Etiología de la depresión: el papel de la norepinefrina y de la dopamina

en la depresión

El papel de la norepinefrina y de la dopamina en ladepresión se propuso por primera vez en los años 50cuando se descubrió que el iproniazid, un agente anti-microbacteriano que también inhibe la mono amino-oxidasa relacionada con el catabolismo de NE, DA yserotonina, poseía efectos antidepresivos en los pacien-tes con tuberculosis [1]. La investigación científica y clí-nica llevada a cabo en las siguientes décadas confirmóque la NE y DA juegan un papel crítico en la etiologíade la depresión; sin embargo, con la mayor utilizaciónde inhibidores selectivos de la recaptación de la seroto-nina (ISRS) en los tratamientos antidepresivos en añosrecientes, su importancia ha sido claramente eclipsadapor el mayor énfasis en la serotonina.

Norepinefrina

Distintos estudios farmacológicos han confirmadoel papel de las vías noradrenérgicas en la etiología de ladepresión. Quizá la mayor evidencia farmacológica nosllega de los estudios de reducción. En el estudio lleva-do a cabo por Delgado et al con pacientes con unamejoría reciente en su depresión, los cuales habían res-pondido a antidepresivos inhibidores de la recaptación

de la NE, se demostró que estos pacientes eran más vul-nerables a sufrir una recaída transitoria debido a unareducción de catecolaminas, elicitada por alfa-metil-para-tiroxina (AMPT). Los pacientes que habían res-pondido a ISRSs eran más vulnerables a una reducciónde triptofan, que reduce la serotonina en el cerebro[2]. Loque resulta interesante es que, en un estudio distinto, nose observaron cambios en el estado de ánimo en volun-tarios normales durante continuos tratamientos con NEo después de que estos tratamientos fueran interrumpi-dos de manera abrupta[3].

Tomados de manera conjunta, estos estudios sugie-ren que las fluctuaciones de los niveles absolutos de NEpuede que no indiquen los cambios “de un minuto aotro” en el estado de ánimo de aquellos individuos queno estén deprimidos, o que lo estén pero no recibanmedicación. Sin embargo, una vez que se consigue unamejora utilizando un antidepresivo monoamino-selecti-vo, la reducción de los niveles de ese monoamino tieneefectos que deprimen el estado de ánimo.

Dopamina

Los resultados más consistentes en estudios queexaminan el papel de la DA en la depresión se han obte-nido a través de los bajos niveles de DA y/o niveles de

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El papel de la norepinefrina y de la dopamina en la depresión

Elizabeth P. Goodale

PharmD, Vivian L. Tucker, PharmD, GlaxoSmithKline, RTP, NC, USA

Resumen: las catecolaminas norepinefrina (NE) y dopamina (DA) juegan un papel integral en la patofisiología sub-yacente al trastorno depresivo mayor, así como en la neurofisiología de un numero elevado de los síntomas masdebilitantes y con mayor prevalencia de la depresión.

DA-metabolito, y el bajo nivel de transportador y/odensidad de DA en depresión. Hasta la fecha, tres estu-dios ofrecen resultados que sugieren que no sólo ladepresión podría estar unida a niveles anómalamentebajos de DA, sino que el grado de depresión estáinversamente ligado a los niveles centrales de DA.Roy et al [4] han informado de descensos en el fluidocerebro-espinal ácido homovanílico (HVA), uno delos metabolitos principales de la DA, en depresiónmelancólica, comparado con depresión no melancóli-ca, y una correlación negativa entre los niveles delfluido cerebro-espinal HVA y los resultados de laHAM-D (Escala Hamilton de depresión). De igualmanera, Hamner at al [5] han encontrado que, en ladepresión, los niveles de DA en plasma correlacionannegativamente con los resultados de la HAM-D.Además, un estudio reciente ha mostrado una reduc-ción en la concentración de HVA en plasma venoarte-rial en la depresión resistente a tratamiento [6].

Los estudios del transportador de DA muestranque los pacientes depresivos tienen una menor densi-dad de transportadores de DA en áreas cerebralesespecíficas. Klimek et at [7] hablan de una reducción deltransportador de DA mesolímbico en pacientes depre-sivos, mientras que Meyer et al [8] encontraron menortransportador de DA en el estriatum de pacientesdepresivos que en los pacientes control con buenasalud. Igualmente, Neumeister et al [9] registraronmenos trasportadores de DA estriatal en pacientes contrastorno afectivo estacional que en los control. Estosresultados, conjuntamente con los informes de bajaDA y/o bajos niveles de DA-metabolito en la depre-sión, podrían reflejar descensos compensatorios en lafunción trasportadora de DA, secundaria a menoresniveles de DA en estas áreas del SNC.

Neurofisiología de los síntomas depresivos

Los avances recientes en las técnicas de neuroima-gen funcional, principalmente la tomografía por emi-

sión de positrones (PET), han ayudado a los investiga-dores a identificar unos correlatos neurofisiológicosconsistentes en la depresión. Los resultados de este tra-bajo han mejorado nuestra comprensión de la neurofi-siología de los síntomas depresivos, y han servido deguía a la hora de crear tratamientos específicos paracada perfil sintomático. Particularmente, la desregula-ción de catecolaminas se ha ligado a síntomas del esta-do de ánimo deprimido, anhedonia, una reducción delinterés, apatía y disminución de la energía en la depre-sión [10]. (Figura 1)

El papel de la norepinefrina

Funcionalmente, NE parece estar relacionada conun número de procesos psicológicos, entre ellos la esta-bilización del estado de ánimo, la regulación del sueño,estado de alerta y activación, y en la respuesta a estre-sores que pueden iniciar o exacerbar la sintomatologíadepresiva.

En un estudio con desipramina, un antidepresivotricíclico que inhibe la recaptación selectiva de NE,Nelson et al [11] han investigado qué síntomas de ladepresión responden de forma directa al tratamientofarmacológico. Los síntomas que responden a la des-ipramina incluyen el estado de ánimo depresivo, pérdi-da de interés, descenso de la energía, ansiedadsomática, sensación de minusvalía, indefensión y culpa.Estos resultados apoyan la idea de que la neurotransmi-sión noradrenérgica es importante a la hora de mantenerel interés y la energía.

Los estudios que comparan los efectos antidepre-sivos de un inhibidor selectivo de la recaptación deNE con los de un ISRS ofrecen evidencia clínica adi-cional al respecto. Montgomery [12] encontró unamayor y considerable mejora en el ítem ‘trabajo yactividad’ del HAM-D (un ítem que refleja el interés,disfrute, motivación y rendimiento) con el inhibidorselectivo de la recaptación de NE reboxetina que conel ISRS fluoxetina.

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Más recientemente, Katz et al [13], en un estudiocon pacientes depresivos hospitalizados, y utilizandoplacebo, hablan de una mejora temprana y de unamayor mejora a nivel general en retraso motor y esta-do de ánimo deprimido utilizando el inhibidor selecti-vo de la recaptación de NE disipramina que con elISRS paroxetina.

El papel de la dopamina

La reducción de la actividad dopaminérgica se haasociado con la anhedonia [14], menor motivación incen-tiva [15], y pérdida de interés en la depresión. Las víasmesocorticolímbicas de DA, en particular el núcleoacumbens, parecen ser fuentes reguladoras fundamen-tales del placer [17]. El estriato ventral y el córtex pre-frontal parecen ser regiones dopaminérgicasimportantes relacionadas con la motivación y el afecto[18]. Una disfunción del sistema mesocorticolímbico dela DA podría agravar los síntomas de anhedonia, apatía,y pérdida de interés observados en la depresión.

Neurofisiología de la energía y la fatiga

Evidencia variada y consistente apunta al vínculoentre la desregulación de los sistemas de NE y de DA

y la fatiga y falta de energía:

• Estudios de reducción: los estudios iniciales dereserpina (NE), DA y reducción de serotonina fueronlos primeros en sugerir la relación entre niveles demonoamina y la fatiga. Estudios más recientes hanconfirmado la relación entre un bajo nivel central deNE y de actividad DA, y fatiga. En estos estudios, lareducción de NE y DA en individuos control conbuena salud se relacionaba con un descenso de losniveles HVA y un aumento en los niveles de 3-meto-xi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), dando lugar a unaumento en la sensación de fatiga, sueño y sedación[19]. En contraste a estos resultados, la administracióndel precursor de la serotonina triptofan se ha relacio-nado con la fatiga en humanos, mientras que algunosestudios sugieren que el la reducción de triptofan pro-voca un aumento de energía [20-21].

• Antagonistas de los receptores de la DA: la utiliza-ción de antagonistas selectivos de los receptores deDA tales como el haloperidol también se han relacio-nado con la fatiga en humanos.

• Síndrome de fatiga crónica: la fatiga crónica se haasociado con bajos niveles de NE-metabolito [22].

• Enfermedad de Parkinson: pacientes con la enfer-

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Figura 1. Los neurotransmisores de la regulación del estado de ánimo y de la conducta

Adaptado de: Stahl SM. Essential Psychopharmacology. 1996.Foote SI. Psychopharmacology. 1995.

Dopamine Norepinefrine

PleasureMotivation

EnergyAlertnessMood

medad de Parkinson, que se caracteriza por la des-trucción de las neuronas de DA en la sustancia nigra,se quejan con frecuencia de fatiga [23].

Conclusiones

Los datos estudiados indican que ambas NE y DAson fundamentalmente importantes en la etiología de ladepresión mayor. Adicionalmente, los estudios farma-cológicos y clínicos han demostrado una relación espe-cifica entre anomalías en la neurotransmisión de NE yDA y el estado de ánimo depresivo, anhedonia, dismi-nución del interés, apatía y falta de energía.

La Bibliografía y las tablas de los artículos se la pueden pedira:lydiazuloaga@ya.com

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