporte nutritivo a la madre seencuentran placentas incrementadas de ta-maño: madres anémicas durante el embara-zo43, aumento de ejercicio44 o en las queviven a grandes altitudes45. No parece, portanto, claro el papel de la placenta en lateoría de la programación fetal. Estudios enanimales mostraron que si una madre erabien alimentada antes de la concepción ymal alimentada al comienzo de ella, la pla-centa se agrandaba. Esto no ocurría si lamadre estaba mal alimentada antes de laconcepción46.

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Figura 3. Influencia de la nutrición materna yen el útero sobre el feto y las consecuencias dela «programación fetal» (Modificado de Gold-berg y Prentice, ref. 46.)

Capacidaddel feto para utilizar los nutrientesExisten situaciones en las que, a pesar de labuena nutrición de la madre y de la adecua-da función placentaria, se produce un creci-miento intrauterino pobre. Éste es el casode las cromosomopatías, las malformacio-nes uterinas o fetales o las infecciones in-trauterinas.

Hipótesis y mecanismosde enfermedad

Barker y cols. han construido un modeloque comprende una hipótesis de trabajo yuna serie de mecanismos que explican lasrelaciones entre crecimiento intrauterinopobre y enfermedad en la edad adulta. Deuna forma muy general esto se expresa en lafigura 3.

Relación entre crecimientointrauterino e hipertensión arterialTras sus observaciones iniciales, estos auto-res sugirieron que las condiciones intrauteri-nas adversas podrían llevar a un aumento enla presión arterial fetal para mantener laperfusión placentaria, persistiendo esta ele-vación tras el nacimiento. Cuando posterior-

mente se analizaron los datos con más deta-lle y se valoraron los pesos al nacimientotanto del niño como de la placenta y otrasmedidas antropométricas, observaron que lapresión arterial más elevada se producía enlas personas que habían sido recién nacidospequeños con placentas grandes26. Otro gru-po con mayor riesgo de hipertensión era elde los recién nacidos de peso normal pero delongitud más corta. Para aquellos con pesoplacentario más bajo, la elevación de la pre-sión arterial se asociaba con bajo índiceponderal (peso dividido entre el cubo de lalongitud); mientras que para los de pesoplacentario mayor, la elevación de la pre-sión arterial se relacionaba con una ratioperímetro cefálico/longitud mayor. Las dife-rencias en la tensión arterial asociadas conel peso al nacimiento son pequeñas en lainfancia pero se magnifican a lo largo de lavida47,48.

Aunque no se sabe qué inicia la hiperten-sión arterial en la vida intrauterina, el corti-sol parece desempeñar un papel. El reciénnacido con retraso en el crecimiento tieneuna concentración de cortisol plasmáticoelevada que podría inducir una hipertensiónen la vida adulta, quizás al mejorar la sen-sibilidad vascular a la angiotensina II49. Otraposible explicación es una pérdida de la elas-ticidad de las paredes vasculares que condu-ciría a cambios en la estructura vascular27.

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Figura 2. Hipótesis del fenotipo ahorrador: unadeficiente nutrición fetal puede alterar el desa-rrollo de diferentes tejidos, entre ellos, el pán-creas endocrino. La exposición en la edad adul-ta a un ambiente de abundancia daría lugar ala aparición de intolerancia a la glucosa (To-mada de Hales y Barker, ref. 21.)

Malnutrición materna

Malnutrición fetal y bajopeso al nacimiento

Reducción del desarrollo delas células � del páncreas

Reducción del número decélulas � en el adulto

Ambiente de escasez,hambre y/o granactividad física

Ambiente deabundancia, obesidad,

sedentarismo

Compensación Intolerancia a laglucosa

Nutrición

Calidad, cantidad ycomposición de la dieta.Malnutrición y obesidad

Estado de la madre

SocioecónomicoPeso, talla, IMC

Composición corporal

Embarazo

Ganancia de pesoComposición de la ganancia de peso

Carencias nutricionalesRatio peso placenta: feto

Programación

DesarrolloEstructura

Función de órganosy tejidos

Resultados

Peso al nacimientoLongitud

Peso placentaPerímetro cefálico,

torácico y abdominal

Adulto

Enf. cardiovascularEnf. pulmonarHipertensión

HiperlipidemiaRatio cintura: cadera

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Enfermedad cardiovascularLos datos de los estudios epidemiológicossobre 16.000 hombres y mujeres nacidos enHertfordshire entre 1911 y 1930 y seguidosmás allá de 1995 mostraron que la tasa demortalidad por enfermedad coronaria dismi-nuía progresivamente desde los que pesaban2.500 g o menos al nacimiento hasta los quepesaban 4.300 g50. Esta tendencia se corres-ponde también con la hipertensión y la into-lerancia a la glucosa, factores conocidos deriesgo cardiovascular. Estudios semejantesen otras poblaciones llevaron a conclusio-nes similares51-53.

Son varios los mecanismos que podríanexplicar esta asociación: desarrollo de unaresistencia a la insulina, alteraciones en elmetabolismo lipídico o en otros factoreshematológicos, como se explicará más ade-lante.

Cuando se estudió con ecografía Dopplerel flujo carotídeo en un grupo de adultosnacidos en el hospital de Sheffield (GranBretaña), entre 1922 y 1930 de los que setenía el peso al nacimiento, se encontró unmayor grado de estenosis carotídea en aque-llos cuyo peso o perímetro cefálico al naci-miento eran menores. Es decir, la ateroscle-rosis en arterias carotídeas es más frecuentey más grave en aquellos adultos que presen-tan un crecimiento fetal más pobre54.

Colesterol séricoy factores de la coagulaciónLos estudios realizados a partir de la cohor-te de Sheffield muestran que las alteracionesen el metabolismo del colesterol y en losfactores de la coagulación se relacionan conel tamaño al nacimiento, en especial, unalongitud pequeña con relación al perímetrocefálico. Como consecuencia de la malnutri-ción en la etapa final del embarazo, el creci-miento de la cabeza (y, por tanto, del cere-bro) se mantendría a expensas del tronco23.No sólo se afecta la longitud fetal sino tam-bién el perímetro abdominal. Las concentra-ciones séricas de colesterol total y cLDL enun grupo de hombres y mujeres de 50 añosde edad disminuyeron progresivamente conel aumento de la circunferencia abdominal23.Otro tanto ocurre con el fibrinógeno plasmá-tico24. Según los autores de esta hipótesis,como la circunferencia abdominal refleja eltamaño del hígado, esta disminución es se-ñal de un menor desarrollo del hígado. Pues-to que tanto el metabolismo del colesterolcomo el del fibrinógeno son regulados en elhígado, la consecuencia es un reajuste en sumetabolismo que persiste en la vida adulta.La medición del tamaño hepático medianteecografía ha permitido comprobar que eltamaño del hígado en los recién nacidos debajo peso es menor que en los de pesoadecuado al nacimiento55-57.

Las concentraciones séricas de colesterol,pero no las de fibrinógeno, parecen tambiénestar fuertemente relacionadas con el méto-

do y la duración de la alimentación en elperiodo de lactancia58.

Morley y cols. evidenciaron una elevaciónen el valor de triglicéridos plasmáticos enadolescentes (11-15 años) en función delmenor peso al nacimiento. Estos mismosautores no encontraron, sin embargo, modi-ficación en las concentraciones de fibrinó-geno plasmático en función del peso alnacimiento, pero sí una elevación de suconcentración cuando la situación socioeco-nómica era peor59.

Sumario de la hipótesisde la «programación fetal»(teoría de Barker)

Los estudios epidemiológicos, sobre todolos del grupo de Barker en Southampton,muestran que aquellos individuos con un bajopeso al nacimiento tienen un riesgo aumenta-do de padecer enfermedad cardiovascular yotras alteraciones asociadas (accidente cere-brovascular, diabetes no insulinodependien-te, hipertensión arterial y síndrome plurime-tabólico) en la edad adulta. Estos hallazgosdieron lugar a la hipótesis del origen fetal dela enfermedad o de la programación fetal,que establece que la enfermedad cardiovas-cular y la diabetes no insulinodependientese originan por la adaptación del feto a lamalnutrición intrauterina25. Recientemente,ha tenido lugar en la India el Primer Congre-so Mundial dedicado a los orígenes fetalesde la enfermedad del adulto60.

Hasta cuatro fenotipos al nacimiento sehan relacionado con enfermedad en la edadadulta:

– Los recién nacidos delgados tienden aser resistentes a la insulina cuando llegana adultos.

– Aquellos de menor longitud en relacióncon el perímetro cefálico, y que tienen unacircunferencia abdominal menor, tienden atener valores elevados de cLDL y de fibrinó-geno plasmático.

– Los recién nacidos de talla baja y pesoelevado tienden a ser deficientes en insulinay presentar diabetes no insulinodependienteen la edad adulta.

– Los niños con placentas grandes conrelación al peso fetal tienden a tener presio-nes arteriales elevadas.

El peso al nacimiento está determinadotanto por factores genéticos como por elaporte de nutrientes y oxígeno intrauterino.Los factores maternos, por tanto, desempe-ñan un papel importante en el peso del re-cién nacido. Se ha podido comprobar encasos de donación de óvulos que los facto-res que más influyen en el peso al nacimientoeran la edad gestacional y el peso de lareceptora, pero no el peso de la donante, supeso al nacimiento o el de sus propios hijos61.

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También, por sí mismo, el tamaño al naci-miento condiciona la estatura final. La tallaes dependiente no sólo de factores genéti-cos (la talla de los padres), sino también dela magnitud del crecimiento fetal62-66.

Sin embargo, existen todavía numerosospuntos oscuros en la teoría de la programa-ción fetal67. Ninguno de los estudios epide-miológicos del grupo de Southampton facili-ta datos sobre la ingestión de nutrientes porla madre; se infiere la existencia de malnu-trición fetal a partir del bajo peso al naci-miento. Además, en gemelos que en generaltienen un crecimiento más lento en el tercertrimestre, no ha podido encontrarse un in-cremento del riesgo de enfermedad cardio-vascular68. El tamaño de la placenta aumen-ta en situaciones de posible malnutrición (p.ej., anemia), pero también en presencia dediabetes, tabaquismo, mayor edad gestacio-nal y obesidad materna, lo que hace muydifícil la interpretación del dato del tamañoplacentario en el riesgo de enfermedad car-diovascular. Además, gran parte de las hipó-tesis del grupo de Barker se basan en la

observación de un grupo muy limitado deindividuos, que constituyen sólo una cohor-te de la población de la que proceden. Laspérdidas por fallecimiento, emigración o in-capacidad para contactar con los supervi-vientes son difíciles de distribuir de formauniforme entre los grupos. Tampoco se hantenido en consideración, probablemente porno disponer de datos, otros factores de co-nocida influencia en el peso al nacimiento:tabaquismo materno o clase social69. Quizátambién convenga realizar una reflexión so-bre la antropometría, pues se ha tomadocomo marcador nutricional en el recién na-cido y en el lactante, aunque muchos otrosfactores no nutricionales pueden afectar es-tas medidas.

Por otra parte, la distribución de la mal-nutrición fetal y la incidencia de enfermedadcardiovascular no son las mismas en todo elmundo. La situación de los países en vías dedesarrollo difiere de la de los países occi-dentales. Tampoco está claro que las razo-nes que condujeron a un patrón de restric-ción del crecimiento fetal a principios del

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Figura 4. Posible esquema de interacciones entre factores maternos y genéticos que actuarían sobreel crecimiento fetal y modificarían la respuesta de la descendencia en la vida adulta (De Seckl, ref.75.)

Ambiente materno

adverso

Placenta Genes, ambiente

(dieta, hormonas, esteroides)

Aumento glucocorticoidesDescenso de factores de crecimiento

GenesAmbiente(obesidad,tabaco, alcohol,exceso de sal,sedentarismo,estrés)

11-β-HSD 2 disminuidoOtros factores placentarios

Disminución delcrecimiento fetal

Aumento glucocorticoidesDescenso de factores de crecimiento

Programación de tejidos fetales

(respuestas vasculares, ejehipotálamo-hipófisis-adrenal,homeostasis glucosa-insulina)

Paso del tiempo

GenesAmbiente(dieta,hormonas,factores decrecimiento)

Enfermedad en el adulto

MalnutriciónEstrésTabacoAlcoholDrogasDiabetesEnfermedadanemia

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siglo XX en los países occidentales sean lasmismas que las actuales.

Se necesita ir más allá de las asociacionesestadísticas. La hipótesis de trabajo es, cuan-do menos, atractiva pero es necesaria sudemostración, máxime cuando de ella sederivan implicaciones importantes para lasalud pública. Algunos autores apuntan la ne-cesidad de precisar los conceptos de nu-trición fetal y crecimiento fetal70. Aunque elpeso al nacimiento se ha utilizado en lamayoría de estudios sobre prevalencia yconsecuencias del retraso del crecimientointrauterino, bien por sí mismo o ajustado ala edad gestacional, la distinción entre creci-miento intrauterino retrasado simétrico oarmónico, fruto de una alteración duradera,o asimétrico o no armónico, cuando el cre-cimiento se afecta en el último trimestre,parece una clasificación arbitraria. No esinfrecuente encontrar recién nacidos entreambas categorías. Por tanto, parece necesa-rio encontrar otros índices de pobre creci-miento intrauterino que ayuden a determi-nar cuáles serán los recién nacidos de riesgo.Probablemente, la combinación de medidasantropométricas, biofísicas y bioquímicaspueda dar la clave. Entre los parámetrosbiofísicos que ayudan a determinar el bien-estar fetal está la medida del patrón de flujoen los vasos fetales o fetoplacentarios. Esnecesario correlacionarlo con enfermedadcardiovascular o diabetes en la edad adulta.

Una explicación alternativa a la hipótesisde Barker respecto a la asociación entrebajo peso al nacimiento, aumento del tama-ño placentario e hipertensión en la vida adul-ta hace mención al papel de los esteroi-des71,72. Algunos datos de sobrexposiciónfetal a los corticoides sugieren un papelposible en la programación fetal de la en-fermedad cardiovascular o metabólica deladulto. Los glucocorticoides administradosprenatalmente alteran la velocidad de madu-ración de algunos órganos; este efecto estransitorio en algunos de ellos, pero perma-nente en otros. Los receptores intracelularesde glucocorticoides se expresan en la mayo-ría de los tejidos fetales ya desde la mitad dela gestación o antes. En animales de experi-mentación se ha demostrado que la exposi-ción prenatal a glucocorticoides produceelevación de la presión arterial de sus des-cendientes en la edad adulta así como hiper-glucemia72,73. El feto posee valores de gluco-corticoides inferiores a los de su madre; estegradiente se alcanza por la acción de la 11-beta-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 2(11-beta-HSD 2), que cataliza el paso de cor-tisol y corticosterona a sus formas inertes(cortisona, 11-beta-dehidrocortisona)74. El ac-ceso de una mayor cantidad de glucocor-ticoides maternos al feto a causa de unadeficiencia relativa en 11-beta-HSD 2 placen-taria podría afectar el crecimiento y progra-mar respuestas que llevarían a enfermedaden la vida adulta71.

En la rata, una dieta restringida en proteí-nas atenúa la acción de esta enzima. De sercierto este efecto en humanos, podría serel mecanismo que une factores ambientalesmaternos con crecimiento fetal y «programa-ción»75. En la figura 4 se expresa el posiblepapel de los glucocorticoides en el fenóme-no de la programación.

Para Hatteresley y Tooke, en otra hipóte-sis de trabajo distinta, la relación entre elbajo peso al nacimiento y la resistencia insu-línica, la hipertensión y la enfermedad coro-naria en la vida adulta, se explicaría nocomo respuesta a la malnutrición maternasino a causa de una resistencia a la insulinadeterminada genéticamente, que conduciríaa una alteración en el crecimiento fetal me-diado por insulina, así como a las manifesta-ciones de la resistencia a la insulina en lavida adulta76.

Mientras llegamos a conocer con más pro-fundidad los aspectos relacionados con elorigen fetal de enfermedades de la vida adul-ta, los datos existentes permiten enfatizar laimportancia de la nutrición durante el emba-razo. Esta atención a la embarazada o inclu-so antes repercutirá positivamente, no sóloen el momento perinatal, sino también servi-rá para mejorar la salud de generacionesposteriores. Sin embargo, no puede darse laimpresión de que el curso de las enfermeda-des degenerativas del adulto es fruto exclu-sivo de lo acontecido en el útero. Incluso enla teoría del origen fetal de la enfermedad sereconoce el papel de los influjos ambienta-les en el desarrollo de la enfermedad enindividuos susceptibles por su desarrollo ycrecimiento precoz.

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Fecha de recepción: 27-VIII-01Fecha de aceptación: 11-IX-01

J.M. Moreno VillaresDepartamento de PediatríaHospital «12 de Octubre»Carretera de Andalucía, km 5.40028041 Madridjmoreno@hdoc.insalud.es

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